KR20090018817A - 인지 장애의 치료에 유용한 알파-아미노아미드 유도체 - Google Patents

인지 장애의 치료에 유용한 알파-아미노아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 α-아미노아미드, 특히 사핀아미드를 투여함으로써 학습력 및 기억력에서 인지 결핍의 약물 치료 분야에 관한 것이다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 인지 장애의 예는 자폐증, 난독증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 분열증, 강박 반응성 장애, 정신병, 조울증, 우울 장애, 투렛 증후군, 경도 인지 장애(MCI)와 같은 질환, 및 어린이, 청소년 및 성인의 학습 장애, 연령 관련된 기억력 장애, 연령 관련된 인지력 저하증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 다운 증후군, 외상성 뇌 부상 헌팅톤 병, 진행성 핵상 마비(PSP), HIV, 뇌졸중, 혈관 질환, 픽병 또는 크로이츠-펠트 야곱병, 다발성 경화증(MS)과 같은 질환, 그 밖의 다른 백질 질환 및 약물-유도된 인지력 악화와 같은 질환과 같은 질환과 관련되는 것이다.
아미노아미드, 사핀아미드, 인지 장애

Description

인지 장애의 치료에 유용한 알파-아미노아미드 유도체{Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders}
본 발명은 α-아미노아미드, 특히 사핀아미드(safinamide)를 투여하는 단계에 의한, 인지 장애 즉 학습력 및 기억력 결핍의 약물 요법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 인지 장애의 예로는 자폐증, 난독증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 분열증, 강박 반응성 장애(obsessive compulsive disorder), 정신병(psychosis), 조울증(bipolar disorder), 우울 장애, 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment, MCI), 및 어린이, 청소년 및 성인의 학습 장애, 연령 관련된 기억력 장애(Age Associated Memory Impairment), 연령 관련된 인지력 저하증(Age Associated Cognitive Decline), 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 다운 증후군, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 헌팅톤 병(Huntington's Disease), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy, PSP), HIV, 뇌졸중(stroke), 혈관 질환, 픽병(Pick's disease) 또는 크로이츠-펠트 야곱병(Creutzfeldt-Jacob disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)과 같은 질환, 다른 백질 질환(white matter disorder) 및 약물-유도된 인지력 악화증(drug-induced cognitive worsening)과 같은 질환과 관련되는 것들이다.
뇌의 인지 장애는 임상적으로는 기억력, 인지력, 추리력, 실행 능력(executive functioning), 계획력, 판단력 및 감성적 안정성의 점차적인 손상을 특징으로 하고, 이러한 장애는 점차적으로 깊은 지능의 악화로 이어지게 된다.
광범위한 질환들이 인지 장애로 이어질 수 있다.
신경심리학적 인지력 결핍은 기능성 신경정신 질환(functional neuropsychiatric disorder)이 있는 사람들에게서 공통적이다. 이들 중에서, 정신분열증은 만성이고, 심각하고, 무력하게 만드는 정신병의 형태이다. 과학자들은 정신분열증 환자의 75% 이하가 인지력이 손상된 것으로 평가하였다. 정신분열증의 전통적인 치료는 고 용량으로 사용되었을 때에는 정신분열증에서의 인지력 결핍을 치료할 때 효율적이지 않다. "비전형적인 항-정신병제(atypical anti-psychotics)"로 알려져 있는, 정신분열증을 위해 보다 최근에 개발된 치료가 인지력 결핍에서 조금의 효과를 가질 수 있다고 보고되어 있지만, 이러한 효과는 지속적이지 않을 수 있고 또는 일상 기능의 개선으로 이어지지 않을 수 있다. 현재 정신분열증에서 인지력 결핍의 치료를 위해 승인된 약물은 없다.
치매 진단 스크리닝(medical screening)의 증가와 함께, 수 개의 병리 상태에 걸쳐 보다 일반적으로, 치매의 진단 기준을 충족하지는 않지만 그럼에도 불구하고 경도 인지 장애로 정의된 바와 같은 상당한 기억력 장애 또는 인지 장애를 갖고 있는 환자의 숫자가 증가하는 것으로 확인되고 있다.
경도 인지 장애(MCI)는 치매 없이 최근 기억의 경미한 정도의 손상 또는 나 이 또는 교육적 배경으로 기대되는 것을 초과하는 정도로 그 밖의 인지 기능의 상당한 손상을 특징으로 한다. MCI의 진단 기준은 기억력 호소(memory complaint); 비정상적인 일상 생활 활동; 비정상적인 일반적 인지 기능; 나이에 비해 비정상적인 기억력; 치매가 없음이다.
MCI, 연령-관련된 기억력 장애, 연령-관련된 인지력 저하증의 카테고리 또는 유사한 진단 카테고리에 속하는 환자의 수는 압도적이다. 예를 들면, Barker et al. Br J Psychiatry, 1995 Nov;167(5):642-8의 평가에 따르면, 미국에서만 연령 관련된 기억력 장애를 갖는 1600만보다 많은 사람들이 있다.
특정 약물이 치매의 진행을 늦추는지 여부에 관계없이, "알츠하이머 질환(Alzheimer's Disease, AD)에서 치매와 독립적인 상태"인 MCI가 새로운 약물 치료를 위한 명백한 목표라는 2001년 3월 13일에 결정된 미국 식품 의약국에 따른 한 자문 패널. 그러나, 지금까지 이러한 질환의 치료에 사용되고 있는 약물은 경미하고, 일시적인 효과만을 갖고 있다.
다양한 약제(비스테로이드계 항-염증성 약물), 호르몬(특히 에스트로겐), 비타민(예를 들면, 비타민 E) 및 한약 제제(특히 은행, Gingko biloba)가 기억력 손상을 위한 치료제로 지지되고 있다. 알츠하이머 질환에서 사용하도록 분류된 아세틸콜린에스테라제 억제제가 또한 MCI를 위해 테스트되고 있는 중이다. 이러한 제제들 중 일부가 가능성을 갖고 있지만, 주의깊게 실행되고, 잘-조절된 임상 실험으로부터 강력한 효과는 아직 존재하지 않고 있다. 이러한 모든 이유 때문에, MCI에서의 채워지지 않은 의료 필요성은 여전히 매우 높다.
인지력 결핍을 특징으로 하는 뇌 질환은 또한 진행성 신경 퇴행, 또는 외상, 경색, 저산소증, 감염 또는 수두증으로의 2차적인 세포 사멸과 관련되고, 기억력 손상, 및 치매 진단으로 이어지는 유형을 갖는 그 밖의 다른 인지력 결핍을 특징으로 한다. 인지력 결핍 및 치매와 관련되는 질환은 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 헌팅톤 병, HIV, 혈관 질환, 픽병 또는 크로이츠-펠트 야곱병, 다발성 경화증(MS), 진행성 핵상 마비(PSP) 및 그 밖의 다른 백질 질환이다. 이러한 질환들 중에서, 알츠하이머 질환은 미국에서 사망 4위로 가장 일반적인 질병 원인을 나타내고 있다. 2005년에는, 미국에서 4백만보다 많은 사람들이 알츠하이머 질환에 걸린 것으로 평가되었고, 그 수는 다가오는 20년 이내에 증가할 것으로 기대된다. 상당수의 약물이 알츠하이머 질환의 인지력 양상 및 행동 양상을 개선함에 있어서의 약물의 효과가 연구되고 있다. FDA는 알츠하이머 질환을 치료하기 위한 5개의 약물을 승인하고 있지만, 이러한 약물은 잘해야 경미한 경감을 제공할 뿐이고, AD의 병인을 공격하지 못한다. AD의 치료를 위해 승인된 5개의 약물은 타크린(tacrine), 도네제필(donezepil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 및 메만틴(memantine)이다. 불운하게도, 이러한 약물들은 인지력 결핍에 대해 제한적이고 시간-의존적인 효과만을 준다.
파킨슨 병(Parkinson's Disease, PD)은 임상적으로는 경직, 운동 완만(bradykinesia), 걸음걸이 불안, 자세 불안정성, 및 일반적으로는 편안한 상태에서 일어나는 떨림을 포함하는 운동 장애(motor disturbance)를 특징으로 하는 만성적이고, 진행성인 신경 질환이지만, 일부 환자들은 자세 및 활동상의 떨림 요소를 갖고 있다. PD의 신경학적 특징은 뇌의 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta)에서 도파민 신경 세포의 소실이고, 이것은 상기 신경세포들이 돌출한 선조체(striatum)에서 도파민의 상당한 고갈을 일으킨다. 인지력 손상은 또한 심지어 치매가 없고 초기 단계의 PD 환자에게서 일어나는 파킨슨병의 특징이고, 이것은 파킨슨병의 운동 증상과 정확하게는 관련되어 있지 않다.
PD에는, 주의력, 각성도(alertness), 지각, 동기 부여, 지능 및 최종적으로는 인지력 및 기억력과 관련된 결핍이 있음이 명백하게 인식되고 있다. 환자들 중 상당수 퍼센트(대충 50%), 특히 초기 PD 환자에서 이러한 결핍은 많지는 않고, 치매로 분류될 만큼 심각하지 않다. 게다가, 이러한 환자들 중 높은 퍼센트에서, 상기 결핍은 치매로 진행되지 않는다. 일부 개인에서는, 인지력 결핍은 경미한 파킨슨병-관련된 피질의 병상 존재하에서 발병될 수 있고, 거꾸로, 광범위한 피질 병변이 반드시 인지력 결핍으로 이어지지는 않는다(Braak, H et al, Neurology, 64: 1404-1410, 2005).
현재, PD에서 가장 광범위하게 사용되는 약제는 레보도파(levodopa)로서, 약제의 장기간의 사용 후에 분명히 나타나는 심각한 운동 부작용에도 불구하고 여전히 훌륭한 표준물질로 간주되고 있다. 1990년대 초기 이래로, 도파민 아고니스트(Dopamine Agonist, DA)는 DA 단독의 효능이 환자의 운동 장애를 억제하는데 충분하지 않을 때, 레보도파의 사용을 늦추는 초기 치료제 및 레보도파에 대한 보조 치료제 모두로서 인기를 얻고 있다.
불행하게도, 도파민의 정상 상태를 회복함으로써 파킨슨 병 유도된 운동 장 애를 치료하는 것을 목표로 한 약물학적 개입은 인지력 결핍을 실질적으로 치료하지 못할 뿐만 아니라, 인지력에서 부정적인 영향을 매우 자주 갖고 있다.
인지력에 대한 효과 없음, 또는 장애의 증거가 레보도파가 있는 문헌에서 보고되고 있다. 이러한 부정적인 연구 결과는 광범위한 문헌에 기술되어 있다. 하기는 규명되지 않은 목록이다:
Huber SJ et al. Neurology, 1987 Aug;37(8):1371-5;
Huber SJ et al. Neurology, 1989 Mar;39(3):438-40;
Poewe W et al., Ann Neurol. 1991 Jun;29(6):670-3;
Kulisevsky J et al., Brain, 1996 Dec;119 (Pt 6):2121-32;
Feigin A et al., Brain 2003 Jun 10;60(11): 1744).
또한, PD를 치료하기 위한 화합물 중 광범위하게 처방되는 분류인 도파민 아고니스트(DA)의 파킨슨병 환자에 대한 효과는 종종 부정적이다.
혼합된 D1/D2 아고니스트인 페르골리드(pergolide)의 인지 기능에 대한 효과가 초기의-경미한 파킨슨병에서 평가되었다(Brusa L et al., J Neural Transm. 2005 Feb;112(2):231-7). 인지력 평가는 장 세척 단계 이후에 수행되었고, 인지력테스트 점수의 개선을 보여주지 못하고 8주 후(연구의 종료)에 반복되었다.
경미한 PD 환자들 중 또 다른 지원자에서, 혼합된 D2/D3 아고니스트인 프라미펙솔(pramipexole)은 정상 수치를 초과하지는 않지만 레포도파와 비교할 때 약하지만 유의성 있게 언어 유창성(verbal fluency)을 악화시켰고, 단기간 언어 기억력(verbal memory) 및 주의력-실행 능력을 손상시켰다(Brusa L et al., J Neural Transm. 2003, 110:373-380).
또 다른 도파민성 약물인 아포모르핀(apomorphine)은 시각-공간 작업 기억(working memory, WM)에서 수행 정확성에 영향을 주지 않고 반응 시간에 부정적인 영향을 끼쳤다(Costa A et al., Dement Geriatr Cogn Disord. 2003;15(2):55-66).
이러한 결과는 PD 환자에서 운동 기능을 개선할 때 효능이 입증된 도파민 제제 및 특히 레포도파 및 도파민 아고니스트가 인지력에 논의의 여지가 있는 영향을 주었고, 심지어 일부 특정 과제를 악화시키고 있다.
반대로, 꽤 많은 문헌은 콜린성 약물이 특히 알츠하이머 질환에서 인지력을 증진시킬 수 있다는 가설을 뒷받침하고 있다. 보다 최근에, Emre M. et al. (New England Journal of Medicine, 2004,351 :2509-2518)는 PD-관련 치매(PD-related Dementia, PDD)가 있는 환자에 대한 이중-맹검법의 무작위 플라시보-제어된 실험에서 콜린에스테라제 억제제(리바스티그민)의 최초의 대규모 다국적 비교를 보고하고 있다. 리바스티그민을 받은 환자들은 알츠하이머 질환 평가 척도 인지력 부척도(Alzheimer's Disease Assessment Scale Cognitive Subscale) 및 변화의 임상 총괄 평가(Clinical Global Impression of Change)의 두 개의 주요 결과 측정법에서뿐만 아니라, 신경정신행동 평가(Neuropsychiatric Inventory), 일상 생활 평가, 실행 능력 및 MMSE를 포함하는 모든 2차적인 결과 측정법에서 더 잘 반응하였다. 그러나, 그 차이는 보통이었다. 리바스티그민 그룹에 있는 더 많은 환자들(17%)은 가장 공통적으로는 멀미로 인한 부작용으로 인해 플라시보 그룹(8%)에서보다 낙오 되었다. 파킨슨병의 객관적인 평가는 그룹들 간에 다르지 않았을지라도, 콜린성 계(cholinergic system)에 작용하는 약물에 의해 기대되는 바와 같이, 주관적인 떨림의 악화는 플라시보 그룹의 팔에서보다 리바스티그민 그룹의 팔(1.7%)에서 더 자주 보고되었다. 이러한 결과는 상기 기술된 약물학적 개입이 일부 유리한 효과를 제공할 수 있지만, 이것은 종종 떨림의 악화와 같은 심각한 쇠약하게 하는 부작용을 희생하여 얻어짐을 제안한다. 실제로, 파킨슨병 떨림은 일반적으로 항콜린성 약물로 개선된다. 항콜린성 약물은 트리헥시페니딜(trihexyphenidyl), 벤즈트로핀(benztropine) 및 프로시클리딘(procyclidine)을 포함한다. 그러나, 입안 건조, 시력이 흐려짐, 착란 상태, 및 인지력에 대한 부정적인 영향과 같은 항콜린성 치료제의 부작용은 상기 치료제의 사용을 제한할 수 있다.
이러한 모든 결과는 인지 장애가 여전히 유효 약물 없이 채워지지 않은 의료 필요성이 높은 분야임을 보여준다. 일부 약물, 예를 들면 콜린에스테라제 억제제로 관찰된 보통의 일치하지 않는 효과는 더 효과가 있고 더 안전한 치료에 대한 여지를 남겨두고 있다. 특히 콜린에스테라제 억제제가 떨림의 악화를 일으키고 레보도파 또는 DA와 같은 질환-관련 운동 장애를 회복시키는데 유용한 개입이 종종 인지 기능을 악화시키는 PD 환자에서, 질환의 운동 장애를 악화시키지 않고 인지력을 개선시키는 신규 약물의 필요성은 매우 높다.
본 발명에 따르면, 식 (I)의 α-아미노아미드 화합물 특히 사핀아미드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 상기 다양한 질환에서 관찰되는 인지 장애를 치료할 때 효과가 있고, 예를 들면 펜세린(phenserine), 리바스티그민, 도네제필 및 갈란타민과 같은 화합물과 관련된 항콜린에스테라제 활성에 의해 발생되는 독한 부작용없이 경구로 투여될 수 있음이 밝혀졌다.
식 (I)의 α-아미노아미드 화합물 특히 사핀아미드는 콜린에스테라제 억제제가 아니다. 그러므로, 식 (I)의 α-아미노아미드 화합물 특히 사핀아미드의 투여 이후에, PD 환자들에게서 리바스티그민으로 관찰되는 효과(Emre M. et al. NEJM, 351, 2509-2518, 2004)와 같은 구역질, 구토, 어지럼증, 운동 완만, 떨림의 증가와 같은 독성 효과는 예상되지 않는다.
대신에, 사핀아미드는 선택적 MAO-B 억제제(MAO-A에 대한 활성이 없음) 및 병리학적 글루타메이트 과다 상태에서의 글루타메이트 방출 억제제이다. 사핀아미드는 글루타메이트 수용체들 중 어느 하나에 대해 친화도를 갖고 있지 않기 때문에, 사핀아미드는 글루타메이트 수용체 안타고니스트가 아니다. 사핀아미드의 작용 메카니즘은 하기의 규명되지 않은 목록인 여러 개의 공개 문헌에서 기술되어 있다:
Biochemical and Electrophysiological Studies on the Mechanism of Action of PNU-151774E, a Novel Antiepileptic Compound; Salvati P. et al. J. Pharmac. Exp. Ther.; 288: 1151-1159, Mar 1999.
Characterization of MAO-B inhibitory properties of Safinamide (NW- 1015) in animals models and healthy volunteers. C. Caccia et al. Abs 862.16 - 31st Annual Meeting Society for Neuroscience 2001 San Diego, California, Nov. 10-15.
Neuroprotective effects of safinamide and its methylated analogue in rat cortical neurons. Curatolo L., et al. Poster G-36 - Congresso Nazionale SINS - Torino, 8-11 Settembre 2001.
사핀아미드(NW-1015)는 파킨슨병의 동물 모델에서 신경보호 효과(neuroprotective effect)를 갖는 신규한 결합된 MAO-B 및 글루타메이트 방출 억제제이다. Disease. R. Ma j et al. Poster n. B91 - XXX Congresso Nazionale SIF Genova, 30 Maggio - 2 Giugno 2001.
사핀아미드는 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disorder) 특히 PD 및 허혈에서 증상에 따른 효과뿐만 아니라 장기간의 신경보호 효과를 가질 수 있음이 또한 제안되고 있다. 이러한 효과는 동물 모델에서 입증되고 있다(F. Vaghi et al; 27 th annual meeting Neuroscience New Orleans 1997 October 25 -30 abs n 212.9). 그러나, 사핀아미드는 "원래" 인간에 대해 인지력을 개선하는 특성을 갖는 누트로픽제(nootropic agent)가 작용하는 테스트인 래트 수동 회피반응 테스트(rat passive avoidance test)에서 정상 래트의 인지력을 개선하지 않는다고 보여지고 있다(Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 285:397-403).
PD 환자들에서의 임상 결과는 사핀아미드가 3개월의 치료 후에 UPDRS 점수를 개선하였음을 보여주고 있다. 이러한 개선은 사핀아미드가 도파민 아고니스트와 결합될 때 특히 분명히 나타난다(Stocchi, F et al. Neurology, 2004 Aug 24;63(4):746-8).
이제, 본 발명자는 초기 단계의 PD를 갖고 치매에 걸리지 않은 환자에 대한 6개월의 이중 명검법 임상 실험에서, 도파민 아고니스트(DA)와 결합된 사핀아미드가 치료 시작 후에 3개월 및 6개월 모두의 검사에서, DA 단독으로 치료된 그룹(대조군)과 비교할 때, 질환의 운동 증상과 관련된 UPDRS 점수를 상당히 개선시킬 수 있을 뿐만 아니라, 치료 전과 비교할 때 대조군에서 관찰된 인지력 악화를 개선시키고 및/또는 인지력을 개선시킬 수 있음을 예상외로 발견하였다. 보다 상세하게는, 놀랄만한 정도로 밝혀진 것은 DA의 고정된 투여량에 첨가된 사핀아미드는 a) 기준값(baseline)과 비교할 때 DA 단독으로 관찰된 인지력 악화(상기 인용된 문헌에서 기술된 것과 일치하는 악화)를 상쇄시킬 수 있고; b) 치료 시작 전에 관찰된 기준시 행동과 비교할 때 일련의 테스트에서 환자의 행동을 개선할 수 있다는 것이다.
이것은 신규한 연구 결과인데, 왜냐하면 MAO-B 억제 활성 및 경련 방지 활성으로 인한 상기 화합물 특히 사핀아미드의 신경보호 역할이 질환 완화 효과에 역할을 할 것이고 질환 완화 효과를 일으킬 것이라는 이전의 발표는 식 (I)의 화합물을 퇴행성 질환 특히 PD 및 허혈과 관련시켰기 때문이다. WO 90/14334호에서 청구된 식 (I)의 화합물은 비쿠쿨린(bicuculline) 및 메르캅토프로피온산에 의해 발생된 경련 및 치사율을 억제하고, MAO 활성을 억제하는 것으로 나타났다. 상기 발표 무렵에 MAO-B 억제제는 신경보호 효과를 가질 수 있음이 이미 제안되었다(Strolin Benedetti M and Doster P, Biochem. Pharmacol. 1988, 38, 555-561).
사핀아미드가 본 발명에서 관찰된 인지력에 대해 긍정적인 효과를 발생시키는 작용 기작은 설명되지 않았다. 그러나, 동물 모델에서 사핀아미드에 대해 관찰된 효과와 같은 신경보호 효과가 비교적 매우 짧은 시간인 12주가 지나야만 측정가능할 것이고, 신경세포 사멸이 원래 상태로 되돌아가는 것은 매우 가능성이 없다. 어떤 신경보호제에 의해 기대되는 것은 아마도 질환의 진행을 늦추는 것이고, 장기간의 실험(2년 동안의 실험과 같은 것)에서 대조군 환자들에게서 관찰된 악화를 약물 치료에 의해 상당히 감소시킴을 입증한다는 것이다.
그래서, 이전의 발표와 비교할 때, 이러한 단기간에서 명백한 이러한 효과는 완전히 기대하지 못한 것이다.
광범위한 비교적 포착하기 어려운 인지력 결핍이 파킨슨병(PD)을 갖는 환자에게서 관찰될 수 있다. 결핍은 기억력, 공간시각적 처리 과정(visuospatial processing), 주의력, 개념 형성, 및 실행 능력과 같은 다양한 인지 영역에서 인식되고 있다.
전두엽과 기저핵(basal ganglia)을 연결시키는 복잡한 회로(circuits)의 조절에서 도파민의 역할과 함께, 전두엽의 초점성 병변 뒤에 보고된 것들과 일부 인지력 결핍의 유사함은 도파민 촉진의 수준에서 변화가 인지 수행을 조절할 수 있다는 가설에 이르게 한다.
그러나, PD를 갖는 환자에서, 레보도파마와 도파민 아고니스트 모두 전두엽 인지 수행을 개선하고, 손상시키고, 또는 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었고, 상기 보고된 바와 같이 기억 기능을 개선하고, 손상시키고, 또는 영향을 미치지 않는 것으로 보고되었다.
이러한 결과는 레보도파 및 아고니스트가 PD 환자에서 운동 기능을 개선시킬 때 효과를 입증한 반면에, 인지력에 대해 논의의 여지가 있는 영향을 갖고 있고, 심지어 일부의 특정 직무를 악화시킨다. 이러한 모순(불일치)의 이유는 지나친 도파민 수용체 촉진은 인지 기능을 위해 해로울 수 있다는 사실에 있을 수 있다(Murphy Bl et al, PNAS, 1996, vol 93 and Ruzicka E et al., J Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 57, 998-1001, 1994). 최적의 인지 기능을 위해 도파민 활성의 중대한 범위가 있을 수 있고, 이러한 범위를 잘라내는 것은 인지력의 조절 장애를 가져올 수 있음이 제안되고 있다.
인지 기능에 대한 MAO-B 억제제의 영향은 이들의 신경보호 효과와 주로 관련된다고 제안되고 있고 또한 이것은 관련 뇌 부위에서 또한 신경전달물질 특히 도파민의 생체이용가능성 증가로 인한 것일 수 있다라는 가설이 세워져 있다. 실제로 도파민 부족은 PD 환자들에게서 기억력 손상의 병리 생리에 관련된다고 제안되고 있다(J Neural Transm. (1994) 41 :259-266; Trends in Pharmacological Sciences, (2005) 26: 27-35).
그러나, PD 치료에서 사용된 MAO-B 억제제인 라사길린(MAO-B)은 인지력을 개선시키는 것이 아니라, 인지력을 단순히 악화시킨다고 보고되었다:- 2004년 오스트리아 잘츠부르크의 "파킨슨병에서 정신적 기능장애 회의(Mental Dysfunction in Parkinson's Disease Conference)"에서 제출된바 있는 Agilet(라사길린)에서 TEMPO 및 PRESTO 추축 연구의 재분석으로부터 인용된 바와 같이, "라사길린 매일 1회 1 mg 투여는 초기 및 중간 정도로 전개된 PD 환자들에서 인지력 및 행동의 부작용의 발생을 상당히 증가시키지 않고 운동 기복(motor fluctuation)을 포함하는 PD의 증상을 개선시켰다."
따라서, 또한 중요할 수 있는 것은 특별히 선택된 뇌 부분에서 서로 다른 매개물질 및 도파민의 최적의 조절이다. 예상외로, 사핀아미드는 도파민 아고니스트와 관련하여 인지력을 개선시켰고, 본 실험에서 그 자체로 상기 인용된 문헌과 일치하도록 일부 인지 기능의 악화를 일으킬 수 있다.
이것은 그의 MAO-B 억제 효과로 인한 것일리 없다. 실제로 이것은 자연적으로 도파민 유효성의 증가를 일으킬 것이고, 본 발명자는 동일한 실험에서 사핀아미드가 도파민 아고니스트의 영향을 초과하여 운동 점수(UPDRS)를 개선시켰음을 고려하면 이러한 현상이 일어났고 UPDRS는 도파민 조절과 정확하게 관련되어 있다고 매우 확신할 수 있다. 실제로 본 발명자는 DA 아고니스트로 치료된 환자에서 관찰된 악화는 인지력을 개선할 것으로 제안된 최적 수준에 비해 전두엽에서 도파민 촉진의 이미 높은 수준으로 인한 것일 수 있다고 제안할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이러한 DA 아고니스트에 사핀아미드가 첨가되었을 때 사핀아미드는 상기 손상을 되돌릴 수 있다. 이것은 MAO-B 억제제를 위해서 전적으로 예상되지 않았다.
또한, 사핀아미드의 글루타메이트 방출 억제 효과는 PD 환자들의 인지 기능에서 본 발명의 긍정적인 발견을 설명할 수 없다.
글루타메이트는 포유동물 CNS에서 주요 흥분성 신경전달물질이고, 대부분의 흥분성 시냅스를 관통하여 신경전달을 중재한다. 글루타메이트는 NMDA 및 AMPA 수용체를 포함하는 수 개의 시냅스 후 수용체를 촉진한다.
상당량의 문헌 증거에 의해 지지되는 바와 같이, 글루타메이트 수용체 활성의 감소, 특히 NMDA 수용체 활성의 감소는 학습력과 기억력을 명백하게 붕괴시킨다. 그리고, 실제로 NMDA 및 AMPA 수용체 아고니스트(안타고니스트가 아님)는 인지력을 높이는 이들의 가능성에 대해 연구되고 있다(Weiser T, 2004, in Cognitive enhancing drugs" Buccafusco JJ editor, pp89-96- Birkhauser, Austria).
그러므로, NMDA 수용체 안타고니스트인 메만틴(memantine)이 인지력 및 AD를 위한 임상 현장(clinical scene)에 도달한 최초의 글루타메이트성 약물이었다는 것은 다소 기이하다. 이러한 예, 및 그의 독특함은 Youdim MB and Buccafusco JJ, Trends in Pharmacological sciences (2005) 26:27-35)에 의해 특히 언급되어 있다. 메만틴은 중간 정도 내지 심각한 AD의 치료를 위해 미국에서 현재 승인되었다. 하나의 가설은 이러한 효과가 상기 약물의 신경보호 작용과 연결될 수 있다는 것이다. 또 다른 가설은 NMDA 형태의 글루타메이트 수용체가 AD에서 위상 방식(phasic manner) 보다는 긴장 방식(tonic manner)으로 지나치게 활성화된다는 것이다. 이러한 계속적인 약한 활성화는 신경세포 손상 및 시냅스 가소성(synaptic plasticity)(학습력)의 손상을 이끌 수 있다. 이러한 조건에서는, 정상 휴지 조건 하에서 NMDA-열림 채널을 차단한 Mg 2+ 이온은 더 이상 그렇게 할 수 없을 것 같다. 하나의 가설은 메만틴은 메만틴이 Mg 2+를 흉내내고 그 결핍을 완화시키고 Mg 2+의 생리적인 역활을 수행하여 시냅스 가소성을 복원하기 때문에 "향상된 마그네슘(improved magnesium)"의 특징을 갖는 글루타메이트 안타고니스트라는 것이다(Danysz W and Parsons CG.; Int J Geriatr Psychiatry (2003) 18(Suppl l):S23-32; Danysz W, Parsons CG, Mobius HJ, Stoffler A, Quack G.: Neurotox Res. (2000) 2(2-3):85-97).
만약 상기 가설이 사실이라면, 이것은 인지력 강화제로서 NMDA 안타고니스트의 활성을 Mg2+ 결합 부위와 연결된 특정 작용 기작과 관련시킨 것이다. 이것은 상기 보고된 바와 같이 일반적으로 인지력에 부정적으로 영향을 주는 모든 NMDA 안타고니스트에 대해 적용되지 않고 또한 글루타메이트 방출을 억제하고 글루타메이트 수용체를 통해 작용하지 않은 사핀아미드와 같은 화합물에도 적용되지 않는다.
글루타메이트 방출 억제제라고 기술된 하나의 약물은 릴루졸(riluzole)이다. 전임상 테스트에서, 이 화합물은 예를 들면 랫트에서 실험상 뇌 손상 뒤에 인지력을 개선시킨다고 나타났지만, 그 효과는 신경보호 작용기작에 의해 중재된 것인 것 같았다. 그리고, 실제로, 이 화합물은 뇌 허혈 및 PD가 있는 모델에서 또한 신경보호성인 것으로 나타났다(Benazzouz A et al., Eur. J. of Pharmacol. 1995, 284, 299-307; J Neurotrauma, 1996, 13, 767-80).
1996년에 미국에서 ALS를 위해 승인된 릴루졸은 PD 및 AD를 위한 임상 실험 중에 있지만, 이러한 실험의 이론적 근거는 그의 신경보호 효과에 기초한다.
이러한 모든 이유 때문에, 본 발명에서 입증된 바와 같이, 그 자체가 인지 기능에서 손상을 일으켜 사핀아미드의 작용 기작과 DA와 관련하여 관찰되는 인지력에 대한 그의 긍정적인 효과 간의 명백한 단절된 상관관계가 없다. 이것은 MAO-B 억제제 또는 NMDA 안타고니스트 메만틴 또는 릴루졸에 의해 발생되는 인지력에 대한 긍정적인 효과와 보다 관련될 것 같은 작용 기작인 신경보호는 본 명세서에서 기술된 실험의 짧은 지속 시간으로 인하여 지지될 수 없음을 고려할 때, 특히 사실이다. 또한, MAO-B 억제로 인하여 관련 CNS 부위에서 도파민 수준의 가능한 상승화 효과를 지지할 수 없는데, 왜나하면 사핀아미드는 단독 치료제로러 제공되지 않고 DA와 결합하여 제공되며, "그 자체"는 이미 도파민성으로 인하여 촉진에 비해 인지력에 대해 손상을 일으키기 때문이다.
마지막으로, 기억력은 여러 개의 분리된 과정으로 나타나고 다른 형태의 기억력은 다른 뇌 부위와 연계되어 있음을 언급하는 것이 중요하다. 이러한 이유로 인하여, 아세틸콜린, 노르아드레날린, 도파민, 세로토닌, GABA, 글루타메이트, 히스타민, 펩티드 및 이들의 수용체를 포함하는 많은 신경전달 물질이 인지력에 관련된다. 이러한 매개 물질들은 함께 작용하지만, 하나의 시스템에 대한 다른 시스템의 조절로 인하여, 한 개보다 많은 표적에 대한 결합된 활성은 예측할 수 없다. 서로 다른 표적을 갖는 제제를 결합하여 실질적으로 적용하는 것은 상기 문헌에서는 일반적으로 행해지지 않는다.
보다 구체적으로, 우리의 지식 내에서는, 글루타메이트 방출 억제 효과와 관련된 MAO-B 억제 활성을 갖는 화합물에 대한 문헌상에 실시예 및 그러한 약물이 인지력에 대해 긍정직인 효과를 가져야만 한다는 실시예가 없다.
이러한 관련 작용 기작이 실제로 인지력에 대해 긍정적이라는 이전의 입증의 결여로 인하여, 본 발명의 발견은 예상하지 못한 것이다.
질병의 운동 및 인지력 양상 모두에 대한 좋은 효과뿐만 아니라, DA와 결합된 사핀아미드의 안전성 프로파일은 매우 양호하였다. 이것은 PD 환자에서 인지력 부족을 개선할 때 중간 정도의 좋은 효과를 입증했던 콜린에스테라제 억제제가 운동 수행의 일부 양상을 악화시키고 원하지 않은 다양한 부작용을 발생시킴을 고려하면, 본 발명의 추가적인 치료 장점을 나타낸다. 본 발명의 일 구체예는 사핀아미드, 또는 보다 일반적으로 식 (I)의 화합물이 PD 환자의 인지 수행에 도파민 아고니스트에 의해 발생된 부정적인 효과를 예방하거나 또는 개선할 때 유용하다는 것이다.
DA와 관련하여 관찰된 현저한 효과를 고려하면, 그리고 PD에서 모든 치료가 도파민성 상태의 증가를 발생시킴을 고려하면, 본 발명의 일 구체예는 사핀아미드, 및 보다 일반적으로 식 (I)의 화합물이 레보도파 및 PD를 치료하기 위해 사용된 그 밖의 다른 약물의 사용과 관련된 인지력 손상을 치료하기 위해 유용하다는 것이다.
보다 일반적으로, 본 발명은 일반식 (I)의 α-아미노아미드 화합물을 사용함으로써 인지 장애를 치료하기 위해서, 기존의 치료에 비해 뛰어나고, 빠르고 매우 효율적인 방법을 제공한다.
식 (I)의 α-아미노아미드 화합물 특히 사핀아미드는 포유 동물(예를 들면, 인간, 인간을 제외한 영장류 동물 및 랫트)에서 인지 기능을 개선하고 인지력 손상을 치료할 수 있음이 밝혀졌다. 인지 기능을 개선한다는 것은 인지 기능을 "증진시키고(promoting)(인지 기능이 정상 개체와 비교할 때 감소된 상태에 영향을 주는 것을 포함하여, 인지 기능이 연령에-부합하는 정상이고 손상되지 않은 개체의 기능과 보다 가깝게 닮도록 개체에서 손상된 인지 기능에 영향을 주는 것)" 인지 기능을 "유지하는(preserving)(예를 들면, 치료의 부재에서 예상된 감소 정도까지 인지 기능이 떨어지거나 또는 최초 제시 또는 진단 후에 개체에서 관찰된 것보다 낮게 떨어지지 않도록 정상 또는 손상된 인지 기능에 영향을 주는 것)" 것을 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 포유 동물은 개선된 정상적인 인지 기능을 갖는다. 일 구체예에서, 포유 동물은 연령과 관련된 인지력 손상을 나타낸다. 일 구체예에서, 포유 동물은 질병 또는 질환과 관련된 인지력 손상을 갖는 인간이다. 일 구체예에서, 포유 동물은 자폐증, 난독증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 분열증, 강박 반응성 장애, 정신병, 조울증, 우울 장애, 투렛 증후군, 경도 인지 장애(MCI)와 같은 질환, 및 어린이, 청소년 및 성인의 학습 장애, 연령 관련된 기억력 장애, 연령 관련된 인지력 저하증, 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 다운 증후군, 외상성 뇌 부상 헌팅톤 병, 진행성 핵상 마비(PSP), HIV, 뇌졸중, 혈관 질환, 픽병 또는 크로이츠-펠트 야곱병, 다발성 경화증(MS)과 같은 질환, 그 밖의 다른 백질 질환 및 약물-유도된 인지력 악화와 같은 질환과 관련된 인지 기능 손상을 나타내는 인간이다. 일 구체예에서, 인지 기능 손상은 알츠하이머 질환에 의해 발생되거나 또는 알츠하이머 질환에 기인한다. 또 다른 구체예에서, 인지 기능 손상은 경도 인지 장애(MCI)에 의해 발생되거나 또는 경도 인지 장애에 기인한다.
본 발명은 인지 기능을 개선하고 인지력 손상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 그의 이성질체, 또는 그의 혼합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다:
Figure 112008085708279-PCT00001
상기에서
A는 n이 0 내지 5의 정수이고 X가 CH2, O, S 또는 NH인, (CH2)n-X 기이고;
s는 1 또는 2이고;
R은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜 또는 페닐 고리이고;
R1은 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
R2 및 R3은 수소; 히드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 페닐, C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나 또는 R2와 R3은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
R4, R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, C3-C7 시클로알킬이거나 또는 R4와 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5-7 원자의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
상기 알킬 및 알콕시기는 분지형일 수 있고 또는 직쇄일 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면, 질산, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산 및 인산인 무기산의 산 부가염 및 그 등가물, 또는 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 옥살산, 말론산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 살리신산인 유기산의 산 부가염 및 그 등가물을 포함한다.
식 (I)의 화합물 중 일부는 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로, 라세미체 혼합물 또는 개개의 광학 이성질체(에난티오머)로 존재할 수 있다. 따라서, 식 (I)의 α-아미노아미드의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 또한 모든 가능한 이성질체 및 이들의 혼합물, 및 즉, 식 (I)의 α-아미노아미드 하나와 서로 다른 구조식을 갖지만, 포유 동물 특히 인간에게 투여된 후에, 식 (I)을 갖는 화합물로 인 비보에서 바로 또는 우회적으로 전환되는 화합물인 임의의 약제학적으로 허용가능한 대사 산물, 생체전구물질(bioprecursor) 및/또는 전구 약물(pro-drug)을 포함하도록 의도된다.
식 (I)의 바람직한 화합물은
A가 CH2, (CH2)2, CH2-S, 및 n이 1 내지 5의 정수인 (CH2)n-O이고;
s가 1 또는 2이고;
R이 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시로부터 독립적으로 선택되는 한 개 또는 두 개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐 고리, 또는 티에닐 고리이고;
R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
R2 및 R3은 독립적으로는, 수소, 또는 히드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 한 개 또는 두 개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R2와 R3은 이들이 연결된 원자와 함께 C1-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
R4 및 R5는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 피롤리딘 고리 또는 피페리딘 고리를 형성하는 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
식 (I)의 특정 화합물의 예는 하기의 화합물, 또는 그의 이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
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N-{2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]}-프로피오닐-피롤리딘;
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(S)-(+)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(R)-(-)-2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(S)-(+)-2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
(R)-(-)-2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-페닐에틸아미노]-프로판아미드;
2- [4-(3-플루오로벤질옥시)-페닐에틸아미노]-프로판아미드;
2-[4-(2-클로로벤질옥시)-페닐에틸아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-페닐에틸아미노]-프로판아미드;
2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에톡시]벤질아미노}-프로판아미드;
2- {4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]벤질아미노}-프로판아미드;
2-[N-(4-벤질옥시벤질)-N-메틸아미노]-프로판아미드;
2-[4-벤질티오벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(2-클로로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-클로로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(3-페닐프로폭시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(4-페닐부톡시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-[4-(5-페닐펜톡시)-벤질아미노]-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-N-메틸-프로판아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-메틸-N-메틸-부탄아미드;
2-(4-벤질옥시벤질아미노)-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질-N-메틸아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질-N-메틸아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
2-(4-(2-티에닐옥시)-벤질아미노)-프로판아미드.
환자에서 하나 이상의 인지 장애를 치료하기 위한 유효량으로, 단독 치료제로서 또는 식 (I)의 다른 화합물과 배합하여 사용될 수 있는 식 (I)의 바람직한 화합물은 (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드 또는 (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드이다.
식 (I)의 화합물은 중추 신경계에서 약효가 있고 항간질제, 항파킨슨제, 신경보호제, 항우울제 및 항경련성 수면제(antispastic hypnotic agent)(또한, Pevarello P. et al. (1998), J. Med. Chemistry, 41: 579-590을 참조함)로 유용한 화합물로서 WO90/14334호, WO94/22808호, WO97/05102호, WO 97/05111호, WO 99/35123호 및 WO99/35215호부터 알려져 있다.
일 구체예에서, 치료되는 환자는 인지 장애의 증상의 완화 또는 억제의 필요가 있는 인간을 포함한 포유 동물이다.
인지 장애의 특별한 예는 자폐증, 난독증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 불안증(anxiety), 정신 분열증, 강박 반응성 장애, 정신병, 조울증, 투렛 증후군, 경도 인지 장애(MCI)와 같은 질환, 및 어린이, 청소년 및 성인의 학습 장애, 연령 관련된 기억력 장애, 연령 관련된 인지력 저하증, 다운 증후군, HIV, 혈관 질환이다.
특히, 상기 언급된 치료의 필요가 있는 포유 동물은 상기 정의된 바와 같이 1일 약 0.3 내지 약 100 mg/체중 kg 범위의 식 (I)의 α-아미노아미드의 투여량으로 투여된다. 본 명세서에서 사용된 "치료"는 포유 동물, 특히 인간에 대한 처리 또는 적용에 의한 임의의 관리를 포함하고, a) 질병/질환에 걸리기 쉬울 수 있지만, 아직 질병/진단을 갖고 있다고 진단받지 않은 개체에서 질병 또는 질환이 발생하는 것을 예방하고; b) 질병/질환, 또는 상태를 억제하고, 즉 질병/질환의 진행을 정지시키고; c) 질병/질환, 또는 상태를 경감시키고, 즉 질병/질환, 또는 상태의 퇴행을 야기시키는 것을 포함하도록 한다.
따라서, 인간을 포함하는 포유 동물에서 인지 장애 상태는 억제되거나 또는 완화될 수 있다.
또 다른 실시 형태에서, 본 발명은 통상적인 방법, 예를 들면, 약제학적으로 허용가능한, 치료에 비활성인 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형제 물질과 활성 성분을 혼합함으로써 제조될 수 있고, 인지 장애의 치료에 활성을 갖는 약제학적으로 허용가능한 조성물 중 활성 성분으로 투여되는 식 (I)의 α-아미노아미드를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 포유 동물은 PD를 치료하기 위해 사용되는 약물의 투여에 의해 추가로 저하되는 인지 기능을 갖고 있다. 이러한 경우에, 화합물은 상기 제제와 배합하여 제공된다. 병용 치료(Combination therapy)(또는 "공동-치료(co-therapy)")는 본 발명의 식 (I)의 α-아미노아미드 화합물과, 하나 이상의 제2 작용제 예를 들면
- 브로모크립틴(bromocriptine), 카베르골린(cabergoline), 리수라이드(lisuride), 페르골리드(pergolide), 로피니롤(ropinirole), 아포모르핀(apomorphine), 수마니롤(sumanirole), 로티고틴(rotigotine), 타리펙솔(talipexole), 디히드로에르고크립틴(dihydroergocriptine) 및 프라미펙솔(pramipexole)과 같은 도파민 아고니스트,
- 레보도파, 레보도파 + 카르비도파(carbidopa)(SINEMET®), 레보도파 + 제어 방출성 카르비도파(SINEMET-CR®), 레보도파 + 벤세라지드(benserazide)(MADOPAR®), 레보도파 + 제어 방출성 벤세라지드(MADOPAR-HBS),
- 톨카폰(tolcapone) 및 엔타카폰(entacapone)과 같은 COMT 억제제,
- STALEVO®, 아만타딘(Amantadine),
- 상기 언급된 작용제(단독 또는 다양한 배합)의 인지력에 대한 부정적인 효과를 중화시키고, 동시에 PD에서 운동 장애를 추가로 개선함으로써 좋은 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 제제의 일 부분의 투여를 포함한다.
본 발명의 일 구체예는 식 (I)의 화합물 특히 사핀아미드, 및 떨림을 치료하기 위해 PD에서 사용되는 항콜린제의 배합이다. 실제로, 파킨슨병 떨림은 일반적으로 항콜린 약물로 개선된다. 항콜린제는 트리헥시페니딜, 벤즈트로핀, 및 프로시클리딘을 포함한다. 그러나, 항콜린 치료의 부작용은 셀 수 없이 많고, 인지 기능에 대한 부정적인 영향을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 알츠하이머 질환, PD 및 상기 언급된 모든 상태와 같은 병리학적 상태에서 인지 기능을 개선시킬 때 유용한 것으로 제한되지는 않지만, 콜린에스테라제 억제제 및/또는 아세틸콜린 조절제와 같은 그 밖의 다른 약물과의 배합에서 유용하다.
배합에서 이러한 치료제의 투여는 통상적으로 정해진 시간(일반적으로, 선택된 배합에 따라 달라지고, 수분, 수시간, 수일 또는 수주)으로 수행된다. "병용 치료"는 일반적이지는 않지만, 부수적으로 및 임의로 본 발명에 의해 고려된 배합을 만드는 별개의 단독 치료제의 일 부분으로서 이러한 치료제 두 개 이상의 투여를 포함하도록 의도될 수 있다. "병용 치료"는 연속적인 방식으로 또는 동시에 이러한 치료제의 투여를 포함하도록 의도된다. 동시에 투여하는 것은 예를 들면, 각각의 치료제의 고정된 비율을 갖는 한 개의 캡슐 또는 각각의 치료제를 위한 한 개의 캡슐을 복수회로 개체에게 투여함으로써 수행될 수 있다. 각각의 치료제의 연속적인 투여 또는 실질적으로 동시 투여는 제한되지는 않지만, 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함하는 임의의 적당한 경로에 의해 달성될 수 있다. 치료제들은 동일한 경로 또는 서로 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들면, 선택된 배합의 제1 치료제는 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있는 반면에, 상기 배합의 또 다른 치료제는 경구로 투여될 수 있다.
택일적으로는, 예를 들면, 모든 치료제는 경구로 투여될 수 있고 또는 모든 치료제는 정맥내 주사로 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 엄밀하게는 중요하지 않다. 또한, "병용 치료"는 그 밖의 다른 생물학적 활성 성분과 비-약물계(non-drug) 치료(예를 들면, 수술 또는 방사선 치료)와의 추가적인 배합으로 상기 기술된 치료제의 투여를 포함할 수 있다. 병용 치료가 비-약물계 치료를 추가로 포함할 때, 상기 비-약물계 치료는 치료제 및 비-약물계 치료의 배합으로부터 좋은 효과가 달성되는 한, 임의의 적절한 시간에 수행될 수 있다.
본 발명의 α-아미노아미드 조성물은 다양한 투여 제형으로 투여될 수 있다.
예를 들면, 정제, 트로키, 캡슐, 당 또는 막 코팅된 정제, 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 제형으로 경구로; 좌제의 제형으로 직장으로; 예를 들면, 근육내 또는 정맥내 주사(injection) 또는 주입(infusion)에 의한 비경구로; 및 패치, 연고, 에멀젼, 로션, 용액, 겔, 크림, 에어로졸 및 코 스프레이(nasal spray) 제형의 경피로 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물의 제조에 유용한 적절한 약제학적으로 허용가능한, 치료적으로 비활성인 유기 및/또는 무기 담체 또는 부형체 물질은 예를 들면, 물, 젤라틴, 아라비아 검, 락토오스, 전분, 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성 오일, 시클로덱스트린, 폴리알킬렌글리콜 및 그 등가물을 포함한다. 식 (I)의 α-아미노아미드 조성물은 멸균될 수 있고 당해 분야에서 당업계에 잘 알려진 성분, 예를 들면 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 예를 들면 파라핀 오일, 만니드(mannide) 모노올리에이트, 삼투압 조절용 염, 버퍼 및 그 등가물과 같은 성분들을 추가로 포함할 수 있다.
추가적으로, 고체형 경구 제형은 예를 들면, 락토오스, 덱스트로스, 사카로오스(saccharose), 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분인 희석제; 예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜인 윤활제; 예를 들면, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈인 결합제; 예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 전분 글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate)인 분해제(disaggregating agent); 발포성 혼합물(effervescing mixtures); 염료; 감미제; 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트와 같은 습윤제; 및 일반적으로 약제학적 제제에서 사용되는 무독성이고 약리학적으로 비활성인 물질을 활성 성분과 함께 포함할 수 있다. 약제학적 제조물은 임의의 알려진 방식, 예를 들면 혼합, 과립화, 타정, 당-코팅 또는 막-코팅 공정에 의해 제조될 수 있다.
경구용 제제는 통상적인 방법, 예를 들면 정제 및 과립에 장용 코팅(enteric coating)을 적용함으로써 제조될 수 있는 지연 방출성(sustained release) 제제를 포함한다.
경구 투여를 위한 액체형 분산액은 예를 들면, 시럽, 에멀젼 및 현탁액이 될 수 있다. 시럽은 담체 예를 들면 사카로스 또는 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨이 있는 사카로스를 추가로 포함할 수 있다.
현탁액과 에멀젼은 담체 예를 들면 천연 검(natural gum), 아가, 소듐 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸-셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 에멀젼은 예를 들면, 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올리에이트, 글리콜 예를 들면 프로필렌 글리콜인 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 바람직하다면, 리도카인 히드로클로라이드 적절한 함량을 활성 화합물과 함께 포함할 수 있다. 정맥내 주사 또는 주입을 위한 용액은 예를 들면 멸균수를 담체로 포함할 수 있고 또는 바람직하게는 상기 용액은 멸균, 수성 또는 등장성 식염 용액의 제형으로 될 수 있다. 좌제는 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴인 약제학적으로 허용가능한 담체를 활성 성분과 함께 포함할 수 있다.
식 (I)의 α-아미노아미드를 포함하는 조성물은 일반적으로는, 예를 들면 단위 투여 제형(unit dosage form)마다 활성 성분 20 내지 7000 mg을 함유하는 투여 단위의 제형으로 된다. 적절한 치료는 매일 1회 또는 2회 또는 3회로 제공되고, 이것은 제거 비율에 따라 달라진다. 따라서, 바람직한 투여량은 1회의 투여로 제공될 수 있고 또는 적절한 시간 간격으로 분할된 투여량으로 하루 당 2회 내지 4회 이상의 부수 투여로 투여될 수 있다.
식 (I)의 α-아미노아미드를 포함하는 약제학적 조성물은 투여 단위 예를 들면 캡슐, 정제, 분말 주입, 찻숟가락으로 하나의 양(teaspoonful), 좌제 및 그 등가물마다 활성 성분 약 20 mg 내지 약 7000 mg을 포함할 수 있다.
투여될 최적의 치료적 유효 투여량은 당해 분야의 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 근본적으로는, 제조물의 약효(strength), 투여 방법, 및 치료될 병리학적 상태 또는 특정한 기억 또는 인지 장애의 진전에 따라 변경될 것이다. 또한, 개체 나이, 체중, 식습관 및 투여 시간을 포함하는 치료될 특정 개체와 관련되는 요소들은 투여량을 적절한 치료적 유효 수준으로까지 조절할 필요가 있도록 할 것이다.
상기에서 규정된 본 발명의 용도 및 방법으로부터 도출되는 장점들은 많고, 놀랄만할 정도로 좋은 안전성 프로파일을 가지면서 인지 장애 증상의 모든 형태를 근본적으로 치료하는 가능성을 포함한다.
임상 실시예
실시예 1: Cogtest
Cogtest®(Computerized Cognitive Test Battery for Clinical Trials)는 임상 실험에서 사용하기 위하여 컴퓨터로 처리된 인지력 테스트를 최고의 품질로 제공하도록 설계되어 있다. Cogtest® 장치(battery)에서 모든 인지력 테스트는 이론적인 뇌전문임상심리학자(neuropsychologist) 및 임상 실험 전문가에 의해 개발되고 있다. 이것은 신경 생리학적, 작용하는 뇌 영상 및 약리학적 증거를 포함하는 인지 신경과학에서 가장 최근의 개발이 Cogtest® 처리 라이브러리 및 약제학적 임 상 실험으로 통합되었음을 보증한다.
Cogtest 라이브러리에서 이용가능한 테스트의 검토 및 파킨슨병을 위해 적절한 장치를 가장 유용한 방법으로 포함할 수 있는 테스트의 선택에 기초하여, Cogtest PD 장치가 제조되었다. 그러나, 동일한 과제가 인지력의 두 개의 주요 영역, 반응 시간 및 힘(power)을 테스트하기 위한 다른 병리학적 상태에서 사용되고 있다.
상기 장치는 실행하는데 20-30분이 걸리고, 서로 다른 문화와 국가에 걸쳐 적용가능하다. 하기의 테스트들이 상기 장치에 포함되어 있다:
테스트 1 - Auditory Number Sequencing
Auditory Number Sequencing 과제는 수행 기억(working memory) 및 실행 기능(executive function)의 테스트이다. 참가자들에게는 증가하는 길이의(아라비아 숫자 2개부터 최대 8개) 숫자 집단(예를 들면, 936)이 제공될 것이다. 실험자는 이들 참가자들에게 가장 낮은 것부터 높은 순서로 숫자들을 말하도록 요구할 것이다. 이 과제는 예를 들면 PD 환자에서(Cooper JA et al. (1992) Brain, 115, 1701-1725; Cooper JA et al.(1993), Neuropsychologia, 31, 933-949; Gabrieli JDE et al., (1996), Neuropsychology, 10, 322-332; Hoppe C et al., (2000). The Clinical Neuropsychologist, 14, 38-55), 약물학적 개입에 민감하다고 나타난 최초의 Cooper Digit Ordering Task(Cooper JA et al. (1991), Brain, 114: 2095-2122)으로부터 개조되었다.
테스트 2 - 공간적 수행 기억( Spatial Working Memory , SWM )
이 과제의 총체적인 목표는 잠깐동안 제공된 시각적 표적의 공간적인 위치를 개체가 얼마나 정확하게 회상하는지를 결정하는 것이다. 상기 과제는 디스플레이 장치에서 다양한 위치에 있는 표적을 보여주는 단계, 및 개체가 표적이 나타났다고 회상하는 위치에서 개체로 하여금 스크린을 누르도록 하는 단계를 포함한다. 설명 이후에, 두 개의 상태가 있게 된다: (1) 표적이 여전히 스크린상에 있는 동안 표적의 직접적인 누름; (2) 표적 제공 및 반응할 기회 사이에 2초 또는 12초의 지연 시간 중 어느 하나를 포함하는 같은 개수의 실험(임의적)을 갖고, 표적 제공 및 반응할 시간 사이에 지연 시간이 있는 지연된 상태. 표적 제공 및 회상 사이의 지연 시간 동안에는, 개체에 의해 적극적으로 눌러질 필요가 있는 다양한 위치의 수 개의 오답이 나타난다. 상기 오답 상태는 개체의 시각적인 고정 위치 및 손 위치 모두가 표적 근처에서 머물러 있는 것을 막는 것을 도와준다.
테스트 3 - 전략적 표적 간파( Strategic Target Detection , STD )
이 테스트는 종이-및-연필 '삭제' 테스트 또는 개체가 오답들 중에 숨어 있는 표적 자극(target stimuli)을 줄을 그어 지울 필요가 있는 WAIS-III의 '줄을 그어 지움(cross-out)'의 서브테스트와 유사하다. 이러한 컴퓨터로 처리화되는 테스트에서, 참가자들은 터치 스크린(touch screen) 상에 직접적으로 표적 자극(형태)을 누르게 된다. 이 테스트의 추가된 특징은 개체게 자극 중 어느 것이 '표적'인지 미리 말하지 않는다는 것이다. 대신에, 개체는 자극 중의 하나를 선택하고, 그 선택이 맞는지 또는 틀렸는지를 지시하는 피드백(feedback)을 봄으로써 정확한 표적이 어느 것인지를 배워야만 한다. 이러한 특징은 정확한 '규칙'은 오로지 검사자의 피드백으로만 개체에게 숙지되는 Wisconsin Card Sorting Test (WCST)에서 사용되는 것과 유사하다. 측정되는 변수들은 문헌(Weintraub, S., & Mesulam, M.M. (1987). Archives of Neurology 44 621-625)에 따라 전체 실험 시간(Total Experiment Time)('준비' 스크린의 끝날 때부터 마지막 반응이 끝날 때까지, msec), 전체 정확한 반응(Total Correct response), 전체 반복적인 틀림(Total Perseverative Error)(지난번 테스트에서는 표적이었지만, 현재 테스트에서는 아닌 형태를 잘못 누름), 전략 효율 변화성(Strategic efficiency variable)(횡단한 영역의 누적 거리, 즉, 각각의 세트를 위해 스크린상에 정확한 누름의 위치 간의 누적 거리)이다.
테스트 4 - 탭 속도( Tapping Speed )
탭 속도 테스트는 간단한 운동 속도 및 손의 능숙함을 평가한다. Cogtest 버젼은 많은 신경 심리학 연구에서 광범위하게 사용되고 있고, 좌뇌 우뇌 중 한쪽이 지배되는 뇌 기능장애에 대해 좋은 감도를 보여주는 항정신병의 운동 효과 및 많은 신경학상 병의 효과에 민감한, 손가락 탭 테스트(Finger Tapping Test) 또는 Halstead Reitan Neuropsychological Battery의 손가락 진동 테스트(Finger Oscillation Test)와 유사하다. 각각의 손 중 집게 손가락으로 전체 탭 수를 기록할 뿐만 아니라, 또한 탭 속도에서 분산 지수를 산출하면서, 각각의 모든 반응에 대한 대기 시간(latency)을 기록한다.
개략적인 변수는 문헌(Reitan, R.M. (1979) Manual for administration of neuropsychological test batteries for adults and children. Tucson, AZ: Reitan Neuropsychology Laboratories, Inc.; Reitan, R.M., & Wolfson, D. (1985); The Halstead-Reitan Neuropsychological Test Battery: Theory and clinical interpretation. Tucson: Neuropsychology)에 따라 실험마다 평균 탭 속도(Mean Tap Rate per trial)(오른쪽 손)(탭 간의 간격 평균, msec), 모든 실험에 걸쳐 탭 속도 표준 편차(Standard Deviation Tap Rate over all trial)(오른쪽 손)(탭 간의 간격 평균, msec), 전체 탭 수(Total tap)(오른쪽 손), 실험마다 평균 탭 속도(왼쪽 손)(탭 간의 간격 평균, msec), 모든 실험에 걸쳐 탭 속도 표준 편차(왼쪽 손)(탭 간의 간격 평균, msec), 전체 탭 수(왼쪽 손)이다.
탭 속도는 두 가지 이유로 포함되었다. 첫째로, "운동" 효과가 "인지" 효과로부터 분할될 수 있도록 하는 공변량(covariate)으로 작용할 수 있는 수행 측정치를 통합할 필요가 있다. 둘째로, 탭 테스트의 포함은 "정기 수행 과제"가 2차적인 결과 측정으로 포함되어야만 한다는 CPMP EWP의 지침에서 만들어진 권고 사항을 수행한다. 탭 속에 대한 약물의 영향은 그 자체로 또는 저절로 약물 효율의 유용한 증거를 제공할 것이다. 아마도 이러한 과제는 운동 느림의 실험 모델로 도움이 되는 경향을 갖고 있다.
테스트 5 - 간단한 반응 시간( Simple Reaction Time , SRT )
반응 시간 테스트는 정신운동 속도(psychomotor speed)를 평가하기 위해 사용되는 고전적인 테스트이다. 자극의 출현은 완전히 눈에 보여지고(청각 음조가 또한 틀려지는 Set Shifting Test와 다름), 자극의 개시 전에 참가자들의 눈을 집중시키는데 사용되는 십자선(crosshair)(스크린 상에서 수평으로 및 수직으로 모두 집중됨)의 출현으로부터 무작위의 지연 후에 나타난다. 이 테스트로의 두 개의 서로 다른 상태, 즉 연습 상태 및 주요 실험 상태가 있다. 연습 상태는 참가자들이 테스트에 익숙하게 되도록 하고 주요 실험으로 나아가기에 앞서 안정적인 기준선에 도달하도록 할 수 있다. 24개의 자극이 제공되고, 참가자들은 나아가기 위해서는 적어도 20개의 정답 기준을 달성할 필요가 있다. 이 상태의 과정을 통해 피드백이 제공된다. 참가자들은 이 상태를 통과하기 위해 3개의 시도를 갖게 되고, 테스트는 종료 스크린으로 진행하고 그런 다음 테스트는 종료된다. 연습 기준이 달성된다면, 주요 실험이 제공된다. 50개 실험의 두 개 세트가 동일한 방식으로 제공되고, 이것은 테스트 기간을 통해 참가자들에게 짧은 휴식 기간을 허용한다. 반응은 스페이스바(spacebar)를 누름으로써 이루어진다. 개략적인 변수는 연습 기간이 몇 번 수행되었는지 여부; 조기 반응 수; 어떤 반응도 일어나지 않은 실험 수; 완료된 실험 수; 맞는 것으로 완료된 실험 수; 정확한 답변의 총 수; 정확한 반응 시간의 평균; 부정확한 반응 시간의 평균; 정확한 반응 시간의 표준 편차이다.
테스트 6 - 선택 반응 시간( Choice Reaction Time , CRT )
반응 시간 테스트는 정신운동 속도를 평가하기 위해 사용되는 고전적인 테스트이고, 이 테스트는 특히 선택 반응 시간을 측정한다. 이 테스트에서, 참가자들은 붉은 색 또는 초록색 원(자극)이 나타나는 스크린의 한 측면과 대응하는 키보드 중 오른쪽 손 또는 왼쪽 손 상의 키(key)를 눌러 반응하라는 설명을 듣게 된다. 자극의 출현은 완전히 눈에 보여지고(청각 음조가 또한 틀려지는 Set Shifting Test와 다름), 자극의 개시 전에 참가자들의 눈을 집중시키는데 사용되는 십자선(스크린 상에서 수평으로 및 수직으로 모두 집중됨)의 출현으로부터 무작위의 지연 후에 나타난다. 이 테스트로의 두 개의 서로 다른 상태, 즉 연습 상태 및 주요 실험 상태가 있다. 연습 상태는 참가자들이 테스트에 익숙하게 되도록 하고 주요 실험으로 나아가기에 앞서 안정적인 기준선에 도달하도록 할 수 있다. 20개의 자극이 스크린의 왼쪽 또는 오른쪽에 무작위로 제공되고, 참가자들은 나아가기 위해서는 20개 중 적어도 16개의 정답 기준을 달성할 필요가 있다. 이 상태의 과정을 통해 피드백이 제공된다. 참가자들은 이 상태를 통과하기 위해 3개의 시도를 갖게 되고, 테스트는 종료 스크린으로 진행하고 그런 다음 테스트는 종료된다. 연습 기준이 달성된다면, 주요 실험이 제공된다. 100개 실험이 동일한 방식으로 제공되고, 즉 자극은 750ms 내지 1500ms로 변화하는 임의의 중지기간 후에 십자선의 왼쪽 또는 오른쪽에 무작위로 나타난다. 어떠한 중단 기준은 없고, 테스트 중 이 상태 동안에는 피드백이 제공되지 않았다. 개체는 영국 키보드의 "／" 키를 대체하는 붉은 색 키 위에 오른쪽 집게 손가락을 올려 놓아야만 한다. 개체는 영국 키보드의 "z" 기를 대체하는 초록색 키 위에 왼쪽 집게 손가락을 올려 놓아야만 한다. 반응은 원이 나타나는 스크린의 한 쪽에 대응하는 키를 누름으로써 일어난다. 검시자는 마우스 왼쪽 버튼을 누름으로써 테스트를 작동시킨다.
실시예 2
임상 프로토콜
제어되고 유사한 그룹에 대해 무작위, 다국적인 플라시보에 대해 이중 맹검법 3상 연구가 사핀아미드 대 플라시보의 2회 경구 투여를 비교하면서 수행되었다. 플라시보 그룹은 도파민 아고니스트의 고정된 투여로 치료된 환자로 구성되어 있었다. 도파민 아고니스트는 서로 다른 나라에서 임상 처리에 따라, 임상 실습에서 사용되는 아고니스트들 중의 하나일 수 있다. 269명의 환자(부문 당 ~ 90)들이 등록하였고, 6개월 동안 치료를 받았다. 초기 효능 변수(Primary efficacy)는 UPDRS III이었다. 모든 무작위의 환자들은 12주 및 24주(또는 초기 중지)에, 기준값에서, Screening 상에서의 Cogtest으로 인지력 손상에 대해 테스트되었다.
결과
기준값 결과는 Cogtest Healthy Volunteer Sample에 비해, 전체 시료에 대해 인지력 도메인을 통한 상당한 손상을 나타내었다. 실행 능력 및 비 언어적 작업 기억은 최대 손상을 보여주었다.
DA 단독으로 치료된 대조군은 이러한 종류의 치료에 의해 예상한 것과 일치하는 악화를 보여주었다. 낮은 투여량과 높은 투여량의 사핀아미드로 치료된 두 개의 그룹 모두는 3개월 및 6개월 평가 시간에서 수 개의 인지력 변수에 대해 기준값으로부터 상당한 개선을 보여주었다. 이러한 효과는 실행 능력(논리력 및 문제 해결력)에서 가장 현저하였다.
사핀아미드 영향에 대한 설명 예로서, "Strategic Target Detection" 테스트에서의 결과는 3개월과 6개월까지 기준값으로부터 치료된 그룹 모두(사핀아미드 낮은 투여량 및 높은 투여량 투여 군)에 대해 관찰된 점수(Z-점수)에서 상당한 개선을 보여주었다.

Claims (14)

  1. 인지 기능을 개선하고 인지 장애(cognitive impairment)를 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 하기 식 (I)의 α-아미노아미드 화합물, 그의 이성질체, 그의 혼합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 용도:
    Figure 112008085708279-PCT00002
    상기에서:
    A는 n이 0 내지 5의 정수이고 X가 CH2, -O-, S- 또는 -NH-인, -(CH2)n-X- 기이고;
    s는 1 또는 2이고;
    R은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선택되는 한 개 또는 두 개 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 푸릴, 티에닐, 피리딜 또는 페닐 고리이고;
    R1은 수소 또는 C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이고;
    R2 및 R3은 수소; 히드록시 또는 페닐로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C6 알킬, 할로겐, 히드록시, C1-C6 알콕시 또는 트리플루오로메틸로부터 독립적으로 선 택되는 한 개 또는 두 개 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나; 또는 R2와 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬 고리를 형성하고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C3-C7 시클로알킬이거나; 또는 R4와 R5는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5-7 원의 포화된 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, 상기에서
    A는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-S-, -CH2-CH2-S- 또는 -(CH2)n-O-으로부터 선택되고;
    n은 0 내지 5의 정수이고;
    s는 1 또는 2이고;
    R은 할로겐, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 티에닐 고리로부터 독립적으로 선택되는 한 개 또는 두 개 치환기에 의해 선택적으로 치환된 페닐 고리이고;
    R1은 수소 또는 C1-C4 알킬이고;
    R2와 R3 중 하나는 수소이고 다른 하나는 히드록시에 의해 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬, 페닐, 또는 한 개 또는 두 개의 할로겐 원자에 의해 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R2와 R3은 모두 메틸이거나 또는 이들이 결합되어 있는 원자 와 함께 시클로프로필 또는 시클로펜틸 고리를 형성할 수 있고;
    R4와 R5는 수소 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 이들이 결합되어 있는 질소와 함께 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하는 것인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 의약은 1일 약 0.3 내지 약 100 mg/kg체중 범위의 투여량으로 투여되는 것인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항에 있어서, 상기 화합물은
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-프로판아미드;
    2-[4-(2-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    N-{2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]}-프로피오닐-피롤리딘;
    2-[4-(3-메톡시벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-N-메틸-프로판아미드;
    N-{2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]}-프로피오닐-피롤리딘;
    2-[4-(4-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(2-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-시아노벤질옥시)-벤질아미노]-2-메틸-3-히드록시-N-메틸-프로판아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)-페닐에틸아미노]-프로판아미드;
    2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸옥시]벤질아미노}-프로판아미드;
    2-{4-[2-(3-플루오로페닐)-에틸]벤질아미노}-프로판아미드;
    2-[N-(4-벤질옥시벤질)-N-메틸아미노]-프로판아미드;
    2-{4-[(3-클로로벤질옥시)-페닐에틸]-아미노}-프로판아미드;
    2-[4-벤질티오벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질티오)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(3-페닐프로필옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(4-페닐부틸옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-[4-(5-페닐펜틸옥시)-벤질아미노]-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-페닐-N-메틸-프로판아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-3-메틸-N-메틸-부탄아미드;
    2-(4-벤질옥시벤질아미노)-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질-N-메틸아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질-N-메틸아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-페닐-아세트아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(2-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-[4-(3-클로로벤질옥시)-벤질아미노]-2-(3-플루오로페닐)-아세트아미드;
    2-(4-(2-티에닐옥시)-벤질아미노)-프로판아미드;
    그의 이성질체, 그의 혼합물, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-아미노아미드는 (S)-(+)-2-[4-(2-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드인 것인 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 α-아미노아미드는 (S)-(+)-2-[4-(3-플루오로벤질옥시)-벤질아미노]-프로판아미드인 것인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지 장애는 자폐증, 난독증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 불안증, 정신 분열증, 강박 반응성 장애(obsessive compulsive disorder), 정신병(psychosis), 조울증(bipolar disorder), 우울 장애, 투렛 증후군(Tourette's syndrome), 경도 인지 장애(Mild Cognitive Impairment, MCI), 및 어린이, 청소년 및 성인의 학습 장애, 연령 관련된 기억력 장애(Age Associated Memory Impairment), 연령 관련된 인지력 저하증(Age Associated Cognitive Decline), 알츠하이머 질환, 파킨슨 병, 다운 증후군, 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury) 헌팅톤 병(Huntington's Disease), 진행성 핵상 마비(Progressive Supranuclear Palsy, PSP), HIV, 뇌졸중(stroke), 혈관 질환, 픽병(Pick's disease) 또는 크로이츠-펠트 야곱병(Creutzfeldt-Jacob disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis, MS)과 같은 질환, 다른 백질 질환(white matter disorder) 및 약물-유도된 인지력 악화증(drug-induced cognitive worsening)과 같은 질환으로부터 선택되는 질병에 관련된 것인 용도.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지 장애는 자폐증, 난독증, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 불안증, 정신 분열증, 강박 반응성 장애, 정신병, 조울증, 투렛 증후군, 경도 인지 장애(MCI), 및 어린이, 청소년 및 성인의 학습 장애, 연령 관련된 기억력 장애, 연령 관련된 인지력 저하증, 다운 증후군, HIV, 혈관 질환과 같은 질환으로부터 선택되는 질병과 관련되는 것인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인지 장애는 제7항의 질병의 약물 치료와 관련되는 것인 용도.
  10. 제9항에 있어서, 상기 질병은 파킨슨병인 것인 용도.
  11. 제9항에 있어서, 상기 질병은 알츠하이머 질환인 것인 용도.
  12. 제10항에 있어서, 상기 약물 치료는 도파민 아고니스트(agonist) 또는 레보도파(levodopa)의 투여를 포함하는 것인 용도.
  13. 제10항에 있어서, 상기 약물 치료는 항콜린제의 투여를 포함하는 것인 용도.
  14. 제10항 및 제11항에 있어서, 상기 약물 치료는 콜린에스테라제 억제제 및/또는 아세틸콜린 조절제(acetylcholine modulator)의 투여를 포함하는 것인 용도.
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