MXPA06014463A - Composicion farmaceutica que contiene una combinacion de antiespasmodico y analgesico y su uso. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a las combinaciones de floroglucinol y metamizol; floroglucinol, trirnetilfloroglucinol(T MF) y metamizol, y sus sales farmacéuticamente aceptables; las composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones, así como a un proceso para la fabricación de las composiciones; y al uso de dichas combinaciones para la preparación de medicamentos indicados como antiespasmódico, analgésico, y antiinflamatorio.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA QUE CONTIENE UNA COMBINACION DE ANTIESPASMODICO Y ANALGESICO Y SU USO CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a las combinaciones de floroglucinol y metamizol; floroglucinol , trimetilfloroglucinol (TMF) y metamizol y sus sales farmacéuticamente aceptables; las composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones, asi como a un proceso para la fabricación de las composiciones; y al uso de dichas combinaciones para la preparación de medicamentos indicados como antiespasmódico, analgésico, y antiinflamatorio .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los padecimientos espasmoliticos asociados con la vía biliar, via urinaria, vías digestivas y en general a toda la musculatura lisa; generalmente se acompañan de dolor severo que impide al paciente la realización de sus actividades diarias y en algunos casos puede ser recurrente. Para tratar estos padecimientos se utilizan medicamentos llamados espasmoliticos o antiespasmódicos , estos fármacos suprimen el espasmo, calambre o contracción muscular anormal en su intensidad y duración.

El floroglucinol ( 1 , 3 , 5-trihidroxibenceno) pertenece al grupo químico de los llamados trifenoles, es un compuesto aromático sólido, formado por un núcleo bencénico con tres grupos hidroxilos en posiciones simétricas. Tiene un punto de fusión entre 218 a 221°C y se descompone con la luz. El floroglucinol es soluble en éter, benceno, pirimidina y piridina; soluble en 10 partes de metanol; en 10 partes de etanol y en 100 partes de agua.

El floroglucinol es un antimuscarínico sintético, cuya acción consiste en ejercer una relajación directa o selectiva sobre las fibras musculares lisas; su selectividad en esta musculatura no se acompaña de ningún efecto depresor cardíaco, lo que permite obtener el beneficio de una acción terapéutica contra el dolor de tipo cólico o espástico, con una mejoría clínica en 96.5%.

El floroglucinol , es un relajante del músculo liso cuya acción es particularmente eficaz en los siguientes sitios : En vías biliares, favorece la acción míorelajante para un mejor vaciamiento del líquido biliar de los conductos biliares facilitando el descenso y mejorando en un alto porcentaje la expulsión del cálculo y la dilatación del esfínter de Oddi; actúa en el espasmo-dolor, eliminándolo rápidamente en un tiempo promedio de 5 a 10 minutos, durante un tiempo prolongado que va de 4 hasta 6 horas.

En vías urinarias, evita el dolor espasmolitico de la dismenorrea dada la afinidad por la musculatura uterina; proporciona una analgesia por espasmólisis , que se manifiesta en pocos minutos con duración aproximada de 12 horas como promedio.

En tracto digestivo, proporciona una acción analgésica espasmolitica de gran utilidad durante los cursos de dolor y espasmos.

El floroglucinol se absorbe con rapidez y se distribuye en todos los órganos, su vida media es de 6-8 horas, se elimina por heces y orina. Como reacciones secundarias ocasionalmente se pueden presentar náuseas o vómitos .

Por lo que respecta a trimetilfloroglucinol (TMF) , presenta algunas de las características fisicoquímicas del floroglucinol con la excepción de que el trimetilfloroglucinol tiene un punto de fusión entre 51°C y 53°C, y es menos soluble en agua que floroglucinol , y más sensible a la luz y aire que floroglucinol .

El metamizol sódico es un sulfonato sódico de la amidopirona. El metamizol sódico es soluble en agua y metanol; poco soluble en etanol; prácticamente insoluble en éter, benceno, acetona y cloroformo.

El metamizol sódico tiene un efecto antiespasmódico a través de una inhibición directa sobre el músculo liso periférico, disminuyendo su excitabilidad. Ejerce su efecto terapéutico a nivel del sistema nervioso central (encéfalo y médula espinal) y a nivel periférico (nervios, sitios de inflamación) . Este efecto también se deriva en parte de un aumento del óxido nítrico, que estimula la producción de guanosin monofosfato cíclico (GMPc) intracelular , lo que en el caso del músculo liso resulta en un efecto relajante.

El metamizol sódico tiene también un efecto antiinflamatorio, que se deriva de su inhibición de prostaglandinas pro-inflamatorias a nivel periférico y también de la inhibición del quimiotactismo . El metamizol disminuye la temperatura corporal y también protege del daño neuronal producido por la fiebre alta y prolongada, lo cual se ha demostrado en ratas sometidas a isquemia cerebral experimental.

Metamizol sódico, a las dosis usadas terapéuticamente, predominan sus efectos analgésico, antipirético y antiespasmódico sobre el efecto antiinflamatorio.

Metamizol sódico se administra desde 75mg hasta una dosis máxima de 4000mg al día.

La absorción gastrointestinal del metamizol es rápida y completa, se metaboliza en el intestino a 4-N-metilaminoantipirina (MAA) , que es su principal metabolito activo detectable en sangre. La farmacocinética lineal de la MAA no cambia de manera perceptible cuando el metamizol se administra junto con los alimentos.

La biodisponibilidad absoluta de la MAA es de aproximadamente 90%, un poco mayor después de la administración oral, comparada con la administración intravenosa .

La concentración plasmática máxima de metamizol sódico se alcanza entre 30 y 120 minutos después de administrar una dosis oral. Su distribución es uniforme y amplia, su unión a proteínas plasmáticas es mínima y depende de la concentración de sus metabolitos. La vida media de eliminación es de 7 a 9 horas.

Actualmente existen en el mercado compuestos antiespasmódicos y analgésicos en presentaciones individuales o en combinación. Algunas de las composiciones existentes comprenden floroglucinol y un analgésico antiinflamatorio no esteroide (AINE) . Sin embargo, dichos productos no han proporcionado una terapia de ayuda contundente para el paciente en el tratamiento de espasmos musculares, dolor y/o inflamación muscular.

Tan es asi, que la formulación actualmente comercializada, que comprende la combinación de floroglucinol-TMF-clonixinato de lisina, presenta una baja biodisponibilidad pues el clonixinato de lisina se une en un 97.4% a las proteínas plasmáticas y tiene una biodisponibilidad del 74.7%.

Con la formulación comercial de floroglucinol-TMF-clonixinato de lisina en cápsulas se realizó un estudio clínico multicéntrico, el cual demostró que en pacientes con dolor abdominal moderadamente severo, el dolor logró reducirse hasta ligero y prácticamente desapareció al cuarto día de tratamiento.

La respuesta terapéutica analgésica fue evaluada por los investigadores y los pacientes como muy buena y regular en el 93% de los casos. En consecuencia, los efectos antiespasmódico y analgésico de dicha formulación no son inmediatos ni totales como los que se obtienen con la presente invención.

Por todo lo mencionado previamente, sigue existiendo la necesidad de un producto con elevada disponibilidad, de efecto inmediato, eficaz y con mayor efecto terapéutico antiespasmódico y antiinflamatorio.

Considerando lo anterior, los inventores de la presente solicitud seleccionaron para la invención combinaciones farmacéuticas que comprendan a un analgésico con amplio efecto analgésico y antiinflamatorio, y con disponibilidad de adsorción inmediata. El analgésico seleccionado fue metamizol sódico, ya que presenta una mínima unión a proteínas plasmáticas, además de mostrar actividad sobre el sistema nervioso central y periférico.

El antiespasmolítico de elección fue el floroglucinol y trimetilfloroglucinol que tienen un amplio efecto sobre la musculatura lisa en general; reducidos efectos adversos y actúa sobre el sistema nervioso central y periférico.

La ventaja esencial de las combinaciones de floroglucinol-metamizol sódico y floroglucinol-TMF-metamizol sódico, de la presente invención se basa en su mayor efecto terapéutico inmediato y eficaz como antiespasmodico y antiinflamatorio.

La invención esta relacionada con composiciones farmacéuticas fisicoquimicamente estables, que comprenden como principios activos a floroglucinol , TMF y metamizol sódico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .

Experimentalmente se observó que las combinaciones de floroglucinol-metamizol sódico y floroglucinol-TMF-sódico en una unidad de dosis, presentan degradación fisicoquímica y, por tanto, no cumplen enteramente con el efecto terapéutico. Dicha degradación en la unidad de dosis corresponde al problema técnico que resuelve la presente invención.

La presente invención provee de un proceso farmacéutico para la preparación de composiciones fisicoquimicamente estables, sin que se interfieran los principios activos en sus mecanismos de acción y sin competir por los sitios de acción. Con las formulaciones de la presente invención es posible la coexistencia de los principios activos de las combinaciones floroglucinol-metamizol sódico y floroglucinol-trimetilfloroglucinol-metamizol sódico en una sola unidad de dosis.

Las composiciones de la invención contienen cantidades terapéuticamente efectivas de los principios activos. Los rangos de las respectivas cantidades de floroglucinol-metamizol sódico y floroglucinol-trimetilfloroglucinol-metamizol sódico por unidad de dosis varían de la siguiente manera: floroglucinol preferentemente entre 40mg hasta 640mg; trimetilfloroglucinol de 40mg hasta 640mg; y metamizol sódico de lOOmg hasta 4000mg.

La presente invención ofrece las siguientes ventajas: Una unidad de dosis fisicoquímicamente estable Una composición farmacéutica con una alta disponibilidad de los principios activos. Una composición farmacéutica efectiva y segura Una composición farmacéutica con un efecto analgésico, antiespasmódico Una composición farmacéutica que por su novedosa combinación reduce el número de tomas al ofrecer un tratamiento más potente como analgésico y antiespasmódico . Una composición farmacéutica de acción inmediata y efectiva .

Las combinaciones de floroglucinol-metamizol sódico y floroglucinol TMF-metamizol sódico se pueden administrar con o sin alimentos, sin que sea afectada la disponibilidad de las composiciones farmacéuticas . El proceso de granulado por fundición de ceras le confiere a la formulación una protección sobresaliente a los principios activos que son incompatibles entre si. A su vez, con el proceso de fabricación utilizado se logra una mejor cohesión y compresión de principios activos y excipientes o vehículos farmacéuticos . En el proceso final, las tabletas son recubiertas; dicha cubierta garantiza la resistencia, protección y eficacia del efecto terapéutico de la formulación . El proceso de tableteado logra una tableta oblonga, esta forma le confiere mayor facilidad de deglución .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS En la figura 1 se observa el comportamiento de una primera composición farmacéutica que comprende floroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la incompatibilidad de los activos .

En la figura 2 se observa el comportamiento de una segunda composición farmacéutica que comprende floroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la incompatibilidad de los activos.

En la figura 3 se observa el comportamiento de una tercera composición farmacéutica que comprende floroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la incompatibilidad de los activos .

En la figura 4 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica, de acuerdo a la presente invención, que comprende floroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la estabilidad de los activos.

En la figura 5 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica, de acuerdo a la presente invención, que comprende floroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la estabilidad de los activos.

En la figura 6 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica, de acuerdo a la presente invención, que comprende floroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la estabilidad de los activos.

En la figura 7 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica, de acuerdo a la presente invención, que comprende floroglucinol , trimetilfloroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la estabilidad de los activos.

En la figura 8 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica, de acuerdo a la presente invención, que comprende floroglucinol , trimetilfloroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la estabilidad de los activos.

En la figura 9 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica, de acuerdo a la presente invención, que comprende floroglucinol , trimetilfloroglucinol y metamizol sódico, donde se evidencia la estabilidad de los activos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a las combinaciones de floroglucinol-metamizol y floroglucinol-trimetilfloroglucinol (TMF) -metamizol y sus sales farmacéuticamente aceptables; las composiciones farmacéuticas que comprenden dichas combinaciones, asi como a un proceso para la fabricación de las composiciones; y al uso de dichas combinaciones para la preparación de medicamentos con un mayor efecto antiespasmódico y analgésico de acción inmediata y segura.

Experimentalmente se observó que floroglucinol combinado con metamizol sódico en una unidad de dosis presentan una reacción fisicoquímica con la consecuente degradación de los activos.

La presencia de humedad cataliza una reacción de degradación entre los principios activos mencionados, lo que impide que de forma simple ambos principios activos coexistan en una sola unidad de dosis, y se obtenga un medicamento eficaz y seguro.

La presente invención se relaciona con combinaciones de activos y composiciones farmacéuticas en forma de tableta recubierta, que son de fácil administración y mayor aceptación por la población en general. Adicionalmente, presentan alta disponibilidad en el organismo, lo que permite una mejor y pronta acción en su actividad terapéutica .

En su modalidad preferida, la composición para la terapia de combinación consta de 40-80mg floroglucinol y 300mg metamizol sódico por unidad de dosis y 40-80mg floroglucinol , 40-80mg TMF y 300mg metamizol sódico para ser administrada según la intensidad del dolor.

En forma general, la unidad de dosis comprende preferentemente desde 40mg hasta 640mg de floroglucinol y desde lOOmg hasta 4000mg de metamizol sódico; y desde 40mg hasta 640mg de floroglucinol, desde 40mg hasta 640mg de TMF y desde lOOmg hasta 4000mg de metamizol sódico.

En la presente invención, se requirió de un desarrollo farmacéutico que permitió obtener formulaciones fisicoquimicamente estables.

Con las formulaciones desarrolladas se obtienen medicamentos que son seguros y eficaces para ser usados con una actividad terapéutica antiespasmódica y analgésica.

Para demostrar la estabilidad fisicoquímica de floroglucinol y metamizol sódico en una sola unidad de dosis se realizaron estudios de estabilidad a diferentes temperaturas: temperatura ambiente, 30°C y 40°C, a una humedad relativa de 75%.

En las figuras 1, 2 y 3 se aprecian los resultados de los estudios realizados en el desarrollo de la presente invención. En dichas figuras se demuestra la incompatibilidad fisicoquímica que se presenta entre los principios activos floroglucinol-metamizol sódico al estar en contacto directo en una misma unidad de dosis.

En la figura 1 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica en tabletas convencional que comprende floroglucinol ("A") y metamizol sódico ("B") , sin recubrimiento de los activos en la tableta final. Se evidencia que al estar en contacto directo los activos muestran una marcada incompatibilidad y, por consecuencia, una degradación de los principios activos. En la gráfica se compara la concentración de los principios activos a través del tiempo medido en semanas. Es evidente que conforme pasa el tiempo, la concentración decae por debajo del los limites permisibles de 90%. Por lo tanto, la formulación no cumple un efecto terapéutico eficaz.

En la figura 2 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica en tabletas convencionales que comprende floroglucinol ("A") y metamizol sódico ("B") . En este caso, se recubrió el activo ("A") con una película protectora dejando sin recubrir al activo ("B") . Dicha cubierta no fue suficiente para corregir la incompatibilidad de los principios activos en una misma unidad de dosis ya que los resultados muestran una mayor degradación de ("B") con respecto de ("A") .

Esta composición no se mantiene estable durante el tiempo que dura el estudio de estabilidad. En la figura 2 se compara la concentración de los principios activos a través del tiempo, medido en semanas. Es evidente que conforme pasa el tiempo, la concentración decae por debajo del los limites permisibles de 90%. Por lo tanto, la formulación no cumple un efecto terapéutico eficaz.

En la figura 3 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica en tabletas convencionales que comprende floroglucinol ("A") y metamizol sódico ("B"). En este caso, se recubrió el activo "B" con una película protectora, dejando sin recubrir al activo ("A") . Dicha cubierta no fue suficiente para corregir la incompatibilidad de los principios activos en una misma unidad de dosis ya que los resultados muestran una mayor degradación de ("A") con respecto de ("B") .

Esta composición no se mantiene estable durante el tiempo que dura el estudio de estabilidad. En la figura 3 se compara la concentración de los principios activos a través del tiempo, medido en semanas. Es evidente que conforme pasa el tiempo, la concentración decae por debajo del los limites permisibles de 90%. Por lo tanto, la formulación no cumple un efecto terapéutico eficaz.

De los resultados obtenidos en la figuras 1 a 3, se observó que en las primeras composiciones el floroglucinol se degradaba hasta en un 40% y el metamizol sódico se degradaba hasta en un 30 a 40%.

Considerando los resultados de los estudios de preformulación, se concluyo que existia la necesidad de resolver el problema de incompatibilidad de los principios activos. Para ello, se diseñaron composiciones consistentes en tabletas, obtenidas por compresión directa, donde los principios activos se hayan protegidos de modo tal que no se encuentren en contacto directo. De esta forma se evita la degradación de los principios activos que compromete o disminuye la actividad terapéutica de la composición farmacéutica correspondiente.

FORMULACIONES Como ya ha sido demostrado, los principios activos floroglucinol y metamizol sódico son fisicoquimicamente incompatibles, también lo son el floroglucinol, TMF y metamizol sódico. Sin embargo, exitosamente en la presente invención se desarrollaron composiciones farmacéuticas que permite la coexistencia de los fármacos en una sola unidad de dosis y que garantiza la estabilidad de dicha composición. La composición de la presente invención es eficaz y segura en el tratamiento de los espasmos musculares y analgesia en general.

A continuación se presentan algunos ejemplos de composiciones física y químicamente estables. De igual manera se presentan resultados de estudios a diferentes condiciones que demuestran la estabilidad fisicoquímica de la composición desarrollada.

La composición de la presente invención se caracteriza por contener principios activos farmacéuticamente aceptables seleccionados de: floroglucinol , TMF, metamizol y sus sales farmacéuticamente aceptables, excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables .

En la composición de la presente invención los excipientes son seleccionados de hidroxipropilmetilcelulosa , hidroxipropilcelulosa , polivinilpilirridona, croscarmelosa , crospovidona , polietilenglicol , lacas alumínicas, metabisulfito de sodio, dióxido de titanio, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, estearato de glicerildipalmito, fumarilestearato de sodio, entre otros.

A continuación se describen composiciones farmacéuticas, asi como su proceso de manufactura, donde las combinaciones de la presente invención son: floroglucinol y metamizol sódico; y floroglucinol, trimetilfloroglucinol y metamizol sódico.

EJEMPLO DE FORMULACIONES 1 Y 2: TABLETA RECUBIERTA Formulación Formulación Principios activos y excipientes 1 2 Cantidad en Cantidad en % de peso % de peso Floroglucinol 6.0 30.0 Metamizol sódico 45.0 55.0 Hidroxipropilmetilcelulosa E5 2.2 2.8 Polímero de recubrimiento 0.4 0.6 Laca aluminica Dióxido de titanio Polietilenglicol Croscarmelosa sódica 1.8 2.2 Dióxido de silicio coloidal 0.9 1.1 Metabisulfito de sodio 5.6 6.9 Celulosa microcristalina 26.8 9.3 Estearato de magnesio 1.3 1.7 Agua . (se evapora durante el proceso de fabricación) EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3: TABLETA RECUBIERTA. FÓRMULACIÓN PREFERIDA Principios activos y excipientes Cantidad en % de peso Floroglucinol 13.3 Metamizol sódico 50.0 Hidroxipropilmetilcelulosa E5 2.5 Polímero de recubrimiento 0.5 Laca aluminica Dióxido de titanio Polietilenglicol Croscarmelosa sódica 2.0 Dióxido de silicio coloidal 1.0 Metabisulfito de sodio 6.3 Celulosa microcristalina 22.8 Estearato de magnesio 1.5 Agua, (se evapora durante el proceso de fabricación ) Los ejemplos de formulaciones presentados anteriormente no limitan a la presente invención y en forma amplia pueden considerarse las formulaciones siguientes: EJEMPLO DE FORMULACIÓN 4 : TABLETA RECUBIERTA, FORMULACIÓN GENERAL.

Principios activos y excipientes Cantidad en % de peso Floroglucinol 6.0 - 30.0 Metamizol sódico 45.0 - 55.5 Hidroxipropilmetilcelulosa E5 2.2 - 2.8 Polímero de recubrimiento 0.4 - 0.6 Laca aluminica Dióxido de titanio Polietilenglicol Croscarmelosa sódica 1.8 - 2.2 Dióxido de silicio coloidal 0.9 - 1.1 Metabisulfito de sodio 5.6 - 6.9 Celulosa microcristalina 9.3 - 26.8 Estearato de magnesio 1.3 - 1.7 Agua, (se evapora durante el proceso de fabricación) EJEMPLO DE FORMULACIONES 5 Y 6: TABLETA RECUBIERTA Formulación Formulación 5 6 Principios activos y excipientes Cantidad en Cantidad en % de peso % de peso Floroglucinol 6.0 15.0 Trimetil floroglucinol 6.0 15.0 Metamizol sódico 45.0 55.0 Hidroxipropilmetilcelulosa E5 2.2 2.8 Polímero de recubrimiento 0.4 0.6 Laca aluminica Dióxido de titanio Polietilenglicol Croscarmelosa sódica 1.8 2.2 Dióxido de silicio coloidal 0.9 1.1 Metabisulfito de sodio 5.6 6.9 Celulosa microcristalina 20.7 17.0 Estearato de magnesio 1.3 1.7 Agua, (se evapora durante el proceso de fabricación) EJEMPLO DE FORMULACIÓN 7 : TABLETAS RECUBIERTAS . FORMULACIÓN PREFERIDA Principios activos y excipientes Cantidad en % de peso Floroglucinol 6.7 o 13.3 Trimetilfloroglucinol 6.7 o 13.3 Metamizol sódico 50.0 Hidroxipropilmetilcelulosa E5 2.5 Polímero de recubrimiento 0.5 Laca aluminica Dióxido de titanio Polietilenglicol Croscarmelosa sódica 2.0 Dióxido de silicio coloidal 1.0 Metabisulfito de sodio 6.3 Celulosa microcristalina 18.9 Estearato de magnesio 1.5 Agua, (se evapora durante el proceso de fabricación) EJEMPLO DE FORMULACIÓN 8: TABLETAS RECUBIERTAS. FORMULACIÓN GENERAL Durante el desarrollo de la invención se realizaron estudios de estabilidad a diferentes temperaturas: temperatura ambiente, 30°C y 40°C, a una humedad relativa de 75%.

En las figuras 4 a 8 se muestra la estabilidad de las formulaciones desarrolladas después de haber sido sometidas al estudio correspondiente.

En la figura 4 se observa el comportamiento de la composición farmacéutica en tableta recubierta, que contiene floroglucinol ("A") y metamizol sódico ("B"), sometidas a un estudio de estabilidad a temperatura ambiente, correspondiente a las formulaciones 1 a 3. Esta gráfica demuestra la estabilidad de la combinación, que la concentración de principio activo es mayor al 90% y se preserva el aspecto físico de las tabletas. En gráficas, se compara la concentración de principio activo en la formulación a través del tiempo evaluado en semanas, conforme pasa el tiempo la concentración se mantiene dentro de los límites permisibles para que cumpla un efecto terapéutico .

En la figura 5 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica en tableta recubierta, que contiene floroglucinol ("A") y metamizol sódico ("B"), sometidas a un estudio de estabilidad a temperatura de 30°C, correspondiente a las formulaciones 1 a 3. Esta gráfica demuestra la estabilidad de la combinación, que la concentración de principio activo es mayor al 90% y se preserva el aspecto físico de las tabletas. En las gráficas, se compara la concentración de principio activo en la formulación a través del tiempo evaluado en semanas, conforme pasa el tiempo la concentración se mantiene dentro de los límites permisibles para que cumpla un efecto terapéutico .

En la figura 6 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica en tableta recubierta, que contiene floroglucinol ("A") y metamizol sódico ("B"), sometidas a un estudio de estabilidad a temperatura de 40°C, correspondiente a las formulaciones 1 a 3. Esta gráfica demuestra la estabilidad de la combinación, que la concentración de principio activo es mayor al 90% y se preserva el aspecto físico de las tabletas. En las gráficas, se compara la concentración de principio activo en la formulación a través del tiempo evaluado en semanas, conforme pasa el tiempo la concentración se mantiene dentro de los límites permisibles para que cumpla un efecto terapéutico .

En la figura 7 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica en tableta recubierta, que contiene floroglucinol ("A") trimetilfloroglucinol ("B") y metamizol sódico ("C"), sometidas a un estudio de estabilidad a temperatura de ambiente, correspondiente a las formulaciones 5 a 7. Esta gráfica demuestra la estabilidad de la combinación, la concentración de principio activo es mayor al 90% y se preserva el aspecto físico de las tabletas. En las gráficas, se compara la concentración de principio activo en la formulación a través del tiempo evaluado en semanas, conforme pasa el tiempo la concentración se mantiene dentro de los limites permisibles para que cumpla un efecto terapéutico.

En la figura 8 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica en tableta recubierta, que contiene floroglucinol ("A"), trimetilfloroglucinol ("B") y metamizol sódico ("C") , sometidas a un estudio de estabilidad a 30°C de temperatura, correspondiente a las formulaciones 5 a 7. Esta gráfica demuestra la estabilidad de la combinación, la concentración de principio activo es mayor al 90% y se preserva el aspecto físico de las tabletas. En las gráficas, se compara la concentración de principio activo en la formulación a través del tiempo evaluado en semanas, conforme pasa el tiempo la concentración se mantiene dentro de los límites permisibles para que cumpla un efecto terapéutico.

En la figura 9 se observa el comportamiento de una composición farmacéutica en tableta recubierta, que contiene floroglucinol ("A") , trimetilfloroglucinol ("B") y metamizol sódico ("C"), sometidas a un estudio de estabilidad a 40°C de temperatura, correspondiente a las formulaciones 5 a 7. Esta gráfica demuestra la estabilidad de la combinación, la concentración de principio activo es mayor al 90% y se preserva el aspecto físico de las tabletas. En las gráficas, se compara la concentración de principio activo en la formulación a través del tiempo evaluado en semanas, conforme pasa el tiempo la concentración se mantiene dentro de los límites permisibles para que cumpla un efecto terapéutico.

A continuación se muestran los resultados obtenidos al evaluar las composiciones de las formulaciones 1 a 3 y 5 a 7 sometidas al estudio de estabilidad. Los ejemplos de composiciones presentadas permiten la coexistencia de dos principios activos con características físicas y químicas diferentes en una sola unidad de dosis.

Los parámetros evaluados fueron apariencia de la composición farmacéutica bajo los siguientes criterios: Excelente: la composición no sufre cambios de aspecto físico (forma de la tableta), color.

Satisfactoria: La composición cumple suficientemente con el aspecto físico, color (se presenta ligera variación de color) .

No satisfactorio: la composición sufre cambios de aspecto físico (forma de la tableta), color.

Cuadro 1. Evaluación de Apariencia a 25°C (temperatura ambiente) Donde : Activo A = Floroglucinol Activo B = Metamizol sódico 3= Excelente 2 = Satisfactorio 1= No satisfactorio Cuadro 2. Evaluación de Apariencia a temperatura 30°C Donde : Activo A = Floroglucinol Activo B = Metamizol sódico 3= Excelente 2 = Satisfactorio 1= No satisfactorio Cuadro 3. Evaluación de Apariencia a temperatura 40°C Donde : Activo A = Floroglucinol Activo B = Metamizol sódico 3= Excelente 2 = Satisfactorio 1= No satisfactorio Evaluación del contenido de principio activo en la composición farmacéutica. A continuación se muestran los resultados obtenidos: Cuadro 4. Evaluación de CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO (% de valoración) a temperatura ambiente.

Activo A = Floroglucinol Activo B = Metamizol sódico Cuadro 5. Evaluación de CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO (% de valoración) a 30°C.

Floroglucinol Metamizol sódi Cuadro 6. Evaluación de CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO (% de valoración) a 40 °C.

Floroglucinol Metamizol sódico Cuadro 7. Evaluación de CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO (% de valoración) a temperatura ambiente.

Activo A = Floroglucinol Activo B = Trimetilfloroglucinol Activo C = Metamizol sódico Cuadro 8. Evaluación de CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO (% de valoración) a 30°C.

Activo A = Floroglucinol Activo B = Trimetilfloroglucinol Activo C = Metamizol sódico Cuadro 9. Evaluación de CONTENIDO DE PRINCIPIO ACTIVO (% de valoración) a 40 °C.

Activo A = Floroglucinol Activo B = Trimetilfloroglucinol Activo C = Metamizol sódico Una vez concluidos los estudios de estabilidad, se obtuvieron las formulaciones preferidas para la presente invención. Como se menciono anteriormente la incompatibilidad de los principios activos requirió de una solución técnica para lograr que se presenten en una sola unidad de dosis en contacto directo. Por lo tanto, durante el desarrollo de la presente invención, fue de vital importancia proteger los activos, tomando en cuenta sus propiedades físicas y químicas de cada uno en lo individual y al combinarse con los demás componentes de la formulación .

A continuación se describe la formulación y el proceso de manufactura de la combinación farmacéutica de floroglucinol y metamizol sódico; floroglucinol , T F y metamizol sódico o sus sales farmacéuticamente aceptables y excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Los excipientes o vehículos preferidos para la presente invención son: • Polímero adhesivo seleccionado de: hidroxipropilcelulosa (HPC) , o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o polivinilpilirridona (PVP) . Este polímero le confiere cuerpo y cohesión a la tableta. • Polímero de recubrimiento seleccionado de: laca aluminica, dióxido de titanio, polietilenglicol , HPMC, HPC, PVP. Este polímero es un material que recubre y protege a los gránulos de principio activo para mejorar la resistencia a la manipulación; proteger de la interacción entre principios activos y mejorar la estabilidad de la formulación. Desintegrante seleccionado de: croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado o crospovidona . Le confiere la propiedad a la tableta de disgregarse con facilidad en el organismo una vez ingerido. Adhesivo y sellante: Dióxido de silicio coloidal. Elimina cargas electrostáticas y le confiere propiedades de fluido a la formulación. Antioxidante seleccionado de: metabisulfito de sodio, EDTA, o ácido ascórbico. Le confiere protección a la composición contra la oxidación. Diluente seleccionado de: celulosa microcristalina, lactosa, fosfato de calcio. Le confiere propiedades a la formulación que le permiten diluirse o desintegrarse. Lubricante seleccionado de: estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio. Le confiere a la formulación las características de flujo idóneo para su manipulación.

• Agua, este es un vehículo que se evapora durante el proceso de fabricación.

Las composiciones de la presente invención se caracterizan por ser tabletas recubiertas integradas en una sola unidad donde coexisten principios activos que son fisicoquímicamente inestables si se encuentran en contacto directo entre si.

La tableta se compone por gránulos recubiertos en procesos individuales, los cuales se comprimen para formar propiamente a la tableta, la cual se recubre con una película polimérica.

El recubrimiento de los principios activos es el primer paso para la integración de los principios activos a la tableta. Los gránulos se recubren con ceras que tienen la propiedad de solubilizar parcialmente al activo, recubrirlo y protegerlo de su entorno. Posteriormente, los gránulos se mezclan con excipientes que le confieren cohesión para formar una tableta y características de desintegración en el organismo. La mezcla de los gránulos y los demás excipientes se comprime para formar una tableta oblonga, forma que le permite ser de más fácil deglución. La tableta se recubre con una película polimérica, que la protege de la luz, humedad y para mejorar la resistencia a la manipulación de la tableta.

El procedimiento de la presente invención se caracteriza porque los principios activos de la composición se someten de forma individual a un proceso de recubrimiento, posteriormente el material obtenido se somete a un proceso de compresión, seguido de un recubrimiento con una película protectora que le resguarda de la humedad y la luz. Estas etapas son criticas durante el proceso ya que de ellas depende que los activos no se encuentren en contacto directo entre si y puedan coexistir en la misma unidad de dosis. De esta forma se evitan las reacciones de los activos que provocan su degradación y por consiguiente su ineficacia terapéutica.

A continuación se describen las etapas de la modalidad preferida del proceso de la presente invención donde la fabricación se realiza por el proceso de fundido de ceras, también llamado recubrimiento tipo "hot-melt coating" .

Los principios activos se recubren de la siguiente manera : Floroglucinol y floroglucinol-TMF se recubren con glicerildipalmito estearil.

Metamizol sódico se recubre con hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) .

Las ceras utilizadas tienen la propiedad de solubilizar parcialmente al activo, recubrirlo y protegerlo de su entorno.

Al iniciar la aspersión del recubrimiento de los principios activos se hace fluir en forma liquida el recubrimiento que será asperjado o rociado sobre los activos en el interior del equipo que se encuentran suspendidos debido a un flujo ascendente de aire. El equipo utilizado cuenta con control de temperatura, flujo de aire tangencial y control de velocidad de aspersión. Este proceso, garantiza la obtención de un producto de características homogéneas durante y al final del proceso, dando como resultado un granulado de principio activo recubierto .

Una vez recubiertos los activos, se mezclan con los demás excipientes o vehículos para ser comprimidos, la compresión se realiza en un equipo de tableteado. La tableteadora rotativa utilizada cuenta con condiciones de presión de compresión y velocidad adecuadas para obtener tabletas oblongas de 500mg a 800mg de peso.

La tableta obtenida se somete a un proceso de recubrimiento adicional ya que por las características fisicoquímicas de los activos son químicamente incompatibles; además el floroglucinol y el TMF son sensibles a la luz y a la humedad. Este recubrimiento es una capa de protección que garantiza que las tabletas sean estables, seguras y eficaces terapéuticamente, además de darle una apariencia de color y mayor resistencia a la manipulación de las tabletas.

Las tabletas orales son una de las formas farmacéuticas preferidas y, por consiguiente, de las de mayor uso, la obtención de tabletas oblongas en la presente invención le confieren la ventaja de ser de más fácil deglución .

El proceso para obtener la composición farmacéutica de la presente invención se caracteriza porque comprende las etapas de: recubrir de forma individual a los principios activos para formar gránulos; mezclar dichos gránulos con los excipientes; comprimir para formar una tableta; y recubrir dicha tableta con una película polimérica.

El proceso de manufactura en su totalidad es el siguiente : . Se dispersa en agua hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) . . El metamizol sódico se recubre con la solución formada con HPMC del punto 1, obteniéndose metamizol sódico recubierto. . El floroglucinol o floroglucinol-TMF se recubren con glicerildipalmito estearato, mediante la técnica de fundido de ceras "hot-melt coating" . . De los punto 2 y 3 se obtienen granulados de principios activos recubiertos. Estos serán utilizados para preparar la mezcla para compresión. . Por separado, se mezclan en un mezclador el resto de los excipientes: croscarmelosa, dióxido de silicio coloidal, metabisulfito de sodio y celulosa microcristalina . 6. A la mezcla de excipientes del punto 5, con un mezclado ligero, se incorporan las mezclas formadas en el punto 2 (consistente de metamizol recubierto) y del punto 3 (que consiste de floroglucinol o floroglucinol-trimetil floroglucinol ) . . La mezcla obtenida en el punto 6 se incorpora a la tableteadora rotativa para obtener tabletas oblongas de 500mg a 800mg de peso. 8. Las tabletas obtenidas en el punto 8 se adicionan a un bombo donde serán recubiertas. 9. Se recubren las tabletas con una película adecuada para la protección de humedad y luz . 10. La película se compone de HPMC, oxido de titanio, polietilenglicol y laca. 11. Los comprimidos recubiertos se envasan.

Con la presente invención se desarrolla un medicamento indicado como antiespasmódico, analgésico, y antiinflamatorio en una unidad de dosis de liberación inmediata, que ofrece un mejor control de los niveles plasmáticos de los fármacos y se reduce la incidencia y severidad de los efectos secundarios.

La combinación farmacéutica fisicoquímicamente estable de la presente invención se caracteriza porque comprende como principios activos a floroglucinol y metamizol sódico o floroglucinol , trimetilfloroglucinol y metamizol sódico, o sus sales farmacéuticamente aceptables. Cabe mencionar que su uso para la preparación de un medicamento indicado como antiespasmódico, analgésico y antiinflamatorio.

La composición farmacéutica fisicoquímicamente estable de la presente invención, en una unidad de dosis, se caracteriza porque comprende cantidades terapéuticamente efectivas de los principios activos floroglucinol y metamizol sódico o floroglucinol , trimetilfloroglucinol y metamizol sódico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

En la composición farmacéutica de la presente invención, la concentración de floroglucinol o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 40 a 640 mg por cada unidad de dosis. En su modalidad preferida es de 40 a 80 mg por cada unidad de dosis.

En la composición farmacéutica de la presente invención, la concentración de metamizol sódico o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 100 a 4000 mg por cada unidad de dosis. En su modalidad preferida es de 300 mg por cada unidad de dosis.

En la composición farmacéutica de la presente invención, la concentración de trimetilfloroglucinol o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 40 a 640 mg por cada unidad de dosis. En su modalidad preferida es de 40 a 80 mg por cada unidad de dosis.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende de 6.0 a 30.0% en peso de floroglucinol y de 45.0 a 55.0% en peso de metamizol sódico, por cada unidad de dosis. En su modalidad preferida comprende 13.3% en peso de floroglucinol y 50.0% en peso de metamizol sódico, por cada unidad de dosis.

La composición farmacéutica de la presente invención comprende de 6.0 a 15.0% en peso de floroglucinol, de 45.0 a 55.0% en peso de metamizol sódico, y de 6.0 a 15.0% en peso de trimetilfloroglucinol , por cada unidad de dosis. En su modalidad preferida comprende 6.7% en peso de floroglucinol, 50.0% en peso de metamizol sódico, y 6.7% en peso de trimetilfloroglucinol , por cada unidad de dosis. En otra modalidad preferida comprende 13.3% en peso de floroglucinol, 50.0% en peso de metamizol sódico, y 13.3% en peso de trimetilfloroglucinol, por cada unidad de dosis.

La composición farmacéutica de la presente invención se caracteriza porque los principios activos están recubiertos en forma individual y se comprimen para formar una tableta, la cual se recubre con una película polimérica .

La composición farmacéutica de la presente invención es útil para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de espasmos musculares y analgesia.

La composición farmacéutica de la presente invención es útil para la preparación de un medicamento indicado como antiespasmódico, analgésico y antiinflamatorio en una unidad de dosis de liberación inmediata.

Exitosamente mediante diversos análisis experimentales se probó que la presente invención resulta en composiciones estables, eficaces y seguras, en donde coexisten principios activos incompatibles, con un mejor efecto antiespasmódico y analgésico.

El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente descripción. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud. Sin embargo, si para la aplicación de estas modificaciones en una composición determinada se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas composiciones deberán ser comprendidas dentro del alcance de la presente invención .

Claims (27)

REIVINDICACIONES

1. Una combinación farmacéutica fisicoquimicamente estable caracterizada porque comprende como principios activos a floroglucinol y metamizol sódico o floroglucinol , trimetilfloroglucinol y metamizol sódico, o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El uso de la combinación farmacéutica de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento indicado como antiespasmódico, analgésico y antiinflamatorio .

3. Una composición farmacéutica fisicoquimicamente estable, en una unidad de dosis, caracterizada porque comprende cantidades terapéuticamente efectivas de los principios activos floroglucinol y metamizol sódico o floroglucinol , trimetilfloroglucinol y metamizol sódico, o sus sales farmacéuticamente aceptables, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la concentración de floroglucinol o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 40 a 640 mg por cada unidad de dosis.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 4, en donde la concentración de floroglucinol o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 40 a 80 mg por cada unidad de dosis.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la concentración de metamizol sódico o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 100 a 4000 mg por cada unidad de dosis.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde la concentración de metamizol sódico o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 300 mg por cada unidad de dosis.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde la concentración de trimetilfloroglucinol o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 40 a 640 mg por cada unidad de dosis.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en donde la concentración de trimetilfloroglucinol o sus sales farmacéuticamente aceptables es de 40 a 80 mg por cada unidad de dosis.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 que comprende de 6.0 a 30.0% en peso de floroglucinol y de 45.0 a 55.0% en peso de metamizol sódico, por cada unidad de dosis.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 que comprende 13.3% en peso de floroglucinol y 50.0% en peso de metamizol sódico, por cada unidad de dosis.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 que comprende de 6.0 a 15.0% en peso de floroglucinol , de 45.0 a 55.0% en peso de metamizol sódico, y de 6.0 a 15.0% en peso de trimetilfloroglucinol , por cada unidad de dosis.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 que comprende 6.7% en peso de floroglucinol , 50.0% en peso de metamizol sódico, y 6.7% en peso de trimetilfloroglucinol , por cada unidad de dosis.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 que comprende 13.3% en peso de floroglucinol , 50.0% en peso de metamizol sódico, y 13.3% en peso de trimetilfloroglucinol , por cada unidad de dosis.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 en donde los principios activos están recubiertos en forma individual y se comprimen para formar una tableta.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 en donde la tableta se recubre con una película polimérica .

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde los excipientes se seleccionan de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpilirridona , croscarmelosa , crospovidona , polietilenglicol, lacas aluminicas, metabisulfito de sodio, dióxido de titanio, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina, almidón, lactosa, estearato de magnesio, estearato de glicerildipalmito, fumarilestearato de sodio, entre otros.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el polímero adhesivo se selecciona de: hidroxipropilcelulosa (HPC) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o polivinilpilirridona (PVP) .

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el polímero de recubrimiento se selecciona de: laca aluminica, dióxido de titanio, polietilenglicol, HPMC, HPC o PVP.

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el desintegrante se selecciona de: croscarmelosa sódica, almidón pregelatinizado o crospovidona .

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el adhesivo y sellante es dióxido de silicio coloidal.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el antioxidante se selecciona de: metabisulfito de sodio, EDTA, o ácido ascórbico.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el diluente se selecciona de: celulosa microcristalina , lactosa o fosfato de calcio.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el lubricante se selecciona de: estearato de magnesio, ácido esteárico o estearil fumarato de sodio.

25. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 3 para la preparación de un medicamento indicado en el tratamiento de espasmos musculares y analgesia .

26. El uso de la composición farmacéutica de la reivindicación 3 para la preparación de un medicamento indicado como antiespasmódico, analgésico y antiinflamatorio en una unidad de dosis de liberación inmediata .

27. Un proceso para obtener la composición farmacéutica de la reivindicación 3 caracterizado porque comprende las etapas de: recubrir de forma individual a los principios activos para formar gránulos mezclar dichos gránulos con los excipientes; comprimir para formar una tableta; y recubrir dicha tableta con una película polimérica .