CN100396295C - 一种治疗病毒性肝炎的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗病毒性肝炎的药物或药物组合物，特别是甲型、乙型肝炎，它是以旋覆花、旋覆花提取物、旋覆花化学成分或其和食用硝的组合物为原料药物，按常规方法制备而成，对治疗甲型和乙型病毒性肝炎的有效率和痊愈率效高，且无任何毒副作用，服用后肝气舒畅，气血和顺，适用于各种肝病患者的治疗。
Description
技术领域：
本发明涉及一种治疗病毒性肝炎的药物，具体地说是一种治疗甲型、乙型病毒性肝炎的药物组合物。
背景技术：
病毒性肝炎(简称肝炎)是严重危害我国人民健康的传染病。国内外现已研究发现甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型、TTV型七型肝炎。我国是肝炎高发区，由于我国人口密集、人口流动频繁，及大众的自我保健意识相对滞后，特别是农村卫生状况较差，导致肝炎扩散流行，甚至暴发流行。据最新调查显示，在法定报告的传染病中肝炎发病率、死亡率均占首位。全世界乙肝病毒携带者约3亿人，中国就占了1/3，为1.3亿左右。每年发生急性病毒性肝炎120万例，现患慢性肝炎病人为1200万例，每年死于肝病约30万例。肝炎给人类造成严重身心健康危害和重大的经济损失，是一个值得大众关注的公共卫生问题。
甲型肝炎病毒(hepatitis Avirus，HAV)是一种单股正链RNA病毒，是全球急性传染性肝炎的主要病因，因为很容易引起甲型肝炎(以下简称甲肝)暴发流行，日益引起众多卫生工作者的普遍关注。
乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染性疾病。据1999年WHO统计，全球乙型病毒性肝炎感染者约3.5亿，每年有100多万人死于与肝炎、肝硬化及肝癌有关的疾病[1]。中国属乙型病毒性肝炎高流行区，HBV携带者约占总人口的10％(1.3亿)，慢性肝炎患者3000万，因此，乙型肝炎已成为中国重大的公共卫生问题之一。
目前，虽然在临床上可以治愈甲型肝炎，但对于患者来说，耗时长、费用高，并不是理想的治疗方式；而在临床上并没有治疗乙型病毒性肝炎的有效药物和治疗方法，通常采取一些不甚对症的抗病毒和增强免疫的方法，效果均不理想；中医在治疗乙型肝炎中产生不少验方、名方，其所采用的中药配方大多侧重祛邪而忽视或者无法扶正，有的还有严重的毒副作用，给患者带来巨大痛苦，大多疗效不佳，造成财产和健康的严重损失。
发明内容：
本发明针对治疗甲肝耗时长、费用高，以及现有技术中尚无法彻底治疗乙肝的缺陷，提供了一种治疗时间短、费用低，祛邪扶正并举，以扶植正气为主，能有效调节机体脏腑气血平衡，增强人体抵抗力，加速病毒抗体产生的有效率和痊愈率较高的治疗甲型、乙型病毒性肝炎的药物组合物及其在制备治疗病毒性肝炎的药物中的用途。
旋覆花为菊科植物旋覆花和欧亚旋覆花的干燥头状花序。具有降气、消痰、行水、止呕等功效，用于治疗风寒咳嗽、痰饮蓄结、喘咳痰多、呕吐噫气、心下痞硬等症状。
食用硝是食品工业中广泛应用的一种添加剂，用于食品防腐，其化学成分为亚硝酸盐，包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁或亚硝酸钙等。2000年美国国家毒理规划署(NTP)完成的一项有关亚硝酸盐的全面研究显示亚硝酸盐不会致癌，亚硝酸盐不仅没有致癌的明确证据，而且实际上最高剂量喂组啮齿动物实验表明亚硝酸盐具有很强的抗癌作用和降低肿瘤发病率的作用，并且具有预防白血病的作用。
本发明人意外地发现旋覆花、其提取物及其化学成分可有效地治疗甲肝、乙肝等肝炎，并且旋覆花、其提取物或其化学成分和食用硝组成的药物组合物具有更好的疗效。本发明涉及以下方面：
1.一种治疗和/或预防病毒性肝炎的药物、饮品、食品或保健品，其中包括治疗有效量的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分，所述旋覆花化学成分选自大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯中的一种或两种以上的组合物，所述病毒性肝炎包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型或TTV型肝炎。
2.一种治疗和/或预防病毒性肝炎的药物、饮品、食品或保健品，其中包括治疗有效量的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和食用硝，所述旋覆花化学成分选自大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯中的一种或两种以上的组合物，所述食用硝选自亚硝酸盐，所述病毒性肝炎包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型或TTV型肝炎。
3.如上述2所述的药物、饮品、食品或保健品，其中包括1-50重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.01-5重量份的食用硝；或者包括10-40重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.1-1重量份的食用硝；或者包括20-30重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.2-03重量份的食用硝。
4.如上述2所述的药物、饮品、食品或保健品，其中食用硝选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁或亚硝酸钙中的一种或两种以上的组合物。
5.如上述1-4任一项所述的药物、饮品、食品或保健品，其中药物剂型包括口服液、片剂、散剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、丸剂、糖剂、注射剂、粉针剂、溶液、混悬液、乳剂、包合物、缓释制剂或靶向制剂，饮品、食品或保健品包括饮料、食品、糖果。
6.旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分在制备治疗和/或预防病毒性肝炎的药物、饮品、食品或保健品中的用途，其中所述旋覆花化学成分选自大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的一种或两种以上的组合物，所述病毒性肝炎包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型或TTV型肝炎。
7.旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学和食用硝的组合在制备治疗和/或预防病毒性肝炎的药物、饮品、食品或保健品中的用途，其中所述旋覆花化学成分选自大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的一种或两种以上的组合物，所述食用硝选自亚硝酸盐，所述病毒性肝炎包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型或TTV型肝炎。
8.如上述7所述的用途，其中旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和食用硝的组合包括1-50重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.01-5重量份的食用硝；或者包括10-40重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.1-1重量份的食用硝；或者包括20-30重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.2-0.5重量份的食用硝。
9.如上述7所述的用途，其中亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁或亚硝酸钙中的一种或两种以上的组合物。
10.如上述7-9任一项所述的用途，其中药物剂型包括口服液、片剂、散剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、丸剂、糖剂、注射剂、粉针剂、溶液、混悬液、乳剂、包合物、缓释制剂或靶向制剂，饮品、食品或保健品包括饮料、食品、糖果。
本发明所述药物组合物中以重量份计算分别包括旋覆花1-50份和食用硝0.01-5份；更优选包括旋覆花10-40份和食用硝0.1-1份；更优选包括包括旋覆花20-30份和食用硝0.2-0.5份；
本发明所述药物组合物中以重量份计算分别包括旋覆花提取物1-50份和食用硝0.01-5份；更优选包括旋覆花提取物10-40份和食用硝0.1-1份；更优选包括旋覆花提取物20-30份和食用硝0.2-0.5份；
本发明所述药物组合物中以重量份计算分别包括旋覆花化学成分1-50份和食用硝0.01-5份；更优选包括旋覆花化学成分10-40份和食用硝0.1-1份；更优选包括旋覆花化学成分20-30份和食用硝0.2-0.5份。
本发明所述的重量份包括mg、g、100g、kg等本领域常规使用的重量计量单位。
本发明所述的肝炎包括但不限于甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型、TTV型肝炎，更优选甲型肝炎(简称甲肝)和乙型肝炎(简称乙肝)，特别优选乙肝。
本发明所述的旋覆花提取物是以本领域提取植物的常规方法制得的，所述提取方法包括溶剂浸提法、水提醇沉法、醇提水沉法、透析法、盐析法、萃取法、水蒸汽蒸馏法、超滤法、聚酰胺吸附法和超临界萃取法中的一种方法或两种以上的方法相结合，优选溶剂浸提法、水提醇沉法和醇提水沉法中的一种或两种以上，更优选溶剂浸提法。所述溶剂浸提法包括但不限于煎煮法、浸渍法和渗漉法，使用的溶剂包括但不限于水、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、石油醚、脂肪油、甘油或丙二醇中的一种或两种以上，优选水、乙醇、乙醚，更优选水和乙醇，最优选的是水。
水煎法提取旋覆花提取物包括以下步骤：将旋覆花或其粗粉除去杂质；加水煎煮，滤除药液，剩余药渣；药渣加水继续煎煮，滤除药液，剩余药渣；重复上述步骤一到两次，合并药液，即制得旋覆花提取物。
浸渍法制备旋覆花提取物包括以下步骤：将旋覆花或其粗粉除去杂质；加水或有机溶剂(例如乙醇或乙醚)浸渍；滤过，得药液和药渣，浸渍过程中可选择性地加热浸渍；任选地重复上述步骤一到两次，压榨药渣，合并压榨液和滤液，静置，滤过，得滤液，即为旋覆花提取物。
渗漉法制备旋覆花提取物：将旋覆花除去杂质，粉碎；加一定量的溶剂湿润药粉；将药粉装入渗漉筒中，排气；加入溶剂，浸渍；以适当速度进行渗漉，收集渗漉液，即为旋覆花提取物。
上文仅以举例的方式列举了少数几种提取方法，但本领域技术人员很容易可以理解的是，按照常规方法制备得到的旋覆花提取物均可用于本发明并能够实现发明目的，并不局限于此。
本发明所述的旋覆花化学成份包括大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇等，这些物质均为本领域已知的化合物，例如参见《大花旋覆花中的新倍半萜内酯》(白乃生等，河北轻化工学院学报，1994，15(4))和《中药化学成分提取分离手册》(杨云主编，中国中医药出版社，第321页，1998.8)。
本发明所述的包含旋覆花、旋覆花提取物、旋覆花化学成分、旋覆花和食用硝、旋覆花提取物和食用硝、旋覆花化学成分和食用硝以及药学可接受的载体的药物组合物可以通过现有技术已知的方法制备成各种形式的制剂，而进行口服、注射或以其它药学可接受的方式给予人体或动物体。作为具体制剂，可列举的有口服液、片剂(包衣剂、多层片剂、口腔片剂)、散剂、胶囊剂(硬胶囊、软胶囊)、颗粒剂(包覆涂覆的或不包覆涂覆的)、丸剂、糖剂、注射剂、粉针剂、溶液、混悬液、乳剂、包合物，以及缓释制剂和靶向制剂。
上述制剂，按照本领域的常规制备方法，将药物或药物组合物与药学可接受的载体、赋形剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、抗氧化剂等一起形成药物组合物而进行制备。
作为这些制剂中使用的载体和赋形剂，可列举的有乳糖、葡萄糖、白糖、甘露醇糖、马铃薯淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、结晶纤维素等。
作为粘合剂，可列举的有淀粉、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素等。
作为崩解剂，可列举的有淀粉、琼脂、明胶、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、藻酸钠等。
作为润滑剂有硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石等，作为着色剂可列举的有药物中允许添加的红色2号、黄色4号和蓝色1号等。
作为抗氧剂，可列举的有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等。
作为溶剂，可列举的有水、乙醇、乙醚、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
作为表面活性剂，可列举的有土温、卵磷脂、脂肪酸甘油酯如单硬脂酸甘油酯，脂肪酸山梨坦、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛萨姆等。
作为包合物，可列举的有环糊精如β-环糊精等。
片剂和颗粒剂，根据需要也可使用以下物质形成包衣，例如白糖、羟丙基纤维素、明胶、山梨糖醇、甘油、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯及甲基丙烯酸聚合物等。
本发明的治疗肝炎的药物组合物也可以制备成饮品、食品或保健品，例如有饮料、食品、糖果等。
具体实施方式：
一.制备旋覆花提取物，下述制备方法仅以举例的方式说明本领域旋覆花提取物的常规制备方法，本领域技术人员可以理解的是其他提取方法也可实现本发明，本发明的保护范围并不限于此。
实施例1、水煎法制备旋覆花提取物
1)将旋覆花或其粗粉除去杂质；
2)将旋覆花或其粗粉按分量加水过药面煎煮，加温至80～100℃煮30～50分钟，滤出药液，剩余药渣；
3)药渣加水过药面，加温至80～100℃煮30～50分钟，滤出药液，剩余药渣；
4)将步骤3)剩余的药渣加水过药面，加温至80～100℃煮30～50分钟，滤出药液；
5)将三次滤出的药液混合，制备得到旋覆花提取物，即旋覆花提取物。
实施例2、浸渍法制备旋覆花提取物
1)将旋覆花或其粗粉除去杂质；
2)将旋覆花或其粗粉置于一容器内，加入水或有机溶剂(丙酮、乙醇或乙醚)过药面，在室温下浸渍3-5日，滤过，得药液和药渣；浸渍过程中可选择性地使用水浴或蒸汽加热在40-60℃进行浸渍；
3)压榨药渣，将压榨液与滤液合并，静置24-48小时，滤过，得滤液，即旋覆花提取物。
实施例3、渗漉法制备旋覆花提取物
1)将旋覆花除去杂质，进行粉碎；
2)加旋覆花粉末1-3倍体积量的溶剂(水或有机溶剂如乙醇、乙醚等)湿润药粉；
3)将药粉装入渗漉筒中，排气；
4)加入溶剂，浸渍；
5)以适当速度进行渗漉，收集渗漉液，即旋覆花提取物。
实施例4、水提醇沉法制备旋覆花提取物
1)将旋覆花或其粗粉除去杂质；
2)用上述水煎法或水浸渍法提取旋覆花提取物，然后将提取液浓缩至每毫升相当于原药材1-2g；
3)加入适量乙醇，在5-10℃静置冷藏12-24小时；
4)分离去除沉淀，制得澄清液体，即旋覆花提取物。
实施例5、醇提水沉法制备旋覆花提取物
1)将旋覆花或其粗粉除去杂质；
2)将旋覆花或其粗粉置于一容器内，加入乙醇过药面，在室温下浸渍3-5日，滤过，得药液和药渣；浸渍过程中可选择性地使用水浴或蒸汽加热在40-60℃进行浸渍；
3)压榨药渣，将压榨液与滤液合并，静置24-48小时，滤过，得滤液；
4)将醇提取液回收乙醇，加水搅拌，在5-10℃静置冷藏12-24小时；
5)过滤杂质，制得澄清液体，即旋覆花提取物。
6)
二.制备治疗和/或预防肝炎的药物组合物
本发明所述药物组合物中例如包括1-50重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.01-5重量份的食用硝；或者包括10-40重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.1-1重量份的食用硝；或者包括20-30重量份的旋覆花、旋覆花提取物或旋覆花化学成分和0.2-0.5重量份的食用硝，所述食用硝选自亚硝酸盐例如亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁或亚硝酸钙中的一种或两种以上的组合物。
实施例6、包含旋覆花和食用硝的组合物
将旋覆花磨成粗粉，与本发明所述重量比例的食用硝混合均匀，及制备得到药物组合物。
实施例7、包含旋覆花提取物和食用硝的组合物
在旋覆花提取物中加入所述重量比例的食用硝，搅拌溶解，即得到药物组合物。
实施例8、包含旋覆花化学成分和食用硝的组合物
如本发明上文所述，旋覆花化学成分大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇等化合物在现有技术中都是已知的，因此本文中就不重复描述这些化合物的提取和合成方法。
按照本发明描述的重量比例，将大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的任意一种或两种以上的化合物和食用硝混合，制备得到药物组合物。
三.制备药物剂型
本发明的发明点在于发现新的药物组合物和药物新用途，使用本领域的常规剂型制备方法均可制得适于各种需要的药物剂型或者饮品、食品或保健品，本领域技术人员可以理解的是本文未明确提及的其他药物剂型或者饮品、食品或保健品及制备方法也可实现本发明，本发明的保护范围并不限于此。
实施例9、药物制剂
将旋覆花粗粉、旋覆花提取物、旋覆花化学成分或上述制备得到的组合物加入适当量的药学可接受的辅料，按照本领域常规方法制备成片剂、胶囊剂、注射剂等剂型。
实施例10、饮品、食品或保健品
将旋覆花粗粉、旋覆花提取物、旋覆花化学成分或上述制备得到的组合物加入适当量的常规辅料，按照本领域常规方法制备成饮品、食品或保健品。
实施例11、制备含有旋覆花的口服液
去除旋覆花或其粗粉杂质，将旋覆花或其粗粉按分量加水过药面煎煮，加温至80～100℃煮30～50分钟，滤出药液，剩余药渣；药渣加水过药面，加温至80～100℃煮30～50分钟，滤出药液，剩余药渣；将)剩余的药渣加水过药面，加温至80～100℃煮30～50分钟，滤出药液；将三次滤出的药液混合，即可作为口服药液直接使用。也可以将混合药液浓缩至稠膏状(比生1.0-1.5)，加适量蒸馏水或去离子水稀释，再加入蔗糖等甜味剂、0.3％(W/V)苯甲酸钠等抗氧化剂或其他可药用辅料，再加水至规定量，搅匀，分装，封口，灭菌，制得口服溶液。
实施例12、制备含有旋覆花提取物和食用硝的口服液
按本发明所述方法或本领域可实现的其他方法制备得到旋覆花提取物，将符合本发明重量比例的食用硝加入旋覆花提取物中，搅拌，溶解，所得到的药物溶液即可作为口服药液直接使用。也可以将混合药液浓缩至稠膏状(比生1.0-1.5)，加适量蒸馏水或去离子水稀释，再加入蔗糖等甜味剂、0.3％(W/V)苯甲酸钠等抗氧化剂或其他可药用辅料，再加水至规定量，搅匀，分装，封口，灭菌，制得口服溶液。
实施例13、制备含有旋覆花化学成分的口服液
将大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的任意一种或两种以上的化合物溶于蒸馏水或去离子水中，选择性地加入适量聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、聚维酮或卵磷脂中的一种或几种，加入亚硫酸钠等抗氧剂和葡萄糖等，制备得到口服液。
实施例14、制备含有旋覆花化学成分和食用硝的口服液
将大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的任意一种或两种以上的化合物溶于蒸馏水或去离子水中，再向水溶液中加入所述重量比例的食用硝，搅拌，使溶解，选择性地加入适量聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨酯、聚维酮或卵磷脂中的一种或几种，加入亚硫酸钠等抗氧剂和葡萄糖等，制备得到口服液。
实施例15、制备含有旋覆花的片剂
将旋覆花去除杂质，磨成粉末，加入适量淀粉、羟丙甲纤维素、羟甲基淀粉钠、硬脂酸、滑石，加入适量水，以湿法制粒，压片，干燥。
实施例16、制备含有旋覆花提取物和食用硝的片剂
将上文所述的旋覆花提取液浓缩成稠膏，制成颗粒，干燥，加入所述重量比例的食用硝，混匀，再加入适量淀粉、羟丙甲纤维素、羟甲基淀粉钠、硬脂酸和滑石，混匀，湿法制粒，压片，干燥。
实施例17、制备含有旋覆花化学成分和食用硝的片剂
将大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的任意一种或两种以上的化合物和所述重量比例的食用硝混合，再加入适量淀粉、羟丙甲纤维素、羟甲基淀粉钠、硬脂酸和滑石，混匀，湿法制粒，压片，干燥。
实施例18、制备含有旋覆花的滴丸
将旋覆花去除杂质，磨成粗粉，过筛，按照旋覆花：PEG2000-8000为1∶1-25的比例称取PEG2000-8000，将PEG2000-8000置于50-150℃的水浴中加热熔化，熔化后，加入旋覆花粉末，边加边搅拌，使其充分混匀，再在70-90℃保温条件下滴入冷凝液中，制成滴丸。
实施例19、制备含有旋覆花提取物和食用硝的滴丸
将上文所述的旋覆花提取液浓缩成稠膏，制成颗粒，干燥，加入所述重量比例的食用硝，混匀，按照旋覆花提取物：PEG2000-8000为1∶1-25的比例称取PEG2000-8000，将PEG2000 -8000置于50-150℃的水浴中加热熔化，熔化后，加入旋覆花提取物和食用硝混合物的颗粒，边加边搅拌，使其充分混匀，再在70-90℃保温条件下滴入冷凝液中，制成滴丸。
实施例20、制备含有旋覆花化学成分和食用硝的滴丸
将大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的任意一种或两种以上的化合物和所述重量比例的食用硝混合，按照旋覆花化学成分：PEG2000-8000为0.1-1∶1-25的比例称取PEG2000-8000，将PEG2000 -8000置于50-150℃的水浴中加热熔化，熔化后，加入旋覆花化学成分和食用硝混合无，边加边搅拌，使其充分混匀，再在70-90℃保温条件下滴入冷凝液中，制成滴丸。
需要说明的是，本领域技术人员使用本领域的常规制剂技术很容易地可以选择适当的药物辅料制备得到可供哺乳动物使用的各种药物剂型或者饮品、食品或保健品。
四.药效学和毒理学试验
本发明所述药物和药物组合物以扶植正气为主，祛邪与扶正并举，具有有效调节机体脏腑气血平衡，加速产生病毒抗体，无任何毒副作用，服用后肝气舒畅，气血和顺，适用于各种肝炎疾病特别是甲型、乙型肝炎的治疗，而且治疗的有效率和痊愈率极高。需要说明的是，下述表1和表2中旋覆花提取物+旋覆花提取物+食用硝的试验数据是分别以溶剂浸提法、水提醇沉法、醇提水沉法、透析法、盐析法、萃取法、水蒸汽蒸馏法、超滤法、聚酰胺吸附法和超临界萃取法中的一种方法或两种以上的方法相结合制备得到的旋覆花提取物或旋覆花提取物+食用硝为试验对象得到的数据平均值，表1和表2中所述的旋覆花化学成分、旋覆花化学成分+食用硝是以所本说明书中所列举的各旋覆花化学成分或旋覆花化学成分+食用硝为试验对象得到的数据平均值；表1和表2中所述的食用硝包括亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁、亚硝酸钙等亚硝酸盐；均具有数据的普遍适应性和统计学意义。
1.以5*103细胞/孔的密度，将主要产生感染性HBV(乙型肝炎病毒)的人肝胚细胞瘤细胞系(Hep-G2-2.2.15)植种于96孔微量滴定板中，在一式三份的滴定板中，将这些细胞用本发明药物或药物组合物处理，每隔一天补充含有药物的培养基，共计6周，收集上清液，进行HBV含量分析。
测定HBV的方法在现有技术中是已知的，例如参见Jansen RW，Johnson LC，Averett，DR.特异性毒粒(virion)聚合酶链反应测定法体外高效测定抗乙肝病毒化合物选择性，Antimicrob Agents Chem 1993，37(3)：441-447。
根据此方法测定滴定板中HBV减少量，以第0周的测定值为参照，结果列于下表1：
表1
| HBV数量减少百分比 | 旋覆花 | 旋覆花提取物 | 旋覆花各化学成分或其组合物 | 旋覆花+食用硝 | 旋覆花提取物+食用硝 | 旋覆花化学成分+食用硝 |
| 第0周 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 第1周 | 75.1％ | 80.2％ | 82.4％ | 87.6％ | 88.9％ | 90.2％ |
| 第2周 | 83％ | 86.4％ | 89.4％ | 90.6％ | 92.8％ | 95.4％ |
| 第3周 | 89.1％ | 90.1％ | 94.2％ | 94.7％ | 96.2％ | 97.6％ |
| 第4周 | 92.5％ | 94.5％ | 96.8％ | 95.8％ | 97.6％ | 98.3％ |
| 第5周 | 94.1％ | 96.3％ | 97.6％ | 96.1％ | 99.2％ | 99.0％ |
| 第6周 | 95.2％ | 96.4％ | 99.1％ | 98.9％ | 99.6％ | 99.8％ |
由此可见，本发明所述药物或药物组合物可有效地杀死乙肝病毒，治疗病毒性乙型肝炎。
2.本发明对临床随机选择113例患者治疗，给予了充分的证实：
(1)甲肝患者46例，其中成年男性患者23例，成年女性患者15例，小孩8例；
(2)“大三阳”患者41例，其中成年男性患者20例，成年女性患者16例，小孩5例；
(3)“小三阳”患者26例，其中成年男性患者13例，成年女性患者10例，小孩3例；
诊断标准：
(1)甲肝患者临床症状：
肝功能常规检测：超出以下指标范围为异常：
谷丙转氨酶(ALT/SGPT)0-50U/1
谷草转氨酶(AST/SGOT)0-40U/1
γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)0-40U/1
碱性磷酸酶(ALT/AKP)30-140U/1
(2)乙肝患者临床症状：
肝功能常规检测：超出以下指标范围为异常：
谷丙转氨酶(ALT/SGPT)0-50U/1
谷草转氨酶(AST/SGOT)0-40U/1
γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)0-40U/1
碱性磷酸酶(ALT/AKP)30-140U/1
表2
药物治疗分配：
| 治疗人数 | 旋覆花 | 旋覆花提取物 | 旋覆花化学成分 | 旋覆花+食用硝 | 旋覆花提取物+食用硝 | 旋覆花化学成分+食用硝 |
| 甲肝46 | 7 | 8 | 8 | 7 | 8 | 8 |
| 大三阳41 | 6 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 |
| 小三阳26 | 4 | 5 | 4 | 4 | 5 | 4 |
治疗结果：
| 治愈人数 | 旋覆花 | 旋覆花提取物 | 旋覆花化学成分 | 旋覆花+食用硝 | 旋覆花提取物+食用硝 | 旋覆花化学成分+食用硝 | 治愈率 |
| 甲肝46 | 7 | 8 | 8 | 7 | 8 | 8 | 100％ |
| 大三阳41 | 5 | 7 | 7 | 7 | 7 | 7 | 97.56％ |
| 小三阳26 | 3 | 5 | 4 | 4 | 5 | 4 | 96.15％ |
| 治愈率 | 88.2％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ | 100％ |
由此可见，本发明所述药物或药物组合物可有效治疗病毒性甲型、乙型肝炎。
采用本领域常规的药理学试验方法，可以证明本发明所述的旋覆花、旋覆花提取物、旋覆花化学成分、旋覆花+食用硝、旋覆花提取物+食用硝、旋覆花化学成分+食用硝均可有效地治疗甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型、TTV型等肝炎。
3.毒理学试验
1)急性毒性试验
选用19-22g小鼠24只，雌雄各半。将小鼠随机分为6组，每组4只，分别给药含有旋覆花、旋覆花提取物、旋覆花化学成分、旋覆花+食用硝、旋覆花提取物+食用硝或旋覆花化学成分+食用硝的药物。灌胃给药前禁食5小时，每组4只小鼠分别灌胃给药为60ml/kg、40ml/kg、30ml/kg和15ml/kg小鼠体重。
给药后立即观察动物症状、随后每隔4h检查一次，24h后每天检查一次直至14d结束。记录药物任何毒性反应，包括皮肤、毛发、眼睛、鼻粘膜、自主活动、中枢神经系统症状、行为或其他任何异常表现。
结果：在14天的观察期间内，未观察到小鼠的任何异常表现，证明本发明所述的全部药物或药物组合物均没有毒性。
2)长期毒性试验
选用6-8周龄Wistar系大鼠24只，体重约为120g-150g，雌雄各半。将受试动物随机分为6组，每组4只，雌雄各半。
给药前一周检查动物健康状态，测定体重、摄食量和因水量，分别给药含有旋覆花、旋覆花提取物、旋覆花化学成分、旋覆花+食用硝、旋覆花提取物+食用硝或旋覆花化学成分+食用硝的药物。每组4只大鼠分别灌胃给药为20ml/kg、10ml/kg、5ml/kg和1ml/kg小鼠体重。
每周给药7天，每天给药一次，3个月以后每周给药6天，持续6个月。
结果：在6个月的观察期间内，未观察到大鼠的任何异常表现，证明本发明所述的全部药物或药物组合物均没有毒性。
Claims (88)
1.一种治疗和/或预防病毒性肝炎的药物，其中包括治疗有效量的旋覆花和食用硝。
2.如权利要求1所述的药物，其中包括1-50重量份的旋覆花和0.01-5重量份的食用硝。
3.如权利要求1所述的药物，其中包括10-40重量份的旋覆花和0.1-1重量份的食用硝。
4.如权利要求1所述的药物，其中包括20-30重量份的旋覆花和0.2-0.5重量份的食用硝。
5.一种治疗和/或预防病毒性肝炎的药物，其中包括治疗有效量的旋覆花提取物和食用硝。
6.如权利要求5所述的药物，其中包括1-50重量份的旋覆花提取物和0.01-5重量份的食用硝。
7.如权利要求5所述的药物，其中包括10-40重量份的旋覆花提取物和0.1-1重量份的食用硝。
8.如权利要求5所述的药物，其中包括20-30重量份的旋覆花提取物和0.2-0.5重量份的食用硝。
9.一种治疗和/或预防病毒性肝炎的药物，其中包括治疗有效量的旋覆花化学成分和食用硝，所述旋覆花化学成分选自大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的一种或两种以上的组合物。
10.如权利要求9所述的药物，其中包括1-50重量份的旋覆花化学成分和0.01-5重量份的食用硝。
11.如权利要求9所述的药物，其中包括10-40重量份的旋覆花化学成分和0.1-1重量份的食用硝。
12.如权利要求9所述的药物，其中包括20-30重量份的旋覆花化学成分和0.2-0.5重量份的食用硝。
13.如权利要求1-12任一项所述的药物，其中所述食用硝包括亚硝酸盐。
14.如权利要求13所述的药物，其中亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁或亚硝酸钙中的一种或两种以上的组合。
15.如权利要求5-8任一项所述的药物，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法、水提醇沉法、醇提水沉法、透析法、盐析法、萃取法、水蒸汽蒸馏法、超滤法、聚酰胺吸附法和超临界萃取法中的一种方法或两种以上的方法相结合制备得到的。
16.如权利要求15所述的药物，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法、水提醇沉法和醇提水沉法中的一种或两种以上的方法相结合制备得到的。
17.如权利要求15所述的药物，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法制备得到的。
18.如权利要求15所述的药物，其中所述溶剂浸提法包括煎煮法、浸渍法和渗漉法。
19.如权利要求17所述的药物，其中制备过程中使用的溶剂包括水、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、石油醚、脂肪油、甘油或丙二醇中的一种或两种以上。
20.如权利要求17所述的药物，其中制备过程中使用的溶剂为水、乙醇、乙醚或其混合物。
21.如权利要求17所述的药物，其中制备过程中使用的溶剂为水、乙醇或其混合物。
22.如权利要求17所述的药物，其中制备过程中使用的溶剂是水。
23.如权利要求1-12、14、16-22任一项所述的药物，其中病毒性肝炎包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型或TTV型肝炎。
24.如权利要求23所述的药物，其中病毒性肝炎包括甲肝或乙肝。
25.如权利要求23所述的药物，其中病毒性肝炎是甲肝。
26.如权利要求23所述的药物，其中病毒性肝炎是乙肝。
27.如权利要求1-12、14、16-22、24-26任一项所述的药物，其中药物为药学可接受的任意剂型。
28.如权利要求27所述的药物，其中药物剂型为为口服液、片剂、散剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、丸剂、糖剂、注射剂、粉针剂、溶液、混悬液、乳剂、包合物、缓释制剂或靶向制剂。
29.包括旋覆花和食用硝的药物组合在制备治疗和/或预防病毒性肝炎的药物中的用途。
30.如权利要求29所述的用途，其中药物组合物包括1-50重量份的旋覆花和0.01-5重量份的食用硝。
31.如权利要求29所述的用途，其中药物组合物包括10-40重量份的旋覆花和0.1-1重量份的食用硝。
32.如权利要求29所述的用途，其中药物组合物包括20-30重量份的旋覆花和0.2-0.5重量份的食用硝。
33.包括旋覆花提取物和食用硝的药物组合物在制备治疗和/或预防病毒性肝炎的药物中的用途。
34.如权利要求33所述的用途，其中药物组合物包括1-50重量份的旋覆花提取物和0.01-5重量份的食用硝。
35.如权利要求33所述的用途，其中药物组合物包括10-40重量份的旋覆花提取物和0.1-1重量份的食用硝。
36.如权利要求33所述的用途，其中药物组合物包括20-30重量份的旋覆花提取物和0.2-0.5重量份的食用硝。
37.包括旋覆花化学成分和食用硝的药物组合物在制备治疗和/或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述旋覆花化学成分选自大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的一种或两种以上。
38.如权利要求37所述的用途，其中药物组合物包括1-50重量份的旋覆花化学成分和0.01-5重量份的食用硝。
39.如权利要求37所述的用途，其中药物组合物包括10-40重量份的旋覆花化学成分和0.1-1重量份的食用硝。
40.如权利要求37所述的用途，其中药物组合物包括20-30重量份的旋覆花化学成分和0.2-0.5重量份的食用硝。
41.如权利要求29-40任一项所述的用途，其中所述食用硝包括亚硝酸盐。
42.如权利要求41所述的用途，其中亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁或亚硝酸钙中的一种或两种以上的组合。
43.如权利要求33-36任一项所述的用途，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法、水提醇沉法、醇提水沉法、透析法、盐析法、萃取法、水蒸汽蒸馏法、超滤法、聚酰胺吸附法和超临界萃取法中的一种方法或两种以上的方法相结合制备得到的。
44.如权利要求43所述的用途，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法、水提醇沉法和醇提水沉法中的一种或两种以上的方法相结合制备得到的。
45.如权利要求43所述的用途，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法制备得到的。
46.如权利要求45所述的用途，其中所述溶剂浸提法包括煎煮法、浸渍法和渗漉法。
47.如权利要求45所述的用途，其中制备过程中使用的溶剂包括水、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、石油醚、脂肪油、甘油或丙二醇中的一种或两种以上。
48.如权利要求45所述的用途，其中制备过程中使用的溶剂为水、乙醇或乙醚。
49.如权利要求45所述的用途，其中制备过程中使用的溶剂为水和乙醇。
50.如权利要求45所述的用途，其中制备过程中使用的溶剂是水。
51.如权利要求29-40、42、44-50任一项所述的用途，其中病毒性肝炎包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型或TTV型肝炎。
52.如权利要求51所述的用途，其中病毒性肝炎包括甲肝或乙肝。
53.如权利要求51所述的用途，其中病毒性肝炎是甲肝。
54.如权利要求51所述的用途，其中病毒性肝炎是乙肝。
55.如权利要求29-40、42、44-50、52-54任一项所述的用途，其中药物为药学可接受的任意剂型。
56.如权利要求55所述的用途，其中药物剂型为口服液、片剂、散剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、丸剂、糖剂、注射剂、粉针剂、溶液、混悬液、乳剂、包合物、缓释制剂或靶向制剂。
57.一种治疗和/或预防病毒性肝炎的饮品、食品或保健品，其中包括治疗有效量的旋覆花和食用硝。
58.如权利要求57所述的饮品、食品或保健品，其中包括1-50重量份的旋覆花和0.01-5重量份的食用硝。
59.如权利要求57所述的饮品、食品或保健品，其中包括10-40重量份的旋覆花和0.1-1重量份的食用硝。
60.如权利要求57所述的饮品、食品或保健品，其中包括20-30重量份的旋覆花和0.2-0.5重量份的食用硝。
61.一种治疗和/或预防病毒性肝炎的饮品、食品或保健品，其中包括治疗有效量的旋覆花提取物和食用硝。
62.如权利要求61所述的饮品、食品或保健品，其中包括1-50重量份的旋覆花提取物和0.01-5重量份的食用硝。
63.如权利要求61所述的饮品、食品或保健品，其中包括10-40重量份的旋覆花提取物和0.1-1重量份的食用硝。
64.如权利要求61所述的饮品、食品或保健品，其中包括20-30重量份的旋覆花提取物和0.2-0.5重量份的食用硝。
65.一种治疗和/或预防病毒性肝炎的饮品、食品或保健品，其中包括治疗有效量的旋覆花化学成分和食用硝，所述旋覆花化学成分选自大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的一种或两种以上的组合物。
66.如权利要求65所述的饮品、食品或保健品，其中包括1-50重量份的旋覆花化学成分和0.01-5重量份的食用硝
67.如权利要求65所述的饮品、食品或保健品，其中包括10-40重量份的旋覆花化学成分和0.1-1重量份的食用硝。
68.如权利要求65所述的饮品、食品或保健品，其中包括20-30重量份的旋覆花化学成分和0.2-0.5重量份的食用硝。
69.如权利要求57-68任一项所述的饮品、食品或保健品，其中所述食用硝包括亚硝酸盐。
70.如权利要求69所述的饮品、食品或保健品，其中亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁或亚硝酸钙中的一种或两种以上的组合。
71.如权利要求61-64任一项所述的饮品、食品或保健品，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法、水提醇沉法、醇提水沉法、透析法、盐析法、萃取法、水蒸汽蒸馏法、超滤法、聚酰胺吸附法和超临界萃取法中的一种方法或两种以上的方法相结合制备得到的。
72.如权利要求71所述的饮品、食品或保健品，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法、水提醇沉法和醇提水沉法中的一种或两种以上的方法相结合制备得到的。
73.如权利要求71所述的饮品、食品或保健品，其中旋覆花提取物是通过溶剂浸提法制备得到的。
74.如权利要求73所述的饮品、食品或保健品，其中所述溶剂浸提法包括煎煮法、浸渍法和渗漉法。
75.如权利要求73所述的饮品、食品或保健品，其中制备过程中使用的溶剂包括水、乙醇、乙醚、氯仿、丙酮、石油醚、脂肪油、甘油或丙二醇中的一种或两种以上。
76.如权利要求73所述的饮品、食品或保健品，其中制备过程中使用的溶剂为水、乙醇、乙醚或其混合物。
77.如权利要求73所述的饮品、食品或保健品，其中制备过程中使用的溶剂为水、乙醇或其混合物。
78.如权利要求73所述的饮品、食品或保健品，其中制备过程中使用的溶剂是水。
79.如权利要求57-68、70、72-78任一项所述的饮品、食品或保健品，其中病毒性肝炎包括甲型、乙型、丙型、丁型、戊型、庚型或TTV型肝炎。
80.如权利要求79所述的饮品、食品或保健品，其中病毒性肝炎包括甲肝或乙肝。
81.如权利要求79所述的饮品、食品或保健品，其中病毒性肝炎是甲肝。
82.如权利要求79所述的饮品、食品或保健品，其中病毒性肝炎是乙肝。
83.如权利要求57-68、70、72-78、80-82任一项所述的饮品、食品或保健品，其包括饮料、食品或糖果。
84.包括旋覆花和食用硝的药物组合物在制备治疗和/或预防病毒性肝炎的饮品、食品或保健品中的用途。
85.包括旋覆花提取物和食用硝的饮品、食品或保健品在制备治疗和/或预防病毒性肝炎的饮品、食品或保健品中的用途。
86.包括旋覆花化学成分和食用硝的药物组合物在制备治疗和/或预防病毒性肝炎的饮品、食品或保健品中的用途，所述旋覆花化学成分选自大花旋覆花内酯、乙酰基大花旋覆花内酯、二乙酰基大花旋覆花内酯、旋覆花内酯、去乙酰基旋覆花内酯和蒲公英甾醇中的一种或两种以上。
87.如权利要求84-86任一项所述的用途，其中所述食用硝包括亚硝酸盐。
88.如权利要求87所述的用途，其中亚硝酸盐选自亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸镁或亚硝酸钙中的一种或两种以上的组合。
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Granted publication date: 20080625 Termination date: 20150430 |
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