KR20190013737A - 피프라드롤을 이용한 행동 증후군들의 치료 방법들 - Google Patents

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오비드 테라퓨틱스 인크.
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Abstract

피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 조성물을 투여함으로써 행동 증후군들을 치료하는 방법들이 제공된다. 그 방법들은 주의력 결핍 장애 (ADD) 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 치료하는데 이용될 수 있다.

Description

피프라드롤을 이용한 행동 증후군들의 치료 방법들
그것을 필요로 하는 대상에서 행동 증후군들의 치료를 위한 피프라드롤(pipradrol), 그것의 유도체(derivative) 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 이용한 방법들.
피프라드롤은 도파민 및 토르에피네프린 재흡수 둘 다에 작용하는 순한 중추신경계 자극제이다. 그것은 원래 Meratran® (Wm. S. Merrell Co of Cincinnati OH)이 시장애 내놓았고, Alertonic® Elixir로서 몇몇 비타민들과 조합되었다. 피프라드롤은 1950년 대 중후반 그것이 처음에 시장에 나왔을 때, "활동적(energetic)"으로 생각되었고, 비만, 기면증 및 우울에 사용되었다. 피프라드롤은 또한 예컨대 메스꺼움, 구토, 월경전 증상들, 분만 후 정신질환, 및 폐경기-관련 우울증의 개선인, 여러 이점들과 함께 산과 및 부인과 업무의 세팅에 사용되어 왔다 Kistner and Duncan, The New England Journal of Medicine 254, 507-510 (1956).
피프라드롤이 어린이들에게서 행동 장애들에 다소 약효를 가질 수 있다는 것을 제안하는 제한된 증거가 있다. Oettinger, Diseases of the Nervous System 16, 299-302 (1955). 그 보고는 피프라드롤의 작용이 주의 지속시간의 증가 및 기능에서 관련된 증가와 성급함의 감소에 있다고 결론내린다. 그러나, 피프라드롤은 취침 시 각성 및 불안과 같은 부작용들과 관련되어 왔다 Fabing, Diseases of the Nervous System 10-15 (January 1955). 게다가, 몇몇 항경련제 활성이 제안되어 왔음에도 불구하고, 높은 투여량의 피프라드롤은 동등하지 않은 활성 및 운동실조를 야기할 수 있고, 뒤이어 떨림 및 간대성 경련들이 이어질 수 있다. 1962년 FDA act에 Kefauver-Harris 수정 후, 피프라드롤은 승인된 약물로서 남기기에 충분한 안전성 및 약효가 있는지 여부를 정의하기 위하여 특정 위원회들에 의하여 평가된 수천 가지 약물들 중 하나였다. 이 과정은 약물 약효 연구 계획(Drug Efficacy Study Initiative) 또는 DESI라 불린다. 피프라드롤을 검토한 위원회는 피프라드롤이 플라시보보다 뛰어나지 않았다는, 우울증을 가진 111 개인들에 대한 연구를 공개한, 정신과 의사 Karl Rickels을 포함하였다 (Rickels et al., The Journal of Clinical Pharmacology 14, 127-133; 1974). 그 결과, 피프라드롤은 승인된 약물의 FDA 기록부에서 제외되었다.
행동 증후군들을 치료하는 개선된 방법들에 대한 수요가 남아 있다.
관련된 출원의 상호-참조
본 출원은 그 전체가 참조로서 여기에 포함되는, 2016년 5월 26일 출원된 미국 가출원 번호 62/341,855에 대하여 우선권 및 이익을 주장한다.
개요
피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 행동 증후군들을 치료하는 방법.
그 방법들 및 조성물들이 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder) (ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(Attention- Deficit Hyperactivity Disorder) (ADHD), 활동과잉 어린이 증후군(Hyperkinetic Child Syndrome), 미세 뇌손상(inimal Brain Damage), 미세 뇌기능 장애(Minimal Cerebral Dysfunction), 미소 뇌기능 장애(Minor Cerebral Dysfunction), 및 기면을 포함하는 행동 증후군들을 치료하는데 사용될 수 있다.
일반적으로, 피프라드롤 또는 그것의 유도체는 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 일일 투여량으로 행동 증후군으로 진단된 환자에게 투여된다. 예들에서, 유아는 약 0.2 mg 내지 약 1 mg의 일일 투여량으로 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 투여될 수 있다. 예들에서, 유아가 아닌 어린이는 약 1 mg 내지 약 5 mg의 일일 투여량으로 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 투여될 수 있다. 예들에서, 성인은 약 5 mg 내지 약 10 mg의 일일 투여량으로 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 투여될 수 있다.
상세한 설명
여기에서 피프라드롤, 그것의 유도체 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 행동 증후군들을 치료하기 위한 조성물들 및 방법들이 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 조성물들 및 방법들은 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예들에서, 방법들은 (어린이들에서 미세 뇌손상 장애로 전에 알려진) 주의력 결핍 장애의 치료를 위하여 제공된다.
예들에서, 방법들 및 조성물들은 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 치료하는데 사용될 수 있다. 방법들 및 조성물들은 ADHD를 가진 환자들에게서 주의력을 증가시키고, 충동성을 감소시키고, 그리고 과잉행동을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다.
예들에서, 방법들은 활동과잉 어린이 증후군, 미세 뇌손상, 미세 뇌기능 장애, 미소 뇌기능 장애와 같은 행동 증후군들의 치료를 위하여 제공된다. 방법들 및 조성물들은 중도-내지-중증(moderate-to-severe) 과잉행동, 짧은 주의 지속 시간, 과잉행동, 감정적 불안정성을 포함하는 발달적으로 부적합한 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.
예들에서, 방법들 및 조성물들은 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 활동과잉 어린이 증후군, 미세 뇌손상, 미세 뇌 기능 장애, 미소 뇌기능 장애, 및 기면을 포함하는 행동 증후군을 치료하는데 사용될 수 있다.
예들에서, 방법들 및 조성물들은 ADHD에서 충동성 및 주의력 기능을 치료하는데 사용될 수 있다. 예들에서, 방법들 및 조성물들은 ADHD에서 주의력 기능을 개선하기 위하여 사용될 수 있다.
예들에서, 방법들 및 조성물들은 적대적반항장애(oppositional defiant disorder), 행동장애(conduct disorder), 반사회적인격장애(antisocial personality disorde), 경계성인격장애(borderline personality disorder), 각성의 원발성 장애(primary disorder of vigilance), 기분장애(mood disorder), 양극성장애(bipolar disorder), 불안장애(anxiety disorder), 강박장애(obsessive compulsive disorder), 투어렛 증후군(Tourette syndrome), 학습장애 및 약물남용을 치료하는데 사용될 수 있다.
행동 증후군들은 짧은 주의 지속 시간, 주의산만성, 감정적 불안정성, 충동성 및 중도 내지 중증(moderate-to-severe) 과잉행동의 만성 병력을 포함하는 여러 특성들에 의하여 특징될 수 있다. 비국소적(nonlocalizing) (연성) 신경학적 징후들, 학습장애 및 이상(abnormal) EEG는 존재하거나 또는 존재하지 않을 수 있고, 중추신경계 기능장애의 진단이 타당하거나 또는 타당하지 않을 수 있다. 이와 같이, 방법들 및 조성물들은 주의를 기울이고, 활동에 집중하고, 행동 문제들을 통제하는 능력을 증가시키는데 사용될 수 있다. 방법들은 또한 환자가 과제들을 정리하고 듣기 숙련들을 개선하는 것을 도울 수 있다.
여기에 기재된 방법들은 특히 아동 및 영아들을 치료하는데, 그리고 영아기 또는 아동기(childhood) 동안 발병하는 장애들을 치료하는데 유용할 수 있다. 예들에서, 공개된 방법의 대상은 신생아, 아기, 유아, 미취학 아동, 취학연령의 아동, 10대 초반의 아동 또는 틴에이저이다. 예들에서, 대상은 18세 이하, 18 세 이하, 12 세 이하, 10 세 이하, 8 세 이하, 6 세 이하, 4 세 이하, 2 세 이하, 1세 이하이다. 예들에서, 대상은 18세 초과의 성인이다.
예들에서, 방법들 및 조성물들이 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 행동 증후군들을 치료하기 위하여 제공된다. 예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 유사체 또는 유도체와 구조적으로 관련된 화합물들이 투여된다. 이러한 화합물들은 예컨대, 데스옥시피프라드롤(desoxypipradrol), 디페닐프롤리놀(diphenylprolinol), 2-(디페닐메틸(diphenylmethyl))피롤리딘(pyrrolidine), 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염들을 포함할 수 있다.
Figure pct00001
피프라드롤
Figure pct00002
공개된 방법들에서 유용한 피프라드롤, 유도체들, 유사체들 및 구조적으로 관련된 그것의 화합물들은 염기 (쌍성이온), 약학적으로 허용가능한 염들, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 삼 첨가 염들, 수화물들(hydrates) 또는 염기 또는 염의 용매화합물들(solvates)과 더불어 무수화물(anhydrates)과 같은 임의의 형태의 화합물들, 및 또한 무정형 또는 결정형 형태들을 포함한다.
예들에서, 중수소화된 피프라드롤 또는 피프라드롤 유도체들의 중수소화된 형태들이 이용될 수 있다. 약물동력학 (PK), 약력학 (PD), 및 독성 프로파일들을 개선하기 위한 의약의 중수소화는 몇몇 클래스들의 약물들에 대하여 앞서 입증되어 왔다. 따라서, 중수소 -강화된(enriched) 피프라드롤의 사용이 고려되며, 여기에 기재된 방법들 및 조성물들의 범위 내이다. 중수소는 당업계의 합성 절차들에따라, 합성적으로 수소의 임의의 자리에 대신하여 도입될 수 있다. 예컨대, 중수소는 양성자-중수소 평형 교환을 통하여 아민 N--H와 같은, 교환가능한 양성자를 가진 여러가지 자리들에 도입될 수 있다. 이와 같이, 중수소는 중수소 강화된(enriched) 피프라드롤을 제공하기 위하여 당업계에 알려진 방법들을 통하여 선택적 또는 비선택적으로 도입될 수 있다.
중수소 강화된 피프라드롤은 수소의 공간에서 분자의 주어진 자리에서 중수소의 도입의 퍼센트에 의하여 기재될 수 있다. 예컨대, 주어진 자리에서 1%의 중수소 강화(enrichment)는 주어진 샘플에서 분자들의 1%가 특정 자리에서 중수소를 포함한다는 것을 의미한다. 중수소 강화는 질량분석기 및 핵자기공명 분광법과 같은 종래 분석 방법들을 이용하여 결정될 수 있다. 예들에서, 중수소 강화된 피프라드롤은 특정 자리에서 자연적으로 발생하는 분포를 넘어 중수소가 강화된 것을 의미한다 (즉, 약 .0156%보다 많음). 예들에서, 중수소 강화는, 예컨대, 특정 자리에서 중수소의 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상이다. 예들에서, 중수소 강화는 예컨대, 특정 자리에서 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 95% 초과의 중수소로 정의될 수 있다.
예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 각각의 거울상체를 개별적으로 포함하는 조성물들과 더불어 라세미 혼합물을 포함할 수 있다. 여기에서 고려되는 조성물들 및 방법들은 피프라드롤의 라세미 혼합물에 비하여 감소된 투여 빈도, 감소된 부작용들 및/또는 증가된 약효를 제공할 수 있다. 예들에서, 각 거울상체을 개별적으로 포함하는 조성물들 및 방법들은 마이너한(minor) 거울상체에 비하여 감소된 투여 빈도, 감소된 부작용들 및/또는 증가된 약효를 제공할 수 있다. 이와 같이, 예컨대, 여기에서 고려되는 것은 R 거울상체가 상당히 없는 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 S 거울상체를 제공하는 치료의 조성물들 및 방법들이다. 예들에서, 여기의 방법들 및 조성물들은 S 거울상체가 상당히 없는 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 R 거울상체를 포함한다. "상당히 없는"에 의하여 조성물이 마이너한 거울상체의 50%> 미만을 포함한다는 것이 의미된다. 예들에서, 여기의 조성물들 및 방법들은 마이너한 거울상체의 약, 예컨대, 25%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2% 미만, 또는 1% 미만을 포함할 수 있다.
예들에서, 방법들 및 조성물들은 (S)- 피프라드롤, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예들에서, 조성물들은 예컨대, 약 75%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 98% 초과의 (S)- 피프라드롤을 포함한다. 예들에서, 조성물들은 예컨대, 약 50% 내지 75%, 약 75% 내지 약 100%, 약 85% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 또는 약 95% 내지 약 100% 사이의 (S)- 피프라드롤을 포함한다.
예들에서, 여기의 방법들 및 조성물들은 (R)- 피프라드롤, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예들에서, 조성물들은 예컨대, 약 75%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 또는 약 98% 초과의 (R)- 피프라드롤을 포함한다. 예들에서, 조성물들은 예컨대, 약 50% 내지 약 75%, 약 75% 내지 약 100%, 약 85% 내지 약 100%, 약 90% 내지 약 100%, 또는 약 95% 내지 약 100% 사이의 (R)- 피프라드롤을 포함한다.
예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 하루에 한 번, 예컨대, 약 0.01 mg/kg부터 2.0 mg/kg 까지로 그것을 필요로 하는 환자의 체중의 약 0.001 mg/kg 및 약 10 mg/kg으로부터의 범위의 투여량으로 투여된다. 예컨대, 투여량들은 투여량들의 특정 예들인 약, 예컨대, 1 mg to 30 mg, 1 mg to 20 mg, 1 mg to 15 mg, 0.01 mg to 10 mg, 0.1 mg to 15 mg, 0.15 mg to 12.5 mg, 또는 0.2 mg to 10 mg, with doses of 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.5 mg, 1.0 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, and 30 mg의 범위의 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양들을 포함할 수 있다.
보통, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염들의 투여량들은 그것을 필요로 하는 환자에게 매일 한 번 또는 두 번 투여된다. 여기에 기재된 방법들 및 조성물들은 감소된 투여 빈도 및 감소된 부작용들 및/또는 증가된 약효를 가질 수 있다. 예들에서, 투여량은 약, 예컨대, 0.1-20 mg/일(day), 또는 0.2-15 mg/일, 또는 0.5-10 mg/일, 또는 0.75-5 mg/일, 예컨대 0.2 mg/일, 0.5 mg/일, 0.75 mg/일, 1 mg/일, 1.5 mg/일, 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일, 6 mg/일, 7 mg/일, 8 mg/일, 9 mg/일, 또는 10 mg/일이다. 예들에서, 피프라드롤, 또는 그것의 유사체 또는 유도체는 하루 한 번, 성인에서 1-20 mg 또는 유아에서 0.2 mg 내지 1 mg의 투여량으로 투여된다.
효과적인 양의 피프라드롤 또는 약학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 유사체, 또는 그것의 조합을 그것을 필요로 하는 대상에게 투여함으로써 행동 증후군을 치료하는 방법들이 제공된다. 효과적인 양 또는 치료적으로 효과적인 양은 행동 증후군의 하나 이상의 증상들을 치료, 억제 또는 완화시키기에 충분한 투여량일 수 있다.
정확한 투여량은 대상-의존적 변수들 (예컨대, 연령, 면역계 건강, 임상적 증상 등)와 같은 여러가지 요인들에 따라 다를 수 있다. 예컨대, 특정 증상, 약리학적 또는 생리적 지표에 대한 피프라드롤 또는 약학적으로 허용가능한 염, 그것의 유사체 또는 유도체를 포함하는 조성물의 효과는 리쵸 전 대상의 질환 또는 치료되지 않은 대상에 비교될 수 있다. 예들에서, 증상, 약리학적 및/또는 생리적 지표는 치료 전, 그리고 치료가 시작된 후 한 번 이상 다시, 대상에게서 측정된다. 예들에서, 대조군은 참고 수준, 또는 치료되는 질병 또는 질환을 갖지 않는 하나 이상의 대상들에게서 (즉, 건강한 대상들) 참고 수준 또는 증상, 약리학적 또는 생리적 지표를 측정하는데 기초하여 결정되는 평균이다. 예들에서, 치료의 효과는 당업계에 알려진 종래 치료에 비교된다.
여기에 기재된 대로 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체 또는 유사체는 그것들이 운동 행동을 "자극"하기 때문에 자극제들로서 고려될 수 있다. 이들 효과들은 왜냐하면, 특정 예들에서, 자극제들 이 불안 및 염려를 증가시키고, 수면을 감소시키고 그리고 식욕을 억제하기 때문에, 비용을 생각할 수 있다. 게다가, 많은 것들이 중독성이고 남용 가능성을 가질 수 있다. 더 높은 용량의 자극제들은 경련들을 유도할 수 있다. 가장 단순한 수준에서, 자극제는 강력한(robust) 항-간질 활성을 가질 수 있는 바비투레이트들(barbiturates) 및 벤조디아제핀들(benzodiazepines)과 같은 억제제, 및 억제제들의 반대로 생각될 수 있다. 그러므로, 특정 자극제들은 전령련(pro-convulsant) 일 수 있고, 몇몇 장애들의 치료에서 사용이 금지된 것으로 보통 고려될 수 있다는 것이 공통적으로 믿어진다. 과연, 특정 자극제들이, 발작들의 히스토리 전 환자들에게서, 발작들의 결여 하 뇌전도(electroencephalogram) (EEG) 비정상들 전 환자들에게서, 그리고, 희귀하게는, 발작들의 전의 EEG 증거 없이 그리고 발작들의 히스토리 없이 환자들에게서, 경련성 역치를 낮출 수 있다는 몇몇 임상적 증거가 있다.
예들에서, 치료의 조성물들 및 방법들이 낮은 투여량의 피프라드롤과 함께 제공되어, 환자에게 감소된 발작 활성, 감소된 피로, 증가된 기분, 증가된 집중, 증가된 행동 통제 및/또는 증가된 인지 능력과 같은, 행동 증후군에 대한 하나 이상의 이로운 효과가 제공된다. 피프라드롤은 환자에게서 약물 축적 및 연장된 효과들을 이끌 수 있는 상대적으로 긴 반감기를 가진 것으로 알려져 있다. 여기에 제공된 것은 잠재적으로 제한되거나 또는 대체로 거의 없는 부정적인 부작용들, 예컨대, 경련들 및/또는 수면 교란을 갖는 행동 증후군의 효과적인 치료를 가능하게 하는 투여 식이요법들(regimens)이다. 따라서, 여기에 기재된 방법들은 놀랍고 예상하지 못한 것으로 생각될 수 있는 수면 증후군의 치료를 제공할 수 있다. 예컨대, 방법들은 수면 교란을 야기할 수 없는 그것을 필요로 하는 환자에게서 행동 증후군들을 치료하는 것이 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 방법들은 방해하는 서파수면 없이 행동 증후군의 효과적인 치료를 제공한다. 예들에서, 불면증 또는 잠드는데 어려움을 야기하지 않고 행동 증후군을 치료하는 방법들이 제공된다. 몇몇 예들에서, 방법들은 기면과 같은 수면 장애들의 치료를 위하여 제공된다.
피프라드롤, 그것의 약학적으로 허용가능한 염들, 유도체들 및/또는 유사체들과 같은 공개된 화합물들이 유일한 활성제로서 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 단일요법으로서 사용될 수 있다는 것이 믿어진다. 예컨대, 방법들은 약학적으로 허용가능한 담체 및 유일한 활성제로서 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 피프라드롤을 이용하여 행동 증후군을 치료하는데 제공될 수 있다. 예들에서, 행동 증후군들을 치료하는 방법들은 하나 이상의 다른 활성 화합물들과의 조합으로 피프라드롤, 그것의 약학적으로 허용가능한 염들, 유도체들 및/또는 유사체들의 투여를 포함한다. 조합 요법들은 분리된 혼합물들에서, 또는 동일한 혼합물에서 함께 활성제들의 투여를 포함할 수 있다. 예들에서, 약학적 조성물은 둘, 셋 또는 이보다 많은 활성제들을 포함한다. 예들에서, 조합들은 질병 또는 장애의 치료에 추가적 효과 이상을 야기한다. 이와 같이 조합된 제제들의 조합으로 행동 증후군의 제공되는 치료는 약효를 증강시키는 시너지 효과를 제공할 수 있다.
예들에서, 공개된 방법들은 가복사돌과 조합한 피프라드롤을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다. 가복사돌, 공개된 방법들에서 유용한 그것의 유도체들, 유사체들 및 구조적으로 관련된 화합물들이 염기 (zwitterion), 약학적으로 허용가능한 염들, 예컨대, 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염들, 염기 또는 염의 수화물들 또는 용매화합물들, 더불어 무수화물들, 및 또한 무정형 또는 결정성 형태들과 같은, 화합물들의 임의의 형태들을 포함한다. 예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 유도체 및 가복사돌 또는 그것의 유도체의 공동(co)-치료는 단독으로 투여된 어느 하나의 화합물에 비하여 더 크게 대상에서 발작 빈도 또는 심각도를 감소시키는데 효과적이다. 예들에서, 공동-치료는 개별적으로 투여된 화합물들에 비하여 추가의 결과 이상을 생산한다.
일반적으로, 예로서, 공개된 방법들에서 유용한 투여량 형태들은 0.1 내지 20 mg, 1 내지 15 mg, 5 내지 20 mg, 7.5 내지 25 mg, 또는 10 내지 30 mg, 또는 12.5 내지 20 mg, 또는 15 내지 25 mg, 또는 10 내지 40 mg, 또는 5 내지 50 mg, 또는 22.5 내지 60 mg, 또는 25 내지 50 mg의 범위의, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 75 mg, and 100 mg의 투여량의 가복사돌, 그것의 유도체들, 유사체들 및 구조적으로 관련된 화합물들의 투여량들을 포함할 수 있다. 전형적으로, 이러한 투여량들은 매일 한번, 두 번 또는 세 번 또는 하루 걸러, 예컨대 행동 증후군으로 진단받은 환자에게 투여된다.
예시적인 경구 용량 형태는 약 2.5 mg부터 약 30 mg 까지의 가복사돌을 포함할 수 있다. 예들에서, 가복사돌(gaboxadol)은 결정형이다. 예들에서, 제형은 2.5 mg부터 20 mg까지, 2.5 mg 내지 4 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg와 같은, 또는 18 mg 내지 20 mg, 예컨대 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 또는 20 mg의 효과적인 양의 가복사돌을 포함할 수 있다. 예컨대, 제형은 가복사돌의 염산염과 같은, 약 5 mg 내지 약 20 mg의 결정형 가복사돌을 포함할 수 있다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에게 투여되는 총 양은 1 mg 내지 50 mg이다. 예들에서, 대상은 낮은 용량에서 시작할 수 있고 투여량이 증가된다. 이 방식에서, 약물이 대상에서 잘 견디는지 여부를 결정할 수 있다. 투여량은 성인들보다 어린이들에서 더 낮을 수 있다.
예들에서, 조합 요법들과 같이 어린이들을 위한 가복사돌의 투여량은 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg일 수 있고, 피프라드롤의 투여량은 0.01 mg/kg 내지 0.1mg/kg일 수 있다. 예들에서, 가복사돌 및 피프라드롤의 중량/중량 비율은 10-대-1 (10-to-1)일 수 있다. 그러나 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient) (API)의 밀리그램에 기초한 투여량 비율은 가복사돌-대(to)-피프라드롤 각각에 대하여 0.1-대(to)-1부터 100-대(to)-1까지의 범위일 수 있다.
예들에서, 공개된 발명들은 아세트아졸아마이드(acetazolamide), 카바마제핀(carbamazepine), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 에슬리카바제핀(eslicarbazepine) 아세테이트(acetate), 에톡수시마이드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라코사마이드(lacosamide), 라모트리진(lamotrigine), 레베티라세탐(leviteracetam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 페람파넬(perampanel), 피라세탐(piracetam), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프레가발린(pregabalin), 프리미돈(primidone), 레티가빈(retigabine), 루피나마이드(rufinamide), 나트륨(sodium) 발프로에이트(valproate), 스티리펜톨(stiripentol), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 비가바트린(vigabatrin), 및 조니사마이드(zonisamide)와 조합하여 피프라드롤을 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
여기에서 행동 증후군 (예컨대 ADD 또는 ADHD)의 효과적인 치료는 기준치와 비교하여 일정 기간 후 하나 이상의 증상들의 빈도 또는 심각도의 감소를 보여줌으로서 확정될 수 있다. 예컨대, 1달의 기준치 기간 후, 환자들은, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)의 DSM-IV 진단 후, 피프라드롤 또는 플라시보를 무작위로 할당받을 수 있다. 환자의 학교 교사는 각 주의 마지막 및 기준치에 Conners ADHD/DSM-IV Scale for Teachers (CADS-T)를 작성할 수 있다. CADS-T은 과잉행동 및 부주의의 증상을 평가한다. 치료의 마지막 주 동안 (CADS-T) 점수들의 기준치로부터의 변화가 주요 약효 파라미터로서 분석될 수 있다. ADHD의 증상은 또한 ADHD의 교실 징후를 특이적으로 측정하는, Inattention/Overactivity with Aggression (IOWA) Conners 스케일을 이용하거나 또는 SKAMP 실험 학교(laboratory school) 평가 척도(rating scale)를 이용하여 평가될 수 있다. 피프라드롤로 치료된 환자들은 플라시보를 받은 환자들보다 기준치로부터 증상 점수에 있어 통계적으로 중요한 개선을 보일 수 있다.
공개된 행동 증후군, 예컨대, ADHD의 치료를 위한 피프라드롤의 효과는 다른 통제된 연구들에서 확정될 수 있다. 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD; DSM-IV)의 진단은 7세 전에 존재했던 그리고 장애를 야기하는, 활동과잉의-충동적 또는 부주의한 증상의 존재를 암시한다. 증상은 예컨대, 사회적, 학문적 또는 직업적 기능에서 임상적으로 중요한 장애를 야기해야 하며, 2 이상의 세팅들, 예컨대 학교 (또는 직장) 및 집에서 존재해야 한다. 증상이 다른 정신 장애에 의하여 더 잘 설명되어서는 안된다. 부주의한 유형의 경우, 하기 증상들 중 적어도 6개가 적어도 6 달 동안 지속되어야 한다: 세부 사항들에 대한 주의 부족/부주의한 실수들; 지속적인 주의 부족; 잘 듣지 않음; 업무 완수의 실패; 체계성 부족, 지속적인 정신적 노력을 요구하는 업무들의 회피; 물건 분실; 쉽게 산만해짐; 잘 잊음. 과잉행동-충동 유형의 경우, 하기 증상들 중 적어도 6개가 적어도 6 달 동안 지속되어야 한다: 꼼지락거리기/꿈틀대기; 자리 뜨기; 부적합한 달리기/등산; 조용한 활동들의 어려움; "끊임없는(on the go)" 과도한 수다; 불쑥 말하는 대답들; 차례를 기다리지 못함; 거슬리는 행동(intrusive). 조합된 유형들은 부주의하고 만나기에 과잉행동-충동적인 기준들 둘다를 요구한다.
다르게 정의되지 않는 한, 여기에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 여기의 개시가 속한 분야의 당업자에 의하여 공통으로 이해되는대로의 동일한 의미들을 갖는다.
여기에서 사용된 대로 용어 "약" 또는 "거의"는 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지에, 즉, 측정 시스템의 한계들에, 부분적으로 의존할, 당업계의 일반적인 기술에 의하여 측정된 대로의 특정 값에 대한 허용가능한 오류 범위 내를 의미한다. 예컨대, "약"은 당업계의 실행 당 3 이내 또는 3 초과의 표준 오차를 의미할 수 있다. 대체하여, "약"은 주어진 값의 20%까지, 바람직하게는 10%까지, 더욱 바람직하게는 5%까지, 그리고 더욱 바람직하게는 그럼에도 1%까지의 범위를 의미할 수 있다. 대체하여, 특히 생물학적 시스템들 또는 공정들과 관련하여, 용어는 규모의 순서 이내로, 주어진 값의 5 -배(fold), 그리고 더욱 바람직하게는 2-배 이내를 의미할 수 있다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상들을 보이는, 또는 질병 또는 질환의 성향이 있으나 아직 경험하지 않는, 또는 이로 고통받을 수 있는 대상에서 질병 또는 질환의 임상적 증상들이 나타난 것을 경감시키거나, 약화시키거나, 또는 보이는 것을 가리킨다. 특정 예들에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상들을 보이는, 또는 질병 또는 질환의 성향이 있으나 아직 경험하지 않는, 또는 이로 고통받을 수 있는 대상에서 질병 또는 질환의 임상적 증상들이 나타난 것을 예방하는 것을 가리킬 수 있다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질병 또는 질환을 억제하는 것, 예컨대 그것의 발달을, 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을, 막거나 또는 감소시키는 것,을 가리킬 수 있다. "치료하는" 또는 "치료"는 나아가, 질병 또는 질환을 경감시키는 것, 예컨대, 질병 또는 질환 또는 적어도 그것의 임상적 또는 준임상적 증상들 중 하나의 퇴행을 야기하는 것,을 가리킨다. 치료되는 대상에의 이점은 통계적으로 중요한, 수학적으로 중요한, 또는 적어도 대상 및/또는 의사에게 인지할 만한 것일 수 있다. 그렇기는 하지만, 예방의(prophylactic) (예방을 위한(preventive)) 그리고 치료적(therapeutic) 치료는 여기의 개시의 두 개의 분리된 예들이다.
"효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 치료되는 장애, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 완화시키기에, 또는 그렇지 않으면 바람직한 약물학적 및/또는 생리적 효과를 제공하기에, 충분한 투여량을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한"은 예컨대, 인간에게 투여될 때, 급성위연동이상항진 등과 같은, 알러지 또는 유사한 뜻밖의 반응을 전형적으로 생산하지 않고 생리적으로 용인가능한, "일반적으로 안전하다고 간주되는" 조성물 및 분자적 독립체들을 가리킨다. 예들에서, 이 용어는 동물들, 그리고 더욱 특히 인간들에서 사용을 위하여 U.S. 약전(Pharmacopeia) 또는 다른 일반적으로 인식되는 약전인, FDA에 의하여 출시전 검토 및 승인되는, Federal Food, Drug and Cosmetic Act의 204(들) 및 409 섹션 하 GRAS 리스트, 또는 유사한 리스트들로서, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의하여 승인된 분자적 독립체들 및 조성물들을 가리킨다.
여기에서 사용되는 대로, 용어 "예방" 또는 "예방하는"은 질병 또는 장애에 의하여 야기되는 하나 이상의 증상들에 대한 성향을 갖는 또는 그 위험이 있는 몸(system) 또는 대상에게 조성물을 투여하여, 질병 또는 장애의 특정 증상의 중단, 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상들의 감소 또는 방지, 질병 또는 장애의 심각도의 감소, 질병 또는 장애의 완전한 제거(ablation), 질병 또는 장애의 발달 또는 진행의 지연 또는 안정을 가능하게 하는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 대로 "프로드러그"는 불활성 (또는 상당히 덜 활성인) 형태인 대상에 투여되는 약학적 물질 (약물)을 가리킨다. 일단 투여되면, 프로드러그는 신체 내에서 (인 비보) 바람직한 약학적 활성을 가진 화합물로 대사작용된다.
"유사체" 또는 "유도체"는 여기에서 상호교환가능하게 사용되며, 부모(parent) 화합물로서 동일한 모핵(core)을 가지나, 결합 순서, 하나 이상의 원자들 및/또는 원자들의 그룹들의 존재 또는 부존재, 및 그 조합들에서 부모 화합물과 다를 수 있는 화합물을 가리킨다. 유도체는 예컨대, 하나 이상의 원자들, 작용기들, 또는 하부구조들을 포함할 수 있는 모핵 상에 존재하는 하나 이상의 치환기들에서, 부모 화합물과 다를 수 있다. 일반적으로, 유도체는 화학적 및/또는 물리적 공정들을 통해 부모 화합물로부터, 적어도 이론적으로는, 형성되도록 상상될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, "입체이성질체"는 결합된 원자들의 순서들 및 동일한 분자식을 가지나(구조), 공간에서 그것들의 원자들의 삼차원적 방향들이 다른 이성체인 분자들을 가리킨다. 입체이성질체들의 예들은 거울상체들 및 다이아스테레오머들(diastereomers)을 포함한다. 여기에서 사용된 대로, 거울상체는 선택적으로 활성 또는 카이랄 분자의 두 개의 거울-상 형태들 중 하나를 가리킨다. 다이아스테레오머들 (또는 다이아스테레오아이소머들)은 거울상체들이 아닌 입체이성질체들이다 (각각 서로의 겹칠 수 없는 거울 상들). 카이랄 분자들은, 입체중심 또는 입체적 중심으로도 불리는, 카이랄 중심을 포함하며, 이는 임의의 두 개 그룹들의 교환이 입체이성질체로 이끄는 그룹들을 지니는 분자들에서의 임이의 포인트지만, 반드시 원자일 필요는 없다. 유기 및 무기 화합물들의 입체중심들로 다른 원자들 또한 가능함에도 불구하고, 유기 화합물들에서, 카이랄 중심은 전형적으로 탄소, 인 또는 황 원자이다. 분자는 다수의 입체중심들을 가질 수 있어, 많은 입체이성질체들을 그것에게 줄 수 있다. 그 입체이성이 4면인 입체 중심들 (예컨대, 사면체 탄소) 때문인 화합물들에서, 가설적으로 가능한 입체이성질체들은 2n을 초과하지 않을 것이며, 이때 n은 4면의 입체중심들의 수이다. 대칭인 분자들은 종종 입체이성질체들의 최대 가능한 수보다 더 적다. 거울상체들의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물로 불린다. 대체하여, 거울상체들의 혼합물은 거울상체적으로 강화되어, 50%를 넘는 야응로 하나의 거울상체가 존재할 수 있다. 거울상체들 및/또는 다이아스테레오머들은 당업계에 알려진 기술들을 이용하여 분리(separate) 또는 분리(resolve)될 수 있다. "카이랄성"은 또한 축 방향 및 평면 방향의 카이랄성을 포함한다.
여기에서 사용된 대로, "약학적으로 허용가능한 염"은 여기에서 정의된 화합물들의 유도체들을 가리키며, 이때 부모 화합물은 그것의 산 또는 염기 염들을 만듬으로써 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염들의 예는 아민들과 같은 염기성 잔기들의 유기 산 염들 또는 미네랄; 및 카르복실산들과 같은 산성 잔기들의 알칼리 또는 유기 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염들은 예컨대, 비독성 무기 또는 유기 산들을 형성하는 부모 화합물의 사차 암모늄 염들 또는 종래의 비독성 염들을 포함한다. 이러한 종래의 비독성 염들은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산들로부터 유래된 것들; 아세트산, 프로피오닉 산, 숙신산, 글리콜산, 스테아릭산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜산(pamoic), 말레산, 하이드록시마레산, 페닐아세트산, 글루타민산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조(acetoxybenzoic)산, 푸마르산, 톨루엔설폰(tolunesulfonic)산, 나프탈렌설폰(naphthalenesulfonic)산, 메탄설폰(methanesulfonic), 에탄디설폰(ethane disulfonic)산, 옥살산 및 이세티온산(isethionic) 염들과 같은 유기산들로부터 제조된 염들을 포함한다.
화합물들의 약학적으로 허용가능한은 종래의 화학적 방법들에 의하여, 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 부모 화합물로부터 합성될 수 있다.
당업자는, 여기에 기재된 방법들에 대한 많은 등가물들을 통상적인 실험만을 이용하여 인식할 것이거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 하기 특허청구범위에 의하여 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (4)

  1. 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 주의력 결핍 장애(Attention-Deficit Disorder) (ADD) 또는 주의력 결핍 과잉행동 장애(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder) (ADHD)로부터 선택되는 행동 증후군의 치료 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 조성물은 과잉행동, 충동성, 부주의 또는 행동 증후군으로 진단된 환자에게서 증상의 조합의 감소를 제공하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.1 mg 내지 약 50 mg의 범위의 일일 투여량으로 환자에게 투여되는 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    가복사돌, 아세트아졸아마이드(acetazolamide), 카바마제핀(carbamazepine), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 에슬리카바제핀(eslicarbazepine) 아세테이트(acetate), 에톡수시마이드(ethosuximide), 가바펜틴(gabapentin), 라코사마이드(lacosamide), 라모트리진(lamotrigine), 레베티라세탐(leviteracetam), 니트라제팜(nitrazepam), 옥스카바제핀(oxcarbazepine), 페람파넬(perampanel), 피라세탐(piracetam), 페노바비탈(phenobarbital), 페니토인(phenytoin), 프레가발린(pregabalin), 프리미돈(primidone), 레티가빈(retigabine), 루피나마이드(rufinamide), 나트륨(sodium) 발프로에이트(valproate), 스티리펜톨(stiripentol), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 비가바트린(vigabatrin), 및 조니사마이드(zonisamide)로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
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