JPH115738A - 脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤 - Google Patents
脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤Info
- Publication number
- JPH115738A JPH115738A JP9172963A JP17296397A JPH115738A JP H115738 A JPH115738 A JP H115738A JP 9172963 A JP9172963 A JP 9172963A JP 17296397 A JP17296397 A JP 17296397A JP H115738 A JPH115738 A JP H115738A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dops
- threo
- acid
- cerebral
- active ingredient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 title claims description 25
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 title claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 title description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 title description 2
- QXWYKJLNLSIPIN-JGVFFNPUSA-N droxidopa Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 18
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 27
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 8
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 4
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 4
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 claims 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 abstract description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 abstract description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- QXWYKJLNLSIPIN-HTQZYQBOSA-N (2r,3r)-2-azaniumyl-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-3-hydroxypropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QXWYKJLNLSIPIN-HTQZYQBOSA-N 0.000 abstract 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 abstract 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 abstract 1
- -1 organic acid salt Chemical class 0.000 abstract 1
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 9
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 7
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 7
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 7
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 6
- 208000022540 Consciousness disease Diseases 0.000 description 6
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 6
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 4
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 4
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 4
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 4
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 208000022084 motor paralysis Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000002986 anti-lethal effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000004446 light reflex Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC WTBFLCSPLLEDEM-JIDRGYQWSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010007686 Carotid artery aneurysm Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 206010038540 Renal tubular necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 2
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 2
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 2
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011470 radical surgery Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 1
- 206010063292 Brain stem syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007774 Broca Aphasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012373 Depressed level of consciousness Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000002403 Encephalocele Diseases 0.000 description 1
- 208000034846 Familial Amyloid Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000037397 Fetal Weight Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010060891 General symptom Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019889 Hereditary neuropathic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000035050 Internal Dissection Carotid Artery Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 206010054122 Myocardial calcification Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 206010042364 Subdural haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000003501 anti-edematous effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000132 chronic toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960001104 droxidopa Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 238000002297 emergency surgery Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000013011 mating Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 230000007886 mutagenicity Effects 0.000 description 1
- 231100000299 mutagenicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000150 mutagenicity / genotoxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 230000005305 organ development Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 238000000554 physical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 230000009596 postnatal growth Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000010344 pupil dilation Effects 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 231100000456 subacute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 201000007905 transthyretin amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】副作用の安全性が高い脳虚血に伴う神経脱落症
状の予防剤および超急性期治療剤を提供する。 【解決手段】Ｌ−またはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳを有効
成分とする予防剤または急性期治療剤を経口投与する。 【効果】クモ膜下出血、脳出血、脳梗塞などの脳虚血に
伴う、意識障害、運動麻痺などの神経脱落症状の改善ま
たは予防に有効である。
状の予防剤および超急性期治療剤を提供する。 【解決手段】Ｌ−またはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳを有効
成分とする予防剤または急性期治療剤を経口投与する。 【効果】クモ膜下出血、脳出血、脳梗塞などの脳虚血に
伴う、意識障害、運動麻痺などの神経脱落症状の改善ま
たは予防に有効である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、脳梗塞、クモ膜下
出血、頭部外傷、その他の脳虚血に伴う神経脱落症状の
予防剤および超急性期治療剤に関する。
出血、頭部外傷、その他の脳虚血に伴う神経脱落症状の
予防剤および超急性期治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ（ドロキシドー
パ：Ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）は、ノルエピネフリン前駆物
質であって、ノルエピネフリン作動性神経機能改善剤の
有効成分として知られている。臨床的には、Ｌ−スレオ
−ＤＯＰＳは、パーキンソン病（Ｙａｈｒ重症度ステー
ジ３）におけるすくみ足およびたちくらみの改善、並び
に、シャイドレーガー症候群および家族性アミロイドポ
リニューロパチーにおける起立性低血圧、失神およびた
ちくらみの改善に使用されている。Ｌ−スレオ−ＤＯＰ
Ｓは、実験および臨床により安全性が確認されている。
パ：Ｄｒｏｘｉｄｏｐａ）は、ノルエピネフリン前駆物
質であって、ノルエピネフリン作動性神経機能改善剤の
有効成分として知られている。臨床的には、Ｌ−スレオ
−ＤＯＰＳは、パーキンソン病（Ｙａｈｒ重症度ステー
ジ３）におけるすくみ足およびたちくらみの改善、並び
に、シャイドレーガー症候群および家族性アミロイドポ
リニューロパチーにおける起立性低血圧、失神およびた
ちくらみの改善に使用されている。Ｌ−スレオ−ＤＯＰ
Ｓは、実験および臨床により安全性が確認されている。
【０００３】また、特開平８−２０５３５号公報に示す
ように、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳを有効成分とした、中枢
神経障害に由来する運動・意識および言語障害の機能改
善剤が本発明者により開発されている。
ように、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳを有効成分とした、中枢
神経障害に由来する運動・意識および言語障害の機能改
善剤が本発明者により開発されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】従来、脳梗塞などの脳
虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤
として確立されたものは少なく、脳梗塞超急性期の治療
には、脳血管内の血栓や塞栓を溶解する血栓溶解剤が試
みられている。しかしながら、血栓溶解剤は、有効な臨
床症例を決定する治療適応などの選択が容易ではなく、
副作用として脳出血など死亡に結び付く重篤なものも少
なくないという問題点があった。
虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤
として確立されたものは少なく、脳梗塞超急性期の治療
には、脳血管内の血栓や塞栓を溶解する血栓溶解剤が試
みられている。しかしながら、血栓溶解剤は、有効な臨
床症例を決定する治療適応などの選択が容易ではなく、
副作用として脳出血など死亡に結び付く重篤なものも少
なくないという問題点があった。
【０００５】本発明は、このような問題点に着目してな
されたもので、副作用の安全性が高い脳虚血に伴う神経
脱落症状の予防剤および超急性期治療剤を提供すること
を目的としている。
されたもので、副作用の安全性が高い脳虚血に伴う神経
脱落症状の予防剤および超急性期治療剤を提供すること
を目的としている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に、本発明に係る脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤お
よび超急性期治療剤、脳梗塞の予防剤および超急性期治
療剤、クモ膜下出血に伴う神経脱落症状の超急性期治療
剤、頭部外傷に伴う神経脱落症状の超急性期治療剤、な
らびに手術、特に脳神経外科・心血管手術による脳虚血
に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤は、
それぞれＬ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまたはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とすること
を特徴とする。
に、本発明に係る脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤お
よび超急性期治療剤、脳梗塞の予防剤および超急性期治
療剤、クモ膜下出血に伴う神経脱落症状の超急性期治療
剤、頭部外傷に伴う神経脱落症状の超急性期治療剤、な
らびに手術、特に脳神経外科・心血管手術による脳虚血
に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤は、
それぞれＬ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまたはそ
の薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とすること
を特徴とする。
【０００７】本明細書中で、「神経脱落症状」には、脳
虚血に伴うすべての神経症状が含まれ、特に、意識障
害、失語、運動麻痺、失認、失行、痴呆、視力障害など
が含まれる。「脳虚血」には、手術による脳虚血、クモ
膜下出血、脳出血、脳梗塞、頭部外傷その他いかなる病
態に伴うものも含まれる。本明細書中で、「超急性期治
療剤」とは、脳虚血による神経脱落症状の発症後数時間
以内に投与が開始される治療剤をいう。本発明に係る超
急性期治療剤は、発症後できるだけ早く投与が開始され
ることが好ましく、できれば発症直後または６時間以内
に投与が開始されることが好ましい。
虚血に伴うすべての神経症状が含まれ、特に、意識障
害、失語、運動麻痺、失認、失行、痴呆、視力障害など
が含まれる。「脳虚血」には、手術による脳虚血、クモ
膜下出血、脳出血、脳梗塞、頭部外傷その他いかなる病
態に伴うものも含まれる。本明細書中で、「超急性期治
療剤」とは、脳虚血による神経脱落症状の発症後数時間
以内に投与が開始される治療剤をいう。本発明に係る超
急性期治療剤は、発症後できるだけ早く投与が開始され
ることが好ましく、できれば発症直後または６時間以内
に投与が開始されることが好ましい。
【０００８】Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳは、（─）−（２
Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（ＪＡＮ命名
法による）またはＬ−トレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリン（ＩＮＮ命名法による）であり、
以下の構造式で示される物質である。
Ｓ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）プロピオン酸（ＪＡＮ命名
法による）またはＬ−トレオ−３−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）セリン（ＩＮＮ命名法による）であり、
以下の構造式で示される物質である。
【０００９】
【化１】
【００１０】Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳは、分子式がＣ9 Ｈ
11ＮＯ5 であり、白色〜淡褐色の結晶または結晶性の粉
末で、無味、無臭の物質である。Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ
は、水に溶けにくく、エーテル、エタノール、氷酢酸に
はほとんど溶けない。Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳは、明瞭な
融点または分解点の測定が困難であるが、２２０℃付近
まで温度上昇すると、変化が生じ、２２５℃で融解し始
め、２３０℃付近で黒色となって液化する。Ｌ−スレオ
−ＤＯＰＳのｐＫａは、滴定法で７．８８である。な
お、本発明では、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳを半量含有する
ＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳも用いることができる。以下、
Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ、ＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳ両者を
含めてスレオ−ＤＯＰＳと表記する。
11ＮＯ5 であり、白色〜淡褐色の結晶または結晶性の粉
末で、無味、無臭の物質である。Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ
は、水に溶けにくく、エーテル、エタノール、氷酢酸に
はほとんど溶けない。Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳは、明瞭な
融点または分解点の測定が困難であるが、２２０℃付近
まで温度上昇すると、変化が生じ、２２５℃で融解し始
め、２３０℃付近で黒色となって液化する。Ｌ−スレオ
−ＤＯＰＳのｐＫａは、滴定法で７．８８である。な
お、本発明では、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳを半量含有する
ＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳも用いることができる。以下、
Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ、ＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳ両者を
含めてスレオ−ＤＯＰＳと表記する。
【００１１】本発明においては、スレオ−ＤＯＰＳは薬
理学的に許容しうる酸付加塩の形でも用いることができ
る。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機塩、フマ
ール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸が付加
塩形成用酸として挙げられる。
理学的に許容しうる酸付加塩の形でも用いることができ
る。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機塩、フマ
ール酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸等の有機酸が付加
塩形成用酸として挙げられる。
【００１２】スレオ−ＤＯＰＳの公知の薬理学的特徴
は、（１）生体内に広く分布する芳香族Ｌ−アミノ酸脱
炭酸酵素により直接ｌ−ノルエピネフリンに変換され、
ノルエピネフリン補充効果を示すこと、（２）血液脳関
門を通過して脳内へ移行すること、（３）中枢および末
梢において低下したノルエピネフリン作動性神経機能を
特異的に回復させること、（４）各組織のアドレナリン
受容体を介して種々の作用を示すことなどである。
は、（１）生体内に広く分布する芳香族Ｌ−アミノ酸脱
炭酸酵素により直接ｌ−ノルエピネフリンに変換され、
ノルエピネフリン補充効果を示すこと、（２）血液脳関
門を通過して脳内へ移行すること、（３）中枢および末
梢において低下したノルエピネフリン作動性神経機能を
特異的に回復させること、（４）各組織のアドレナリン
受容体を介して種々の作用を示すことなどである。
【００１３】スレオ−ＤＯＰＳは、クモ膜下出血、脳梗
塞および脳出血などによる脳卒中や外傷後脳損傷の慢性
期にみられる、理学療法のみでは改善が得られない運動
麻痺および運動性失語症の改善に有効であり、特に、そ
の回復速度を上げるのに有効であることがわかってい
る。また、脳幹障害を伴わない脳卒中では、意識および
意欲障害の回復に有効であることがわかっている。
塞および脳出血などによる脳卒中や外傷後脳損傷の慢性
期にみられる、理学療法のみでは改善が得られない運動
麻痺および運動性失語症の改善に有効であり、特に、そ
の回復速度を上げるのに有効であることがわかってい
る。また、脳幹障害を伴わない脳卒中では、意識および
意欲障害の回復に有効であることがわかっている。
【００１４】本発明は、スレオ−ＤＯＰＳが、脳虚血に
伴う神経脱落症状の予防および超急性期治療にも有効で
あるという発見に基づくものである。本発明に係る予防
剤および超急性期治療剤は、クモ膜下出血、脳出血、脳
梗塞、頭部外傷、手術による脳虚血、その他の脳虚血に
伴う意識障害、運動麻痺、その他の神経脱落症状の改善
および悪化速度の遅延に有効である。本発明に係る予防
剤および超急性期治療剤の実際的臨床応用が可能な具体
的病態と投与による効果として、以下の（１）〜（７）
が挙げられる。
伴う神経脱落症状の予防および超急性期治療にも有効で
あるという発見に基づくものである。本発明に係る予防
剤および超急性期治療剤は、クモ膜下出血、脳出血、脳
梗塞、頭部外傷、手術による脳虚血、その他の脳虚血に
伴う意識障害、運動麻痺、その他の神経脱落症状の改善
および悪化速度の遅延に有効である。本発明に係る予防
剤および超急性期治療剤の実際的臨床応用が可能な具体
的病態と投与による効果として、以下の（１）〜（７）
が挙げられる。
【００１５】（１）心房細動における脳塞栓症再発時の
神経脱落症状の予防および軽減、（２）脳梗塞再発の予
防、再発時の梗塞巣の縮小ならびに再発時の神経脱落症
状の予防および軽減、（３）脳梗塞超急性期（発症数時
間以内）投与における梗塞巣の縮小ならびに脳梗塞によ
る神経脱落症状の予防および軽減、（４）クモ膜下出血
時の動脈瘤の根治手術、頸部内頸動脈剥離手術、血管吻
合術などでの一時血流遮断に伴う神経脱落症状の予防お
よび軽減ならびに脳梗塞の発生予防、（５）クモ膜下出
血の脳血管攣縮による神経脱落症状の予防および軽減な
らびに脳梗塞の発生予防、（６）人工心肺を用いた手術
中および術後の神経脱落症状の予防および軽減ならびに
脳梗塞の発生予防、（７）高度の意識障害（深昏睡）、
脳幹ヘルニアによる瞳孔散瞳を伴ったクモ膜下出血、脳
卒中、頭部外傷例などでの脳保護作用および抗致死作
用。
神経脱落症状の予防および軽減、（２）脳梗塞再発の予
防、再発時の梗塞巣の縮小ならびに再発時の神経脱落症
状の予防および軽減、（３）脳梗塞超急性期（発症数時
間以内）投与における梗塞巣の縮小ならびに脳梗塞によ
る神経脱落症状の予防および軽減、（４）クモ膜下出血
時の動脈瘤の根治手術、頸部内頸動脈剥離手術、血管吻
合術などでの一時血流遮断に伴う神経脱落症状の予防お
よび軽減ならびに脳梗塞の発生予防、（５）クモ膜下出
血の脳血管攣縮による神経脱落症状の予防および軽減な
らびに脳梗塞の発生予防、（６）人工心肺を用いた手術
中および術後の神経脱落症状の予防および軽減ならびに
脳梗塞の発生予防、（７）高度の意識障害（深昏睡）、
脳幹ヘルニアによる瞳孔散瞳を伴ったクモ膜下出血、脳
卒中、頭部外傷例などでの脳保護作用および抗致死作
用。
【００１６】これらの薬理作用の発現機序は、スレオ−
ＤＯＰＳが神経組織に直接作動して、脳虚血による細胞
壊死に対する保護作用、抗致死作用（antilethal effec
t)、ノルアドレナリンのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼの活性
増加による神経静止膜電位の過分極化による抗浮腫作用
などを示すものと考えられる。
ＤＯＰＳが神経組織に直接作動して、脳虚血による細胞
壊死に対する保護作用、抗致死作用（antilethal effec
t)、ノルアドレナリンのＮａ−Ｋ−ＡＴＰアーゼの活性
増加による神経静止膜電位の過分極化による抗浮腫作用
などを示すものと考えられる。
【００１７】スレオ−ＤＯＰＳを有効成分とする予防剤
および超急性期治療剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸
剤、細粒剤、座薬、液剤、アンプル剤、その他、いかな
る態様のものであってもよい。スレオ−ＤＯＰＳを有効
成分とする予防剤および超急性期治療剤は、充填剤、増
量剤、結合剤、含湿剤、膨化剤、溶解遅延剤、表面活性
剤、吸着剤、潤滑剤、着色剤、香料、防腐剤などを含ん
でいてもよい。そのような製剤は、通常の一般的な方法
に従って製造することができる。また、この予防剤およ
び超急性期治療剤は、他の薬学的有効成分を含んでいて
もよい。なお、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳを有効成分とする
公知のノルエピネフリン作動性神経機能改善剤は、商品
名「ドプス」（登録商標：住友製薬株式会社製）として
市販され、入手可能である。
および超急性期治療剤は、カプセル剤、錠剤、糖剤、丸
剤、細粒剤、座薬、液剤、アンプル剤、その他、いかな
る態様のものであってもよい。スレオ−ＤＯＰＳを有効
成分とする予防剤および超急性期治療剤は、充填剤、増
量剤、結合剤、含湿剤、膨化剤、溶解遅延剤、表面活性
剤、吸着剤、潤滑剤、着色剤、香料、防腐剤などを含ん
でいてもよい。そのような製剤は、通常の一般的な方法
に従って製造することができる。また、この予防剤およ
び超急性期治療剤は、他の薬学的有効成分を含んでいて
もよい。なお、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳを有効成分とする
公知のノルエピネフリン作動性神経機能改善剤は、商品
名「ドプス」（登録商標：住友製薬株式会社製）として
市販され、入手可能である。
【００１８】特に、スレオ−ＤＯＰＳを有効成分とする
脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療
剤は、スレオ−ＤＯＰＳの脳内移行を高めるため、ベン
セラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ、以下、「ＢＳＺ」
という）またはカルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）等
の大脳外脱炭酸酵素阻害物質（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｄ
ｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と併
用することが好ましい。併用には、スレオ−ＤＯＰＳと
大脳外脱炭酸酵素阻害物質のそれぞれの製剤を同時か、
または時間をおいて別々に投与してもよいし、合剤の形
で投与してもよい。例えば、ＢＳＺは、公知の方法で製
造することができる。
脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療
剤は、スレオ−ＤＯＰＳの脳内移行を高めるため、ベン
セラジド（ｂｅｎｓｅｒａｚｉｄｅ、以下、「ＢＳＺ」
という）またはカルビドーパ（ｃａｒｂｉｄｏｐａ）等
の大脳外脱炭酸酵素阻害物質（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｄ
ｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）と併
用することが好ましい。併用には、スレオ−ＤＯＰＳと
大脳外脱炭酸酵素阻害物質のそれぞれの製剤を同時か、
または時間をおいて別々に投与してもよいし、合剤の形
で投与してもよい。例えば、ＢＳＺは、公知の方法で製
造することができる。
【００１９】本発明に係る予防剤および超急性期治療剤
は、その態様に応じて、経口投与、肛門投与、静脈投
与、皮下投与、筋肉内投与などの投与方法があり得る
が、経口投与が好ましい。
は、その態様に応じて、経口投与、肛門投与、静脈投
与、皮下投与、筋肉内投与などの投与方法があり得る
が、経口投与が好ましい。
【００２０】本発明に係る予防剤および超急性期治療剤
の経口投与量は、体重ｋｇ当たり、Ｌ−スレオ−ＤＯＰ
Ｓ量で１日当たり２ｍｇ〜６ｍｇであり、特に、４ｍｇ
〜６ｍｇが好ましい。従って、一般成人に投与する場合
には、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ量で６０ｍｇ〜１２００ｍ
ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜９００ｍｇ、さらに好まし
くは１００ｍｇ〜４００ｍｇである。大脳外脱炭酸酵素
阻害物質を含む場合、含まれる大脳外脱炭酸酵素阻害物
質の量は、実験的にＬ−スレオ−ＤＯＰＳの量の１〜１
０％、好ましくは２．５〜７．５％、さらに好ましくは
約５％であり、例えば、ＢＳＺでは特に５％が好まし
い。しかしながら、投与対象の年齢、体重、症状などに
応じて、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳおよびＢＳＺの投与量
は、適宜、変更し得、臨床例ではＬ−スレオ−ＤＯＰＳ
単独投与で充分有効性が得られている。
の経口投与量は、体重ｋｇ当たり、Ｌ−スレオ−ＤＯＰ
Ｓ量で１日当たり２ｍｇ〜６ｍｇであり、特に、４ｍｇ
〜６ｍｇが好ましい。従って、一般成人に投与する場合
には、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ量で６０ｍｇ〜１２００ｍ
ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜９００ｍｇ、さらに好まし
くは１００ｍｇ〜４００ｍｇである。大脳外脱炭酸酵素
阻害物質を含む場合、含まれる大脳外脱炭酸酵素阻害物
質の量は、実験的にＬ−スレオ−ＤＯＰＳの量の１〜１
０％、好ましくは２．５〜７．５％、さらに好ましくは
約５％であり、例えば、ＢＳＺでは特に５％が好まし
い。しかしながら、投与対象の年齢、体重、症状などに
応じて、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳおよびＢＳＺの投与量
は、適宜、変更し得、臨床例ではＬ−スレオ−ＤＯＰＳ
単独投与で充分有効性が得られている。
【００２１】以下、実施例により本発明の製剤を詳細に
説明するが、これらに限定されるわけではない。
説明するが、これらに限定されるわけではない。
【００２２】
【実施例１ カプセル剤の製造】Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ
２００重量部、賦形剤１６７重量部、滑沢剤３重量部を
均一に混合し、次いで１カプセル当りＬ−スレオ−ＤＯ
ＰＳを２００ｍｇ含有するように、空カプセルに充填
し、カプセル剤とする。
２００重量部、賦形剤１６７重量部、滑沢剤３重量部を
均一に混合し、次いで１カプセル当りＬ−スレオ−ＤＯ
ＰＳを２００ｍｇ含有するように、空カプセルに充填
し、カプセル剤とする。
【００２３】
【実施例２ カプセル剤の製造】Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ
１００重量部、賦形剤１６８重量部、滑沢剤２重量部を
均一に混合し、次いで１カプセル当りＬ−スレオ−ＤＯ
ＰＳを１００ｍｇ含有するように、空カプセルに充填
し、カプセル剤とする。
１００重量部、賦形剤１６８重量部、滑沢剤２重量部を
均一に混合し、次いで１カプセル当りＬ−スレオ−ＤＯ
ＰＳを１００ｍｇ含有するように、空カプセルに充填
し、カプセル剤とする。
【００２４】上記実施例１および２の賦形剤としては、
乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、バレイショ
デンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、炭
酸カルシウム、硫酸カルシウム、無水リン酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、結晶セルロース、およびそれ
らの混合物から選ばれる。滑沢剤としては、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど
から選ばれる。
乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール、バレイショ
デンプン、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、炭
酸カルシウム、硫酸カルシウム、無水リン酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、結晶セルロース、およびそれ
らの混合物から選ばれる。滑沢剤としては、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなど
から選ばれる。
【００２５】本発明に係る脳虚血に伴う神経脱落症状の
予防剤および超急性期治療剤の効果をみるため、動物実
験を行った。
予防剤および超急性期治療剤の効果をみるため、動物実
験を行った。
【００２６】〔方法の概要〕脳梗塞をハローセン麻酔下
にウイスターラット中大脳動脈（ＭＣ）閉塞モデルで作
成して、その梗塞巣の大きさに及ぼすＬ−スレオ−ＤＯ
ＰＳの効果について検討した。実験は、１時間ＭＣ閉塞
後２３時間再開通の場合の閉塞前投与および閉塞１時間
後投与、ならびに２４時間ＭＣ閉塞における閉塞１時間
後投与について検討した。モデルは、媒体対照（vehicl
e control)、ＢＳＺ、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ＋ＢＳＺを
それぞれ投与した３群を作成した。なお、ＢＳＺは、投
与した用量では血圧の上昇はないことがわかっている。
にウイスターラット中大脳動脈（ＭＣ）閉塞モデルで作
成して、その梗塞巣の大きさに及ぼすＬ−スレオ−ＤＯ
ＰＳの効果について検討した。実験は、１時間ＭＣ閉塞
後２３時間再開通の場合の閉塞前投与および閉塞１時間
後投与、ならびに２４時間ＭＣ閉塞における閉塞１時間
後投与について検討した。モデルは、媒体対照（vehicl
e control)、ＢＳＺ、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳ＋ＢＳＺを
それぞれ投与した３群を作成した。なお、ＢＳＺは、投
与した用量では血圧の上昇はないことがわかっている。
【００２７】〔モデル作成法〕ウイスターラット（Ｓｌ
ｃ−Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット：１２−１３週齢、体重
２７０−３２０ｇ）を使用し、栓止法によってＭＣを閉
塞・再開通させた。すなわち、ラットを２％ハローセン
麻酔下で固定し、頸部正中切開の後、右外頸動脈を注意
深く剥離した。シリコンコートを施したナイロン栓止
（＃４−０、長さ１７．５ミリ）を外頸動脈起始部から
内頸動脈側へ挿入することによってＭＣ起始部を閉塞し
た。手術終了後、直ちに麻酔を中止し、再開通時まで覚
醒状態にした。なお、手術中および麻酔から覚醒する時
点までは保温パッド上で体温を維持した。ＭＣ閉塞の成
否は、左体側の片麻痺を指標にして判断し、片麻痺が認
められなかったラットは、実験群から除外した。１時間
ＭＣ閉塞の群はＭＣ閉塞１時間後にハロタン麻酔下で栓
止を抜止し、血流を再開させた。２４時間ＭＣ閉塞の群
はＭＣ閉塞２４時間後にハロタン麻酔下で栓止を抜止
し、血流を再開させた。
ｃ−Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット：１２−１３週齢、体重
２７０−３２０ｇ）を使用し、栓止法によってＭＣを閉
塞・再開通させた。すなわち、ラットを２％ハローセン
麻酔下で固定し、頸部正中切開の後、右外頸動脈を注意
深く剥離した。シリコンコートを施したナイロン栓止
（＃４−０、長さ１７．５ミリ）を外頸動脈起始部から
内頸動脈側へ挿入することによってＭＣ起始部を閉塞し
た。手術終了後、直ちに麻酔を中止し、再開通時まで覚
醒状態にした。なお、手術中および麻酔から覚醒する時
点までは保温パッド上で体温を維持した。ＭＣ閉塞の成
否は、左体側の片麻痺を指標にして判断し、片麻痺が認
められなかったラットは、実験群から除外した。１時間
ＭＣ閉塞の群はＭＣ閉塞１時間後にハロタン麻酔下で栓
止を抜止し、血流を再開させた。２４時間ＭＣ閉塞の群
はＭＣ閉塞２４時間後にハロタン麻酔下で栓止を抜止
し、血流を再開させた。
【００２８】〔薬物投与〕１時間ＭＣ閉塞の３０分前、
１時間ＭＣ閉塞の１時間後および２４時間ＭＣ閉塞の１
時間後に、それぞれＬ−スレオ−ＤＯＰＳ（４００ｍｇ
／ｋｇ）、ＢＳＺ（２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与し
た。Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳは０．５％メチルセルロース
液２ｍｌに、ＢＳＺはセイライン（ｓａｌｉｎｅ）１ｍ
ｌに溶解したものを投与した。
１時間ＭＣ閉塞の１時間後および２４時間ＭＣ閉塞の１
時間後に、それぞれＬ−スレオ−ＤＯＰＳ（４００ｍｇ
／ｋｇ）、ＢＳＺ（２ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内に投与し
た。Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳは０．５％メチルセルロース
液２ｍｌに、ＢＳＺはセイライン（ｓａｌｉｎｅ）１ｍ
ｌに溶解したものを投与した。
【００２９】〔脳梗塞巣の計算〕ＭＣ再開通２４時間後
にペントバルビタール麻酔下にヘパリン含有生理食塩水
で脳を灌流し、断頭後に全脳を摘出した。摘出した脳
は、ティシュチョッパーで１ミリ厚の冠状断切片とし、
２％の２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム−Ｃｌ
を含む生理食塩水液で１５分間インキュベートして、非
梗塞域を発色させた。発色後、１０％ホルマリン液で組
織固定し、梗塞巣体積をＮＩＨイメージプログラムで計
測した。
にペントバルビタール麻酔下にヘパリン含有生理食塩水
で脳を灌流し、断頭後に全脳を摘出した。摘出した脳
は、ティシュチョッパーで１ミリ厚の冠状断切片とし、
２％の２，３，５−トリフェニルテトラゾリウム−Ｃｌ
を含む生理食塩水液で１５分間インキュベートして、非
梗塞域を発色させた。発色後、１０％ホルマリン液で組
織固定し、梗塞巣体積をＮＩＨイメージプログラムで計
測した。
【００３０】〔結果〕実験の結果を図１〜図３に示す。
図１および図２に示すように、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳの
ＭＣ閉塞前投与および１時間後投与では、１時間ＭＣ閉
塞による脳梗塞の大きさを約４０％縮小し、脳梗塞に対
する縮小効果が確認された。しかし、図３に示すよう
に、２４時間ＭＣ閉塞による完全脳梗塞に対する投与で
は、縮小効果を示さなかった。なお、図４に示すよう
に、３群のモデルのヘマトクリットに有意差はなかっ
た。
図１および図２に示すように、Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳの
ＭＣ閉塞前投与および１時間後投与では、１時間ＭＣ閉
塞による脳梗塞の大きさを約４０％縮小し、脳梗塞に対
する縮小効果が確認された。しかし、図３に示すよう
に、２４時間ＭＣ閉塞による完全脳梗塞に対する投与で
は、縮小効果を示さなかった。なお、図４に示すよう
に、３群のモデルのヘマトクリットに有意差はなかっ
た。
【００３１】また、本発明に係る予防剤および超急性期
治療剤の効果をみるため、臨床試験を行った。
治療剤の効果をみるため、臨床試験を行った。
【００３２】〔臨床例１〕臨床対象：５９歳、女性。 診断：右中大脳動脈瘤破裂によるクモ膜下出血および脳
出血。 発症２日目に昏睡状態（ＪＣＳ：３０）、左片麻痺（１
／５）（Ｈｕｎｔ＆Ｋｏｓｎｉｃ ｇｒａｄｅ ＩＶ）
の状態で根治手術を行ったが、神経症状改善はなかっ
た。術後より、「ドプス」（登録商標）を１日５００ｍ
ｇ、５日間投与した。その結果、血管攣縮によるさらな
る神経症状の悪化はなく、３週後意識が改善しただけで
なく、左麻痺が改善し（４／５）、編み物などの巧緻運
動の改善も見られた。
出血。 発症２日目に昏睡状態（ＪＣＳ：３０）、左片麻痺（１
／５）（Ｈｕｎｔ＆Ｋｏｓｎｉｃ ｇｒａｄｅ ＩＶ）
の状態で根治手術を行ったが、神経症状改善はなかっ
た。術後より、「ドプス」（登録商標）を１日５００ｍ
ｇ、５日間投与した。その結果、血管攣縮によるさらな
る神経症状の悪化はなく、３週後意識が改善しただけで
なく、左麻痺が改善し（４／５）、編み物などの巧緻運
動の改善も見られた。
【００３３】〔臨床例２〕臨床対象：６９歳、女性。 診断：左内頸動脈瘤破裂によるクモ膜下出血。 発症当日、Ｈｕｎｔ＆Ｋｏｓｎｉｃ ｇｒａｄｅ ＩＶ
の状態でネッククリッピング術を施した。クモ膜下出血
後３日目より「ドプス」（登録商標）を１日５００ｍ
ｇ、５日間投与した。その後、神経症状、ＣＴ検査等で
悪化が見られず、臨床例１の症状と同様の経過をたどっ
て改善がみられた。
の状態でネッククリッピング術を施した。クモ膜下出血
後３日目より「ドプス」（登録商標）を１日５００ｍ
ｇ、５日間投与した。その後、神経症状、ＣＴ検査等で
悪化が見られず、臨床例１の症状と同様の経過をたどっ
て改善がみられた。
【００３４】〔臨床例３〕臨床対象：６５歳、男性。 診断：前交通動脈瘤破裂によるクモ膜下出血。 発症当日、Ｈｕｎｔ＆Ｋｏｓｎｉｃ ｇｒａｄｅ ＩＶ
の状態でネッククリッピング術を施した。術後６日目に
意識障害（半昏睡）、過換気、対光反射減弱を認めたた
め、脳ヘルニアとの診断にて「ドプス」（登録商標）を
１日５００ｍｇ、５日間投与した。投与中、ヘルニアの
進行を示す散瞳等は見られなかった。投与を中止してま
もなく急速に散瞳を認めた。
の状態でネッククリッピング術を施した。術後６日目に
意識障害（半昏睡）、過換気、対光反射減弱を認めたた
め、脳ヘルニアとの診断にて「ドプス」（登録商標）を
１日５００ｍｇ、５日間投与した。投与中、ヘルニアの
進行を示す散瞳等は見られなかった。投与を中止してま
もなく急速に散瞳を認めた。
【００３５】〔臨床例４〕臨床対象：６０歳、男性。 診断：右脳梗塞（塞栓症）、心房細動。 左片麻痺で発症し、２日後意識障害（ＪＣＳ：１０
０）、右瞳孔散瞳が見られた。その直後、外減圧術およ
び内減圧術を行い、同時に「ドプス」（登録商標）を１
日３００ｍｇ、５日間投与した。術後３週間ＪＣＳは２
００であったが、１カ月後意識が改善し、麻痺も（２／
５）と改善した。
０）、右瞳孔散瞳が見られた。その直後、外減圧術およ
び内減圧術を行い、同時に「ドプス」（登録商標）を１
日３００ｍｇ、５日間投与した。術後３週間ＪＣＳは２
００であったが、１カ月後意識が改善し、麻痺も（２／
５）と改善した。
【００３６】〔臨床例５〕臨床対象：５１歳、男性。 診断：頭部外傷。 受傷直後より脳幹ヘルニアによる深昏睡で瞳孔が両側散
瞳した。直後から「ドプス」（登録商標）を１日５００
ｍｇ、５日間投与した。その結果、６日間自発呼吸が保
たれていた。
瞳した。直後から「ドプス」（登録商標）を１日５００
ｍｇ、５日間投与した。その結果、６日間自発呼吸が保
たれていた。
【００３７】〔臨床例６〕臨床対象：４７歳、男性。 診断：脳出血。 深昏睡（ＪＣＳ：２００）と両側の対光反射の消失で発
症した。発症２日後に「ドプス」（登録商標）５００ｍ
ｇを投与したが、効果はなかった。
症した。発症２日後に「ドプス」（登録商標）５００ｍ
ｇを投与したが、効果はなかった。
【００３８】〔臨床例７〕臨床対象：４０歳、女性。 診断：左急性硬膜下出血。 ３日前に転倒して、意識障害（ＪＣＳ：２００）と左瞳
孔散大、右対光反射の消失で来院し、緊急手術を行っ
た。左瞳孔散大１２時間後に「ドプス」（登録商標）５
００ｍｇを投与したが、効果はなかった。
孔散大、右対光反射の消失で来院し、緊急手術を行っ
た。左瞳孔散大１２時間後に「ドプス」（登録商標）５
００ｍｇを投与したが、効果はなかった。
【００３９】〔臨床例８〕臨床対象：７０歳、女性。 診断：左内頸動脈瘤破裂によるクモ膜下出血。 発症当日、Ｈｕｎｔ＆Ｋｏｓｎｉｃ ｇｒａｄｅ ＩＩ
Ｉの状態でネッククリッピング術を施した。発症後１０
日目に意識障害（ＪＣＳ：１００）、右片麻痺、失語と
なった。症状出現３時間後に「ドプス」（登録商標）を
５００ｍｇ、胃管より投入し、以後４日間同量を投与し
た。投与２時間後より回復し、初回投与１２時間後ＪＣ
Ｓ：３、右片麻痺は４／Ｖまで改善した。その後のＣＴ
検査では脳血管れん縮による低吸収域の出現は軽微であ
った。発症２ヵ月後、独歩可能となった。
Ｉの状態でネッククリッピング術を施した。発症後１０
日目に意識障害（ＪＣＳ：１００）、右片麻痺、失語と
なった。症状出現３時間後に「ドプス」（登録商標）を
５００ｍｇ、胃管より投入し、以後４日間同量を投与し
た。投与２時間後より回復し、初回投与１２時間後ＪＣ
Ｓ：３、右片麻痺は４／Ｖまで改善した。その後のＣＴ
検査では脳血管れん縮による低吸収域の出現は軽微であ
った。発症２ヵ月後、独歩可能となった。
【００４０】これらの臨床例から脳虚血に伴う神経脱落
症状の発症後すぐにＬ−スレオ−ＤＯＰＳを投与した場
合、クモ膜下出血、脳出血、脳梗塞などの脳虚血に伴う
意識障害、運動麻痺などの神経脱落症状が予防されるこ
とがわかる。これらの症例（臨床例１，２）は、脳血管
れん縮の開始前に投与して、これによる脳虚血の症状を
予防できた症例と理解された。臨床例３，５では、Ｌ−
スレオ−ＤＯＰＳの投与により脳幹ヘルニアの進行に伴
う神経症状の悪化速度の遅延がみられ、Ｌ−スレオ−Ｄ
ＯＰＳが脳幹ヘルニアの進行を抑制したと考えられる。
臨床例８は、脳血管れん縮による症状出現にＬ−スレオ
−ＤＯＰＳを投与し、通常の経過とは異なる急速な症状
の改善をみた例である。いずれにしろ、これらの効果を
期待するためには、予防的投与または発症早期の投与が
重要であることが特記すべき点である。なお、臨床例１
〜８の臨床対象に副作用は観察されなかった。
症状の発症後すぐにＬ−スレオ−ＤＯＰＳを投与した場
合、クモ膜下出血、脳出血、脳梗塞などの脳虚血に伴う
意識障害、運動麻痺などの神経脱落症状が予防されるこ
とがわかる。これらの症例（臨床例１，２）は、脳血管
れん縮の開始前に投与して、これによる脳虚血の症状を
予防できた症例と理解された。臨床例３，５では、Ｌ−
スレオ−ＤＯＰＳの投与により脳幹ヘルニアの進行に伴
う神経症状の悪化速度の遅延がみられ、Ｌ−スレオ−Ｄ
ＯＰＳが脳幹ヘルニアの進行を抑制したと考えられる。
臨床例８は、脳血管れん縮による症状出現にＬ−スレオ
−ＤＯＰＳを投与し、通常の経過とは異なる急速な症状
の改善をみた例である。いずれにしろ、これらの効果を
期待するためには、予防的投与または発症早期の投与が
重要であることが特記すべき点である。なお、臨床例１
〜８の臨床対象に副作用は観察されなかった。
【００４１】Ｌ−スレオ−ＤＯＰＳは既に日本で上市さ
れており、その安全性についても以下のとおり報告され
ている。 （Ａ）急性毒性（ＬＤ50）は表１に示すとおりである。
れており、その安全性についても以下のとおり報告され
ている。 （Ａ）急性毒性（ＬＤ50）は表１に示すとおりである。
【００４２】
【表１】
【００４３】一般症状として、マウスおよびラットで
は、自発運動減少、呼吸深大、呼吸緩除が認められた
が、イヌおよびアカゲザルでは異常症状は認められなか
った。
は、自発運動減少、呼吸深大、呼吸緩除が認められた
が、イヌおよびアカゲザルでは異常症状は認められなか
った。
【００４４】（Ｂ）亜急性毒性試験。 ＳＤラットに６０、３００、１５００ｍｇ／ｋｇ／日、
ビーグル犬に２００、６００、２０００ｍｇ／ｋｇ／
日、アカゲザルに３００、１０００、３０００ｍｇ／ｋ
ｇ／日をそれぞれ３か月連続経口投与した。この結果、
イヌおよびサルでは、各種観察・検査所見に異常は認め
られなかった。ラットでは、６０ｍｇ／ｋｇ以上で、自
発運動抑制、腎尿細管壊死、心筋壊死等が認められ、３
００ｍｇ／ｋｇ以上で体重増加抑制等が、１５００ｍｇ
／ｋｇで流涎等が認められた。
ビーグル犬に２００、６００、２０００ｍｇ／ｋｇ／
日、アカゲザルに３００、１０００、３０００ｍｇ／ｋ
ｇ／日をそれぞれ３か月連続経口投与した。この結果、
イヌおよびサルでは、各種観察・検査所見に異常は認め
られなかった。ラットでは、６０ｍｇ／ｋｇ以上で、自
発運動抑制、腎尿細管壊死、心筋壊死等が認められ、３
００ｍｇ／ｋｇ以上で体重増加抑制等が、１５００ｍｇ
／ｋｇで流涎等が認められた。
【００４５】（Ｃ）慢性毒性試験。 ＳＤラットに１０、３０、１００、３００ｍｇ／ｋｇ／
日、ビーグル犬に１２５、５００、２０００ｍｇ／ｋｇ
／日をそれぞれ１２か月間連続経口投与した。この結
果、イヌでは、各種観察・検査所見に異常は認められな
かった。ラットでは、３０ｍｇ／ｋｇ以上で、体重増加
抑制、胸腺重量増加、腎尿細管壊死、腎糸球体変性等
が、１００ｍｇ／ｋｇ以上で流涎、心筋炎、心筋石灰化
等が認められた。
日、ビーグル犬に１２５、５００、２０００ｍｇ／ｋｇ
／日をそれぞれ１２か月間連続経口投与した。この結
果、イヌでは、各種観察・検査所見に異常は認められな
かった。ラットでは、３０ｍｇ／ｋｇ以上で、体重増加
抑制、胸腺重量増加、腎尿細管壊死、腎糸球体変性等
が、１００ｍｇ／ｋｇ以上で流涎、心筋炎、心筋石灰化
等が認められた。
【００４６】（Ｄ）生殖試験。 （１）妊娠前・妊娠初期投与試験。 ＳＤ系ラット（雄・雌）に６０、２００および６００ｍ
ｇ／ｋｇ／日を連続経口投与した。この結果、交尾率、
受胎率、着床数、胚・仔致死作用、催奇形作用および胎
内発育への影響は認められなかった。
ｇ／ｋｇ／日を連続経口投与した。この結果、交尾率、
受胎率、着床数、胚・仔致死作用、催奇形作用および胎
内発育への影響は認められなかった。
【００４７】（２）器官形成期投与試験。 ＳＤ系ラットに６０、２００および６００ｍｇ／ｋｇ／
日を連続経口投与した。この結果、２００ｍｇ／ｋｇ以
上で、胎仔の体重低値および波状肋骨の発現頻度の増加
が認められたが、生後に修復する程度のものであり、そ
の他の影響は認められなかった。また、ウサギに３０、
１００および３００ｍｇ／ｋｇ／日を連続投与した。こ
の結果、ウサギへの影響は認められなかった。
日を連続経口投与した。この結果、２００ｍｇ／ｋｇ以
上で、胎仔の体重低値および波状肋骨の発現頻度の増加
が認められたが、生後に修復する程度のものであり、そ
の他の影響は認められなかった。また、ウサギに３０、
１００および３００ｍｇ／ｋｇ／日を連続投与した。こ
の結果、ウサギへの影響は認められなかった。
【００４８】（３）周産期・授乳期投与試験。 ＳＤ系ラットに６０、２００および６００ｍｇ／ｋｇ／
日を連続経口投与した。この結果、６００ｍｇ／ｋｇで
妊娠期間の短縮を、また、６０ｍｇ／ｋｇ以上で出生仔
の生後発育の抑制が認められたが、その他の影響は認め
られなかった。
日を連続経口投与した。この結果、６００ｍｇ／ｋｇで
妊娠期間の短縮を、また、６０ｍｇ／ｋｇ以上で出生仔
の生後発育の抑制が認められたが、その他の影響は認め
られなかった。
【００４９】（Ｅ）抗原性試験。 モルモット（Ｈａｒｔｌｅｙ系、雄）における皮内反
応、全身性アナフィラキシー反応、ＰＣＡ反応およびゲ
ル内沈降反応試験ではいずれも陰性であった。
応、全身性アナフィラキシー反応、ＰＣＡ反応およびゲ
ル内沈降反応試験ではいずれも陰性であった。
【００５０】（Ｆ）変異原性試験。 微生物を用いた復帰変異試験、培養細胞を用いた染色体
異常試験およびマウスにおける小核試験では変異原性は
認められなかった。
異常試験およびマウスにおける小核試験では変異原性は
認められなかった。
【図１】動物実験による中大脳動脈の１時間閉塞におい
て、閉塞前に薬物を投与した場合の脳梗塞巣体積を示す
グラフである。
て、閉塞前に薬物を投与した場合の脳梗塞巣体積を示す
グラフである。
【図２】動物実験による中大脳動脈の１時間閉塞におい
て、閉塞１時間後に薬物を投与した場合の脳梗塞巣体積
を示すグラフである。
て、閉塞１時間後に薬物を投与した場合の脳梗塞巣体積
を示すグラフである。
【図３】動物実験による中大脳動脈の２４時間閉塞にお
いて、閉塞１時間後に薬物を投与した場合の脳梗塞巣体
積を示すグラフである。
いて、閉塞１時間後に薬物を投与した場合の脳梗塞巣体
積を示すグラフである。
【図４】動物実験に用いたモデルのヘマトクリットを示
すグラフである。
すグラフである。
Claims (10)
- 【請求項１】Ｌ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまた
はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る、脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤。 - 【請求項２】ベンセラジドおよびカルビドーパから選ば
れる大脳外脱炭酸酵素阻害物質を含むことを特徴とする
請求項１記載の脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤。 - 【請求項３】Ｌ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまた
はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る、脳虚血に伴う神経脱落症状の超急性期治療剤。 - 【請求項４】ベンセラジドおよびカルビドーパから選ば
れる大脳外脱炭酸酵素阻害物質を含むことを特徴とする
請求項３記載の脳虚血に伴う神経脱落症状の超急性期治
療剤。 - 【請求項５】Ｌ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまた
はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする
脳梗塞の予防剤。 - 【請求項６】Ｌ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまた
はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とする
脳梗塞の超急性期治療剤。 - 【請求項７】Ｌ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまた
はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る、クモ膜下出血に伴う神経脱落症状の超急性期治療
剤。 - 【請求項８】Ｌ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまた
はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る、頭部外傷に伴う神経脱落症状の超急性期治療剤。 - 【請求項９】Ｌ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳまた
はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る、手術による脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤。 - 【請求項１０】Ｌ−もしくはＤＬ−スレオ−ＤＯＰＳま
たはその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分とす
る、手術による脳虚血に伴う神経脱落症状の超急性期治
療剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9172963A JPH115738A (ja) | 1997-06-15 | 1997-06-15 | 脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤 |
| EP98304713A EP0887078A1 (en) | 1997-06-15 | 1998-06-15 | Use of L or DL-threo-DOPS for preventing and treating the consequences of cerebral ischemia |
| US09/094,552 US20010007856A1 (en) | 1997-06-15 | 1998-06-15 | Method for preventing and treating at a superacute phase, against neurological deficits or neuronal death in brain ischemia and pathological conditions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9172963A JPH115738A (ja) | 1997-06-15 | 1997-06-15 | 脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH115738A true JPH115738A (ja) | 1999-01-12 |
Family
ID=15951615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9172963A Pending JPH115738A (ja) | 1997-06-15 | 1997-06-15 | 脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20010007856A1 (ja) |
| EP (1) | EP0887078A1 (ja) |
| JP (1) | JPH115738A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004069238A1 (ja) * | 2003-02-07 | 2006-05-25 | 持田製薬株式会社 | くも膜下出血の予後改善剤 |
| CN113289020A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-24 | 福州大学 | 蛋白质二硫键异构酶小分子抑制剂及其应用 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7041132B2 (en) | 2002-08-16 | 2006-05-09 | 3F Therapeutics, Inc, | Percutaneously delivered heart valve and delivery means thereof |
| US8158149B2 (en) * | 2004-05-12 | 2012-04-17 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Threo-DOPS controlled release formulation |
| WO2004100929A1 (en) | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Synergia Pharma, Inc. | Threo-dops controlled release formulation |
| US20070010584A1 (en) * | 2003-09-04 | 2007-01-11 | Peroutka Stephen J | Compositions and methods for orthostatic intolerance |
| JP5219508B2 (ja) * | 2005-05-18 | 2013-06-26 | 大日本住友製薬株式会社 | ドロキシドパを含有する安定な錠剤 |
| ES2383768T3 (es) * | 2006-06-28 | 2012-06-26 | Chelsea Therapeutics Inc. | Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa |
| JP2010520885A (ja) * | 2007-03-09 | 2010-06-17 | チェルシー・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 線維筋痛症の治療のためのドロキシドパ及びその医薬組成物 |
| WO2008137923A2 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Chelsea Therapeutics, Inc. | Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders |
| US9119820B2 (en) | 2008-06-13 | 2015-09-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. | Tablet quickly disintegrating in the oral cavity and method for producing the same |
| JP5880913B2 (ja) | 2011-05-17 | 2016-03-09 | 三郎 佐古田 | パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤 |
| WO2015006315A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Dihydroxyphenyl neurotransmitter compounds, compositions and methods |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3764179B2 (ja) * | 1994-07-05 | 2006-04-05 | 克寛 西野 | 運動・意識または言語障害の機能改善剤 |
-
1997
- 1997-06-15 JP JP9172963A patent/JPH115738A/ja active Pending
-
1998
- 1998-06-15 EP EP98304713A patent/EP0887078A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-15 US US09/094,552 patent/US20010007856A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPWO2004069238A1 (ja) * | 2003-02-07 | 2006-05-25 | 持田製薬株式会社 | くも膜下出血の予後改善剤 |
| JP5362944B2 (ja) | 2003-02-07 | 2013-12-11 | 持田製薬株式会社 | くも膜下出血の予後改善剤 |
| CN113289020A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-24 | 福州大学 | 蛋白质二硫键异构酶小分子抑制剂及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0887078A1 (en) | 1998-12-30 |
| US20010007856A1 (en) | 2001-07-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Christiansen et al. | Mechanism of ocular hypotensive action of bimatoprost (Lumigan) in patients with ocular hypertension or glaucoma | |
| US11197821B2 (en) | Formulations for treatment of dry eye disease | |
| JP6946001B2 (ja) | 薬学的組成物、および１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の塩 | |
| KR100849999B1 (ko) | 두통, 편두통, 구역질 및 구토를 위한 약학적 조성물 | |
| US20120101046A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for retinal disease and method for prophylaxis or therapy of retinal disease using jnk (c-jun amino-terminal kinase) - inhibitory peptide, and use of the peptide | |
| KR20070116632A (ko) | 프로스타글란딘 Ｆ２ａ 유도체를 유효 성분으로서 함유하는망막신경세포 보호제 | |
| JP4466370B2 (ja) | 過活動膀胱治療剤 | |
| JPH115738A (ja) | 脳虚血に伴う神経脱落症状の予防剤および超急性期治療剤 | |
| US20130158121A1 (en) | Methods for treating vasomotor symptoms using gaba analogs in a gastric retentive dosage form | |
| KR100985449B1 (ko) | 옥시톡신 및/또는 바소프레신 길항제의 용도 | |
| US20120322874A1 (en) | Pharmaceutical Uses | |
| US4407801A (en) | Anti-ischemic pharmaceutic compositions | |
| WO2009015561A1 (fr) | Utilisation de léonurine et compositions | |
| HU214719B (hu) | Eljárás retinális betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US20150094380A1 (en) | Agent for improving vesicourethral dyssynergia | |
| KR100692235B1 (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도 | |
| Thumann et al. | Tolbutamide eye drops increase aqueous humor outflow and lower intraocular pressure: a proof of concept for glaucoma treatment | |
| BRPI0722303A2 (pt) | O-desmatil-venlafaxina para tratar transtorno depressivo maior | |
| JPH10218792A (ja) | アンギオテンシン変換酵素阻害薬を有効成分とする涙液分泌促進および角結膜障害治療剤 | |
| RU2506950C2 (ru) | Комбинация карбостирила и карнитина | |
| JPH11292764A (ja) | グルタミン酸類が関与する疾患の治療および／または予防薬 | |
| CN101410104A (zh) | 用于控制高眼压及治疗青光眼的异戊烯转移酶抑制剂 | |
| WO2013083025A1 (zh) | 一种用于制备抗脑血管疾病药物的组合物 | |
| JP3612618B2 (ja) | 網膜疾患治療剤 | |
| CN114306299A (zh) | 贝利司他在制备缓解和/或治疗缺血性脑卒中药物中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040601 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080212 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080624 |