CN107875144B - 一种治疗抑郁症的口服药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,特别涉及一种治疗抑郁症的口服药物组合物。所述治疗抑郁症的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新制成;其中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍21~29重量份、金缕梅单宁6~14重量份、米替福新11~15重量份。所述口服药物组合物优选为颗粒剂。组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁具有一定的抗抑郁作用,米替福新对金缕梅单宁的抗抑郁作用具有增效效果。盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的组方具有良好的抗抑郁作用和安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,具体涉及一种治疗抑郁症的口服药物组合物。
背景技术
抑郁症(Depression)是指一种常见的情绪障碍综合征,以心境低落为主要特征。随着现代生活节奏的加快、工作及社交压力剧增,抑郁症的发病率呈现出明显的上升趋势,且日渐年轻化。全球抑郁症经济负担约占所有疾病4.4%。据世界卫生组织统计分析,到2020年,抑郁症可能成为继心脑血管疾病后的第二大疾病,并认为抑郁症大规模爆发的危险率为15%~20%。中国精神障碍和自杀所占疾病总负担的第一位(石志红,石志福,王志勇. 抑郁症的国内外研究进展. 中国民族医药杂志.2014年第4期,58-61页.)。
抑郁症病因比较复杂可能是生理、心理及社会因素相互作用的结果(黄洁云. 抑郁症的发病机制与治疗进展. 中国疗养医学2013年第22卷第3期,233-235页)。遗传因素可能抑郁症的发病原因之一,研究显示心境障碍患者中有家族史者为30%~41.8%。除此之外,神经递质及炎症介质被认为参与了抑郁症的发生和发展。
在神经介质中5- 羟色胺和/或去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱可能与抑郁症的发生和发展有关。中5- HT1A受体被认为是与抑郁症最有关的受体。抑郁症人群中5- HT1A自身受体超敏,钙电流减少而缩短动作电位时程,5- HT释放量存在减少现象。有研究发现多巴胺可能与抑郁症的发病有关,抑郁症患者脑脊液中多巴胺代谢物含量发生改变。也有研究发现乙酰胆碱过度可能参与了抑郁症的发生发展,神经胶质源结合蛋白由星形胶质细胞分泌进入细胞间隙,其与游离乙酰胆碱结合,使细胞间隙乙酰胆碱浓度下降,导致抑郁。
最近研究发现,炎症介质的释放也可能与抑郁症有关。抑郁症的发生常伴有一定程度的炎症反应启动,体内促炎症性细胞因子,如肿瘤坏死因子、白细胞介素分泌增加(Bahramabadi R, Fathollahi M, Hashemi SM, Arababadi AS, Arababadi MS,Yousefi-Daredor H, Bidaki R,Khaleghinia M, Bakhshi MH, Yousefpoor Y,Torbaghan YE, Arababadi MK. Serum Levels of IL-6, IL-8, TNF-α, and TGF-β inChronic HBV-Infected Patients: Effect of Depression and Anxiety. Lab Med.2017. 胡大吉,丁桂霞,李有田. 细胞因子异常与抑郁症的发生. 中华中医药学刊,2007年第25卷第3期,516- 517页)。
临床上抑郁症的治疗目前主要针对神经递质。常规抗抑郁药包括:
单胺氧化酶抑制剂:单胺氧化酶抑制剂异丙烟肼是首个抑郁症治疗药物,通过抑制单胺氧化酶活性减少中枢神经系统单胺类神经递质氧化降解,产生抗抑郁作用。
三环/四环类抗抑郁药:三环类抗抑郁药有丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多虑平等, 其作用是抑制5- 羟色胺和去甲肾上腺素再摄取。四环类抗抑郁药有有马普替林、米安色林, 瑞波西丁等。
选择性5- 羟色胺再摄取抑制药:舍曲林对5- 羟色胺再摄取作用最强, 选择性高,可作为老年抑郁症病人的首选用药。氟西汀为二环类化合物适用患者长期抗复发治疗和老年抑郁症的治疗(王银. 抑郁症药物治疗的研究进展. 安徽医药. 2011年第14卷第2期,234- 236页.)。关于通过抗炎机制进行抗抑郁治疗以及相关药物的研究目前较少。
我国古代没有抑郁症之名,但历代中医文献中存在许多与本病临床表现近似的描述,如《伤寒论》和《金匮要略》中记载有多种与抑郁症证候相似的疾病,内容散见于郁证、百合病、脏躁、癫证等病证的记载之中。当代医家多将抑郁症等同于郁证,病机归于肝气郁结及其继发的肝气乘脾、肝损及肾,气滞痰凝、血瘀、因实致虚等病机变化;治疗以疏肝解郁为中心。柴胡疏肝散、逍遥散、四逆散、小柴胡汤以及甘麦大枣汤等成为临床治疗抑郁症常用方剂。但由于中药复方组方复杂,成分更为复杂,目前关于中药复方中抗抑郁活性成分的研究也比较少,多存在成分不明和机制不清的问题。
发明内容
针对上述现有技术,本发明的目的是提供一种治疗抑郁症的口服药物组合物。为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种治疗抑郁症的口服药物组合物,含有医药学上可接受的药用辅料和盐酸二甲双胍。
优选的,所述治疗抑郁症的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新制成;所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍21~29重量份、金缕梅单宁6~14重量份、米替福新11~15重量份。
优选的,所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍22重量份、金缕梅单宁7重量份、米替福新14重量份。
优选的,所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍25重量份、金缕梅单宁8重量份、米替福新13重量份。
优选的,所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍27重量份、金缕梅单宁12重量份、米替福新12重量份。
优选的,所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍28重量份、金缕梅单宁13重量份、米替福新13重量份。
优选的,上述治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述治疗抑郁症的口服药物组合物的剂型为颗粒剂;所述治疗抑郁症的口服药物组合物的人体每日给药剂量以米替福新计算为0.08~0.13mg/kg体重。
优选的,上述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
优选的,上述颗粒剂中乳糖的用量为盐酸二甲双胍重量的1.9~2.2倍;微晶纤维素的用量为盐酸二甲双胍重量的1.0~1.4倍;交联聚维酮的用量为盐酸二甲双胍重量的0.10~0.17倍;硬脂酸镁的用量为盐酸二甲双胍重量的0.010~0.015倍;聚维酮K30的用量为盐酸二甲双胍重量的0.15~0.20倍;水的用量为聚维酮K30重量的32.0~33.3倍。
优选的,上述颗粒剂中乳糖的用量为盐酸二甲双胍重量的2.0倍;微晶纤维素用量为盐酸二甲双胍重量的1.2倍;交联聚维酮的用量为盐酸二甲双胍重量的0.12倍;硬脂酸镁的用量为盐酸二甲双胍重量的0.012倍;聚维酮K30的用量为盐酸二甲双胍重量的0.17倍;水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
本发明的技术方案中所述的盐酸二甲双胍,英文名为Metformin hydrochloride,CAS号:1115-70-4,是常用的抗糖尿病药物,可从市场购得。
金缕梅单宁,英文名为Hamamelitannin,CAS号:469-32-9,是中药金缕梅中提取得到的成分,可从市场购得。
米替福新,英文名为Miltefosine,CAS号:58066-85-6,是被批准上市,用于治疗12岁以上患者的内脏利什曼病、皮肤利什曼病和黏膜利什曼病。
乳糖为4-O-β-D-吡喃半乳糖基-D-葡萄糖一水合物,属于常用药用辅料,用作填充剂和矫味剂等,其标准见中国药典2015年版四部。
微晶纤维素,为纤维素植物的纤维浆制得的α-纤维素,在无机酸的作用下部分解聚,纯化而得。属于常用药用辅料,用作填充剂和崩解剂等,其标准见中国药典2015年版四部。
交联聚维酮,为N –乙烯-2-吡咯烷酮合成交联的不溶于水的均聚物,属于常用药用辅料,用作崩解剂和填充剂等,其标准见中国药典2015年版四部。
聚维酮K30,为吡咯烷酮和乙烯在加压下生成乙烯基吡咯烷酮单体,在催化剂作用下聚合得到的1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物,属于常用药用辅料,用作黏合剂和助溶剂等,其标准见中国药典2015年版四部。
对于本领域技术人员而言,尽管本发明的组方中盐酸二甲双胍在低于降糖剂量下,如人体剂量低于4mg/kg体重时发挥抗抑郁作用,但由于二甲双胍本身存在降血糖作用,低血糖患者以及正常血糖患者需要对血糖水平进行监控或进行必要的葡萄糖补充,以避免发生低血糖反应,这是显而易见的。
本发明的发明人发现,盐酸二甲双胍、金缕梅单宁存在一定的抗抑郁作用,米替福新无抗抑郁作用,但对金缕梅单宁的抗抑郁作用具有增效作用;盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新组合物具有良好的抗抑郁作用和安全性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是,以下实施例仅用于解释本发明,而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗抑郁症的颗粒剂及其制备
制备方法:
A:取盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新分别过100目筛,混合均匀。
B:取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛,混合均匀。其中乳
糖的用量为盐酸二甲双胍重量的2.0倍;微晶纤维素用量为盐酸二甲双胍重量的1.2倍;交联聚维酮的用量为盐酸二甲双胍重量的0.12倍。
C:将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D:取聚维酮K30加水搅匀,制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为盐酸二甲双胍重量的0.17倍;水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E :将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末,制粒,干燥,干颗粒过20目筛。
F:向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁,混合均匀,压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为盐酸二甲双胍的0.012倍。
实施例2 治疗抑郁症的颗粒剂及其制备
制备方法:
A:取盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新分别过100目筛,混合均匀。
B:取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛,混合均匀。其中乳
糖的用量为盐酸二甲双胍重量的2.0倍;微晶纤维素用量为盐酸二甲双胍重量的1.2倍;交联聚维酮的用量为盐酸二甲双胍重量的0.12倍。
C:将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D:取聚维酮K30加水搅匀,制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为盐酸二甲双胍重量的0.17倍;水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E :将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末,制粒,干燥,干颗粒过20目筛。
F:向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁,混合均匀,压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为盐酸二甲双胍的0.012倍。
实施例3 治疗抑郁症的颗粒剂及其制备
制备方法:
A:取盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新分别过100目筛,混合均匀。
B:取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛,混合均匀。其中乳
糖的用量为盐酸二甲双胍重量的2.0倍;微晶纤维素用量为盐酸二甲双胍重量的1.2倍;交联聚维酮的用量为盐酸二甲双胍重量的0.12倍。
C:将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D:取聚维酮K30加水搅匀,制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为盐酸二甲双胍重量的0.17倍;水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E :将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末,制粒,干燥,干颗粒过20目筛。
F:向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁,混合均匀,压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为盐酸二甲双胍的0.012倍。
实施例4 治疗抑郁症的颗粒剂及其制备
制备方法:
A:取盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新分别过100目筛,混合均匀。
B:取乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮分别过100目筛,混合均匀。其中乳
糖的用量为盐酸二甲双胍重量的2.0倍;微晶纤维素用量为盐酸二甲双胍重量的1.2倍;交联聚维酮的用量为盐酸二甲双胍重量的0.12倍。
C:将步骤A和步骤B所得粉末混合均匀。
D:取聚维酮K30加水搅匀,制成液体分散体系。其中聚维酮K30的用量为盐酸二甲双胍重量的0.17倍;水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
E :将步骤D所得液体分散体系加入步骤C所得粉末,制粒,干燥,干颗粒过20目筛。
F:向步骤E所得干燥颗粒中加入硬脂酸镁,混合均匀,压片后再次粉碎过50目筛分装即可。其中硬脂酸镁的用量为盐酸二甲双胍的0.012倍。
实施例5 药物组合物的抗抑郁症药效学实验
清洁级健康雄性SD大鼠,体重180~220g,购自山东大学实验动物中心。大鼠购入后适应性喂养1 周,自由进食进水,室内温度22~26℃、湿度40%~60%。饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料(购自河南天驰实验动物饲料有限公司)。
采用不同外部刺激建立大鼠慢性轻度不可预见性应激抑郁模型,夹尾1 分钟、冰水游泳刺激5分钟、噪音刺激10分钟、禁食禁水24 小时、束缚1小时、足底电击5 分钟、昼夜颠倒、水平振笼10分钟和潮湿垫料,每种刺激不在连续的两天内重复使用。每天采用2~4中刺激方式,持续刺激28天。
造模结束后取大鼠54只,随机分为9组,每组6只。另取6只未造模正常大鼠作为正常对照组。
各组动物给药组方见下表。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的液体分散体系后给药。给药途径为灌胃给药,给药频率为每日给药1次,共给药14天。给药期间自由饮水,饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料(购自河南天驰实验动物饲料有限公司)。
即第一组为模型组;第二至第五组为实验药物组,其组方分别与实施例1至4的颗粒剂中原料组方配比相同;第六至第九组为对比药物组,其中第六至第八组分别为盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新单组份对照组,第九组为金缕梅单宁+米替福新双组份对照组。
上述各组中,米替福新的大鼠每日给药剂量按照体重计算为0.55~0.77mg/kg体重,即0.12mg/0.22kg~0.14mg/0.18 kg。换算为人的等效给药剂量(大鼠剂量为人体等效剂量的6.3倍)为0.087~0.122 mg/kg体重。
末次给药后第二天下午14: 00 ~ 18: 00时,采用旷场试验实验测定抑郁症模型大鼠的行为学特征。所用的敞箱装置由不透明木材制成,底面为100厘米×100 厘米 的正方形,等分为25 个等边方格,周围为高40厘米的木墙,场箱内壁涂黑色漆料。实验室将大鼠放入中心方格内,观察大鼠在3分钟内穿越格数,作为水平运动得分、后肢直立次数( 2 前爪腾空或攀附墙壁),作为垂直运动得分,每只大鼠测定1次,测定完毕后用酒精擦洗清洁敞箱再进行下一只观察。
统计数据采用SPSS 20. 0 软件进行统计处理。各组大鼠的水平运动得分、垂直运动得分组间多重比较采用非参数秩和检验。P<0. 05视为差异具有统计学意义。结果见下表:
与第一组相比:A p<0.01;B p<0.05。与第九组相比:C p<0.01;D p<0.05。
与第十组相比:E p<0.01。F p<0.05
由上表可见,模型组(第一组)水平运动得分和垂直运动得分均显著低于正常组(第十组)提示抑郁症模型造模成功,大鼠运动行为和探知行为显著减弱。
盐酸二甲双胍(第六组)、金缕梅单宁(第七组)单独使用时,大鼠)水平运动得分和垂直运动得分高于模型组(第一组),但远低于第二至第五组(即本发明的组方)。而米替福新(第八组)水平运动得分和垂直运动得分均与模型组(第一组)无显著差异,说明米替福新无抗抑郁效果。
但金缕梅单宁+米替福新双组份对照组(第九组)水平运动得分和垂直运动得分均显著高于金缕梅单宁(第七组)和米替福新(第八组)。说明米替福新对金缕梅单宁的抗抑郁作用具有显著的增效作用。
实施例6 药物组合物的体内安全性研究
清洁级健康雄性SD大鼠,体重180~220g,购自山东大学实验动物中心。大鼠购入后适应性喂养1 周,自由进食进水,室内温度22~26℃、湿度40%~60%。饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料(购自河南天驰实验动物饲料有限公司)。
适应性喂养结束后,取大鼠24只,随机分为4组,每组6只,分别灌胃给予下表所述的药物。表中剂量及体积均为单次给药的剂量和体积。药物均采用生理盐水制成等体积的液体分散体系后给药。给药频率为每日给药1次,共给药4周。期间自由饮水,饲喂美国NIH41标准的大鼠标准日粮型饲料(购自河南天驰实验动物饲料有限公司)。
给药期间每日观察大鼠毛色、活动状态、口腔及鼻腔分泌物、大便形状、小便排泄量、饲料及饮用水消耗量。
末次给药后24小时及72小时,大鼠四肢皮下插入电极连接BL-420S 生物机能实验系统,持续记录Ⅱ导联心电图30分钟。分别于末次给药后24小时及72小时心电图测定完毕后每组脱臼处死3只大鼠,取心、肝、脾、肺、肾、胃、大肠、小肠、睾丸和脑组织,常规制备石蜡切片,苏木精-伊红染色,光学显微镜下观察组织病理学改变。
各组大鼠毛色、活动状态、口腔及鼻腔分泌物、大便形状、饲料、饮用水消耗量以及小便排泄量未见异常。
心电图检测发现各组大鼠末次给药24小时心率存在轻微异常,但末次给药72小时后恢复正常。
病理检查各组大鼠肝脏存在轻微炎症反应,但末次给药72小时后恢复正常。
说明加倍剂量下连续给药4周,本发明的组合物虽具有一定不良作用,但均为可逆性副作用,具有良好的安全性。
Claims (9)
1.一种治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述治疗抑郁症的口服药物组合物由医药学上可接受的药用辅料和盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新制成;所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍21~29重量份、金缕梅单宁6~14重量份、米替福新11~15重量份。
2.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍22重量份、金缕梅单宁7重量份、米替福新14重量份。
3.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍25重量份、金缕梅单宁8重量份、米替福新13重量份。
4.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍27重量份、金缕梅单宁12重量份、米替福新12重量份。
5.根据权利要求1所述的治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述治疗抑郁症的口服药物组合物中盐酸二甲双胍、金缕梅单宁、米替福新的重量份比为:盐酸二甲双胍28重量份、金缕梅单宁13重量份、米替福新13重量份。
6.根据权利要求1至5任一项所述的治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述治疗抑郁症的口服药物组合物的剂型为颗粒剂;所述治疗抑郁症的口服药物组合物的人体每日给药剂量以米替福新计算为0.08~0.13mg/kg体重。
7.根据权利要求6所述的治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述颗粒剂的药用辅料由乳糖、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁、聚维酮K30 和水组成。
8.根据权利要求7所述的治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述颗粒剂中乳糖的用量为盐酸二甲双胍重量的1.9~2.2倍;微晶纤维素的用量为盐酸二甲双胍重量的1.0~1.4倍;交联聚维酮的用量为盐酸二甲双胍重量的0.10~0.17倍;硬脂酸镁的用量为盐酸二甲双胍重量的0.010~0.015倍;聚维酮K30的用量为盐酸二甲双胍重量的0.15~0.20倍;水的用量为聚维酮K30重量的32.0~33.3倍。
9.根据权利要求8所述的治疗抑郁症的口服药物组合物,其特征在于,所述颗粒剂中乳糖的用量为盐酸二甲双胍重量的2.0倍;微晶纤维素用量为盐酸二甲双胍重量的1.2倍;交联聚维酮的用量为盐酸二甲双胍重量的0.12倍;硬脂酸镁的用量为盐酸二甲双胍重量的0.012倍;聚维酮K30的用量为盐酸二甲双胍重量的0.17倍;水的用量为聚维酮K30重量的32.3倍。
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