KR19980080580A

KR19980080580A - 진통제로서 (＋)-ｏ-데메틸트라마돌의 경구 투여제

Info

Publication number: KR19980080580A
Application number: KR1019980010058A
Authority: KR
Inventors: 프리데리히스엘마르요세프; 빈터베르너
Original assignee: 파퀘스; 그뤼넨탈게엠베하
Priority date: 1997-03-25
Filing date: 1998-03-24
Publication date: 1998-11-25
Also published as: JPH1112166A; DE19712398A1; CN1196932A; HU9800623D0; NO981320L; BR9801839A; HUP9800623A2; PE62399A1; PL325509A1; EP0870499A1; UY24934A1; AU5951798A; CA2232930A1; HUP9800623A3; NO981320D0; IL123788A0

Abstract

본 발명은 심한 급성 통증 및/또는 만성 통증 치료를 위한 경구 투여용 (+)-O-데메틸트라마돌의 용도에 관한 것이다.

Description

진통제로서 (＋)-Ｏ-데메틸트라마돌의 경구 투여제

본 발명은 심한 급성 통증 및/또는 심한 만성 통증 치료를 위한 경구 투여용 (+)-O-데메틸트라마돌에 관한 것이다.

통증 치료에서, 오피오이드는 심한 통증 치료에 대해서는 부정할 수 없는 우위를 차지하고 있다(참조: Zenz, M., Jurna I.(1993) Lehrbuch der Schmerztherapie, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart). 오피오이드는, 호흡 곤란 및 변비 및 특히 만성적인 통증 질환에 사용할 때 발생하는 내성 및 의존성 발달과 같은 오피이드의 일반적인 부작용이 허용되는, 급성 및 만성 통증 질환의 치료에 사용된다. 치료 실습은 경구적으로 투여할 수 있는 물질이 특히 만성 통증의 치료에 매우 적합하다는 것을 보여주는데, 이는 상기한 물질이 용량형으로 쉽게 투여될 수 있고, 주사제와는 달리, 특별한 노력 및 보조 수단 없이 환자 및/또는 간호진에 의해서 쉽게 투여될 수 있기 때문이다(참조: Cherny, N. J., et al., Medikamentose Therapie von Tumorschmerzen Ⅱ, Anwendung von Opioiden, Der Schmerz9, 3-19 (1995) ; Evans, P. J. Opiates in the Management of Chronic Pain in Clinics and Anaestheology Vol. 1, No. 1, 71-94). 상기 물질들은 우수한 경구 이용성을 나타내고 충분히 오래 지속되는 효과를 갖는 것이 필수적이다. 만일 이들의 효과가 충분히 오래 지속되는 경우(예를 들어 부착(deposit)제와 같이 약제학적 보조 물질을 함께 사용할 수 있다), 최적의 치료에 필수적인 일정 유효 수준의 감소없이 1일 투여 빈도를 줄일 수 있을 것이다(참조: Strubelt, O., Pharmakologie, Toxikologie und Verschreibung von Opioids, Internist 3b, 185-191 (1994)).

경구용, 지연-방출성 몰핀은 심한 만성 통증 질환의 치료를 위해 최근 사용이 증가하고 있어(참조: Zenz, et al., (1989), Retardiertes Morphin zur Langzeittherapie schwerer Tumorschmerzen, Dtsch. med. Wschr.114, 43-47 ; Zenz, et al.(1990), Oral Opiattherapie bei Patienten mit nicht-malignen

Schmerzen, Der Schmerz 4, 14; Ventafridda, et al, (1990), Side-effects and Limits of Long-Term Oral Morphine Therapy, in : Treatment of Chronic Pain pp. 256-269, M. Mumenthaler, P.A. Van Zwieten, J. M. Falcot Eds: Harwood Academic Publishers, Chur (1990)), 몰핀이 일련의 단점을 갖는다 하더라도, 요즘은 몰핀 제제를 통상적으로 선택한다. 몰핀의 한가지 중요 단점은 낮은 경구 이용성으로, 이는 장벽에서 상당한 1차 통과 탈활성 및 간을 통한 전달에 기인한다. 따라서 연령 및 질환에 따라 대사 수용력이 변화하므로, 몰핀의 경구 이용성을 변화시킬 수 있고, 부정확한 투여를 방지하는데 필수적인 용량에 대해 특별한 적용을 가할 수 있다. 몰핀의 또 다른 부정적인 효과는 이미 언급된 변비 부작용으로, 경구 몰핀 치료가 이용될 때 변비가 발생하고, 따라서 필수적으로 하제를 사용해야 한다는 것이다(참조: Cherny, et al. 1995 loc. cit.). 보다 심각한 부작용은 내성과 신체적 및 심리적인 의존성이 발생한다는 것으로, 이는 마취제와 관련된 법률하에서 몰핀을 금지하는 결과를 초래하였다.

몰핀의 낮은 경구 이용성 때문에, 몰핀을 경구 이용하기 위해서는 지연-방출형과 같은 특별한 약제학적 제제가 필요하다. 이런 낮은 경구 이용성은 특히 몰핀의 페놀하이드록시 그룹 때문이다. 낮은 경구 이용성은 페놀 그룹을 함유하는 날부핀, 날옥손 및 날트렉손 같은, 몰핀과 유사한 많은 다른 화합물에서도 또한 발견할 수 있다.

따라서, 본 발명의 기본 목적은 심한 급성 통증 및/만성 통증을 위한 약제로 경구적으로 이용할 수 있고, 몰핀의 부작용 없이 몰핀과 비교할 만한 효과를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

놀랍게도, 뛰어난 효과를 가지고 있고, 따라서 상당한 진통 효과를 나타내며, 페놀 하이드록시 그룹에도 불구하고 오피오이드와 유사한 통상적인 화합물보다 훨씬 높은 경구 이용성을 보이는 O-데메틸트라마돌의 (+) 에난티오머 및 이의 생리학적으로 적합한 염이 발견되었다. 이는 복용물의 안전성 강화와 함께 보다 적은 용량 투여를 가능하게 한다.

게다가 동물 실험의 결과는, (+)-데메틸트라마돌이 몰핀에 비해 감소된 변비 작용을 나타낸다는 것을 보여준다. 더구나, 장기간 치료하는 동안 발생하는 심리적 의존성의 위험은 몰핀보다 훨씬 낮다.

약제의 활성 성분으로 본 발명에 따라 사용된 (+)-O-데메틸트라마돌의 뛰어난 경구 이용성 및 진통 효과는 마우스 및 랫트에서 진통 시험으로 증명된다.

약리학적 조사는 하기와 같이 수행된다:

마우스에서 몸부림(writhing) 시험을 이용한 진통 시험

마우스에서 페닐퀴논-유도된 몸부림 시험을 이용하여 진통 효과에 관한 시험을 수행한다(참조: I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther.125, 237-240 (1959)에 따라 개질). 본 목적을 위해 체중 25 내지 30g의 수컷 NMRI 마우스를 사용한다. 물질의 개개 용량에 따라 10마리의 동물 그룹을 준비하고, 발명에 따라 사용된 화합물의 경구 투여 후 10분 및 30분 후에, 0.02% 페닐퀴논 수용액(페닐벤조퀴논: 시그마(Sigma)사 제조, Deisenhofen; 5%의 에탄올을 첨가하여 용액을 제조하고 45℃의 수조에서 유지)을 마우스당 3㎖씩 복막내로 투여한다. 동물들을 각각 관찰 우리에 두고, 페닐퀴논 투여 후 5 내지 20분에 고통이 유도된 긴장 운동 횟수(몸부림 반응=후부 말단의 긴장과 더불어 몸의 신장)를 버튼식 계수기를 사용하여 측정한다. 몸부림 반응 억제에 대한 ED₅₀의 수치는, 몸부림 반응에서 시험을 병행하고 페놀퀴논만 처리한 대조구 그룹과 비교하여 용량 의존적인 감소로부터 역행 분석(Martens EDV service에 의해 제공된 프로그램, Eekental로 계산)을 사용하여 계산한다.

랫트 및 마우스에서 꼬리치기(tail flick) 시험을 이용한 진통 시험

본 발명에 따라 사용된 화합물의 진통 효과는, 디아무어와 스미스의 방법(D'Amour and Smith 참조: J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941))을 사용한 랫트에서의 열 방사선 시험(꼬리치기)으로 조사한다. 체중 20 내지 25g의 수컷 NMRI 마우스 또는 체중이 120 내지 160g의 암컷 스프라그 다울리(Sprague Dawley) 랫트을 본 목적에 사용한다. 개개의 동물들을 시험 우리에 두고 꼬리의 기저는 초점이 맞춰진 전조등으로부터 방출되는 열 방사선에 노출시킨다(Rhema Analgesiemeter). 전등의 세기를 조절하여 전등의 스위치를 켰을 때부터 처리되지 않은 동물의 꼬리에서 갑작스런 경련이 일어날 때까지의 시간(고통의 잠복기)이 3 내지 6초가 되게 한다. 본 발명에 따라 사용된 화합물을 투여하기 전, 동물을 5분내에 두 번 시험하고 측정의 평균치를 전-시험 평균으로 계산한다. 본 발명에 따라 사용된 화합물을 정맥내로 투여한 후 20, 40 및 60분 및, 경구 투여한 후, 30, 60, 90분에 고통 측정을 실시한다. 고통의 잠복기가 증가될 때, 노출 최대 시간은 12초로 제한하고 전-시험 평균치의 150% 초과한 잠복기 증가를 진통 효과로 평가한다. 용량 의존성을 측정하기 위해, 3 내지 5개의 인자에 의해 지수적으로 증가하는 용량으로 화합물을 투여하고, 이 용량은 각각 최저 한계 및 최대 효과 용량을 포함한다. ED₅₀수치는 리취필드 및 윌콕손의 방법(Litchfield and Wilcoxon, 참조: J. Pharm. Ex. Ther. 96, 99-113, (1949))에 의해 진통 효과을 보이는 동물의 수로 측정한다. ED₅₀은 각 경우에서, 물질을 정맥내 투여 후 효과적인 최대 20분 및 경구 투여 후 최대 30분에서 계산되었다.

효과적인 경구 이용성은 정맥내(i.v)및 경구(p.o) 투여의 ED₅₀수치 비로 측정되었다.

유효 이용도 =

몰핀 및 (+)-O-데메틸트라마돌의 진통 효과 및 경구 이용성

시험 모델	ED₅₀수치(㎎/㎏)
시험 모델	(+)-O-데메틸트라마돌	몰 핀
꼬리치기, 마우스, 정맥내꼬리치기, 마우스, 경구경구 이용성	1.413.750.38	1.0518.900.06
몸부림, 마우스, 정맥내몸부림, 마우스, 경구경구 이용성	0.491.870.26	0.334.700.07
꼬리치기, 랫트, 정맥내꼬리치기, 랫트, 경구경구 이용성	1.014.900.21	0.9375.000.01

발명에 따라 사용된 (+)-O-데메틸트라마돌은 마우스 몸부림 및 랫트의 꼬리치기 시험에서 언급한 진통 효과를 보였다. 효과적인 경구 이용성에 대한 몰핀 계수가 꼬리치기 시험에서는 0.06이고, 마우스의 몸부림 시험에서는 0.07 및 랫트의 꼬리치기 시험에서는 0.01인 반면, (+)-O-데메틸트라마돌에 대한 효과적인 경구 이용성 수치는 마우스의 꼬리치기 시험에서는 0.38, 몸부림 시험에서는 0.26 및 랫트의 경련 시험에서는 0.21이었다. 따라서, 발명에 따라 사용된 화합물은, 마우스에서는 몰핀의 경구 이용성보다는 약 5배 이상 및 랫트에서는 약 20배 이상의 경구 이용성을 보이고, 따라서 통증의 경구 치료에서 몰핀보다 상당히 뛰어났다.

(+)-O-데메틸트라마돌이 약제의 진통 활성 성분으로서 본 발명에 따라 사용되었을 때, 이는 (+)-O-데메틸트라마돌의 (+) 에난티오머 및/또는 이의 한 개 이상의 생리학적으로 적합한 염에 추가로 지지재, 충전제, 용매, 희석제, 착색제 및/또는 결합제를 포함한다. 경구적으로 이용할 수 있는 제조 형태에서, (+)-O-데메틸트라마돌은 유리 염기 또는 유기 및 무기산의 염(예: 벤조산, 페닐아세트산 같은 방향족 카복실산)으로 모두 사용될 수 있다. 예를 들어 C₈-C₂₂지방산인 스테아릭산 또는 팔미트산같은 친유성 유기산의 염이 특히 바람직하다. 친유성 유기산과 함께 형성된 (+)-O-데메틸트라마돌의 염은 특히 지연-방출형의 약제에 적합하고 이는 지연된 방법으로 본 발명에 따라 사용된 화합물을 방출한다.

지연-방출형에서, (+)-O-데메틸트라마돌은 매트릭스 정제로 사용하는 것이 바람직하다. 20℃의 수용액 2중량%에서 10,000 내지 150,000mPas의 점도를 갖는 셀룰로오즈 에테르 및/또는 셀룰로오즈 에스테르가 특히 매트릭스 형성제로 적합하다. 특히 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제는 메틸하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 및 카복시메틸 셀룰로오즈로 구성된 그룹으로부터 선택할 수 있고, 특히 메틸하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈 및 하이드록시프로필 셀룰로오즈로 구성된 그룹으로부터 선택할 수 있다.

사용되는 약제에서, 지연-방출형 활성 성분의 함량은 10 내지 85중량%가 바람직하고, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 함량은 10 내지 40중량%가 바람직하다. 지연-방출형 활성 성분의 함량이 25 내지 70중량% 및 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 함량이 10 내지 40중량%가 바람직하다.

발명에 따라 사용된 약제는 추가적인 성분으로 충전제(예: 락토오즈, 미소 결정체의 셀룰로오즈 또는 칼슘 인산 수소) 뿐만 아니라 이형제, 윤활제 및 유동 조절제(예: 미소분산 실리카, 활석, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 스테아르산)같은 약제학적으로 통상적인 보조제를 정제 총함량의 0 내지 80중량%, 바람직하게는 5 내지 25중량% 포함한다.

환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 사용 형태, 지시 사항 및 병의 중증도에 따라 다양하다. 10 내지 400㎎/㎏, 바람직하게는 10 내지 200㎎/㎏의 (+)-O-데메틸트라마돌을 일반적으로 투여한다.

또한, 고체 경구 투여형에서, 본 발명에 따라 사용된 (+)-O-데메틸트라마돌은 유리 염기 및/또는 분말, 과립, 환약, 정제, 당의정 및 캡슐중의 생리학적으로 적합한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약제의 형태에 대한 조성물 및 제조 방법의 선택은 약학 기술 분야에서 공지된 설명서에 따라 수행할 수 있다.

정제형에서는, 단순한 정제 또는 피복 정제(예: 피막 정제 또는 당의정)를 모두 사용할 수 있다. 하나 이상의 피복층을 피복 정제에 사용할 수 있다.

본 발명은 심한 급성 통증 및/만성 통증을 위한 약물로 경구적으로 이용할 수 있고, 몰핀의 부작용 없이 몰핀과 비교할 만한 효과를 갖는 화합물을 제공한다.

Claims

심한 급성 통증 및/또는 만성 통증의 치료시 경구 투여를 위한 유리 염기 및/또는 생리학적으로 적합한 염의 형태의 (+)-O-데메틸트라마돌의 용도.
제1항에 있어서, (+)-O-데메틸트라마돌의 염이 유기산, 특히 C₈-C₂₂지방산 및 방향족 카복실산으로 형성되는 용도.
제1항 및 제2항에 있어서, 활성 성분이 지연-방출되는 정제형 약제에서 (+)-O-데메틸트라마돌의 용도.
제3항에 있어서, 정제형이 매트릭스 정제임을 특징으로 하는 용도.
제3항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서, 20℃의 2중량% 수용액중의 점도가 3,000 내지 150,000mPas, 바람직하게는 10,000 내지 150,000mPas인 하나 이상의 셀룰로오즈 에테르 및/또는 셀룰로오즈 에스테르가 함유됨을 특징으로 하는 용도.
제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제로서, 메틸하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 및 카복시메틸 셀룰로오즈로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 물질이 사용됨을 특징으로 하는 용도.
제3항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 지연-방출성 활성 성분의 함량이 10 내지 85중량%, 바람직하게는 25 내지 70중량%이고, 약제학적으로 허용되는 매트릭스 형성제의 함량이 10 내지 40중량%임을 특징으로 하는 용도.