CN101657193A - 用于治疗纤维肌痛的屈昔多巴及其药物组合物 - Google Patents
用于治疗纤维肌痛的屈昔多巴及其药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101657193A CN101657193A CN200880012027A CN200880012027A CN101657193A CN 101657193 A CN101657193 A CN 101657193A CN 200880012027 A CN200880012027 A CN 200880012027A CN 200880012027 A CN200880012027 A CN 200880012027A CN 101657193 A CN101657193 A CN 101657193A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- droxidopa
- fibromyalgia
- pain
- treatment
- combination
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229960001104 droxidopa Drugs 0.000 title claims abstract description 188
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 title claims abstract description 142
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 136
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 30
- QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N droxidopa Chemical compound OC(=O)[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-SFYZADRCSA-N 0.000 title claims abstract 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 89
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims abstract description 83
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 72
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010065952 Hyperpathia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 139
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 88
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 41
- -1 antibiotic Substances 0.000 claims description 34
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 claims description 23
- 108010035075 Tyrosine decarboxylase Proteins 0.000 claims description 23
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 21
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 21
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 17
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 17
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 15
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 13
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 10
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 10
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 10
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 claims description 10
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 claims description 10
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 3-[[oxo(pyridin-4-yl)methyl]hydrazo]-N-(phenylmethyl)propanamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNC(=O)CCNNC(=O)C1=CC=NC=C1 NOIIUHRQUVNIDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 8
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 claims description 8
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960003057 nialamide Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N Iproniazid Chemical compound CC(C)NNC(=O)C1=CC=NC=C1 NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 claims description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 claims description 6
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 claims description 6
- NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N trichlorfon Chemical compound COP(=O)(OC)C(O)C(Cl)(Cl)Cl NFACJZMKEDPNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 5
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 claims description 5
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 5
- WEQAYVWKMWHEJO-UHFFFAOYSA-N chlormezanone Chemical compound O=S1(=O)CCC(=O)N(C)C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WEQAYVWKMWHEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002810 chlormezanone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940009697 lyrica Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001952 metrifonate Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 5
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 5
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 5
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 claims description 5
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 claims description 4
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 4
- JXJHGTYDEKHEIX-WNQIDUERSA-N (2s)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid;benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1.OC[C@H](N)C(O)=O JXJHGTYDEKHEIX-WNQIDUERSA-N 0.000 claims description 4
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 4
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 4
- 229940122081 5 Hydroxytryptamine receptor agonist Drugs 0.000 claims description 4
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940094659 Dopamine reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 4
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N Nitecapone Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=CC1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 UPMRZALMHVUCIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940087098 Oxidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 4
- OMHBPUNFVFNHJK-UHFFFAOYSA-P ambenonium Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C[N+](CC)(CC)CCNC(=O)C(=O)NCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1Cl OMHBPUNFVFNHJK-UHFFFAOYSA-P 0.000 claims description 4
- 229960000451 ambenonium Drugs 0.000 claims description 4
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 claims description 4
- BEWNZPMDJIGBED-UHFFFAOYSA-N benmoxin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NNC(=O)C1=CC=CC=C1 BEWNZPMDJIGBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950011271 benmoxin Drugs 0.000 claims description 4
- WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N brofaromine Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC(Br)=C2OC=1C1CCNCC1 WZXHSWVDAYOFPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 claims description 4
- NKJRRVBTMYRXRB-GGAORHGYSA-N cymserine Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=C(N(C)[C@@H]2[C@@]3(C)CCN2C)C3=C1 NKJRRVBTMYRXRB-GGAORHGYSA-N 0.000 claims description 4
- RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N demarcarium Chemical compound C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 RWZVPVOZTJJMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YHKBUDZECQDYBR-UHFFFAOYSA-L demecarium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C=1C=CC([N+](C)(C)C)=CC=1OC(=O)N(C)CCCCCCCCCCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 YHKBUDZECQDYBR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 229960003715 demecarium bromide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004341 escitalopram Drugs 0.000 claims description 4
- WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N escitalopram Chemical compound C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 claims description 4
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 claims description 4
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940070023 iproniazide Drugs 0.000 claims description 4
- 229950005862 lazabemide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 claims description 4
- JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-5-chloropyridine-2-carboxamide Chemical compound NCCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=N1 JZXRLKWWVNUZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 claims description 4
- 229950008980 nitecapone Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 claims description 4
- PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N physostigmine Chemical compound C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-HIFRSBDPSA-N 0.000 claims description 4
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 claims description 4
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 claims description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 claims description 4
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 4
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 claims description 4
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 claims description 3
- MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 5-(hydroxymethyl)-3-(3-methylphenyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound CC1=CC=CC(N2C(OC(CO)C2)=O)=C1 MXUNKHLAEDCYJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000011158 Prunus mume Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000018795 Prunus mume Species 0.000 claims description 3
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N alpha-methyl-L-dopa Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CJCSPKMFHVPWAR-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 3
- 229950004068 brofaromine Drugs 0.000 claims description 3
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002589 iproclozide Drugs 0.000 claims description 3
- GGECDTUJZOXAAR-UHFFFAOYSA-N iproclozide Chemical compound CC(C)NNC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1 GGECDTUJZOXAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 3
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002309 toloxatone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 claims description 3
- XZVHHLNLLVICFA-SNVBAGLBSA-N α-difluoromethyl-dopa Chemical compound FC(F)[C@](C(O)=O)(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 XZVHHLNLLVICFA-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 3
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 229940099362 Catechol O methyltransferase inhibitor Drugs 0.000 claims 4
- ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N neostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 claims 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 16
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 8
- QXWYKJLNLSIPIN-JGVFFNPUSA-N droxidopa Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 177
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 110
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 18
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 18
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 15
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 14
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 14
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 12
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000011160 research Methods 0.000 description 12
- 102100040999 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 11
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 8
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 239000002329 esterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 230000036541 health Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N Alumina Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 3
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 210000003195 fascia Anatomy 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 3
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 3
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- QXWYKJLNLSIPIN-YUMQZZPRSA-N (2s,3s)-2-azaniumyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-N,N-dimethyltryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 ZSTKHSQDNIGFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical group [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 2
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 2
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002079 cooperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M neostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 LULNWZDBKTWDGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 2
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 2
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 1
- MUUCOWULQJLJNZ-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-5-nitrophenyl)-phenylmethanone Chemical compound CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 MUUCOWULQJLJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N (3s)-7-chloro-5-(2-chlorophenyl)-3-hydroxy-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound N([C@H](C(NC1=CC=C(Cl)C=C11)=O)O)=C1C1=CC=CC=C1Cl DIWRORZWFLOCLC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-KRWDZBQOSA-N (S)-nefopam Chemical compound C1([C@@H]2OCCN(CC3=CC=CC=C32)C)=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 1
- OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 1-[(z)-[5-(4-nitrophenyl)furan-2-yl]methylideneamino]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(O1)=CC=C1\C=N/N1C(=O)NC(=O)C1 OZOMQRBLCMDCEG-CHHVJCJISA-N 0.000 description 1
- JHELPZPQEIPEQR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-dimethoxyphosphorylethane Chemical class COP(=O)(OC)CCCl JHELPZPQEIPEQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 2'-Hydroxyacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1O ADVGKWPZRIDURE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHQHAUAXRMMOT-MERQFXBCSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;[3-[(1s)-1-(dimethylamino)ethyl]phenyl] n-ethyl-n-methylcarbamate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O.CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 GWHQHAUAXRMMOT-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbutyric acid Chemical class CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 OFJWFSNDPCAWDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVINERCPKRFEOL-UHFFFAOYSA-N 4-(7-chloro-1,3-benzoxazol-2-yl)-2,6-diiodophenol Chemical compound Oc1c(I)cc(cc1I)-c1nc2cccc(Cl)c2o1 VVINERCPKRFEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034826 Genetic Predisposition to Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920005479 Lucite® Polymers 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N Metaxalone Chemical compound CC1=CC(C)=CC(OCC2OC(=O)NC2)=C1 IMWZZHHPURKASS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- WBOHXLDSPBIPTP-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,8-naphthyridin-4-amine Chemical compound CN(C1=CC=NC2=NC=CC=C12)C WBOHXLDSPBIPTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008705 Nocturnal Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNYBTNPBYXSMOO-UHFFFAOYSA-M Pyridostigmine bromide Chemical compound [Br-].CN(C)C(=O)OC1=CC=C[N+](C)=C1 VNYBTNPBYXSMOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N Sarin Chemical compound CC(C)OP(C)(F)=O DYAHQFWOVKZOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-phenylcarbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000002164 acetylcholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001467 acupuncture Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004538 alprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021260 by ache Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N carbaryl Chemical compound C1=CC=C2C(OC(=O)NC)=CC=CC2=C1 CVXBEEMKQHEXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N carisoprodol Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(=O)NC(C)C OFZCIYFFPZCNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004587 carisoprodol Drugs 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical group OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000013626 chemical specie Substances 0.000 description 1
- 238000009232 chiropractic Methods 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000064 cholinergic agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 238000009226 cognitive therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N cyclobenzaprine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 JURKNVYFZMSNLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003572 cyclobenzaprine Drugs 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001140 cyproheptadine Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 229960001987 dantrolene Drugs 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009615 deamination Effects 0.000 description 1
- 238000006481 deamination reaction Methods 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N diazinon Chemical compound CCOP(=S)(OCC)OC1=CC(C)=NC(C(C)C)=N1 FHIVAFMUCKRCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950003231 dimpylate Drugs 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L disulfate(2-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O VFNGKCDDZUSWLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- CJMJLDQKTOJACI-BGQAIRJTSA-N ergotamine d-tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 CJMJLDQKTOJACI-BGQAIRJTSA-N 0.000 description 1
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical class OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002169 hydrotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000007373 indentation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002917 insecticide Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009191 jumping Effects 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N loprazolam Chemical compound C1CN(C)CCN1\C=C/1C(=O)N2C3=CC=C([N+]([O-])=O)C=C3C(C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCC2=N\1 UTEFBSAVJNEPTR-RGEXLXHISA-N 0.000 description 1
- 229960003019 loprazolam Drugs 0.000 description 1
- 229960004391 lorazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N meprednisone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)CC2=O PIDANAQULIKBQS-RNUIGHNZSA-N 0.000 description 1
- 229960001810 meprednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000509 metaxalone Drugs 0.000 description 1
- 239000000113 methacrylic resin Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005342 methoxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical group C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001561 neurotransmitter reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N orphenadrine Chemical compound C=1C=CC=C(C)C=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 QVYRGXJJSLMXQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003941 orphenadrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003452 oxalyl group Chemical group *C(=O)C(*)=O 0.000 description 1
- CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N oxcarbazepine Chemical compound C1C(=O)C2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 CTRLABGOLIVAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001816 oxcarbazepine Drugs 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001696 pelvic girdle Anatomy 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229960000762 perphenazine Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O phosphocholine Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940023488 pill Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N pizotifen Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCC2=C1C=CS2 FIADGNVRKBPQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004572 pizotifen Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003111 prochlorperazine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006920 protein precipitation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229940116159 regonol Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940126570 serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007655 standard test method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960000488 tizanidine Drugs 0.000 description 1
- XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N tizanidine Chemical compound ClC=1C=CC2=NSN=C2C=1NC1=NCCN1 XFYDIVBRZNQMJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CNC2=C1 ZNRGQMMCGHDTEI-ITGUQSILSA-N 0.000 description 1
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 208000005494 xerophthalmia Diseases 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 1
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明提供治疗纤维肌痛或引起广泛的疼痛和/或疲劳的其它疾病或病况的方法。特别地,本发明提供可用于本发明方法的药物组合物,其包括单独的屈昔多巴或与一种或多种另外的活性剂组合的屈昔多巴。所述治疗方法可以包括治疗、预防、减少或消除被认为是纤维肌痛的指示的各种症状,例如慢性疼痛、触摸痛、痛觉过敏、疲劳、睡眠紊乱和抑郁症。
Description
发明领域
本发明涉及屈昔多巴单独或与一种或多种另外的组分组合用于治疗中枢敏感性综合症(Central Sensitivity Syndromes)例如纤维肌痛的用途。
发明背景
屈昔多巴是一种已知的合成的去甲肾上腺素氨基酸前体,其通过多巴脱羧酶(DDC)的作用直接转化为去甲肾上腺素。屈昔多巴通常用于治疗直立性低血压(OH)并且可以分类为抗帕金森病药,然而已经观察到屈昔多巴的多重药理学活性,包括以下:(1)其在广泛分布于活体中的芳香族L-氨基酸脱羧酶的作用下直接转化为1-去甲肾上腺素,因此具有补充去甲肾上腺素的作用;(2)其具有有限的通过血脑屏障进入脑中的渗透性;(3)其特异性地恢复在中枢和周围神经系统中已经降低的去甲肾上腺素活化的神经功能;和(4)其在各种组织中通过肾上腺素受体表现出如去甲肾上腺素的多种作用。
纤维肌痛-也称为纤维肌痛综合症(FMS)-是一种慢性的疼痛疾病或病况,其特征在于全身化的加强的感觉刺激感知并且表现为广泛的肌肉、筋膜和关节的酸痛、疼痛和僵硬,以及软组织触痛。疼痛的最常见位置包括颈部、背部、肩部、骨盆带和手,但是可以影响任何身体部位。纤维肌痛患者表现出触摸痛(无害刺激的疼痛)和痛觉过敏(对痛苦的刺激的敏感性增加)形式的疼痛感知异常。其它症状典型地包括一般疲劳、睡眠紊乱和抑郁症。
纤维肌痛的特征在于多个触痛点和多种症状群的存在。纤维肌痛的疼痛是深切的、广泛的和慢性的,并且已知以不同的强度移动到身体的所有部分。
纤维肌痛疼痛已经被描述为深处肌肉的酸痛、跳痛、阵痛、刺痛和闪痛。经常存在有例如麻痹、发麻和灼烧感的神经病学诉怨并增加患者的不适感。疼痛严重程度和僵硬经常在早晨更恶劣,加剧因素包括寒冷/潮湿的气候、非恢复性睡眠、生理和心理疲劳、过度的身体活动、身体的不活动性、焦虑症和应激。
与纤维肌痛有关的疲劳本身可以致虚弱,甚至妨碍最简单的日常活动。有时,纤维肌痛相关的疲劳可以使患者在精神上和身体上的能力受限。许多纤维肌痛患者还伴有相关的睡眠障碍,其妨碍深沉的、安静的、恢复性的睡眠。研究记录了纤维肌痛患者在第4阶段深睡的特异性的和独特的异常。在睡眠过程中,纤维肌痛个体不断地被觉醒样大脑活动打断,限制了其处于深睡的时间。与纤维肌痛有关的另外的症状可以包括以下:易激性肠和膀胱、头痛和偏头痛、多动腿综合症(周期性肢体运动障碍)、记忆和集中受损、皮肤敏感性和皮疹、干眼和干口、焦虑症、抑郁症、耳鸣、眩晕、低血压、视觉问题、雷诺氏综合征、神经病学症状和协调性受损、以及其它症状。
目前尚没有已知的针对纤维肌痛的诊断性检验。因此,诊断通常是由患者病史的评估、自我报告的症状、身体检查和基于得自American College of Rheumatology(ACR)的标准化标准的精确的手动“触痛点”检查来进行的。正如ACR指导原则所定义的,FMS涉及在身体的所有四个象限中以及沿着脊柱存在的持续超过三个月的疼痛。另外,在18个“触痛点”中的至少11个通过触诊引起疼痛。据估计,纤维肌痛患者得到确诊平均要经历五年,并且许多纤维肌痛症状与其它病况的症状重叠。此外,同病(例如类风湿性关节炎或狼疮)的存在不排除纤维肌痛诊断。
纤维肌痛的病因学和病理生理学是未知的,然而,通常认为其包括中枢神经系统牵连。大多数研究人员同意纤维肌痛是具有神经内分泌/神经递质调节障碍的中枢过程的病症。纤维肌痛患者经常由于中枢神经系统的异常感觉过程而经历疼痛放大。此外,研究表示纤维肌痛患者有多重的生理学异常,包括:脊髓中的P物质水平增加;脑的丘脑区域血流量水平低;HPA轴机能减退;血清素和色氨酸水平低;和细胞因子功能异常。最近的研究表明纤维肌痛可能有遗传易感性。
纤维肌痛的治疗经常是多层面的,并且典型地是设法减轻相关症状而不是治疗病况本身。诸如镇痛药、抗炎药和肌肉松弛药的药物可以有利于减轻疼痛。也可以给予抗抑郁药。互补疗法包括:理疗、治疗性按摩、肌筋膜放松治疗、水疗、轻度有氧运动、饮食调节、指压按摩、施加热或冷却、针灸、瑜珈、放松运动、呼吸技巧、芳香治疗、认知疗法、生物反馈、药草、营养增补剂和整骨推拿或捏脊疗法。
尽管有用于处理纤维肌痛的所有上述方法,但是仍需要研究治疗纤维肌痛的有效的药物。已经围绕各种化合物进行了多种研究,这种研究另外记录在美国专利6,610,324中,所述文献被并入本文作为参考。前述评价的药物中没有一种表现出除症状减轻以外的对于纤维肌痛长期治疗的特别用处,并且仍然存在对用于治疗纤维肌痛的有效药物的需求。
发明内容
本发明提供药物组合物,其可用于治疗纤维肌痛或落入中枢敏感性综合症(CSS)范围内的其它病况。所述药物组合物一般地包括单独的或与一种或多种另外的药学活性化合物组合的屈昔多巴。
在一个方面中,本发明提供治疗纤维肌痛的方法。在一个实施方案中,本发明的方法包括对患有纤维肌痛的受试者给予包括治疗有效量的屈昔多巴的药物组合物。
在某些实施方案中,所述治疗可以适用于也就是说如下的患者,其患有纤维肌痛并且表现出已知为纤维肌痛的征兆的症状,例如慢性疼痛、触摸痛、痛觉过敏、疲劳、睡眠紊乱和抑郁症。在这种实施方案中,治疗的方法可以包括减轻或清除该症状。
在另外的实施方案中,所述治疗可以适用于如下的患者,其患有纤维肌痛并且已知以前表现出已知为纤维肌痛的征兆的症状,例如慢性疼痛、触摸痛、痛觉过敏、疲劳、睡眠紊乱和抑郁症。在这种实施方案中,治疗的方法可以包括预防该症状的再次发生。
在特定的实施方案中,本发明的方法包括治疗患有纤维肌痛的患者,以便减轻或清除与纤维肌痛有关的疼痛。优选地,这种纤维肌痛相关的疼痛被减轻至少40%。因此,纤维肌痛的有效治疗可以由纤维肌痛相关疼痛的有效减轻来证明。
在其它实施方案中,本发明的方法包括治疗患有纤维肌痛的患者,以便减轻或清除与纤维肌痛有关的抑郁症。
本发明还提供活性剂的各种组合物,所述组合物对于治疗CSS、特别是治疗纤维肌痛特别有用。因此,本发明提供屈昔多巴和一种或多种另外的药学活性化合物的组合物,所述组合物可用于治疗CSS、特别是纤维肌痛的方法中。在某些实施方案中,所述一种或多种另外的药学活性化合物包括可用于治疗或预防与纤维肌痛有关的症状的化合物。例如,这种另外的药学活性化合物可以包括抗抑郁药(例如,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂和去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂)、抗炎药、肌肉松弛药、抗生素、情绪稳定剂、抗精神病药、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂、止痛药、兴奋药、NMDA受体配体、s-腺嘌呤核苷基-蛋氨酸、佐匹克隆、氯美扎酮、丙谷美辛、5-OH-L-色氨酸、加巴喷丁、普瑞巴林和他莫西芬(tamoxefin)。在特定的实施方案中,本发明涉及组合物,其包括屈昔多巴与一种或多种抗抑郁药的组合,所述抗抑郁药例如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依地普仑、氟伏沙明、舍曲林、阿米替林、去甲替林、地昔帕明、曲唑酮、文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈福泮、安非他酮及其组合。
本发明还包括治疗纤维肌痛的方法,包括给予与一种或多种另外的活性剂组合的屈昔多巴,所述另外的活性剂具有与屈昔多巴活性互补的活性。在一个特定的实施方案中,本发明提供治疗纤维肌痛的方法,包括给予包括屈昔多巴和一种或多种多巴脱羧酶抑制性化合物的药物组合物。优选地,所述多巴脱羧酶抑制性化合物选自苄丝肼和卡比多巴。
在另一个实施方案中,本发明提供治疗纤维肌痛的方法,包括给予包括屈昔多巴和一种或多种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制性化合物的药物组合物。优选地,所述儿茶酚-O-甲基转移酶抑制性化合物选自一个特定的化合物组,例如恩他卡朋、托卡朋和硝替卡朋。
在另一个实施方案中,本发明提供治疗纤维肌痛的方法,包括给予包括屈昔多巴和一种或多种胆碱酯酶抑制性化合物的药物组合物。优选地,所述胆碱酯酶抑制性化合物选自一个特定的化合物组,例如吡斯的明、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、他克林、新斯的明、美曲磷酯、毒扁豆碱、阿伯农、地美卡林(demarcarium)、thiaphysovenine、苯羟基丙氨酸、腾喜龙、cymserine及其组合。
在又一个实施方案中,本发明提供治疗纤维肌痛的方法,包括给予包括屈昔多巴和一种或多种单胺氧化酶抑制性化合物的药物组合物。优选地,所述单胺氧化酶抑制性化合物选自一个特定的化合物组,例如司来吉兰、吗氯贝胺和拉扎贝胺。
在将屈昔多巴与一种或多种另外的活性剂组合时,共同给药可以通过多种方法进行。例如,屈昔多巴和另外的活性剂可以在同一药物组合物中。在其它实施方案中,屈昔多巴和另外的活性剂可以在分开的组合物中给药。在这种实施方案中,所述分开的组合物可以同时给药或者在彼此紧密邻近的时间内给药。或者,所述分开的组合物可以在不同的时间给药,这对于优化共同给药的活性剂的作用来说可能是需要的。
在另一个实施方案中,本发明涉及减轻、清除或预防与纤维肌痛有关的疼痛的方法。所述方法特别地包括对诊断为患有纤维肌痛的患者给予包括治疗有效量的屈昔多巴的药物组合物。如上所述,所述方法可以进一步包括给予一种或多种另外的活性剂,如本文中所述的。
本发明还包括可用于实践本发明方法的药包,例如包括容器和说明书的药包,所述容器包含一个或多个治疗有效剂量的屈昔多巴,所述说明书描述用于对患有中枢敏感性综合症例如纤维肌痛的受试者给予治疗有效量的屈昔多巴的方法。
附图简述
在大体上描述本发明之后,下面参考附图,其中:
图1图示的是在慢性收缩损伤(CCI)并用药物媒介物、氟西汀或根据本发明的一个实施方案的屈昔多巴和卡比多巴的组合治疗之后的大鼠的触摸痛平均抑制百分比的图;和
图2是根据本发明的某些实施方案在单独或与各种另外的活性剂组合给药时屈昔多巴在哺乳动物中的半衰期的图示。
详细描述
下面通过参考各实施方案更完全地描述本发明。提供这些实施方案以便使本公开是全面和完全的,并且向本领域技术人员完全地表达本发明的范围。实际上,本发明可以体现为许多不同的形式,因此不应将本发明限制为本文中所述的实施方案,相反地,提供这些实施方案使得本公开满足所适用的法定要求。如说明书以及权利要求中使用的,单数形式“一”、“一个”、“该”包括复数形式,除非上下文明确地限定不是这样。
I.活性剂
本发明提供药物组合物和使用这种药物组合物治疗纤维肌痛的方法。本发明的药物组合物通常包括屈昔多巴作为活性剂。在某些实施方案中,所述药物组合物可以包括一种或多种另外的活性剂。
A.屈昔多巴
用于本发明方法中的组合物通常包括苏型-3-(3,4-二羟基苯基)丝氨酸作为活性剂,其通常被称为屈昔多巴并且具有以下式(1)的结构。
屈昔多巴还已知为苏型-β,3-二羟基-L-酪氨酸、(-)-(2S,3R)-2-氨基-3-羟基-3-(3,4-二羟基苯基)丙酸和苏型-多巴丝氨酸,并且常用名DOPS、苏型-DOPS和L-DOPS。该化合物可以是光学活性的,并且可以以多种形式提供,包括L-苏型-DOPS、D-苏型-DOPS、L-赤型-DOPS和L-赤型-DOPS。该化合物还可以作为外消旋形式存在。根据本发明,通常优选L-苏型异构体,但是本发明也包括使用了另一种形式的屈昔多巴的组合物和方法。因此,如贯穿本公开所使用的,术语“屈昔多巴”意在包括任何分离的或纯化的异构体(例如,L-苏型异构体),以及屈昔多巴的外消旋形式。
可用于本发明的屈昔多巴可以通过常规方法制备,包括特别地可用于分离屈昔多巴的L-异构体的方法。参见,例如,美国专利3,920,728、美国专利4,319,040、美国专利4,480,109、美国专利4,562,263、美国专利4,699,879、美国专利5,739,387和美国专利5,864,041,所述文献都被并入本文作为参考。
本发明还包括包含屈昔多巴的一种或多种药学可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物或前体药物的组合物。在一个实施方案中,本发明涉及屈昔多巴酯的用途,所述屈昔多巴酯允许由于酯键的水解或酶促降解引起屈昔多巴的缓慢或延迟的脱羧。如本领域技术人员知道的,屈昔多巴的酯可以由任何适合的成酯基团代替羧酸酯基团上的氢来形成。例如,被并入本文作为参考的美国专利5,288,898公开了N-甲基苯基丝氨酸的各种酯,包括甲酯、乙酯、正-丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、正戊酯、异戊酯、正己酯等,本发明包括这种酯以及其它酯。可以用于本发明的成酯基团的另外的实例公开在美国专利5,864,041中,所述文献被并入本文作为参考。
B.另外的活性剂
如上所述,在某些实施方案中,用于根据本发明的方法的组合物可以包括除屈昔多巴之外的一种或多种活性剂。可以与屈昔多巴组合用于治疗纤维肌痛的各种优选的活性剂描述如下。当然,不应将这种公开看作是限制可以与屈昔多巴组合的另外的活性剂的范围。相反地,可以在本文中明确公开的化合物之外使用另外的活性化合物,特别是确定为可用于治疗纤维肌痛或用于治疗或预防与纤维肌痛有关的症状的化合物。
在一个特定的实施方案中,用于与屈昔多巴组合的活性剂包括一种或多种多巴脱羧酶(DDC)抑制剂。DDC催化左旋多巴(L-DOPA或3,4-二羟基-L-苯丙氨酸)和5-羟基色氨酸(5-HTP)的脱羧作用,分别得到多巴胺和5-羟色胺。类似地,DDC催化屈昔多巴转化为去甲肾上腺素。DDC抑制剂预防上述转化并且可用于与前体药物(例如屈昔多巴)组合,在中枢神经系统内集中转化并且由此增加CNS中的屈昔多巴浓度。
根据本发明,可以使用典型地被认为是抑制或降低DDC活性的任何化合物。可用于本发明的DDC抑制剂的非限制性实例包括苄丝肼、卡比多巴、二氟甲基多巴、α-甲基多巴及其组合。
在另外的实施方案中,用于与屈昔多巴组合的活性剂包括一种或多种至少部分地抑制儿茶酚-O-甲基转移酶的功能的化合物(这种化合物统称为“COMT抑制剂”)。儿茶酚-O-甲基转移酶催化甲基基团从S-腺嘌呤核苷基-L-蛋氨酸转移到各种儿茶酚化合物(例如,儿茶酚胺)上,包括多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和屈昔多巴。COMT酶对于儿茶酚胺和具有儿茶酚结构的药物的神经元外灭活是重要的,并且通常是与儿茶酚胺及其代谢物的代谢有关的最重要的酶之一。其存在于大多数组织中,包括外周和中枢神经系统。
COMT的抑制剂通过延长儿茶酚化合物的半衰期而延缓其代谢和清除。因此,COMT抑制剂可以起到增加天然存在的儿茶酚化合物的水平的作用,以及改变所给药的儿茶酚化合物(例如,L-β-3,4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA),为多巴胺的最靠近的前体,通常用于帕金森氏病的对症治疗)的药代动力学。COMT的抑制剂可以在外周起作用(例如,化合物恩他卡朋),而其它(例如,托卡朋)能够跨过血脑屏障并且因此在中枢和外周起作用。
可以将通常被认为是COMT抑制剂的任何化合物用作本发明的另外的活性剂。根据本发明,可用于与屈昔多巴组合用于治疗纤维肌痛的COMT抑制剂的非限制性实例包括以下:[(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺],也称为恩他卡朋();4-二羟基-4′-甲基-5-硝基二苯甲酮,也称为托卡朋();和3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)亚甲基-2,4-戊二酮,也称为硝替卡朋。除了上述实例之外,美国专利6,512,136(其公开被并入本文作为参考)描述了各种被取代的2-苯基-1-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1-乙酮化合物,其也可以用作本发明的COMT抑制剂。同样地,美国专利4,963,590、GB 2200109、美国专利6,150,412和EP 237929、分别描述了可以根据本发明使用的COMT抑制性化合物,并且各上述文献的公开被并入本文作为参考。
根据本发明的另一个实施方案,用于与屈昔多巴组合的活性剂包括一种或多种至少部分地抑制胆碱酯酶功能的化合物。这种胆碱酯酶抑制性化合物也可以称为抗胆碱酯酶化合物。胆碱酯酶抑制性化合物可以是可逆的或不可逆的。优选本发明包括可以被看作是可逆性胆碱酯酶抑制剂(竞争性的或非竞争性的抑制剂)的任何化合物。不可逆的胆碱酯酶抑制剂通常用作杀虫剂(例如敌匹硫磷和西维因)和化学武器(例如塔宾和沙林),并且根据本发明不是优选的。
胆碱酯酶抑制剂理解为包括通常通过降低或妨碍与破坏乙酰胆碱的降解有关的化学品例如乙酰胆碱酯酶的活性而增加乙酰胆碱水平的化合物(胆碱能激动剂)。胆碱酯酶抑制剂还可以包括具有其它作用机制的化合物,例如刺激乙酰胆碱的释放、增强乙酰胆碱受体的响应或加强促性腺激素释放激素(GNRH)诱导的生长激素释放。此外,胆碱酯酶抑制剂可以通过增强神经节传递起作用。
通常被认为是胆碱酯酶抑制剂(或抗胆碱酯酶化合物)的任何化合物根据本发明都是有用的。可用于与屈昔多巴组合来制备本发明的组合物的胆碱酯酶抑制剂的非限制性实例包括以下:3-二甲基氨基甲酰胺基氧基-1-甲基嘧啶鎓,也称为吡斯的明(或Regonol);(±)-2,3-二氢-5,6-二甲氧基-2-[[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮,又称为多奈哌齐();(S)-N-乙基-3-((1-二甲基-氨基)乙基)-N-甲基苯基-氨基甲酸酯,也称为利凡斯的明(Exelon);(4aS,6R,8aS)-4a,5,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-6H-苯并呋喃并[3a,3,2ef ][2]苯并氮杂-6-醇,也称为加兰他敏(或);9-氨基-1,2,3,4-四氢吖啶,也称为他克林();(间-羟基苯基)三甲基铵甲基硫酸盐二甲基氨基甲酸酯,也称为新斯的明;1-羟基-2,2,2-三氯乙基膦酸二甲酯,也称为美曲磷酯或敌百虫(trichlorofon);1,2,3,3A,8,8A-六氢-1,3a,8-三甲基吡咯并-[2,3-b]-吲哚-5-醇甲基氨基甲酸酯,也称为毒扁豆碱;[草酰基双(亚胺基亚乙基)]-双-[(邻氯苄基)二乙基铵]二氯化物,也称为阿伯农();乙基(间-羟基苯基)二甲基铵,也称为腾喜龙();地美卡林(demarcarium);thiaphysovenine;苯羟基丙氨酸;和cymserine。
一般地说,可用作本发明的胆碱酯酶抑制剂的化合物可以包括氨基甲酸酯化合物(特别是苯基氨基甲酸酯)、有机磷酸酯化合物、哌啶类和菲衍生物。本发明另外包括氨基甲酰酯类的胆碱酯酶抑制剂,如美国公布的专利申请2005/0096387中所公开的,所述文献被并入本文作为参考。
提供上述的化合物组和特定的化合物用于举例说明可用于本发明的胆碱酯酶抑制剂的类型,不应将其看作是限制本发明的范围。事实上,本发明可以包含多种另外的胆碱酯酶抑制剂,包括在以下文献中描述的化合物(以下文献被并入本文作为参考):Brzostowska,Malgorzata等人,″Phenylcarbamatesof(-)-Eseroline,(-)-Nl-Noreseroline and(-)-Physovenol:Selective Inhibitors of Acetyl and,or Butyrylcholinesterase.″Medical Chemistry Research.(1992)Vol.2,238-246;Flippen-Anderson,Judith L.等人,″Thiaphysovenolphenylcarbamates:X-ray Structures of Biologically Active andInactive Anticholinesterase Agents.″Heterocycles.(1993)Vol.36,No.1;Greig,Nigel H.等人,″Phenserine and Ring CHetero-Analogues:Drug Candidates for the Treatment ofAlzheimer′s Disease.″Medicinal Research Reviews.(1995)Vol.15,No.1,3-31;He,Xiao-shu等人,″Thiaphysovenine andCarbamate Analogues:A New Class of Potent Inhibitors ofCholinesterases.″Medical Chemistry Research.(1992)Vol.2,229-237;Lahiri,D.K.等人,″Cholinesterase Inhibitors,β-Amyloid Precursor Protein and Amyloid β-Peptides inAlzheimer′s Disease.″Acta Neurologica Scandinavia.(December2000)Vol.102(s176),60-67;Pei,Xue-Feng等人,″Total Synthesisof Racemic and Optically Active Compounds Related toPhysostigimine and Ring-C Heteroanalogues from 3[-2′-(DimethylaminoOethyl]-2,3-dihydro-5-methoxy-1,3-dimentyl-1H-indol-2-ol.″Helvetica Chimica ACTA.(1994)Vol.77;Yu,Qian-sheng等人,″Total Syntheses and AnticholinesteraseActivities of(3aS)-N(8)-Norphysostigmine,(3aS)-N(8)-Norphenserine,Their Antipodal Isomers,and OtherN(8)-Substituted Analogues.″J.Med.Chem.(1997)Vol.40,2895-2901;和Yu,Q.S.等人,″Novel Phenserine-Based-SelectiveInhibitors of Butyrylcholinesterase for Alzheimer′s Disease.″Reprinted with permission from J.Med.Chem.,May 20,1999,42,1855-1861。
根据本发明的又一个实施方案,用于与屈昔多巴组合的活性剂包括一种或多种至少部分地抑制单胺氧化酶功能的化合物。单胺氧化酶抑制剂(MAOI)包括已知通过抑制单胺氧化酶的活性起作用的一类化合物,所述单胺氧化酶是通常在人体的脑和肝脏中发现的酶,其功能是分解单胺化合物,典型地通过脱氨基作用来进行。
单胺氧化酶抑制剂有两种同工型,MAO-A和MAO-B。MAO-A同工型优先地使典型地作为神经递质存在的单胺(例如,5-羟色胺、褪黑素、肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺)脱氨基。因此,MAOI历史上已经被处方用作抗抑郁药和用于治疗其它社会性病症,例如广场恐怖症和社会焦虑症。MAO-B同工型优先地使苯乙胺和微量胺脱氨基。多巴胺被所述两种同工型同等地脱氨基。MAOI可以是可逆的或不可逆的,并且对于特定的同工型可以是选择性的。例如,已知MAOI吗氯贝胺(也称为Manerix或Aurorix)对于MAO-A的选择性是对于MAO-B的选择性的大约三倍。
根据本发明,通常被认为是MAOI的任何化合物都是有用的。可用于与屈昔多巴组合来制备本发明的组合物的MAOI的非限制性实例包括以下:异卡波肼();吗氯贝胺(Aurorix、Manerix或Moclodura);苯乙肼()、反苯环丙胺();司来吉兰(或1-司来吉兰);拉扎贝胺;尼亚拉胺;异丙烟肼(异烟酰异丙肼、iprozid、异丙异烟肼、rivivol或propilniazida);异丙氯肼;托洛沙酮;海尔梅莱;溴法罗明(Consonar);苯莫辛(Neuralex);和某些色胺类,例如5-MeO-DMT(5-甲氧基-N,N-二甲色胺)或5-MeO-AMT(5-甲氧基-α-甲基色氨酸)。
在特定的实施方案中,用于与屈昔多巴组合的活性剂包括一种或多种可用于治疗纤维肌痛或用于减少或妨碍与纤维肌痛有关的症状发生的化合物。如前所述,纤维肌痛表现为各种症状,包括关节、肌肉和筋膜的疼痛;疲劳;睡眠紊乱;和抑郁症。因此,本发明的另外的活性剂可以包括可用于治疗、减轻或预防伴随纤维肌痛存在的任何上述症状的化合物。
在某些实施方案中,本发明提供用于治疗纤维肌痛的方法,包括给予屈昔多巴和一种或多种抗抑郁药(除上述的MAOI以外)的组合。根据本发明有用的抗抑郁药包括选择性的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、三环类、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂(5-HT-NE双重再摄取抑制剂)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI)和去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂(NDRI)。根据本发明有用的特定的抗抑郁药的非限制性实例包括氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依地普仑、氟伏沙明、舍曲林、阿米替林、去甲替林、地昔帕明、曲唑酮、文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈福泮(包括(+)-奈福泮)和安非他酮。例如,美国专利申请公开2006/0019940(被全文并入本文作为参考)公开了可用作去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂的甲苯恶唑辛化合物,并且这种化合物可用于本发明。
在另外的实施方案中,本发明提供用于治疗纤维肌痛的方法,包括给予屈昔多巴和一种或多种抗炎药的组合。根据本发明有用的抗炎药包括甾体抗炎药和非甾体抗炎药(NSAID)。可用于本发明的具体的抗炎药的非限制性实例包括泼尼松、可的松、地塞米松、甲基强的松、布洛芬、酮洛芬、阿司匹林、萘普生和Cox-II抑制剂例如西乐葆。
在另外的实施方案中,本发明提供用于治疗纤维肌痛的方法,包括给予屈昔多巴和一种或多种肌肉松弛药的组合。根据本发明有用的肌肉松弛药包括苯二氮类和非苯二氮类。根据本发明有用的具体的肌肉松弛药的非限制性实例包括地西泮、阿普唑仑、劳拉西泮、三唑仑、巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、丹曲林、美他沙酮、奥芬那君、pancurion和替扎尼定。
上述的化合物和化合物类只是可用于与屈昔多巴组合来治疗纤维肌痛的活性剂类型的实例,并不是意在限制本发明。相反地,根据本发明,可以将多种另外的活性剂与屈昔多巴组合。此外,根据本发明,有可能将两种或更多种另外的活性剂与屈昔多巴组合,用于治疗纤维肌痛。可以与屈昔多巴组合的另外的活性剂的非限制性实例包括:抗生素(例如,特异性地针对莱姆病的那些);情绪稳定剂(例如锂、奥氮平(oxanzipine)、维拉帕米、喹硫平、拉莫三嗪、卡马西平、丙戊酸盐、奥卡西平、利培酮、阿立哌唑和齐拉西酮);抗精神病药(例如,氟哌啶醇和其它丁酰苯类、氯丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、丙氯拉嗪和其它吩噻嗪类和氯氮平);5-羟色胺受体拮抗剂(5-HT2和5-HT3拮抗剂)(例如,昂丹司琼、托烷司琼、katenserin、美西麦角、赛庚啶和苯噻啶);5-羟色胺受体激动剂(5-HT1A受体激动剂)(例如,丁螺环酮);止痛药(例如乙酰胺基酚、氟吡汀和曲马多);兴奋药(例如,咖啡因或莫达非尼);NMDA(谷氨酸盐)受体配体(例如,氯胺酮);s-腺嘌呤核苷基-蛋氨酸;佐匹克隆;氯美扎酮;丙谷美辛;5-OH-L-色氨酸;加巴喷丁、普瑞巴林和他莫西芬(tamoxefin)。尽管上述化合物是根据化合物的分类和具体化合物来描述的,但是应该理解,在某些化合物类之间有显著的重叠(例如在情绪稳定剂、抗精神病药、抗抑郁药和5-羟色胺受体拮抗剂之间)。因此,在一个特定的化合物类中举例说明的特定化合物也可以具有另一个化合物类的身份。因此,不应将上述分类看作是限制可用于与屈昔多巴组合来治疗纤维肌痛的化合物类型的范围。
II.治疗方法
在特定的实施方案中,本发明提供治疗纤维肌痛的方法。在另外的实施方案中,本发明更广泛地提供治疗具有中枢致敏的病理生理学的病况的方法,所述病况典型地引起广泛的疼痛和/或疲劳。这种病况可以分组在中枢敏感性综合症(CSS)的范畴中,并且包括病症例如纤维肌痛、慢性的肌筋膜疼痛、慢性疲劳综合症、多动腿综合征和肠易激综合征。
在本说明书中,本发明的治疗方法可以参照纤维肌痛的治疗。尽管纤维肌痛的治疗是本发明优选实施方案,关于其的公开内容不是意在限制本发明的范围。相反地,如以下进一步所述的,本发明可以提供治疗以广泛的疼痛和/或疲劳为特征的各种疾病或病况的方法,特别是典型地认为是CSS范畴内的那些病况。
本发明的方法通常包括对患有中枢致敏的病况或通常引起广泛疼痛和/或疲劳的病况的患者给予屈昔多巴。在特定的实施方案中,本发明包括对表现出纤维肌痛的症状或已经被诊断为患有纤维肌痛的患者给予屈昔多巴。在另外的实施方案中,本发明包括对患有被包括在中枢敏感性综合症范畴内的一种或多种另外的病况的患者给予屈昔多巴。因此,本发明可以描述为提供治疗被分类为中枢敏感性综合症的病况的方法。在某些实施方案中,本发明提供治疗纤维肌痛的方法。在其它实施方案中,本发明可以描述为提供予以治疗、减少或预防与纤维肌痛有关的症状的方法。特别地,本发明提供用于治疗、减少或预防与纤维肌痛或被分类为CSS的另一种病况有关的慢性疼痛、触摸痛、痛觉过敏、疲劳、睡眠紊乱和抑郁症的方法。
因此,在特定的实施方案中,本发明的方法可以包括治疗患有纤维肌痛的患者。具体地,所述患者可以是患有如上所述的典型地与纤维肌痛有关的症状的患者,并且治疗可以包括减少或消除所述症状。同样地,患者可以是以前患有纤维肌痛症状的患者,并且治疗可以包括预防所述症状的复发或在复发时降低所述症状的严重程度。
尽管纤维肌痛的确切潜在原因尚未完全地了解,但是大多数研究人员赞成纤维肌痛涉及中枢神经系统的进行性病症,包括神经内分泌/神经递质调节障碍在内。特别地,纤维肌痛已经涉及神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平降低,并且用于增加脑内神经递质水平的手段对于治疗纤维肌痛可能是有效的。因为5-羟色胺和去甲肾上腺素都被认为是下行疼痛通道的关键介质,增加这些神经递质的水平对于减轻与纤维肌痛有关的疼痛特别有用。因此,对纤维肌痛的干预已经包括神经递质再摄取抑制剂,然而,许多再摄取抑制剂还引起不合需要的副作用(例如,体重变化、睡眠混乱和性机能障碍)。
屈昔多巴在芳香族L-氨基酸脱羧酶DDC的作用下转化为去甲肾上腺素。屈昔多巴被认为可用于治疗中枢致敏的病况,特别是用于治疗纤维肌痛,是因为其经由所述的转化过程增加去甲肾上腺素水平的能力。因为纤维肌痛(以及分类上属于CSS的其它病况)涉及去甲肾上腺素水平降低,增加去甲肾上腺素可用量(特别是CNS中的去甲肾上腺素可用量)的治疗对于治疗这种病况是有利的。例如,一些发表的研究表明,在自发的功能异常(即,直立性低血压)和纤维肌痛与之间可能有关联。这种研究证实了在去甲肾上腺素水平降低与纤维肌痛之间的关系,因此,增加去甲肾上腺素水平适用于治疗纤维肌痛。参见Lowe,P.,(1998)Cardiol.Rev.6(3),125-134;和Lowe,P.(1995),Lancet345(8950):623-624。
如前所述,纤维肌痛是一种慢性的疼痛病况,其特征在于全身化的加强的感觉刺激感知并且表现为广泛的肌肉、筋膜和关节的酸痛、疼痛和僵硬,以及软组织触痛。纤维肌痛患者表现出触摸痛(无害刺激的疼痛)和痛觉过敏(对痛苦的刺激的敏感性增加)形式的疼痛感知异常。因此,在疼痛减轻和有效的纤维肌痛治疗之间有明确的关系,并且这种关系在文献中有充分记载。
由I.J.Russell(Am.J.Med.Sci,315(6):377-384)在1998年进行的研究表明,术语触摸痛严格地与纤维肌痛有关,是因为患有纤维肌痛的人经历由通常不痛苦的压力刺激产生的疼痛。因此,Russell确定了动物研究的感受伤害性神经递质与纤维肌痛中常见的慢性的、广泛的疼痛的人类模型相关。在疼痛和纤维肌痛之间的关联以及通过有效治疗慢性疼痛所证明的治疗纤维肌痛的效力得到文献的进一步支持。由Bomholt等人(Brain Res.,1044(2):216-226)在2005年进行的研究说明,慢性疼痛病况(例如纤维肌痛)与深远的下丘脑-垂体-肾上腺HPA)轴功能异常有关,所述异常可以加重慢性疼痛的症状。由Pedersen等人(Psychopharmacology(Berl),182(4):551-561)在2005年进行的另一项研究确定了通过在持久疼痛和神经病性疼痛的大鼠模型中平行抑制单胺转运蛋白的多个亚型选择性地增强了抗伤害感受。由Gracely等人(Arthritis&Rheumatism,46(5):1333-1343)在2002年进行的研究利用了功能性核磁共振机(fMRI)来证明纤维肌痛具有人脑的疼痛处理的皮层和皮质下加强的特征。由Bennett,GJ.和Xie,Y.K.(Pain,33(1):87-107)在1988年进行的研究表明,通过慢性收缩性损伤(CCI)产生的外周单神经病的大鼠模型是由人所经历的疼痛感觉病症的有效模型。以下实施例1利用这种模型来阐明本发明通过减少慢性疼痛来治疗纤维肌痛的有效性。
因此,本发明尤其是以通过减少或消除与纤维肌痛有关的疼痛的能力为特征。这种疼痛可以是慢性疼痛、触摸痛或痛觉过敏,全部都是通常与纤维肌痛有关并且被认为是患者患有纤维肌痛的明确指示。在特定的实施方案中,本发明的方法可用于将疼痛减少至少约30%。这种疼痛的减少可以通过客观检验来测定,例如测量患者对已知疼痛位置的触诊的响应。同样地,疼痛减少可以作为患者根据治疗描述其总体疼痛水平的主观报告来评价。优选地,本发明的方法可用于将疼痛减少至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%或至少约90%。在特定的实施方案中,通过根据本发明进行的治疗,可以完全地消除疼痛。
在其它特定实施方案中,本发明的方法对于减少或消除与纤维肌痛有关的抑郁症尤其有用。可以容易地认识到,抑郁症和纤维肌痛经常同时发生。纤维肌痛的慢性疼痛以及缺乏有效的治疗经常可以导致抑郁症。然而,在神经递质水平和抑郁症和纤维肌痛之间的联系中还可以有常见的潜在原因。因此,本发明已经发现,纤维肌痛的治疗可以通过有效减轻或消除经常与纤维肌痛有关的抑郁状态来得以证明。抑郁症的减少可以表示为由患者自我报告的改善。另外,抑郁症减轻(和由此的纤维肌痛的有效治疗)还可以通过以前抑郁的受试者表现出抑郁症减少的某些指示(例如活动性增加、对各种刺激的兴趣增加等)的客观评价来表示。
本发明提供的治疗方法包括对患有纤维肌痛的受试者给予屈昔多巴或与一种或多种另外的活性剂组合的屈昔多巴,如本文中所述的。在某些实施方案中,所述一种或多种另外的活性剂为屈昔多巴提供保全作用(conserving effect)。在另外的实施方案中,所述一种或多种另外的活性剂为屈昔多巴的作用提供互补性作用,优选治疗或减少与纤维肌痛有关的一种或多种症状,例如疼痛、抑郁症、疲劳、低血压或睡眠紊乱。
在特定的实施方案中,将屈昔多巴与一种或多种DDC抑制剂组合。这种组合物对于将屈昔多巴的作用集中在增加去甲肾上腺素水平上尤其有利。许多DDC抑制剂(例如,苄丝肼和卡比多巴)不进入中枢神经系统。相反地,它们保持在外周中,在外周它们预防化合物(例如,左旋多巴或屈昔多巴)脱羧化为活性代谢物(例如,去甲肾上腺素)。因此,在将非CNS DDC抑制剂与屈昔多巴组合给药时,DDC抑制剂阻止屈昔多巴在外周的脱羧化,因此允许更多的屈昔多巴完整地进入CNS。一旦处于CNS内(并且由此与DDC抑制剂分开),屈昔多巴可以转化为去甲肾上腺素。因此,DDC抑制剂与屈昔多巴的组合可以增加屈昔多巴在CNS内提供去甲肾上腺素的有效能力,并且因此降低有效治疗纤维肌痛所需的屈昔多巴剂量。
如前所述,儿茶酚-邻-甲基转移酶直接涉及包括多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素和屈昔多巴在内的儿茶酚胺类的代谢。因此,通过提供屈昔多巴与COMT抑制剂的组合,保全了屈昔多巴作用于纤维肌痛的能力。具体地,通过抑制COMT的作用,COMT抑制性化合物延缓或延迟屈昔多巴(以及去甲肾上腺素本身)的代谢。这样,通过增加所给药的屈昔多巴的最大血浆浓度(Cmax)和半衰期来影响屈昔多巴的总的血浆浓度。这是尤其有利的,在于其允许屈昔多巴剂量降低而不限制纤维肌痛的有效治疗。另外,COMT抑制剂与屈昔多巴的组合对于增加屈昔多巴活性的持续时间(即,增加去甲肾上腺素活性的持续时间)可能是有效的,其可以允许降低屈昔多巴的剂量给药频率。
屈昔多巴与MAOI的组合具有类似的保全体内去甲肾上腺素水平的作用。在特定的实施方案中,MAOI抑制单胺氧化酶破坏包括由屈昔多巴的转化所形成的去甲肾上腺素在内的去甲肾上腺素的作用。因此,随着屈昔多巴的半衰期延长,屈昔多巴的血浆浓度得到积极的影响。这对于允许屈昔多巴剂量降低而不限制纤维肌痛的有效治疗来说也是尤其有利的。此外,MAOI与屈昔多巴的组合对于延长屈昔多巴的活性持续时间也是有效的,这同样可以允许降低屈昔多巴的剂量给药频率。
在某些实施方案中,屈昔多巴与胆碱酯酶抑制剂的组合由于协同的性能而尤其有效。如前所述,已经发现某些胆碱酯酶抑制剂(例如吡斯的明)增强神经节传递,因此直接地影响纤维肌痛并且为纤维肌痛及其相关症状提供一定程度的治疗。因此,可以预见胆碱酯酶抑制剂与屈昔多巴的协同效应。例如,在特定的实施方案中,吡斯的明可以与屈昔多巴组合,吡斯的明增强神经节的神经传递,而屈昔多巴起作用来为节后神经元提供去甲肾上腺素。
屈昔多巴与另外的活性剂的组合对于纤维肌痛的治疗也是尤其有用的。例如,屈昔多巴与一种或多种抗抑郁药的组合可以产生协同效应。此外,已知影响神经递质水平的治疗需要1-3周的“累积”阶段才能实现最大的有效性。因此,屈昔多巴与可以立即减轻与纤维肌痛有关的症状,例如炎症或睡眠障碍的一种或多种另外的活性剂的组合可以是尤其有用的。
III.生物学活性的变体
特别地,本文中作为活性剂公开的各种化合物的生物学活性的变体也被本发明所包括。这种变体应该保持原始化合物的一般生物活性,但是另外的活性的存在不一定限制其在本发明中的应用。这种活性可以使用本领域技术人员公认的通常可用于鉴定这种活性的标准检验方法和生物测定来评价。
根据本发明的一个实施方案,适合的生物学活性的变体包括本文中所述化合物的类似物和衍生物。实际上,一种单独的化合物(例如,本文中描述的那些)可以产生具有类似活性并且由此可用于本发明的类似物或衍生物的整个家族。同样地,单独的化合物(例如,本文中描述的那些)可以代表根据本发明有用的更大的化合物类的单一的家族成员。因此,本发明不仅完全地包括本文中所述的化合物,而且包括这种化合物的类似物和衍生物,特别是通过本领域中通常已知的方法可以确认的和本领域技术人员可认识的那些。
本文中公开的作为活性剂的化合物可以包含手性中心,其可以是(R)或(S)构型中的任何一种,或者可以包括其混合物。因此,在适当的情况下,本发明还包括本文中所述化合物的单独的或以任何比例混合的立体异构体。立体异构体可包括但不限于对映异构体、非对映体、外消旋混合物及其组合。这种立体异构体可以使用常规方法制备和分离,通过使对映体起始原料进行反应或通过分离本发明的化合物的异构体来进行。异构体可以包括几何异构体。几何异构体的实例包括但不限于双键的顺式异构体或反式异构体。其它异构体也被考虑为本发明的化合物。所述异构体可以是纯的形式或者是与本文中所述的化合物的其它异构体的混合物形式。
本领域中已知多种方法来制备光学活性形式和测定活性。这种方法包括本文中所述的标准试验,其它类似的试验也会为本领域中已知的。可用于获得本发明化合物的旋光异构体的方法实例包括以下:
i)晶体的物理分离,从而手动地分离单独对映异构体的宏观的晶体。这种技术可以特别地在存在有单独的对映异构体的晶体(即,物质是集聚体)并且晶体在视觉上不同时特别使用;
ii)同时结晶,由此单独的对映异构体从外消旋物的溶液分别地结晶,只有在外消旋物溶液固态集聚体时才可能进行;
iii)酶促拆分,由此借助于对映异构体与酶的不同反应速率来部分或完全分离外消旋物;
iv)酶促的不对称合成,是一种在合成的至少一个步骤中使用酶促反应来得到所需对映异构体的对映体纯或富集的合成前体的合成技术;
v)化学不对称合成,由此从在使产物产生不对称性(即,手性)的条件下从非手性前体合成所需的对映异构体,其可以使用手性的催化剂或手性的助剂来实现;
vi)非对映体分离,由此使外消旋化合物与对映体纯的试剂(手性的助剂)反应,将单独的对映异构体转化为非对映体。然后借助现在更加显著的结构差异通过色谱法或结晶将得到的非对映体分离,并且随后除去手性的助剂,以得到所需的对映异构体;
vii)一级和二级的不对称转化,由此由外消旋物形成的非对映体平衡为使得所需对映异构体的非对映体在溶液中形成优势或者非对映体从所需的对映异构体优先结晶扰乱平衡状态,使得最终大体上所有的物质都从所需的对映异构体转化为结晶的非对映体。然后从非对映体释放所需的对映异构体;
viii)动力学拆分,包括在动力学条件下借助于对映异构体与手性的、非外消旋的试剂或催化剂的不相等的反应速率部分或完全拆分外消旋物(或进一步拆分已经能够部分拆分的化合物);
ix)从非外消旋前体进行的对映体特异性合成,由此从非手性的起始原料得到所需的对映异构体并且在合成的过程中立体化学的完整性没有或只是最低限度地受损;
x)手性液相色谱,由此借助于液体流动相中的外消旋物的对映异构体与固定相中的相互作用不同而分离处于液体流动相中的外消旋物的对映异构体。固定相可由手性材料制成,或者流动相可以包含另外的手性材料,以产生不同的相互作用;
xi)手性的气相色谱法,由此将外消旋物挥发并且借助于在气态流动相中的对映异构体与包含固定的非外消旋的手性吸附相的相互作用不同而分离对映异构体;
xii)用手性溶剂提取,由此借助于一种对映异构体优先溶解于特定的手性溶剂中分离对映异构体;和
xiii)转运通过手性膜,由此使外消旋物与薄膜屏障接触。所述屏障典型地将两种可互溶的液体分开,一种液体包含外消旋物,诸如浓度差或压力差的驱动力引起跨过薄膜屏障的优先转运。由于膜的非外消旋的手性性质引起分离,所述性质只允许外消旋物的一种对映异构体通过。
化合物任选地可以作为对映体富集的组合物提供,例如其中一种对映异构体过量存在的对映异构体混合物,特别是一种对映异构体过量的程度为95%以上或98%以上、包括为100%。
本文中所述的作为活性剂的化合物还可以为酯、酰胺、盐、溶剂合物、前体药物或代谢物的形式,条件是它们保持了根据本发明的药理学活性。本发明化合物的酯、酰胺、盐、溶剂合物、前体药物和其它衍生物可以根据本领域中通常已知的方法来制备,诸如例如,由J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure,4th Ed.(New York:Wiley-Interscience,1992)描述的那些方法,所述文献被并入本文作为参考。
根据本发明有用的化合物的药学可接受的盐的实例包括酸加成盐。但是非药学可接受的酸的盐可以用于例如化合物的制备和纯化。本发明的适合的酸加成盐包括有机酸和无机酸。优选的盐包括由盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、琥珀酸、反丁烯二酸、马来酸、草酰乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和羟乙磺酸形成的那些。其它有用的酸加成盐包括丙酸、羟基乙酸、草酸、苹果酸、丙二酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、等等。药学可接受的盐的特定实例包括但不限于硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、已酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。
可以通过用适合的碱处理而将酸加成盐再转化为游离碱。根据本发明有用的化合物上可能存在的酸性部分的碱式盐的制备可以按类似方式制备,使用药学可接受的碱,例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、三乙胺等。
本发明的活性剂化合物的酯可以通过将存在于化合物分子结构内的羟基和/或羧基官能化来制备。酰胺和前体药物也可以使用本领域技术人员已知的技术来制备。例如,可以使用适合的胺反应物从酯制备酰胺,或者可以通过使氨或低级烷基胺与酸酐或酰基氯反应来制备酰胺。此外,本发明化合物的酯和酰胺可以通过在适合的有机溶剂(例如,四氢呋喃、丙酮、甲醇、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺)中在0℃-60℃的温度下与羰基化试剂(例如,甲酸乙酯、乙酸酐、甲氧基乙酰氯、苯甲酰氯、异氰酸甲酯、氯甲酸乙酯、甲磺酰氯)和适合的碱(例如,4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、碳酸钾)反应来形成。前体药物典型地通过共价连接一个部分来制备,使得化合物在被个体的代谢系统修饰之前为治疗上无活性的。药学可接受的溶剂合物的实例包括但不限于根据本发明的化合物与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺的结合。
在固体组合物的情况中,应该理解,用于本发明方法的化合物可以以不同的形式存在。例如,化合物可以作为稳定的和亚稳定的结晶形式和各向同性形式和无定形形式存在,全部都被包括在本发明范围内。
如果根据本发明用作活性剂的化合物是碱,则可以通过本领域中已知的任何适合的方法来制备所需的盐,包括用无机酸或有机酸处理游离碱,所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等,有机酸例如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸类例如葡糖醛酸和半乳糖醛酸、α-羟基酸类例如柠檬酸和酒石酸、氨基酸类例如门冬氨酸和谷氨酸、芳香酸类例如苯甲酸和肉桂酸、磺酸类例如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果作为活性剂的本文中所述化合物是酸,则可以通过本领域中已知的任何适合的方法制备所需的盐,包括用无机碱或有机碱处理游离酸,所述碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等等。适合的盐的说明性实例包括衍生自氨基酸类(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺和环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐,以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明另外包括本文中所述活性剂化合物的前体药物和活性代谢物。本文中所述的任何化合物都可以作为前体药物给药,以增加化合物的活性、生物利用度或稳定性,或者以其它方式改变化合物的性质。前体药物的典型实例包括在活性化合物的功能性部分上具有生物学不稳定的保护基的化合物。前体药物包括可以被氧化、还原、胺化、脱胺化、羟基化、脱羟基化、水解、脱水、烷基化、脱烷基化、酰化、脱酰化、磷酸化和/或脱磷酸化以产生活性化合物的化合物。在优选实施方案中,本发明的化合物具有对抗异常增殖细胞的抗增殖活性,或者被代谢为表现出这种活性的化合物。
许多前体药物配体是已知的。一般说来,化合物(例如游离的胺或羧酸残基)的一个或多个杂原子的烃基化、酰化或其它亲脂性修饰降低极性并且允许进入到细胞中。可以代替游离的胺和/或羧酸部分上的一个或多个氢原子的取代基团的实例包括但不限于以下:芳基;甾体;碳水化合物(包括糖);1,2-二脂酰甘油;醇;酰基(包括低级酰基);烷基(包括低级烷基);磺酸酯(包括烷基或芳基烷基磺酰基,例如甲烷磺酰基和苄基,其中苯基基团任选地被本文中提供的芳基的定义中所提供的一个或多个取代基取代);任选地被取代的芳基磺酰基;脂质(包括磷脂);磷脂酰胆碱;胆碱磷酸;氨基酸残基或衍生物;氨基酸酰基残基或衍生物;肽;胆固醇;或在体内给药时提供所述游离的胺和/或羧酸部分的其它药学可接受的离去基团。可以将任何这些与公开的活性剂组合,来获得预期效果。
IV.药物组合物
尽管有可能将用于本发明方法的单独的活性剂化合物以未加工的化学形式给药,但是优选将化合物作为药物组合物递送。因此,本发明提供包括一种或多种本文中所述的化合物作为活性剂的药物组合物。因而,如上所述,用于本发明方法的组合物包括药学活性化合物或其药学可接受的酯、酰胺、盐、溶剂合物、类似物、衍生物或前体药物。另外,可以将组合物制备为多种组合物并以组合物形式递送。例如,组合物可以包括包含所有活性剂的单独的组合物。或者,组合物可以包括各自包含单独的活性剂但是用于同时、依次或者以其它方式在时间上紧邻的方式给药的多重组合物。
可以将本文中所述的活性剂化合物与为其使用一种或多种药学可接受的载体以及任选的其它治疗剂一起制备和递送。载体应该在它们与组合物的任何其它试剂相容并且对其接受者无害的方面是可接受的。载体还可以减少药物的任何不合需要的副作用。这种载体是本领域中已知的。参见,Wang等人(1980)J.Parent.Drug Assn.34(6):452-462,所述文献被全文并入本文作为参考。
组合物可以包括短期、快速起效、快速补偿(rapid-offset)、控制释放、持续释放、延迟释放和脉冲释放组合物,条件是组合物实现本文中所述化合物的给药。参见Remington′s PharmaceuticalSciences(18th ed.;Mack Publishing Company,Eaton,Pennsylvania,1990),所述文献被全文并入本文作为参考。
用于本发明方法的药物组合物适合于多种给药方式,包括口服给药、非肠道给药(包括静脉内、肌肉内、皮下、皮内、关节内、滑膜内、鞘内、动脉内、心内、皮下、眶内、囊内、脊柱内、胸骨内(intrastemal)和透皮)、局部给药(包括经皮、经颊和舌下)、阴道给药、尿道给药和直肠给药。给药还可以通过经鼻喷雾、手术植入、内部手术用涂料、输液泵,或经由导管、支架、气球或其它递送装置进行。最有用和/或有利的给药方式可以特别地取决于接受者的状况和要治疗的病症而不同。
药物组合物可以方便地制成为单元剂型,从而可以使用制药领域中通常已知的任何方法来制备。一般而言,这种制备方法包括将本发明的活性化合物与适合的载体或其它助剂合并(通过各种方法进行),所述载体或助剂可以由一种或多种成分组成。然后物理处理活性剂与一种或多种助剂的组合物以便使组合物呈现适合于递送的形式(例如,成形为片剂或形成含水悬浮液)。
适合于口服剂量给药的药物组合物可以为多种形式,例如片剂、胶囊、囊片和糯米纸囊剂(包括速溶或泡腾剂),各自包含预定量活性剂。组合物还可以为粉末或颗粒的形式、在含水或非水液体中的溶液或悬浮液的形式、以及作为液体乳剂(水包油或油包水乳剂)。活性剂还可以作为丸剂、干药糖剂或糊剂递送。通常理解的是,上述剂型的制备方法通常是本领域中已知的,并且任何这种方法都适合于制备用于在本发明的组合物中递送的相应剂型。
在一个实施方案中,活性剂化合物可以与药学可接受的媒介物例如惰性稀释剂或可食用载体组合用于口服给药。口服组合物可以被包封在硬壳或软壳胶囊中,被压缩成片剂,或者可以直接包括在患者饮食的食物中。组合物和制备物的百分比可以变化,但是优选这种治疗有用的组合物中的物质量为能够获得有效的剂量水平。
包含活性剂化合物的硬胶囊可以使用生理学可降解的组合物例如明胶来制备。这种硬胶囊包括所述化合物,并且可以还包括另外的成分,包括例如,惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土。包含活性剂化合物的软胶囊可以使用生理学可降解的组合物例如明胶来制备。这种软胶囊包括所述化合物,其可以与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
舌下片剂设计用于非常迅速地溶解。这种组合物的实例包括酒石酸麦角胺、硝酸异山梨酯和异丙肾上腺素HCL。这些片剂的组合物除药物之外还包含各种可溶性赋形剂,例如乳糖、粉末蔗糖、葡萄糖和甘露醇。本发明的固体剂型可以任选地包衣,并且适合的包衣材料的实例包括但不限于纤维素聚合物(例如醋酞纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯)、聚醋酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物和甲基丙烯酸树脂(例如在商品名下商购的那些)、玉米蛋白、虫胶和聚糖。
药物制剂的粉末和颗粒组合物可以使用已知的方法制备。这种组合物可以直接对患者给药,或者用于制备另外的剂型,以便形成片剂、填充胶囊或通过为其添加含水或含油的媒介物来制备含水或含油的悬浮液或溶液。这些组合物中的每一种还可以另外包括一种或多种添加剂,例如分散剂或润湿剂、助悬剂和防腐剂。可以在这些组合物中包括另外的赋形剂(例如,填料、甜味剂、调味剂或着色剂)。
适合于口服给药的药物组合物的液体组合物可以以液体形式或以设计用于在使用之前用水或其它适合的媒介物重构的干燥产物的形式制备、包装和销售。
包含一种或多种本文中所述活性剂化合物的片剂可以通过本领域技术人员容易地已知的任何标准方法生产,诸如例如,任选地与一种或多种助剂或辅助成分一起通过压片或者模制来制备。片剂可以任选地包衣或者刻痕,并且可以配制为提供活性剂的缓慢或受控释放。
在组合物中使用的助剂或辅助成分可以包括本领域中通常认为是可接受的任何药用成分,例如粘结剂、填料、润滑剂、崩解剂、稀释剂、表面活性剂、稳定剂、防腐剂、调味剂和着色剂等。粘结剂通常用于促进片剂的内聚,和确保片剂在压缩后保持完整。适合的粘结剂包括但不限于:淀粉、聚糖、明胶、聚乙二醇、丙二醇、蜡和天然和合成的树胶。可接受的填料包括二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉末纤维素和微晶纤维素,以及可溶性材料,例如甘露醇、脲、蔗糖、乳糖、葡萄糖、氯化钠和山梨醇。润滑剂可用于促进片剂生产,包括植物油、甘油、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。崩解剂可用于促进片剂的崩解,通常包括淀粉、粘土、纤维素、藻胶、树胶和交联聚合物。通常包括稀释剂以便为片剂提供主体部分,稀释剂可以包括磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干燥淀粉和糖粉。适合用于本发明的组合物中的表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性的或非离子型的表面活性剂。可以在组合物中包括稳定剂,以便抑制或减少引起活性剂分解的反应,例如氧化反应。
固体剂型可以配制为用于提供活性剂的延迟释放,例如借助于施用包衣。延迟释放包衣为本领域中已知的,包含这种包衣的剂型可以通过任何已知的适合方法来制备。这种方法通常包括在制备固体剂型(例如,片剂或囊片)之后施加延迟释放包衣组合物。施用可以通过诸如无气喷射、流化床包衣、使用包衣盘等方法进行。用作延迟释放包衣的材料在性质上可以是聚合物,例如纤维素材料(例如,纤维素丁酸酯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和羧甲基乙基纤维素)以及丙烯酸、甲基丙烯酸及其酯的聚合物和共聚物。
本发明的固体剂型也可以是持续释放(即,在延长的时间段内释放活性剂),并且可以是或者不是延迟释放。持续释放组合物为本领域中已知的,通常通过将药物分散在可逐渐降解或水解的材料(例如,不溶性塑料、亲水性聚合物或脂肪族化合物)内来制备。或者,固体剂型可以用这种材料包衣。
用于非肠道给药的组合物包括含水和非水的无菌注射溶液,其可以进一步包含另外的试剂,例如抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质,使得组合物与预定接受者的血液等渗。所述组合物可以包括含水和非水的无菌悬浮液,包含助悬剂和增稠剂。用于非肠道给药的这种组合物可以作为单位剂量或多剂量容器存在,诸如例如密封的安瓿剂和小瓶,并且可以储存在冷冻干燥(低压冻干)状态,只需要在即将使用前添加无菌的液体载体例如(注射用)水。可以从前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备即用的注射溶液和悬浮液。
用于本发明方法的组合物也可以透皮给药,其中将活性剂结合在适合于长时间保持与接受者表皮紧密接触的层状结构(通常称为“贴剂”)中。典型地,这种贴剂可以是单层的“含药物粘合剂”贴剂,或是其中活性剂被包含在与粘合剂层分开的层中的多层贴剂。两种类型的贴剂通常还包含用于在附着在接受者的皮肤上之前去掉的背衬层和衬里层。透皮药物递送贴剂还可以包括在背衬层下面的容器,其通过半透膜和粘合剂层与接受者的皮肤隔开。透皮药物递送可以通过被动扩散进行,或者可以通过电迁移或离子电渗来促进。
用于直肠递送的组合物包括直肠栓剂、霜剂、膏剂和液体。栓剂可以作为活性剂与本领域中通常已知的载体(例如聚乙二醇)的组合存在。这种剂型设计用于迅速地或在延长的时间段崩解,并且达到完全崩解的时间可以为从快速(例如约10分钟)到延长的时间段(例如约6小时)。
局部用组合物可以是本领域中适合的和容易地已知的用于将活性剂递送到身体表面的任何形式,包括经皮、经颊和舌下给药。局部用组合物的典型实例包括膏剂、霜剂、凝胶剂、糊剂和溶液。用于在口中局部给药的组合物还包括锭剂。
在某些实施方案中,本文中公开的化合物和组合物可以通过医疗装置递送。这种递送通常可以经由任何可插入的或可植入的医疗装置,包括但不限于支架、导管、气囊导管、旁路或盘管进行。在一个实施方案中,本发明提供医疗装置例如支架,其表面上涂有本文中所述的化合物或组合物。本发明的医疗装置可用在例如用于治疗、预防或以其它方式影响疾病或病况进程的任何应用中,例如在本文中公开的那些。
在本发明的另一个实施方案中,将包括一种或多种本文中所述的活性剂的药物组合物间歇式给药。治疗有效剂量的给药可以以连续的方式进行,如对于例如持续释放组合物那样,或者,可以根据所需的每天的剂量方案来进行,如每天给药例如一次、两次、三次或者更多次。“中止的时间段”意在指中止组合物的连续的持续释放或每天给药。中止的时间段可以比连续的持续释放或每天的给药的时间段更长或更短。在中止的时间段过程中,在相关组织中的组合物各组分的水平基本上低于在治疗过程中获得的最大水平。优选中止时间段的长度取决于有效剂量的浓度和所用的组合物形式。中止时间段可以为最少两天、至少4天或至少1周。在其它实施方案中,中止时间段最少为1个月、2个月、3个月、4个月或更长时间。在使用持续释放组合物时,必须延长中止时间段,以便抵偿组合物在体内的更长的停留时间。或者,可以由此降低持续释放组合物的有效剂量的给药频率。本发明的组合物的给药的间断式时间表可以继续,直到获得所需的治疗效果和疾病或病症得到最终的治疗。
组合物的给药包括给予本文中所述的药学活性剂或给予本文中所述的一种或多种药学活性剂与一种或多种另外的药学活性剂的组合物(即,共同给药)。因此,需要认识到,本文中所述的药学活性剂可以以固定的组合物给药(即,包含两种活性剂的单独的药物组合物)。或者,所述药学活性剂可以同时给药(即,在同时给予单独的组合物)。在另一个实施方案中,将所述药学活性剂顺序地给药(即,在给予一种或多种药学活性剂之后分别给予一种或多种药学活性剂)。本领域技术人员应该认识到,最优选的给药方法会提供期望的治疗效果。
治疗有效量的本发明组合物的递送可以通过给予治疗有效剂量的组合物来获得。因此,在一个实施方案中,治疗有效量是有效治疗纤维肌痛的量。在另一个实施方案中,治疗有效量是有效治疗纤维肌痛的症状的量。在又一个实施方案中,治疗有效量是大体上有效治疗慢性疼痛的量。在另外的实施方案中,治疗有效量是有效治疗肌肉疼痛、关节疼痛或神经疼痛的量。在另一个实施方案中,治疗有效量是有效治疗疲劳的量。
包括在药物组合物中的活性剂的量足以在没有严重的毒性作用的情况下为患者体内递送治疗量的活性剂。药物组合物中的活性剂浓度取决于药物的吸收、灭活和排泄速率以及本领域技术人员已知的其它因素。需要指出的是,剂量值还随要缓解的病况的严重程度而变化。另外应该理解,对于任何特定的受试者,应该根据个体需要和给予或管理组合物给药的人的专业判断随时间调节特定的剂量方案,并且本文中所述的剂量范围只是示例性的,并不意在限制所要求保护的组合物的范围或实践。活性剂可以一次性给药,或者可以分为用于按时间不同间隔给予的多个小的剂量。
本发明的治疗有效量可以基于接受者的体重来测定。或者,治疗有效量可以根据固定的剂量来描述。在另外的实施方案中,本文中公开的一种或多种活性剂的治疗有效量可以根据给予活性剂所获得的最大血浆浓度来描述。当然,应该理解,治疗量可以被分成在一天之中给药的多个部分剂量。药学可接受的盐和前体药物的有效剂量范围可以基于要递送的母体核苷的重量来计算。如果盐或前体药物本身表现出活性,则有效剂量可以如上所述使用盐或前体药物的重量来估算,或者通过本领域技术人员已知的其它方式来估算。
考虑了将包括本文中所述的一种或多种活性剂的本发明的组合物以治疗有效量对哺乳动物(优选,人类)给药。用于治疗本文中所述的任何病况或疾病的化合物或组合物的有效剂量可以通过使用常规技术容易地确定,或者通过观察在类似的环境下得到的结果而容易地确定。预期组合物的有效量根据受试者的重量、性别、年龄和病史而变化。当然,其它因素也可以影响要递送的组合物的有效量,包括但不限于,所涉及的特定疾病、受累程度或疾病的严重程度、个体患者的响应、给药的特定的化合物、给药方式、给药的制备物的生物利用度特征、所选的剂量给药方案和并存药物的使用。优选将化合物给药充分长的时间段以便减轻不希望的症状和与在治疗的病况有关的临床征象。用于确定效力和剂量的方法是本领域技术人员已知的。参见,例如,Isselbacher等人(1996)Harrison′s Principles of′InternalMedicine 13ed.,1814-1882,所述文献被全文并入本文作为参考。
在某些实施方案中,屈昔多巴的治疗有效量包括约10mg-约3g。这种治疗有效量代表了在用作本发明组合物的一部分时作为单剂量提供的屈昔多巴的量。应该理解,在屈昔多巴作为盐、酯、酰胺或其它药学可接受的形式提供时,屈昔多巴的药学形式的量可以变化到递送治疗有效量屈昔多巴的程度。另外,在将治疗有效量的屈昔多巴作为单剂量量提供时,本文中所示的剂量量不一定代表可以在24小时过程中给予的屈昔多巴的最大量,因为也可能给予多剂量的组合物来治疗各种病况。
在另外的实施方案中,屈昔多巴的治疗有效量可以包括不同的范围,并且适当的范围可以基于在治疗的病况的严重程度以及与屈昔多巴组合的一种或多种另外的化合物来确定。在特定的实施方案中,屈昔多巴的治疗有效量包括约10mg-约2g、约10mg-约1g、约20mg-约900mg、约30mg-约850mg、约40mg-约800mg、约50mg-约750mg、约60mg-约700mg、约70mg-约650mg、约80mg-约600mg、约90mg-约550mg、约100mg-约500mg、约100mg-约400mg或约100mg-约300mg。
在其它实施方案中,屈昔多巴的治疗有效量可以甚至更大,例如在作为持续释放制剂、延长释放制剂或连续释放制剂提供时。如本领域中理解的,这种制剂在随时间缓慢释放药物的单独的剂型中提供增加的药物量。可以考虑以其它形式治疗给定病况所需的上述有效量和确定的剂量给药频率来计算用于这种制剂的屈昔多巴的治疗有效量。
根据本发明与屈昔多巴组合的一种或多种另外的化合物的治疗有效量可以参考在剂型中所包括的屈昔多巴的量以及所需的屈昔多巴与另外的化合物的比例来决定。有利地,本发明在配制组合物时允许巨大的灵活性。例如,由一种或多种另外的化合物提供的保全作用可以允许以较低的量使用屈昔多巴并且获得与使用单独的屈昔多巴相比相同或更好的治疗效果。同样地,有可能通过使用低于对于一种或多种另外的化合物通常推荐的剂量使用所述一种或多种另外的化合物来增加屈昔多巴的治疗效果。
在一个实施方案中,屈昔多巴与一种或多种另外的化合物的比例为约500∶1-约1∶10。在另外的实施方案中,屈昔多巴与一种或多种另外的化合物的比例为约250∶1-约1∶5、约100∶1-约1∶2、约80∶1-约1∶1、约50∶1-约2∶1或约20∶1-约3∶1。
根据本发明与屈昔多巴组合的一种或多种另外的化合物可以以通常推荐用于其它适应症单独使用该化合物时的量存在。然而,如上所述,根据本发明,有可能使用低于通常推荐的量的另外的化合物,特别是涉及DDC抑制剂、COMT抑制剂、胆碱酯酶抑制剂和MAO抑制剂时。在某些实施方案中,用于与屈昔多巴组合的DDC抑制剂、COMT抑制剂、胆碱酯酶抑制剂或MAO抑制剂的治疗有效量为约1mg-约200mg。当然,这个范围是示例性的,如上所述,可以依赖于组合物中所包括的屈昔多巴的量、以及组合物中各化合物的期望比例的不同而不同。
如上所述,还可以将屈昔多巴与对于治疗纤维肌痛提供互补(问候)作用的其它活性剂(例如,抗抑郁药、抗炎药、肌肉松弛药、抗生素、情绪稳定剂、抗精神病药、5-HT2和5-HT3拮抗剂、5-HT1A受体激动剂、止痛药、咖啡因;NMDA受体配体、s-腺嘌呤核苷基-蛋氨酸;佐匹克隆;氯美扎酮;丙谷美辛;5-OH-L-色氨酸;加巴喷丁、普瑞巴林和他莫西芬(tamoxefin))组合。这种互补性(complimentary)活性剂可以以通常用于其各自用途的处方量存在。
V.制品
本发明还包括一种制品,其提供包括本文中所述的一种或多种活性剂的组合物。所述制品可以包括小瓶或其它容器,包含适合于根据本发明与任何载体一起使用的干燥的或液体形式的组合物。特别地,所述制品可以包括药包,其包括本发明的组合物的容器。在这种药包中,可以将组合物作为多种组合物递送。例如,组合物可以包括包含所有活性剂的单独的剂量。或者,在提供不止一种活性剂时,所述组合物可以包括多重剂量,每个剂量包括一种或多种活性剂,所述多个剂量计划用于组合给药、连续给药或以其它邻近的时间间隔给药。例如,所述剂量可以是固体形式(例如,片剂、囊片、胶囊等)或液体形式(例如,小瓶),各自包含单独的活性剂,但是在泡罩包装、袋等中提供,用于组合给药。
所述制品另外包括容器上的标签形式或在包装所述容器的盒中的插页形式的说明书,用于实施本发明的方法。所述说明书还可以印刷在包装小瓶的盒上。所述说明书包含例如足够剂量的信息和用法信息,以便允许受试者或者野外工作人员给药该药物组合物。可以预期,野外工作人员包括任何医生、护士、技师、配偶或可以给药该组合物的其它护理人员。所述药物组合物还可以由受试者自我给药。
实验部分
下面具体参考各实施例描述本发明。以下实施例意在不限制本发明,而是作为示例性实施方案提供。
实施例1
通过给予与卡比多巴组合的屈昔多巴有效治疗慢性疼痛
使用慢性收缩损伤(CCI)模型来研究通过使用与卡比多巴组合的屈昔多巴降低对慢性疼痛的敏感性来治疗纤维肌痛。使用160-200克的雄性Wistar大鼠,并且使用在Bennett和Xie(Pain,33(1):87-107)中所述的方法诱导CCI。具体地,在使用戊巴比妥(50mg/kg,5ml/kg,i.p.)麻醉之后,在大腿中间位置暴露坐骨神经,并将三个绳(4-0丝缝线)以约1mm间隔松散地系在神经周围。然后将动物分别圈养在笼中七天,提供软的垫层,之后进行机械触摸痛的试验。在试验当天,将大鼠置于在金属丝网搁物架上的倒扣的有机玻璃(Plexiglas)笼下面并且使其适应20-30分钟。垂直于左后爪的中心趾面通过丝网施加#12Supertip(IITC,USA),通过对其响应评价机械触摸痛。逐渐地对尖端施加足够的力,以便引起抵靠爪的细丝的轻微弯曲。通过Electronic Von Frey Anesthesiometer(2290CEIITC,USA)自动记录通过爪的快速收回所示的对所施加的压力的主动响应。
大鼠经过预先选择,只有在神经结扎七天之后(治疗前)的感受伤害响应相对于神经结扎之前(结扎前)的单个爪的响应有10克力的减少时才用于实验。使用1)5ml/kg的药物媒介物(2%80和0.9%NaCl);2)400mg/kg的屈昔多巴和20mg/kg的卡比多巴;或3)18mg/kg的氟西汀进行治疗。通过对每组10只动物IP注射给予治疗并且在剂量给药之后60分钟测定触摸痛水平。
根据以下公式计算触摸痛:
抑制%=Δ治疗/Δ空白x100%.
其中Δ治疗是结扎后治疗前过程中的触觉压力阈值的变化[(治疗后)-(治疗前)],Δ空白是结扎前但是治疗前的触觉压力阈值的变化[(结扎前)-(治疗前)]。采用单因素ANOVA并随后进行t检验来进行试验物质治疗组和媒介物对照组之间的比较。在P<0.05时认为活性是显著的。
所有组的大鼠都在CCI操作之后发展为显著的触摸痛,各个组的触觉响应的平均变化大于20(范围=12.7-26.3),如表1中所示。媒介物治疗组的动物在治疗前和治疗后没有观察到触摸痛水平的变化(p>0.7)。通过ANOVA,三个组之间的触摸痛的抑制百分率显著地不同(p<0.0001)。用氟西汀治疗的动物与媒介物治疗大鼠没有显著不同。相反,用400mg/kg的屈昔多巴加上20mg/kg卡比多巴治疗的动物与媒介物治疗的动物相比具有触摸痛水平的显著降低(p<0.0001)。三个组中的触摸痛抑制百分率表示在图1中。
表1
从表1看出并且如图1所示,本发明的治疗在几个试验受试者中产生完全的触摸痛抑制。使用本发明方法得到的平均抑制百分比接近66%。相比之下,使用对照媒介物进行的治疗产生触摸痛的5%平均增加。用媒介物治疗的两个受试者表现出16.6%和21%的抑制,但是用媒介物治疗的其它试验受试者表现出触摸痛的15.3%、16.1%、26.0%、甚至43.3%的增加。类似地,用氟西汀进行的治疗产生不到1%的平均触摸痛抑制。此外,用氟西汀治疗的一名试验受试者表现出25%的触摸痛抑制,然而,其它氟西汀治疗的受试者表现出差不多40.1%的触摸痛增加。
实施例2
屈昔多巴组合物的药代动力学性能
在雄性Sprague Dawley大鼠中评价可以与本发明方法的屈昔多巴组合物的药代动力学性能。建立每组四只大鼠的四个试验组。第1组给予单独的屈昔多巴作为基线组。第2组给予与COMT抑制剂恩他卡朋组合的屈昔多巴。第3组给予与胆碱酯酶抑制剂吡斯的明组合的屈昔多巴。第4组给予与莫伊尼亚拉胺吡组合的屈昔多巴。对于每个组,屈昔多巴或屈昔多巴组合物用由包含1%羧甲纤维素与0.2%80乳化剂的水溶液所形成的媒介物来配制。在各个制剂中提供的屈昔多巴、恩他卡朋、吡斯的明、尼亚拉胺和媒介物及其量表示在表2中。对于每个组的计算浓度分别提供在表3中。用于制剂2-7的恩他卡朋、吡斯的明和尼亚拉胺的量基于在文献中公开的其各自已知的适应症的公认剂量范围以“低”剂量和“高”剂量提供。
表2
表3
对每个组中的大鼠给予单个灌胃剂量的单独的屈昔多巴或屈昔多巴组合物,记录剂量给药的时间为时间=0。剂量给药基于受试者的重量并且经过调整,以便为所有受试者提供每kg体重为大约100mg的屈昔多巴剂量。在大约5、15和30分钟,以及在剂量给药之后的1、2、4、8和24小时收集血样(大约100μL)。剂量给药和血液收集经由留置的颈静脉套管进行。将血样抽取到肝素化的1mL注射器(装有5μL的肝素溶液[1000U/mL])中,然后转移到微量离心机。
将包含0.2%甲酸的乙腈(100μL)加入到微量离心管中的25μl的每个血浆样品中。加入内标(5μL的含4μg/mL的3,4-二羟基苄基胺(DHBA)的乙腈),并将样品涡旋并且离心,以便使蛋白质沉淀。将上层清液转移到具有嵌入物的自取样小瓶并且注射在Applied BiosystemsAPI 4000Liquid Chromatography-Mass Spectrometer(LC-MS)装置上,所述装置与Agilent 100High Pressure LiquidChromatography(HPLC)装置接合。收集数据并使用Analyst软件处理。将自动取样器冷却到4℃并且样品注射体积为5μL。在具有保护柱的Waters Atlantis dC18柱(25cmx4.6mm,5μm)上进行色谱分离。溶剂是包含0.2%甲酸的水,流速设置为0.8mL/min。
在根据本发明给予单独的屈昔多巴或屈昔多巴组合物之后在大鼠试验受试者中的血浆屈昔多巴浓度提供在表4中。作为标准,还评价了给予不含屈昔多巴或屈昔多巴组合物的药物媒介物的大鼠的血浆屈昔多巴浓度,在给予单独的媒介物的大鼠的血浆中24小时时间内没有检测到屈昔多巴。同样,在剂量给药屈昔多巴或屈昔多巴组合物之前在任何受试者中都没有检测到屈昔多巴。如表4所示,在剂量给药之后的大约1-2小时时间所有制剂的血浆屈昔多巴浓度都达到最大浓度。
表4
在剂量给药后的不同时间的平均血浆屈昔多巴浓度(μg/mL)
与屈昔多巴单独给药相比,注意到屈昔多巴组合物的给药影响血浆去甲肾上腺素浓度。在剂量给药试验的各制剂之后2小时的平均血浆去甲肾上腺素浓度提供在表5中。制剂0表示给予不含屈昔多巴或本发明的屈昔多巴组合物的单独的媒介物,用于提供未经治疗的受试者中的血浆去甲肾上腺素水平的基线对比。
表5
制剂 | 血浆去甲肾上腺素浓度(pg/μL) |
0 | 0.711 |
1 | 3.320 |
2 | 3.358 |
3 | 6.359 |
4 | 4.000 |
5 | 2.290 |
6 | 2.182 |
7 | 2.674 |
如表5中所示,给予单独的屈昔多巴引起血浆去甲肾上腺素浓度的大约5倍增加。用屈昔多巴与COMT抑制性化合物的组合物治疗引起血浆去甲肾上腺素浓度甚至更大的增加。相对于单独的屈昔多巴,用屈昔多巴与相对小剂量的胆碱酯酶抑制性化合物的组合物治疗类似地引起血浆去甲肾上腺素浓度增加;但是,相对于用单独的屈昔多巴的治疗,在用屈昔多巴与相对较高剂量的胆碱酯酶抑制性化合物的组合物治疗时,血浆去甲肾上腺素浓度降低。相对于用单独的屈昔多巴治疗,在用屈昔多巴与MAOI化合物的两种组合物治疗后的血浆去甲肾上腺素浓度都降低。
用于上述研究的本发明组合物各种药代动力学性能的平均值提供在表6中。具体地,表6提供了所给药的制剂的终点清除半衰期(T1/2)、每个制剂中活性剂的最大表观浓度(Cmax)、达到最大表观浓度的时间(Tmax),从时间零点到最后一次测量时间点的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCa1l)和稳态的表观分布体积(Vz_F_obs)。指出的是,对于血管外模型,不能估算所吸收的剂量部分。因此,这种模型的Vz_F_obs实际上是体积/F,其中F是吸收的剂量部分。
表6
制剂 | T1/2(hr) | Cmax(μg/mL) | Tmax(hr) | AUCall(hr μg/mL) | Vz_F_obs(mL/kg) |
1 | 1.4 | 11.4 | 1.25 | 44.4 | 5270.4 |
2 | 1.86 | 12.4 | 1.125 | 71.1 | 5016.4 |
3 | 2.64 | 10.2 | 1.38 | 52.3 | 8854.1 |
4 | 1.93 | 10.1 | 1.25 | 51.2 | 5900.8 |
5 | 1.79 | 8.4 | 1 | 30.5 | 8763.6 |
6 | 1.41 | 8.6 | 1 | 27.2 | 8030.0 |
7 | 3.77 | 8.1 | 0.875 | 42.0 | 16404.1 |
如上所述,在将屈昔多巴与某些另外的活性剂组合时,组合物可以延长屈昔多巴的半衰期,并且这种延长可以在各种途径中观察到,例如通过对药物代谢的影响、对药物的分布体积的影响或其二者的综合。例如,与恩他卡朋的组合引起的半衰期延长显示了阻断屈昔多巴代谢为3-OM-屈昔多巴(屈昔多巴的主要代谢物)的外周活性,因此延长了屈昔多巴在体内的停留时间。类似地,分布体积的增加表示清除器官可得到的药物量降低,其可以进一步影响半衰期。与较高剂量的尼亚拉胺有关的半衰期延长是令人惊讶的,因为MAOI典型地不被看作是屈昔多巴的主要代谢途径,可能是由于表观分布容积的出乎意料的增加所致。类似地,与吡斯的明的组合物也令人惊讶地引起屈昔多巴半衰期的延长,即使通常预期胆碱酯酶化合物不影响屈昔多巴代谢。在单独给予或与恩他卡朋、吡斯的明或尼亚拉胺组合给药时的屈昔多巴半衰期图示在图2中。
本发明所属领域的技术人员在掌握前述教导之后可以想到本文中所述的本发明的许多修饰和其它实施方案。因此,应该理解,本发明不限于所公开的特定的实施方案,并且其修饰和其它实施方案意在被包括在权利要求范围内。尽管在本文中使用了专用名词,但是它们只是以一般的和描述性的意义使用而不用于限制。
Claims (28)
1.用于治疗中枢敏感性综合症的方法,所述方法包括对患有中枢敏感性综合症的受试者给予治疗有效量的屈昔多巴。
2.权利要求1的方法,其中中枢敏感性综合症选自纤维肌痛、慢性肌筋膜疼痛、慢性疲劳综合症、多动腿综合征和肠易激综合征。
3.权利要求1的方法,其中所述受试者患有纤维肌痛,并且表现出选自慢性疼痛、触摸痛、痛觉过敏、疲劳、睡眠紊乱和抑郁症的症状,其中所述治疗有效量足以减少或消除所述症状。
4.权利要求1的方法,其中所述受试者患有纤维肌痛,并且以前表现出选自慢性疼痛、触摸痛、痛觉过敏、疲劳、睡眠紊乱和抑郁症的症状,其中所述治疗有效量足以预防所述症状的再发生。
5.权利要求1的方法,其中所述治疗有效量足以减少或消除与纤维肌痛有关的疼痛。
6.权利要求5的方法,其中所述与纤维肌痛有关的疼痛减少至少50%。
7.权利要求5的方法,其中所述与纤维肌痛有关的疼痛减少至少60%。
8.权利要求1的方法,其中所述治疗有效量足以减少或消除与纤维肌痛有关的抑郁症。
9.权利要求1的方法,另外包括给予一种或多种另外的活性剂,所述活性剂选自多巴脱羧酶抑制性化合物、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁药、抗炎药、肌肉松弛药、抗生素、情绪稳定剂、抗精神病药、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂、止痛药、兴奋药、NMDA受体配体、s-腺嘌呤核苷基-蛋氨酸、佐匹克隆、氯美扎酮、丙谷美辛、5-OH-L-色氨酸、加巴喷丁、普瑞巴林、他莫西芬(tamoxefin)及其组合。
10.权利要求9的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种多巴脱羧酶抑制性化合物,选自苄丝肼、卡比多巴、二氟甲基多巴、α-甲基多巴及其组合。
11.权利要求9的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂,选自恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋及其组合。
12.权利要求9的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种胆碱酯酶抑制剂,选自吡斯的明、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、他克林、新斯的明、美曲磷酯、毒扁豆碱、阿伯农、腾喜龙、地美卡林(demarcarium)、thiaphysovenine、苯羟基丙氨酸、cymserine及其组合。
13.权利要求9的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种单胺氧化酶抑制剂,选自异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、拉扎贝胺、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、海尔梅莱、溴法罗明、苯莫辛、5-甲氧基-N,N-二甲色胺、5-甲氧基-α-甲基色胺及其组合。
14.权利要求9的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种抗抑郁药,选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂及其组合。
15.权利要求14的方法,其中所述抗抑郁药选自氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依地普仑、氟伏沙明、舍曲林、阿米替林、去甲替林、地昔帕明、曲唑酮、文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈福泮、安非他酮及其组合。
16.权利要求9的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂与屈昔多巴配制在同一药物组合物中。
17.权利要求9的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂与屈昔多巴在与屈昔多巴不同的药物组合物中给药。
18.用于减少、消除或预防与纤维肌痛有关的疼痛的方法,所述方法包括对患有纤维肌痛的患者给予治疗有效量的屈昔多巴。
19.权利要求18的方法,其中所述与纤维肌痛有关的疼痛减少至少50%。
20.权利要求18的方法,其中所述与纤维肌痛有关的疼痛减少至少60%。
21.权利要求18的方法,另外包括给予一种或多种另外的活性剂,所述活性剂选自多巴脱羧酶抑制性化合物、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂、抗抑郁药、抗炎药、肌肉松弛药、抗生素、情绪稳定剂、抗精神病药、5-羟色胺受体拮抗剂、5-羟色胺受体激动剂、止痛药、兴奋药、NMDA受体配体、s-腺嘌呤核苷基-蛋氨酸、佐匹克隆、氯美扎酮、丙谷美辛、5-OH-L-色氨酸、加巴喷丁、普瑞巴林、他莫西芬(tamoxefin)及其组合。。
22.权利要求21的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种多巴脱羧酶抑制性化合物,选自苄丝肼、卡比多巴、二氟甲基多巴、α-甲基多巴及其组合。
23.权利要求21的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂,选自恩他卡朋、托卡朋、硝替卡朋及其组合。
24.权利要求21的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种胆碱酯酶抑制剂,选自吡斯的明、多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏、他克林、新斯的明、美曲磷酯、毒扁豆碱、阿伯农、腾喜龙、地美卡林(demarcarium)、thiaphysovenine、苯羟基丙氨酸、cymserine及其组合。
25.权利要求21的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种单胺氧化酶抑制剂,选自异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、反苯环丙胺、司来吉兰、拉扎贝胺、尼亚拉胺、异丙烟肼、异丙氯肼、托洛沙酮、海尔梅莱、溴法罗明、苯莫辛、5-甲氧基-N,N-二甲色胺、5-甲氧基-α-甲基色胺及其组合。
26.权利要求21的方法,其中所述一种或多种另外的活性剂包括一种或多种抗抑郁药,选自选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素和多巴胺再摄取抑制剂及其组合。
27.权利要求26的方法,其中所述抗抑郁药选自氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰、依地普仑、氟伏沙明、舍曲林、阿米替林、去甲替林、地昔帕明、曲唑酮、文拉法辛、度洛西汀、米那普仑、奈福泮、安非他酮及其组合。
28.可用于治疗中枢敏感性综合症的药包,其包括容器和说明书,所述容器包含一个或多个治疗有效剂量的屈昔多巴,所述说明书描述用于对患有中枢敏感性综合症的受试者给予治疗有效量的屈昔多巴的方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US89403007P | 2007-03-09 | 2007-03-09 | |
US60/894,030 | 2007-03-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101657193A true CN101657193A (zh) | 2010-02-24 |
Family
ID=39666215
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN200880012027A Pending CN101657193A (zh) | 2007-03-09 | 2008-03-07 | 用于治疗纤维肌痛的屈昔多巴及其药物组合物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8008285B2 (zh) |
EP (2) | EP2134335B1 (zh) |
JP (1) | JP2010520885A (zh) |
KR (1) | KR20100014392A (zh) |
CN (1) | CN101657193A (zh) |
AU (1) | AU2008226541B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0808647A2 (zh) |
CA (1) | CA2680272A1 (zh) |
ES (2) | ES2500053T3 (zh) |
MX (1) | MX2009009624A (zh) |
NZ (1) | NZ579368A (zh) |
WO (1) | WO2008112562A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103086906A (zh) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 屈昔多巴的晶型及其制备方法 |
CN105944083A (zh) * | 2016-05-03 | 2016-09-21 | 董桂芬 | 一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂及其制备方法 |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2009259601B2 (en) * | 2008-06-19 | 2014-09-18 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Composition for transdermal delivery of cationic active agents |
JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状(姿勢反射異常)の治療剤 |
JP5989319B2 (ja) * | 2011-10-06 | 2016-09-07 | ライオン株式会社 | 睡眠の質改善剤 |
US10679309B2 (en) | 2011-12-30 | 2020-06-09 | Elwha Llc | Evidence-based healthcare information management protocols |
US10475142B2 (en) | 2011-12-30 | 2019-11-12 | Elwha Llc | Evidence-based healthcare information management protocols |
US10559380B2 (en) | 2011-12-30 | 2020-02-11 | Elwha Llc | Evidence-based healthcare information management protocols |
US10402927B2 (en) | 2011-12-30 | 2019-09-03 | Elwha Llc | Evidence-based healthcare information management protocols |
US10552581B2 (en) | 2011-12-30 | 2020-02-04 | Elwha Llc | Evidence-based healthcare information management protocols |
US10340034B2 (en) | 2011-12-30 | 2019-07-02 | Elwha Llc | Evidence-based healthcare information management protocols |
US10528913B2 (en) | 2011-12-30 | 2020-01-07 | Elwha Llc | Evidence-based healthcare information management protocols |
SG11201404496PA (en) | 2012-01-31 | 2014-12-30 | Lundbeck Na Ltd | Improving postural stability administering droxidopa |
WO2013142093A1 (en) | 2012-03-20 | 2013-09-26 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Method for the synthesis of droxidopa |
JP5995803B2 (ja) * | 2012-08-23 | 2016-09-21 | 森永乳業株式会社 | カテコール−o−メチルトランスフェラーゼ阻害剤 |
EP3611159B1 (en) | 2013-07-08 | 2023-01-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroxyphenyl neurotransmitter compounds, compositions and methods |
MX2017010638A (es) * | 2015-02-20 | 2018-05-07 | Univ Oregon Health & Science | Derivados de sobetiroma. |
CN104726395B (zh) * | 2015-03-20 | 2018-03-23 | 深圳市人民医院 | 一种诱导人诱导多能干细胞定向分化为胰腺细胞的方法 |
CA3007768A1 (en) * | 2015-12-07 | 2017-06-15 | Benevolentai Cambridge Limited | Vap-1 inhibitors for treating pain |
GB201521541D0 (en) * | 2015-12-07 | 2016-01-20 | Proximagen Ltd | New therapeutic uses of enzyme inhibitors |
GB201709136D0 (en) * | 2017-06-08 | 2017-07-26 | Proximagen Ltd | New therapeutic uses of enzyme inhibitors |
GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
WO2020123861A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
US20220117975A1 (en) * | 2019-02-17 | 2022-04-21 | Neurawell Therapeutics | Compositions and methods for treatment of depression and other disorders |
WO2020180624A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Autobahn Therapeutics, Inc. | Novel thyromimetics |
AU2020259406A1 (en) | 2019-04-17 | 2021-11-04 | Compass Pathfinder Limited | Treatment of depression and other various disorders with psilocybin |
MX2022014605A (es) | 2020-05-19 | 2022-12-16 | Cybin Irl Ltd | Derivados de triptamina deuterada y metodos de uso. |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3920728A (en) | 1973-08-22 | 1975-11-18 | Hoffmann La Roche | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine |
JPS5419931A (en) | 1977-07-11 | 1979-02-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | Separation of threo, erythro-3-(3,4-dibenzyloxyphenyl)serines |
US4319046A (en) | 1977-07-22 | 1982-03-09 | The Sherwin-Williams Company | Preparation of 1,2 diaminobenzene by high pressure acid hydrolysis of benzemidazolone |
JPS5629551A (en) | 1979-08-20 | 1981-03-24 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of optically active threo-3- 3,4- dihydroxyphenyl serine |
JPS56104815A (en) | 1980-01-23 | 1981-08-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | Remedy for peripheral orthostatic hypotension |
US4421767A (en) | 1981-06-01 | 1983-12-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Compounds and methods for treating depression |
JPS5852219A (ja) | 1981-09-22 | 1983-03-28 | Sumitomo Chem Co Ltd | パ−キンソン病治療剤 |
US4480109A (en) | 1982-01-14 | 1984-10-30 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serine |
CA1223602A (en) | 1983-05-25 | 1987-06-30 | Naohito Ohashi | Process for producing 3-(3,4-dihydroxyphenyl) serine |
JPS6067420A (ja) | 1983-09-22 | 1985-04-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | 精神運動興奮抑制剤 |
JPS6098995A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-01 | Microbial Chem Res Found | 光学活性3−(3,4−ジヒドロキシフエニル)セリン,およびその誘導体の製造法 |
JPS6185318A (ja) | 1984-10-04 | 1986-04-30 | Sumitomo Seiyaku Kk | 利尿薬 |
US5288898A (en) | 1985-09-30 | 1994-02-22 | Zaidan Hojim Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof |
JPS62106015A (ja) | 1985-10-31 | 1987-05-16 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 抗痴呆薬 |
DK175069B1 (da) | 1986-03-11 | 2004-05-24 | Hoffmann La Roche | Pyrocatecholderivater |
YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
GB8720600D0 (en) | 1987-09-02 | 1987-10-07 | Saad Al Damluji | Pharmaceutical compositions |
US5240930A (en) | 1987-09-02 | 1993-08-31 | National Research Development Corporation | Pharmaceutical compositions for treatment of depression and low blood pressure |
US5015564A (en) | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Eastman Kodak Company | Stabilizatin of precipitated dispersions of hydrophobic couplers, surfactants and polymers |
JP2603566B2 (ja) | 1991-03-27 | 1997-04-23 | 住友製薬株式会社 | 尿失禁治療剤 |
JP3559572B2 (ja) | 1993-01-29 | 2004-09-02 | 住友製薬株式会社 | 急性痛および慢性痛用鎮痛剤 |
JP3764179B2 (ja) | 1994-07-05 | 2006-04-05 | 克寛 西野 | 運動・意識または言語障害の機能改善剤 |
DE19619510A1 (de) | 1995-05-18 | 1996-11-21 | Sumitomo Chemical Co | Verfahren zur Herstellung von Threo-3-(3,4-dihydroxyphenyl)serin |
GB9510481D0 (en) | 1995-05-24 | 1995-07-19 | Orion Yhtymae Oy | New catechol derivatives |
US6929801B2 (en) | 1996-02-19 | 2005-08-16 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery of antiparkinson agents |
US6746688B1 (en) | 1996-10-13 | 2004-06-08 | Neuroderm Ltd. | Apparatus for the transdermal treatment of Parkinson's disease |
JPH115738A (ja) | 1997-06-15 | 1999-01-12 | Katsuhiro Nishino | 脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤 |
US6033993A (en) | 1997-09-23 | 2000-03-07 | Olin Microelectronic Chemicals, Inc. | Process for removing residues from a semiconductor substrate |
FR2777781B1 (fr) | 1998-04-24 | 2004-04-09 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Associations riluzole et l-dopa pour le traitement de la maladie de parkinson |
US20020177593A1 (en) | 1998-09-30 | 2002-11-28 | Yuji Ishihara | Agents and crystals for improving excretory potency of urinary bladder |
AU764742B2 (en) | 1998-11-10 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dispersible compositions containing L-DOPA ethyl ester |
GB2344819A (en) | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Portela & Ca Sa | 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones |
US6610324B2 (en) | 1999-04-07 | 2003-08-26 | The Mclean Hospital Corporation | Flupirtine in the treatment of fibromyalgia and related conditions |
PT1459750E (pt) | 1999-07-01 | 2005-08-31 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | (s,s)- reboxetina para tratar a fibromialgia ou outras perturbacoes somatoformes |
US20010047032A1 (en) | 1999-12-30 | 2001-11-29 | Castillo Gerardo M. | Polyhydroxylated aromatic compounds for the treatment of amyloidosis and alpha-synuclein fibril diseases |
PE20020434A1 (es) | 2000-10-12 | 2002-06-17 | Upjohn Co | Metodo de tratamiento de la enfermedad de parkinson |
CA2463624A1 (en) | 2001-10-15 | 2003-04-24 | National Research Council Of Canada | Anti-glycation agents for preventing age-, diabetes-, and smoking-related complications |
US6602911B2 (en) | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
AU2003222045A1 (en) | 2002-03-21 | 2003-10-08 | Martin C. Hinz | Serotonin and catecholamine system segment optimization techonology |
WO2004032844A2 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-22 | Synergia Pharma, Inc. | Compositions and methods for treating pain |
US20060019940A1 (en) | 2002-12-20 | 2006-01-26 | Baxter Andrew D | Novel benzoxazocines and their therapeutic use |
WO2004100929A1 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
EP1689704A2 (en) | 2003-10-21 | 2006-08-16 | CoLucid Pharmaceuticals, Inc. | Carbamoyl esters that inhibit cholinesterase and release pharmacologically active agents |
KR100458983B1 (ko) | 2004-03-05 | 2004-12-03 | 주식회사 에스텍파마 | 광학적으로 활성인 세린 유도체의 제조방법 |
US20050233010A1 (en) | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
CA2644662A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-10-04 | Wyeth | New therapeutic combinations for the treatment of depression |
DK1948155T3 (da) * | 2006-06-28 | 2012-07-02 | Chelsea Therapeutics Inc | Farmaceutiske præparater omfattende droxidopa |
-
2008
- 2008-03-07 AU AU2008226541A patent/AU2008226541B2/en not_active Ceased
- 2008-03-07 EP EP08731699.8A patent/EP2134335B1/en active Active
- 2008-03-07 ES ES12150107.6T patent/ES2500053T3/es active Active
- 2008-03-07 MX MX2009009624A patent/MX2009009624A/es active IP Right Grant
- 2008-03-07 EP EP12150107.6A patent/EP2468271B1/en not_active Not-in-force
- 2008-03-07 ES ES08731699.8T patent/ES2480966T3/es active Active
- 2008-03-07 KR KR1020097019143A patent/KR20100014392A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-03-07 NZ NZ579368A patent/NZ579368A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-03-07 CA CA002680272A patent/CA2680272A1/en not_active Abandoned
- 2008-03-07 BR BRPI0808647-8A patent/BRPI0808647A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-03-07 US US12/044,680 patent/US8008285B2/en active Active
- 2008-03-07 WO PCT/US2008/056255 patent/WO2008112562A1/en active Application Filing
- 2008-03-07 JP JP2009552913A patent/JP2010520885A/ja not_active Withdrawn
- 2008-03-07 CN CN200880012027A patent/CN101657193A/zh active Pending
-
2011
- 2011-07-01 US US13/174,827 patent/US20110259786A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103086906A (zh) * | 2011-11-03 | 2013-05-08 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 屈昔多巴的晶型及其制备方法 |
CN103086906B (zh) * | 2011-11-03 | 2015-04-01 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 屈昔多巴的晶型及其制备方法 |
CN105944083A (zh) * | 2016-05-03 | 2016-09-21 | 董桂芬 | 一种用于治疗纤维肌痛综合症的复方护理剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NZ579368A (en) | 2012-03-30 |
EP2134335B1 (en) | 2014-04-23 |
BRPI0808647A2 (pt) | 2014-08-12 |
EP2468271A1 (en) | 2012-06-27 |
US8008285B2 (en) | 2011-08-30 |
AU2008226541B2 (en) | 2013-05-09 |
US20110259786A1 (en) | 2011-10-27 |
ES2480966T3 (es) | 2014-07-29 |
ES2500053T3 (es) | 2014-09-29 |
EP2134335A1 (en) | 2009-12-23 |
WO2008112562A1 (en) | 2008-09-18 |
CA2680272A1 (en) | 2008-09-18 |
KR20100014392A (ko) | 2010-02-10 |
MX2009009624A (es) | 2009-12-11 |
US20080221170A1 (en) | 2008-09-11 |
AU2008226541A1 (en) | 2008-09-18 |
EP2468271B1 (en) | 2014-07-16 |
JP2010520885A (ja) | 2010-06-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101657193A (zh) | 用于治疗纤维肌痛的屈昔多巴及其药物组合物 | |
US8946300B2 (en) | Use of rasagilline for the treatment of restless legs syndrome | |
PT2701693T (pt) | Tapentadol para prevenção e tratamento de depressão e ansiedade | |
CN106456637B (zh) | (s)-吡吲哚及其药学上可接受的盐的药学用途 | |
JP2010521479A (ja) | 神経調節性低血圧症の治療のためのドロキシドパおよびその医薬組成物 | |
JP2015505563A (ja) | 姿勢安定性の改善およびドロキシドパの投与 | |
KR102232198B1 (ko) | 의약으로서 사용되기 위한 (r)-펄린돌 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염 | |
US20180221380A1 (en) | Use of 5H-Dibenz/b,f/Azepine-5-Carboxamide Derivatives for Treating Fibromyalgia | |
AU2020263152A1 (en) | Compositions and methods for potentiating derivatives of 4-Aminophenols |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1141464 Country of ref document: HK |
|
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100224 |
|
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1141464 Country of ref document: HK |