CN105832737B - 一种包含维拉唑酮的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含维拉唑酮的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。为了克服现有抗抑郁药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种抗抑郁药物组合物，其由维拉唑酮和苏木红素组成。所述的药物组合物在治疗抑郁症时可以显著改善抑郁症大鼠的行为学评分，并对抑郁症大鼠的大脑皮层单胺类神经递质具有明显的改善效果，从而对抑郁症起到很好的治疗作用。

Description

一种包含维拉唑酮的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种包含维拉唑酮的药物组合物及其应用，属于医药技术领域。

背景技术

抑郁症又称抑郁障碍，以显著而持久的心境低落为主要临床特征，是心境障碍的主要类型。临床可见心境低落与其处境不相称，情绪的消沉可以从闷闷不乐到悲痛欲绝，自卑抑郁，甚至悲观厌世，可有自杀企图或行为；甚至发生木僵；部分病例有明显的焦虑和运动性激越；严重者可出现幻觉、妄想等精神病性症状。每次发作持续至少2周以上、长者甚或数年，多数病例有反复发作的倾向，每次发作大多数可以缓解，部分可有残留症状或转为慢性。

迄今，抑郁症的病因并不清楚，但可以肯定的是，生物、心理与社会环境诸多方面因素参与了抑郁症的发病过程。生物学因素主要涉及遗传、神经生化、神经内分泌、神经再生等方面；与抑郁症关系密切的心理学易患素质是病前性格特征，如抑郁气质。成年期遭遇应激性的生活事件，是导致出现具有临床意义的抑郁发作的重要触发条件。然而，以上这些因素并不是单独起作用的，目前强调遗传与环境或应激因素之间的交互作用、以及这种交互作用的出现时点在抑郁症发生过程中具有重要的影响。

维拉唑酮(vilazodone)为一种新型抗抑郁药，2011年1月21日获得美国食品药品管理局(FDA)批准，用于成人重症抑郁症(Major depressive disorder，MDD)的治疗，由美国Trovis Pharmaceuticals LLC公司生产。维拉唑酮的商品名为Viibryd，批准上市的维拉唑酮片剂有10 、20和40 mg 3种规格。维拉唑酮抗抑郁作用的机制尚未完全了解，目前认为其通过选择性抑制5-羟色胺(5-HT)再摄取而增加5-羟色胺能的活性有关，维拉唑酮也是5-HT1A受体的部分激动剂，但对5-HT传递的结果和它在维拉唑酮抗抑郁的作用目前仍未知。头痛是维拉唑酮最常见的非消化道不良反应。与安慰剂组相比，服用维拉唑酮的患者并未出现显著的体重增加，也未见性功能方面的不良反应。

目前的研究表明多个层次的生理系统与抑郁症的发病有关，但是目前治疗抑郁症的药物治疗还完全依赖作用于单胺递质系统的药物。然而据相关统计报道，这类药物在抑郁症患者治疗中不仅效果有限，并且还具有不可忽视的副作用。联合用药的必要性越来越成为业内所普遍认可的给药方式。

中国发明专利201410835529.5涉及一种以锌、叶酸和益生菌为主原料，以天然成分为辅料制备而成的具有药物作用的组合物，特别是一种抗抑郁组合物；其原料包括氧化锌、叶酸、益生菌、秋葵汁、紫苏叶汁和菱茭粉，采用常规加工工艺配制成口服液或采用喷雾干燥法制成粉末状胶囊，长期服用能改善抑郁症人群的异常状况；其制备工艺成熟，制备方法易控，疗效明显，无副作用，安全可靠，加工成本低，食用环境友好。《人参、缬草及Omega-3复方制剂的抗抑郁作用研究》研究显示，由人参总皂苷、缬草和Omega-3组成的复方制剂发挥抗抑郁作用的同时不会影响小鼠的自主活动。在CMS这种模拟抑郁病因的动物模型中，复方制剂能够有效地缓解有CMS引起的各种抑郁症状，并且能够恢复由CMS引起的5-HT减少和皮质酮增多，说明复方制剂的抗抑郁作用可能通过同时影响5-HT能神经系统和HPA轴来实现。通过将Imipramine作为参考药物，提示复方制剂与其在抗抑郁作用上具有相似的效果，同时复方制剂相较于Imipramine不会诱导出短暂的镇静效应。说明复方制剂在发挥抗抑郁作用的同时具有更小的副作用。现有技术显示，中成药或者中药组分用于抑郁症治疗时副作用更小，但中成药物的药物治疗效果却并不令人满意。

发明内容

为了克服现有抗抑郁药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种抗抑郁药物组合物，其由维拉唑酮和苏木红素组成。所述的药物组合物在治疗抑郁症时可以显著改善抑郁症大鼠的行为学评分，并对抑郁症大鼠的大脑皮层单胺类神经递质具有明显的改善效果，从而对抑郁症起到很好的治疗作用。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种包含维拉唑酮的药物组合物，其由如下活性成分组成：

1)维拉唑酮；

2)苏木红素。

其中所述药物组合物中维拉唑酮和苏木红素的重量比为1：0.1-10，更优选为1：5。

本发明还提供了一种治疗抑郁症的药物制剂，它是由有效量的维拉唑酮、有效量的苏木红素和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂是口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。

上述所述的治疗抑郁症的药物制剂中，每一制剂单位中苏木红素的含量为1-2000mg。

本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗抑郁症药物中的用途。

本发明实施例7表明复方各组对大鼠行为学的均有明显的改善，并且对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质的均有明显的升高。两种药物活性成分在治疗抑郁症方面具有显著的协同作用。

本发明与现有技术相比具有如下有益的技术效果：

1）复方各组以及维拉唑酮对大鼠行为学的均有明显的改善，苏木红素各组的对大鼠的行为学改善效果不明显。复方各组大鼠的行为学改善程度与维拉唑酮单药组相比具有显著性的差异，与苏木红素各组相比具有极显著性差异，两种药物活性成分在改善大鼠行为学方面具有明显的协同作用。其中以复方3组对大鼠行为学改善效果更佳。

2）复方各组以及维拉唑酮对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质的均有明显的升高，苏木红素各组对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质升高效果不明显。复方各组对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质升高程度与维拉唑酮单药组相比具有显著性的差异，与苏木红素各组相比具有极显著性差异，两种药物活性成分在升高抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质方面具有明显的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。

实施例1 复方片剂的制备

苏木红素	1g
		维拉唑酮	10g
微晶纤维素	45g
		淀粉	30g
15%淀粉浆	适量
		硬脂酸镁	2.0g

制备工艺：将苏木红素和维拉唑酮与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的15%淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

实施例2 复方片剂的制备

苏木红素	10g
		维拉唑酮	1g
可压性淀粉	90g
		乳糖	50g
15%淀粉浆	适量
		微粉硅胶	1.5g

制备工艺：除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。

实施例3复方分散片的制备

苏木红素	10g
		维拉唑酮	2g
交联羧甲基纤维素钠	12g
		微晶纤维素	160g
聚乙烯吡咯烷酮	6g
		5％PVP 60％乙醇溶液	适量
微粉硅胶	5g

制备工艺：按处方量称取苏木红素、维拉唑酮，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP 60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例4 复方片剂的制备

苏木红素	50g
		维拉唑酮	5g
可压性淀粉	90g
		乳糖	50g
15%淀粉浆	适量
		微粉硅胶	1.5g

制备工艺：按实施例2所述工艺制备即得。

实施例5 复方颗粒剂的制备

苏木红素	40g
		维拉唑酮	8g
淀粉	180g
		糊精	50g
蔗糖粉	60g
		80%乙醇	适量

制备工艺：称取处方量的苏木红素、维拉唑酮、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例6 复方颗粒剂的制备

苏木红素	50g
		维拉唑酮	50g
淀粉	180g
		糊精	50g
蔗糖粉	60g
		80%乙醇	适量

制备工艺：称取处方量的苏木红素、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例7 本发明复方制剂对抑郁症大鼠模型的治疗作用

1、动物模型的建立及分组

雄性SD大鼠，重量180～200g，北京维通利华实验动物技术有限公司提供。正式实验前适应性饲养1周，期间进行蔗糖水消耗训练。根据Open-Field测试结果，选择得分相近的大鼠108只，随机分9组，包括:对照组、模型组、维拉唑酮高组和低组、苏木红素高组和低组，复方1组，复方2组，复方3组。对照组每笼6只，模型组、治疗各组孤养。动物模型参照Kaiz(1981)、Willner(1990)方法改进。模型组动物遭受28d的随机刺激，包括:冰水游泳(4℃，5min)、热应激(45℃，5min)、禁水(48h)、禁食(48h)、夹尾(1min)、电击足底(电流强度1mA，每隔30s刺激1次，共20次)、制动(分别为5h、6h)、频闪照明(120次/min)等刺激，每种刺激最多不超过3次。治疗各组在应激的第2天通过胃肠给药，给药量分别如下所示：

对照组、模型组给与等量生理盐水。

维拉唑酮低组：灌胃给予维拉唑酮0.5mg/kg;

维拉唑酮高组：灌胃给予维拉唑酮5mg/kg;

苏木红素低组：灌胃给予苏木红素0.5mg/kg；

苏木红素高组：灌胃给予苏木红素5mg/kg；

复方1组：灌胃给予维拉唑酮0.5mg/kg+苏木红素5mg/kg；

复方2组：灌胃给予维拉唑酮5mg/kg+苏木红素0.5mg/kg；

复方3组：灌胃给予维拉唑酮0.5mg/kg+苏木红素2.5mg/kg

2、检测指标及方法

Open-Field行为测试:以动物穿越底面方格为水平活动得分(三爪以上跨入)，以直立次数(两前肢离地1cm以上)为垂直活动得分。测定动物5min内行为。室内隔音，每次测试后均需将动物排泄物清除干净。蔗糖水消耗测试:每次禁水后，给与1%蔗糖水，测定1h内饮用量。

神经递质的测定：末次应激后将大鼠断头处死，在冰上剥离大脑，分离前皮质、海马，称重后加入540μL0.1molLHClO₄(含0.3mmolLNa₂EDTA，0.05mmolL无水亚硫酸钠，4℃预冷)，超声匀浆，加入60μLDHBA(0.5mgL)，15000rmin高速离心15min，取上清，过膜(0.45μm)，取10μL进样检测单胺类神经递质及其主要代谢产物的浓度，包括NE，DOPAC，DA，5-HIAA，HVA，5-HT。待测样品于-70℃保存。

3、实验结果

采用SPSS10.0 软件进行ONE-ANOVA 分析， 结果用(x±s)表示。实验结果如表1和表2所示。

表1 各给药组对慢性应激抑郁症大鼠行为学的变化(次; x±s)

组别	n	水平运动	垂直运动	排便次数
					对照组	12	84.39±8.71	14.61±2.47	1.63±0.45
模型组	12	11.43±4.33	4.53±1.54	5.29±1.29
					维拉唑酮低组	12	32.41±5.27<sup>*</sup>	5.41±1.41<sup>*</sup>	2.03±0.63<sup>*</sup>
维拉唑酮高组	12	33.13±33.10<sup>*</sup>	7.27±4.13<sup>*</sup>	3.77±0.49<sup>*</sup>
					苏木红素低组	12	13.43±1.25	4.26±1.24	5.03±1.14
苏木红素高组	12	16.34±1.12	4.47±1.54	4.99±1.12
					复方1组	12	52.41±5.27<sup>**#▼</sup>	9.12±1.73<sup>**#▼</sup>	2.03±0.24<sup>**#▼</sup>
复方2组	12	63.16±33.10<sup>**#▼▼</sup>	9.34±4.13<sup>**#▼▼</sup>	1.94±0.49<sup>**#▼▼</sup>
					复方3组	12	68.26±5.27<sup>**#▼▼</sup>	10.41±1.34<sup>**#▼▼</sup>	1.87±0.26<sup>**#▼▼</sup>

注:与模型组相比^*P <0 .05，^**P <0 .01 ;与维拉唑酮低组相比，^#P <0.05；与苏木红素组相比，^▼P<0 .05，^▼▼P <0 .01；

由表1可以看出，复方各组以及维拉唑酮对大鼠行为学的均有明显的改善，苏木红素各组的对大鼠的行为学改善效果不明显。复方各组大鼠的行为学改善程度与维拉唑酮单药组相比具有显著性的差异，与苏木红素各组相比具有极显著性差异，两种药物活性成分在改善大鼠行为学方面具有明显的协同作用。其中以复方3组对大鼠行为学改善效果更佳。

表2 各给药组对慢性应激抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质的变化

组别	n	DA	5-HT
				对照组	12	19.13±2.12	322.23±43.59
模型组	12	6.01±0.76	123.04±23.04
				维拉唑酮低组	12	8.33±1.38<sup>*</sup>	189.14±46.46<sup>*</sup>
维拉唑酮高组	12	11.33±1.46<sup>*</sup>	225.91±32.56<sup>*</sup>
				苏木红素低组	12	6.36±1.56	149.13±26.58
苏木红素高组	12	6.53±1.24	165.93±42.51
				复方1组	12	12.33±1.34<sup>**#▼</sup>	389.14±28.41<sup>**#▼</sup>
复方2组	12	14.43±1.46<sup>**#▼▼</sup>	425.91±24.98<sup>**#▼▼</sup>
				复方3组	12	16.63±1.38<sup>**#▼▼</sup>	489.14±35.52<sup>**#▼▼</sup>

注:与模型组相比^*P <0 .05，^**P <0 .01 ;与维拉唑酮低组相比，^#P <0.05；与苏木红素组相比，^▼P<0 .05，^▼▼P <0 .01

由表2可以看出，复方各组以及维拉唑酮对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质的均有明显的升高，苏木红素各组对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质升高效果不明显。复方各组对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质升高程度与维拉唑酮单药组相比具有显著性的差异，与苏木红素各组相比具有极显著性差异，两种药物活性成分在升高抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质方面具有明显的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

Claims (6)

1.一种包含维拉唑酮的药物组合物，其由如下活性成分组成：

1)维拉唑酮；

2)苏木红素；所述药物组合物中维拉唑酮和苏木红素的重量比为1：0.1-10。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中维拉唑酮和苏木红素的重量比为1：5。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其胶囊剂、片剂或颗粒剂。

5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中苏木红素的含量为1-2000mg。

6.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗抑郁症药物中的用途。