JP2013155186A - 認知障害の処置に有用なα−アミノアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】(S)−(+)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミドおよび(S)−(+)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミドから選択される化合物を含む医薬組成物。
【選択図】なし
Description
認知脳障害は、深い精神悪化に徐々にいたる、記憶、認知、推理、実行機能、計画、判断および情緒安定性の進行性損失により臨床的に特徴付けられる。
神経心理学的認知欠損(neuropsychological cognitive deficits)は、機能的神経精神科学的障害を有する患者においては普通である。これらの中でも、精神分裂症は、精神病の、慢性の、厳しいかつ能力障害形態である。科学者は、精神分裂症の患者の75%までが認知的に障害されていると評価している。精神分裂症の従来の処置は、高い用量で使用されるとき、精神分裂症における認知欠損(cognitive deficits)を処置するのに有効ではない。「異型の抗精神病薬」として知られている、精神分裂症用のより最近開発された処置は、認知欠損に対するいくらかの効果を有しうることが報告されているが、この効果は、持続的ではなくまたは日常の機能の改善にいたらないことがある。最近、精神分裂症における認知欠損の処置のために認可された薬物はない。
Huber SJ et al. Neurology, 1987 Aug; 37(8):1371-5;
Huber SJ et al. Neurology, 1989 Mar; 39(3):438-40;
Poewe W et al., Ann Neurol. 1991 Jun; 29(6): 670-3;
Kulisevsky J et al, Brain, 1996 Dec; 119(Pt 6): 2121-32;
Feigin A et al., Brain 2003 Jun 10; 60(11): 1744)。
認知機能に対するペルゴリド、混合D1/D2アゴニスト、の効果は、早期の軽度のパーキンソン病において評価された(Brusa L et al., J Neural Transm. 2005 Feb; 112(2): 231-7)。認知評価は、洗い出し相(wash-out phase)の後に行われ、そして認知試験スコアの改善を示すことなく、8週間後に(研究の終わりに)反復された。
本発明に従えば、式(I)のα−アミノアミドおよびそれらの薬学的に許容されうる塩、特にサフィナアミドは、上記種々の疾患において観察される認知障害を処置するのに有効であり、そして、例えば、フェンセリン、リバスチグミン、ドネゼピルおよびガランタミンなどの化合物に関連した抗コリンエステラーゼ活性により引き起こされる毒性副作用なしに経口投与されうることが見出された。
(式中、
Aは、(CH2)n−X基であり、ここで、nは0〜5の整数であり、XはCH2、O、SまたはNHであり;
sは1または2であり;
Rはフリル、チエニル、ピリジルまたはフェニル環であり、これらの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で場合により置換されており、
R1は水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり;
R2およびR3は、水素;ヒドロキシル、フェニルで場合により置換されているC1〜C4アルキル、C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で場合により置換されているフェニルから独立に選ばれるか、またはR2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル環を形成し;
R4、R5は、独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキルであるか、またはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7原子飽和複素環式環を形成する)
の化合物またはその異性体、混合物、および薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
sが1または2であり;
Rが、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシから独立に選ばれる1個または2個の置換基で場合により置換されているフェニル環、またはチエニル環であり;
R1は水素またはC1〜C4アルキルであり;
R2およびR3は、独立に、水素またはヒドロキシで場合により置換されているC1〜C4アルキル、または1個または2個のハロゲン原子で場合により置換されているフェニルであるか、または、R2とR3はそれらが結合している原子と共にC1〜C6シクロアルキル環を形成し;
R4、R5は、水素またはC1〜C4アルキルであるか、または、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジンまたはビペリジン環を形成する、式(I)の化合物およびその薬学的に許容されうる塩である。
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−プロパンアミド;
2−[4−(2−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド
(R)−(−)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチル−プロパンアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]}−プロピオニル−ピロリジン;
2−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(R)−(−)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチル−プロパンアミド;
N−{2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]}−プロピオニル−ピロリジン;
2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(R)−(−)−2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(R)−(−)−2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−フェニルエチルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−フェニルエチルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−フェニルエチルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルエチルアミノ]−プロパンアミド
2−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エトキシ]ベンジルアミノ}−プロパンアミド;
2−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]ベンジルアミノ}−プロパンアミド;
2−[N−(4−ベンジルオキシベンジル)−N−メチルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−ベンジルチオベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フェニルプロポキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(4−フェニルブトキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(5−フェニルペントキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−フェニル−N−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−メチル−N−メチル−ブタンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル−N−メチルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル−N−メチルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(2−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(2−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−(4−(2−チエニルオキシ)−ベンジルアミノ)−プロパンアミド;
またはそれらの異性体、混合物、および薬学的に許容されうる塩を含む。
(S)−(+)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミドである。
−ドーパミンアゴニスト、例えばブロモクリプチン、カベルゴリン、リスライド、ペルゴリド、ロピニロール、アポモルフィン、スマニロール、ロチゴチン、タリペキソール、ジヒドロエルゴクリプチンおよびプラミペキソール、
−レボドパ、レボドパ+カルビドパ(SINEMET(登録商標))、レボドパ+放出コントロールされたカルビドパ(SINEMET-CR(登録商標))、レボドパ+ベンセラジド(MADOPAR(登録商標))、レボドパ+放出コントロールされたベンセラジド(MADOPAR-HBS)、
−COMT阻害剤、例えばトルカポンおよびエンタカポン、
−STALEVO(登録商標)、アマンタジンを、
−上記した作用物質(単独または異なる組み合わせにおいて)の認知についての負の効果に反対の作用をすることにより、有利な効果を与え、そして同時に更にPDにおける運動機能不全を改善することを意図した特定の処置方式の一部として、
投与することを含む。
臨床例
実施例1:Cogtest
Cogtest(登録商標)(臨床試験のためのコンピュータ化された認知試験バッテリー)は、臨床試験に使用するための最も高い品質のコンビュータ化認知試験を与えるようにデザインされる。Cogtest(登録商標)バッテリーにおけるすべての認知試験は、大学の神経心理学者および臨床試験専門家により開発された。これは、神経生理学的、機能的ニューロイメージング(functioning neuroimaging)および薬物性証拠(pharmacogenic evidence)を含む認知神経科学において、最も最近の発展が、Cogtest(登録商標)ライブラリー法(Cogtest(R) library of procedures)および薬学的臨床試験に組み込まれることを確実にする。
聴覚ナンバーシーケンシングタスクは、作業記憶および実行機能の試験である。参加者は、増加する長さ(2の数字(digit)から最大8つの数字まで)の数(例えば936)の集団を提示されるであろう。彼らは、検者にそれらの数を最も低いものから最も高いものまで、順に話すよう求められるであろう。このタスクは、例えばPD患者において、薬理学的介入に感受性であることが示された、最初のCooper Digit Ordering Task(Cooper JA et al. (1991), Brain, 114: 2095-2122)から適応された(Cooper JA et al. (1992) Brain, 115, 1701-1725; Cooper JA et al.(1993), Neuropsychologia, 31, 933-949; Gabriel JDE et al., (1996), Neuropsychology, 10, 322-332; Hoppe C et al., (2000). The Clinical Neuropsychologist, 14, 38-66)。
タスクの全体の目標は、被験者が、しばらくの間提示された視覚ターゲットの空間位置をいかに正確に想い出すかを決定することである。このタスクは、ディスプレーデバイス上の種々の位置にターゲットを示すこと及び被験者がターゲットが現れたことを想い出す位置に、被験者をスクリーンに接触させることを含む。インストラクシヨンの後に、2つの状態がある:(1)ターゲットがまだスクリーン上にある間に、ターゲットの直接接触;(2)ターゲット提示と応答すべき機会との間に遅延があり、ターゲット提示と応答すべき機会との間に2秒または12秒のいずれかの遅延を含む、等しい数の試験(無作為化された)を伴う、遅延状態。提示と想起との間の遅延の間、被験者により、積極的に接触されることを必要とする可変位置の多数の混乱者(ディストラクター:distracters)が現れる。ディストラクター状態は、被験者の視覚固定位置および手の位置の両方がターゲットの近くに残っているのを防止することを助ける。
この試験は、紙筆「取り消し」試験(paper-and-pencil "cancellation" tests)または、被験者がディストラクターの間に深くとどまる(embedded)ターゲット刺激を線を引いて消すことが必要である、WAIS−IIIの「線を引いて消す」サブテスト(‘cross-out’ subtest of the WAIS-III)に類似している。このコンピュータ化試験において、参加者は接触スクリーン上のターゲット刺激(形状)に直接接触する。この試験の追加の特徴は、刺激のどれがターゲットであるかを、被験者に前もって話していないということである。その代わりに、被験者は、刺激の1つを選び、そして選択が正しかったか間違っていたかを指示するフィードバックを観察することにより、どれが正しいターゲットであるかを学習しなければならない。この特徴は、正しい「ルール」が検査官フィードバックからのみ被験者により学習される、Wisconsin Card Sorting Test(WCST)において使用されるものに類似している。測定される変数は:総実験時間(「準備ができた(Get ready)」スクリーンの終わりから最後の応答の終わりまで、ミリ秒)、すべての正しい応答(Total Correct responses)、全べての保続性誤り(total Perseverative Errors)(すぐ前のセットのターゲットであったがこのセットのターゲットではない形状の誤った押し)、文献に従う戦略的有効性変数(Strategy efficiency variable) (横断された、即ち各セットのスクリーン上の正しい押し位置間の、領域の累積距離)(Weintraub, S., & Mesulam, M.M. (1987). Archives of Neurology 44 621-625)である。
タッピング速度試験は、簡単な運動速度および手の器用さを評価する。Cogtestバージョンは、多くの神経心理学的研究において広範に使用されておりそして抗精神病薬の運動効果に感受性でありそして左右差のある脳不全(lateralized brain dysfunction)に良好な感受性を示す、多くの神経学的病気(脳血管疾患およびパーキンソン病を含む)の効果に感受性である、ハルステッド・ライタン神経心理学バッテリーの指叩き試験または指振動試験に類似している。各手の人差し指によるタップの総数を捕捉することに加えて、それは、各およびすべての応答への潜時(latency)も捕捉して、タッピング速度における分散のインデックスを発生させる。
反応時間試験は、精神運度速度を評価するのに使用される古典的試験である。刺激の出現は、完全に視覚によるものであり(聴覚トーンも聞こえる、セットシフテイング試験と違って)そして刺激の開始の前に、参加者の目を中心に置くために使用される十字線(スクリーン上に水平および垂直の両方に中心を置いた)の表示からのランダムな遅延後に起こる。この試験に対して2つの異なる相、即ち、練習相および主試験相がある。練習相は、参加者が試験になじむことおよび主試験に進む前に安定なベースラインに達することを可能とする。24回の刺激が与えられ、そして参加者は進行するために、少なくとも20回は正しいという基準を達成する必要がある。この相の経過全体にわたり、フィードバックが与えられる。参加者は、この相を通過するためにこのような試みを3つ行い、そうでなければ、試験は終わりのスクリーンに進み、次いで試験は中止される。練習基準が達成されるならば、主試験が提示される。50試験の2つのセットが同じ方法で提示され、これらは試験セッションを通じて、中間に短い休止を参加者に許容する。応答はスペースバーを押すことによる。要約変数は、実施セッションが何回なされるか;早期応答の数;応答が起こらない試験の数;完了した試験の数;右手について完了した試験の数;正しい答えの全数;正しい反応時間の平均;正しくない反応時間の平均;正しい反応時間の標準偏差である。
反応時間試験は、精神運度速度を評価するのに使用される古典的試験であり、そしてこの試験は、特に選択反応時間を測定する。この試験において、参加者は、赤または緑の円(刺激)が現れるスクリーンの側に相当するキーボードの左手側または右手側のキーを押すことにより応答するように指示される。刺激の出現は、完全に視覚によるものであり(聴覚トーンも聞こえる、セットシフティング試験と違って)そして刺激の開始の前に参加者の目を中心に置くために使用される十字線(スクリーン上に水平および垂直の両方に中心を置いた)の提示からの無作為な遅延後に起こる。この試験に対して2つの異なる相、即ち、練習相および主試験相がある。練習相は、参加者が試験になじむことおよび主試験に進む前に安定なベースラインに達することを可能とする。20回の刺激がスクリーンの左または右に無作為に提示され、そして参加者は進行するために、20回の中から少なくとも16回の基準を達成する必要がある。この相の経過全体にわたりフィードバックが与えられる。参加者は、この相を通過するために3つこのような試みを行い、そうでなければ、試験は終わりのスクリーンに進み、次いで試験は中止される。練習基準が達成されるならは、主試験が提示される。100試験が同じ方法で提示される、即ち、刺激は、750ミリ秒〜1500ミリ秒間で変わる無作為な休止の後に、十字線の左または右に無作為に現れる。試験のこの相の期間中、カットオフ基準がなくそしてフィードバックは与えられない。被験者は、赤キー上に自分の右人差し指を置くべきであり、これは英語のキーボードの“/”キーに取って替わるであろう。被験者は、緑のキー上に自分の左人差し指を置くべきであり、これは、英語のキーボードの“Z”キーに取って替わるであろう。応答は、スクリーンのどの側に円が現れるかに対応して、いずれかのキーを押すことによる。検査者はマウスの左ボタンを押すことにより試験を移動させる。
臨床プロトコール
多国籍無作為化平行群プラセボ対照二重盲検第III相試験(double blind phase III study, placebo controlled, parallel-group, randomized, multinational)を行って、サフィナミド対プラセボの2つの経口用量を比較した。プラセボ群は、安定な用量のドーパミンアゴニストで処置された患者により構成された。ドーパミンアゴニストは、異なる国において、臨床的手続に従って、臨床の慣行で使用されるもののいずれかでありえた。269人の患者(〜90/治療群)は、6ヶ月間記録されそして処置された。主要有効性変数は、UPDRSIIIであった。すべての無作為化患者は、ベースライン、12週目および24週目(または早期中止)のスクリーニングによるCogtestで、認知損傷について試験された。
ベースラインデータは、Cogtest健康ボランティアサンプルに比較して、全サンプルについて認知領域に渡る有意な(認知)損傷を示した。実行機能および非言語作業記憶は最も損傷を示した。
Claims (14)
- 認知機能を改善するためおよび認知損傷を処置するための医薬を製造するための、式(I)
(式中、
Aは、−(CH2)n−X−基であり、ここで、nは0〜5の整数であり、XはCH2、−O−、S−または−NH−であり;
sは1または2であり;
Rはフリル、チエニル、ピリジルまたはフェニル環であり、これらの環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で場合により置換されており、
R1は水素またはC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり;
R2およびR3は、水素;ヒドロキシもしくはフェニルで場合により置換されているC1〜C4アルキル;C1〜C6アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシまたはトリフルオロメチルから独立に選ばれる1個または2個の置換基で場合により置換されているフェニルから独立に選ばれるか;またはR2とR3は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜C6シクロアルキル環を形成し;
R4、R5は、独立に、水素、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであるか;またはR4とR5は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、5〜7原子飽和複素環式環を形成する)
で示されるα−アミノアミド化合物またはその異性体、混合物、および薬学的に許容されうる塩またはエステルの使用。 - Aが、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−S−、−CH2−CH2−S−または−(CH2)n−O−から選ばれ;nは0〜5の整数であり;sが1または2であり;Rが、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシから独立に選ばれる1個または2個の置換基で場合により置換されているフェニル環、またはチエニル環であり;R1が水素またはC1〜C4アルキルであり;R2およびR3の1つは水素であり、そして他方はヒドロキシ、フェニルで場合により置換されているC1〜C4アルキル、または1個または2個のハロゲン原子で場合により置換されているフェニルであるか、または、R2とR3は両方ともメチルであるかまたは、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロペンチル環を形成することができ;R4、R5は、水素またはC1〜C4アルキルであるかまたは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジンまたはビペリジン環を形成する、請求項1に記載の使用。
- 前記医薬を、約0.3〜約100mg/kg体重/日の範囲の用量で投与する、請求項1または2に記載の使用。
- 前記化合物が、
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−プロパンアミド;
2−[4−(2−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
(S)−(+)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチル−プロパンアミド;
N−{2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]}−プロピオニル−ピロリジン;
2−[4−(3−メトキシベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−N−メチル−プロパンアミド;
N−{2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]}−プロピオニル−ピロリジン;
2−[4−(4−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(2−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−シアノベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−メチル−3−ヒドロキシ−N−メチル−プロパンアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルエチルアミノ]−プロパンアミド;
2−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチルオキシ]ベンジルアミノ}−プロパンアミド;
2−{4−[2−(3−フルオロフェニル)−エチル]ベンジルアミノ}−プロパンアミド;
2−[N−(4−ベンジルオキシベンジル)−N−メチルアミノ]−プロパンアミド;
2−{4−[(3−クロロベンジルオキシ)−フェニルエチル]−アミノ}−プロパンアミド;
2−[4−ベンジルチオベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルチオ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(3−フェニルプロピルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(4−フェニルブチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−[4−(5−フェニルペンチルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−フェニル−N−メチル−プロパンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−3−メチル−N−メチル−ブタンアミド;
2−(4−ベンジルオキシベンジルアミノ)−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル−N−メチルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジル−N−メチルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−フェニル−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(2−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(2−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−[4−(3−クロロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−2−(3−フルオロフェニル)−アセトアミド;
2−(4−(2−チエニルオキシ)−ベンジルアミノ)−プロパンアミド;
またはその異性体、混合物、および薬学的に許容されうる塩から選ばれる、請求項1〜3に記載の使用。 - α−アミノアミドが(S)−(+)−2−[4−(2−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミドである、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- α−アミノアミドが(S)−(+)−2−[4−(3−フルオロベンジルオキシ)−ベンジルアミノ]−プロパンアミドである、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- 認知損傷が、自閉症、難読症、注意不足異常過敏障害、不安、精神分裂症、強迫性障害、精神症、双極性障害、うつ病、ツレット症候群、軽度認知損傷(MCI)および子供、青年および成人の学習の障害、年齢に関連した記憶損傷、年齢に関連した認知減退、アルツハイマー病、パーキンソン病、ダウン症候群、外傷性脳損傷、ハンチントン病、進行性核上麻痺(PSP)、HIV、発作、血管疾患、ピック病またはクロイツフェルト−ヤコブ病、多発性硬化症(MS)、他の白質障害および薬物で誘導される認知悪化などの障害から選ばれる疾患に関連している、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- 認知損傷が、自閉症、難読症、注意不足異常過敏障害、不安、精神分裂症、強迫性障害、精神症、双極性障害、ツレット症候群、軽度認知損傷(MCI)および子供、青年および成人の学習の障害、年齢に関連した記憶損傷、年齢に関連した認知減退、ダウン症候群、HIV、血管疾患などの障害から選ばれる疾患に関連している、請求項1〜6のいずれかに記載の使用。
- 認知損傷が、請求項7の疾患の薬理学的処置と関連している、前記請求項のいずれかに記載の使用。
- 前記疾患がパーキンソン病である、請求項9に記載の使用。
- 前記疾患がアルツハイマー病である、請求項9に記載の使用。
- 薬理学的処置がドーパミンアゴニストまたはレボドパの投与を含む、請求項10に記載の使用。
- 薬理学的処置が抗コリン作動薬の投与を含む、請求項10に記載の使用。
- 薬理学的処置がコリンエステラーゼ阻害剤および/またはアセチルコリンモデュレーターの投与を含む、請求項10および11に記載の使用。
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