BRPI0722303A2 - O-desmatil-venlafaxina para tratar transtorno depressivo maior - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "O- DESMATIL-VENLAFAXINA PARA TRATAR TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR".

Antecedente da Invenção 5 Transtorno depressivo maior ("MDD") é um distúrbio psiquiátrico

amplamente não tratado que apresenta um problema clínico sério e reduz a produtividade e qualidade de vida enquanto aumentado a mortalidade. MDD é um dos problemas mais comuns encontrados em cuidado primário, afetan- do 6% a 10% de todos os pacientes que apresentam-se nesta colocação. Na 10 população idosa que reside em comunidade entre 1 a 3% de pacientes tem MDD, com sintomas depressivos que estão presentes em aproximadamente 15% de pacientes. MDD é da mesma forma uma complicação comum e in- capacitante do período posparto em mulheres.

A depressão MDD piora o prognóstico para outros problemas 15 médicos coexistentes e pode até levar o paciente ao suicídio. Quinze por cento de pacientes com MDD severo morrem por suicídio. Os custos da so- ciedade de MDD que incluem os custos de tratamento, morbidez, e produti- vidade perdida de pacientes afligidos com MDD foram estimados em > $43 bilhões anualmente nos apenas nos Estados Unidos. MDD é uma fonte 20 crescentemente maior da inaptidão mundial que é predita se tornar apenas a segundo para cardiopatia isquêmica antes do ano 2020. Há uma necessida- de na técnica quanto a métodos de tratar MDD.

Sumário da Invenção

A presente invenção refere-se a métodos para tratar MDD que 25 abrange nossa descoberta que uma dose diária de cerca de 50 mg de O- desmetil-venlafaxina ("ODV") ou uma quantidade equivalente de um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo pode ser usada para tratar MDD. Em geral, os métodos compreendem administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma dose diária de cerca de 50 mg de ODV ou uma quantida- 30 de equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, um paciente em necessidade de tratamento é caracterizado por um diagnóstico primário de MDD. Em algumas modalidades, a dose é administrada como uma dose única diária. Em um conjunto de modalidades, os métodos envolvem administrar uma forma de dosagem oral compreen- dendo o sal de succinato de ODV.

Descrição Detalhada de Certas Modalidades da Invenção 5 O-desmetil-venlafaxina é um metabólito principal de venlafaxina

e foi mostrado para inibir a captação de norepinefrina e serotonina. Klamerus e outro, "lntroduction of the Composite Parameter to the Pharmacokinetics of Venlafaxine and its Active O-Desmethyl Metabolite", J. Clin. Pharmacoi 32:716-724 (1992). O-desmetil-venlafaxina, quimicamente designada 1-[2- 10 (dimetilamino)-1-(4-fenol)etil]-ciclo-hexanol, foi exemplificada como um sal de fumarato na Patente U.S. N- 4.535.186 e como uma base livre na Publi- cação de Patente PCT N- WO 00/32555. Succinato de O-desmetil- venlafaxina ("succinato de ODV) foi descrito primeiro na Patente U.S. N- 6.673.838 continuado na Patente U.S. N- 7.026.508 ambas incorporadas 15 aqui por referência.

Métodos de Tratamento

A presente invenção abrange resultados de estudos clínicos da eficácia e segurança de doses diárias de 50 e 100 mg de ODV no tratamento de MDD (veja Exemplos). Os resultados destes estudos mostram que 50 mg 20 de ODV tem um perfil de segurança similar àquele observado em estudos a curto prazo (8 semanas), e a longo prazo (de 6 meses até 12 meses) em que as doses variaram de 100 a 400 mg/dia. Os resultados de dois dentre três estudos também revelam que uma dose diária de 50 mg pode ser tão eficaz quanto uma dose de 100 mg no tratando de MDD.

A presente invenção tira proveito destes resultados fornecendo-

se um método melhorado para tratar MDD que compreende a administração a um paciente em necessidade do mesmo uma dose diária de cerca de 50 mg de ODV ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Deve ser entendido que o termo "tratando" é aqui usa- 30 do para referir-se às situações nas quais o distúrbio ou sintomas desejados são melhorados. Isto abrange situações profiláticas e terapêuticas. O termo "cerca de" é aqui usado para significar dentro de 15%, preferivelmente den- tro de 10%, e mais preferivelmente dentro de 5% de um determinado valor ou faixa. Além disso, o termo "quantidade equivalente" refere-se a uma quantidade de peso de um sal farmaceuticamente aceitável de ODV que é uma quantidade molar igual, como entendido por alguém de experiência or- dinária na técnica, a cerca de 50 mg de base livre de ODV.

Será apreciado que os métodos podem ser usados para tratar qualquer paciente sofrendo ou provável de sofrer de depressão. Em certas modalidades, um paciente em necessidade de tratamento é ou foi caracteri- zado por uma diagnóstico primário de MDD (por exemplo, com base nos cri- 10 térios no Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edição (DSM-IV)). Por exemplo, MDD pode ser diagnosticado com base em cinco dos seguintes nove sintomas (um sendo um humor deprimido ou perda de interesse/prazer), presente na maior parte do dia quase diariamente por um mínimo de duas semanas sucessivas: humor deprimido, perda de interes- 15 se/prazer, mudança no sono, mudança no apetite ou peso, mudaça na ativi- dade psicomotora, perda de energia, dificuldade de concentração, pensa- mentos de inutilidade ou culpa, e pensamentos em morte ou suicídio. Em algumas modalidades, um paciente em necessidade de tratamento é carac- terizado por pelo menos cinco destes sintomas depressivos durante pelo 20 menos 30 dias. Em uma modalidade, um paciente em necessidade de tra- tamento pode ter experimentado apenas um único episódio depressivo. Em outra modalidade, um paciente em necessidade de tratamento pode ter ex- perimentado episódios depressivos. Em uma modalidade, um paciente de- monstra avaliação mínima e escores de referência de 20 na Hamilton Rating 25 Scale for Depression, artigo 17 (HAM-Di7), de 2 no artigo 1 (humor deprimi- do) no HAM-Di7, e de 4 na Global Impression Scale-Severity (CGI-S).

Em certas modalidades, a dose oral é administrada como uma dose única de cerca de 50 mg. Será apreciado que ODV também pode ser administrado como doses múltiplas (por exemplo, duas doses de cerca de 30 25 mg, cinco doses de cerca de 10 mg, etc.). Quando administro como do- ses múltiplas, deve ser entendido que cada dose pode ser administrada a qualquer hora dentro do período diário. Por exemplo, em uma modalidade, duas doses de cerca de 25 mg podem ser administradas simultaneamente. Em outra modalidade, duas doses de cerca de 25 mg podem ser administra- das consecutivamente, por exemplo, separadas por um intervalo de 1, 2, 4,

6, 8 ou 12 horas.

5 Em certas modalidades, uma dose diária mais alta, por exemplo,

de 100, 200 ou 400 mg pode ser administrada durante um período de tempo durante o período de tratamento. Estas doses mais altas podem ser apropri- adas se um paciente não responder a uma dose diária de 50 mg.

Em uma modalidade, a dose diária é administrada continuamen- te durante um período de tratamento de 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 me- ses, 4 meses ou mais. Em certas modalidades, a dose é aumentada gradu- almente durante um período de titulação. Por exemplo, uma dose diária de

10, 25, 50 e opcionalmente 100 mg pode ser administrada durante dias su- cessivos para iniciar o tratamento. Em certas modalidades, a dose é diminu- 15 ida gradualmente durante um período diminuído na interrupção do tratamen- to. Por exemplo, uma dose diária de 25, 10 e opcionalmente 0 g pode ser administrada durante dias sucessivos para interromper o tratamento. Será apreciado que os períodos de diminuição e titulação podem incluir fases dife- rentes, por exemplo, uma primeira fase durante a qual uma dose diária de 10 20 mg, uma segunda fase durante a qual uma dose diária de 25 mg é adminis- trada, etc. (ou vice-versa ao considerar um período de diminuição). Cada fase pode durar a mesma ou uma duração diferente de tempo (por exemplo, 1-4 dias). Outros enfrentarão facilmente variações nestes esquemas de do- sagem exemplares. Em uma modalidade, um placebo (isto é, 0 mg de ODV) 25 pode ser administrado durante parte ou todo o período de titulação ou dimi- nuição. Em certas modalidades, um período de titulação ou diminuição pode ser tão curto quanto 1 dia e tão longo quanto 1 mês, por exemplo, pode du- rar 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 etc. dias. Por exemplo, um período de titulação ou diminuição podem durar 4 a 10 dias, por exemplo, 7 dias.

Em uma modalidade, pacientes com comprometimento renal se-

vero (24 h CrCI < 30 ml/min) e/ou doença renal em estágio terminal são ad- ministrados com uma dose diária de 50 mg a cada dois dias ao longo de seu período de tratamento.

Se um paciente interrompeu recentemente o tratamento com um inibidor de monoamina oxidase (MAOI)1 um período de 14 dias deve decor- rer antes do iniciação da terapia com ODV. Similarmente, um período de 7 5 dias deve decorrer depois de interromper ODV antes de começar um MAOI.

Formas de Dosagem Oral

Em certas modalidades, os métodos podem compreender admi- nistrar uma forma de dosagem oral compreendendo O-desmetil-venlafaxina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, os métodos po- dem compreender administrar uma forma de dosagem oral compreendendo succinato de ODV. Succinato de ODV pode ser formado por qualquer méto- do conhecido na técnica, por exemplo, contatando quantidades estequiomé- tricas de ácido succínico com base livre de ODV como descrito na Patente U.S. N— 6.673.838 e 7.026.508. Base livre de ODV pode ser preparada por qualquer método conhecido na técnica, por exemplo, de acordo com os pro- cedimentos gerais esboçados na Patente U.S. N- 4.535.186 ou por desmite- lação de venlafaxina como descrito na Patente U.S. N2 7.026.508. Venlafa- xina pode ser preparada de acordo com procedimentos conhecidos na técni- ca, tais como aqueles descritos na Patente U.S. N- 4.535.186 que está aqui incorporado por referência.

A forma de dosagem oral da mesma forma inclui um ou mais ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, uma ou mais cargas, lubrificantes, deslizantes, polímero de controle de taxas, ou combinações 25 dos mesmos. Alguém qualificado na técnica apreciará facilmente que não é pretendido que a categoria sob a qual um excipiente particular é listado seja limitante; em alguns casos um excipiente particular poderia adequadamente ajusta-lo em mais de uma categoria. Além disso, como será apreciado, o mesmo excipiente pode, às vezes, realizar funções diferentes, ou realizar 30 mais de uma função, no contexto de uma forma de dosagem particular, por exemplo dependendo da quantidade do excipiente e/ou da presença de ou- tros excipientes e/ou composto(s) ativo(s). Em certas modalidades, uma forma de dosagem oral compreen- de um comprimido que compreendendo ODV, ou uma quantidade equivalen- te de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma carga, um lubrifi- cante, um deslizante, e um polímero de controle de taxa. De acordo com

5 algumas modalidades, uma forma de dosagem oral pode incluir também uma camada não funcional (por exemplo, um revestimento de comprimido). Uma "camada não funcional" é uma camada que não afeta significativamen- te a(s) característica(s) de liberação de ODV da forma de dosagem oral quando administrada. Exemplos de um revestimento não funcional incluem 10 um revestimento de selo (por exemplo, hidroxipropil celulose, hipromelose ou álcool polivinílico). Em certas modalidades, uma camada não funcional é um revestimento de polimento ou revestimento de selo. Em uma modalida- de, o comprimido é tirado inteiro sem esmagamento da ruptura. Em uma modalidade, o comprimido é tomado com alimento. Em outra modalidade, a 15 comprimido é tomado sem alimento.

Polímero de Controle de Taxa

Em certas modalidades, uma forma de dosagem oral do método fornecido de tratamento é uma forma de dosagem oral de liberação prolon- gada, por exemplo, um comprimido. A forma de dosagem oral de liberação 20 prolongada pode compreender ODV ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ou mais polímeros de controle de taxa (isto é, um material polimérico que controla a taxa à qual a ODV é liberada uma vez que admi- nistrada). Tipicamente, a forma de dosagem oral de liberação prolongada fornece níveis de plasma terapeuticamente eficazes de ODV durante pelo 25 menos um período de 16 a 20 horas.

Qualquer polímero que controla a liberação dos ingredientes ati- vos tal como ODV logo que administrado pode ser usado, por exemplo, veja "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, 21a Edição (2005) que está aqui incorporado por referência. Como é 30 bem conhecido na técnica, polímeros de controle de taxa adequados inclu- em, porém não são limitados a, uma hidroxialquil celulose, tal como hidroxi- propil celulose ou hidroxipropil metil celulose (HPMC); óxido de polietileno; uma alquil celulose, tal como etil celulose ou metil celulose; carboximetil ce- lulose; derivados de celulose hidrofílica; polietileno glicol, etc. Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral compreende de cerca de 10% a cer- ca de 30% em peso de ODV ou uma quantidade equivalente de um sal far- 5 maceuticamente aceitável do mesmo, e de cerca de 50% a cerca de 70% em peso de um ou mais polímeros de controle de taxa. Em uma modalidade,

o polímero de controle de taxa é hidroxipropil metil celulose (HPMC).

Carga

Em certas modalidades, a forma de dosagem oral pode incluir uma quantidade de carga. Cargas adequadas (da mesma forma referidas na técnica como "diluentes" e/ou "aglutinantes") são bem conhecidas na técni- ca, por exemplo, veja "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, 21a Edição (2005). Por exemplo, cargas co- muns incluem porém não são limitadas à amido, PVP (polivinil pirrolidone), HPC de baixo peso molecular (hidroxipropil celulose), celulose microcristali- na (por exemplo, Avicel®), celulose microcristalina silicificada (Prosolv 50), HPMC de baixo peso molecular (hidroxipropil metilcellulose), carboximetil celulose de baixo peso molecular, etilcelulose, alginatos, gelatina, óxido de polietileno, acácia, dextrina, sacarose, silicato de alumínio de magnésio, e polimetacrilatos. Carga incluem agentes selecionados a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina (por exemplo, Avicel®), amido, lactitol, lactose, um sal de cálcio inorgânico adequado, sacarose, glicose, manitol, ácido silícico, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral compreende de cerca de 10% a cerca de 30% em peso de ODV ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e cerca de 5% a cerca de 15% de carga, com base no peso total da determinada forma de dosagem oral. Em certas modalidades, a carga é celulose microcristalina.

Lubrificante

Em certas modalidades, uma forma de dosagem oral de um de-

terminado método de tratamento pode compreender um lubrificante. Geral- mente, lubrificantes são substâncias usadas em formas de dosagem sólidas para reduzir a fricção durante a compressão. Tais compostos incluem, por meio de exemplo e sem limitação, oleato de sódio, estearato de sódio, este- arato de cálcio, estearato de zinco, estearato de magnésio, polietileno glicol, talco, óleo mineral, ácido esteárico, benzoato de sódio, acetato de sódio, 5 cloreto de sódio, e outros materiais conhecidos por alguém de experiência ordinária na técnica, por exemplo, veja "Remington: The Science and Practi- ce of Pharmacy", Lippincott Williams & Wilkins, 21st Edition (2005). Em al- gumas modalidades, a forma de dosagem oral compreende de cerca de 10% a cerca de 30% em peso de ODV ou uma quantidade equivalente de um sal 10 farmaceuticamente aceitável do mesmo e cerca de 0,5% a cerca de 2% de lubrificante, com base no peso total da determinada forma de dosagem oral. Em certas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio.

Deslizante

Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral do mé- 15 todo fornecido de tratamento pode compreender um deslizante. Deslizantes são substâncias que são geralmente usadas para melhorar as característi- cas de fluxo granulados e pós reduzindo-se a fricção de interparticulado. Em algumas modalidades, o componente de deslizante, compreende um ou mais dentre talco, dióxido de silício (por exemplo, dióxido de silício coloidal), 20 sílica-gel, talco livre de asbesto, aluminossilicato de sódio, silicato de cálcio, celulose pulverizada, celulose microcristalina, benzoato de sódio, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, estearatos metálicos, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, stearowet C, Iauril sulfato de magnésio, óxido de magnésio, e misturas dos mesmos. Em algumas moda- 25 lidades, a forma de dosagem oral compreende de cerca de 10% a cerca de 30% em peso de ODV ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo e cerca de 2% a cerca de 4% de deslizante, com base no peso total do determinada comprimido. Em certas modalida- des, o deslizante é talco.

Revestimento

Em certas modalidades, uma forma de dosagem oral do deter- minado método de tratamento pode compreender um revestimento não fun- cional. Por exemplo, em algumas modalidades, um comprimido pode com- preender um revestimento não funcional. Em algumas modalidades, o reves- timento não funcional é um revestimento de selo. Por exemplo, um revesti- mento de selo adequado pode ser aplicado como uma solução (por exemplo, 5 solução de Opaglos® 2). Na secagem, o revestimento de selo pode ser de cerca de 10% a cerca de 30% em peso de ODV ou uma quantidade equiva- lente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e cerca de 3% a cerca de 5% de ganho de peso da forma de dosagem revestida total. Em certas modalidades, o revestimento não funcional é Opaglos® 2.

Produção

Uma forma de dosagem oral do determinado método de trata- mento pode ser preparada por qualquer método conhecido, por exemplo, veja "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Willi- ams & Wilkins, 21a Edição (2005). Em algumas modalidades, estes métodos 15 podem incluir uma etapa de compactação de rolo. Por exemplo, um granula- do seco que compreende ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais excipientes pode ser tratado por compactação de rolo e em seguida prensado em comprimidos. Em algumas modalidades, uma camada não funcional pode ser aplicada também a um comprimido prensado 20 como é conhecido na técnica.

Forma de Dosagem Unitária

Em algumas modalidades, a forma de dosagem oral está em forma de dosagem unitária, por exemplo, na forma de um ou mais comprimi- dos, cápsulas, capselas, etc. Em tal forma, a forma de dosagem oral é sub- 25 dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas de ODV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A forma de dosagem unitá- ria pode ser, por exemplo, um comprimido propriamente dito, ou pode ser o número apropriado de qualquer tais formas de dosagem em forma de paco- te.

Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral do de-

terminado método de tratamento é um comprimido compreendendo cerca de 50 mg de ODV, ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo. Em certas modalidades, tais comprimidos compre- endem 50 mg de ODV, ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceu- ticamente aceitável da mesma.

Em algumas modalidades, uma forma de dosagem oral do de- terminado método de tratamento inclui dois comprimidos cada qual compre- endendo cerca de 25 mg de ODV, ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

Em certas modalidades, tais comprimidos compreendem cada qual 25 mg de ODV, ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuti- camente aceitável da mesma.

Exemplos

Exemplo 1 - Comprimidos

Os ingredientes usados na preparação de 50 mg de comprimi- dos de succinato de ODV que foram usados em exemplos subsequentes são fornecidos na Tabela 1.

Tabela 1

Inqrediente % p/p Consu¬ mo/Comprimido ímq) Intraqranular Succinato de ODV 21,27 75,871 Celulose microcristalina 8,05 28,71 HPMC 56,25 200,66 Talco 1,63 5,83 Estearato de Magnésio 0,30 1,07 Extra Granular HPMC 6,25 22,30 Talco 1,50 5,35 Estearato de Magnésio 0,90 3,21 Revestimento de película Opaglos® 2(pink) 3,85 13,73 Comprimido 100 356.73 1 Equivalente a 50 mg de ODV.

Os comprimidos foram preparados destes ingredientes como

segue: I. Os materiais seguintes foram passados primeiro através de uma tela apropriada e transferidos em um misturador de difusão (por exem- plo, misturador a granel): succinato de ODV, HPMC (uma porção), celulose microcristalina, e talco (porção). Os materiais foram misturados.

2. Uma porção do estearato de magnésio foi adicionada em se-

guida através de uma tela apropriada ao misturador. Os materiais foram mis- turados.

3. A mistura de granulação seca foi descarregada em seguida no depósito alimentador de um compactador de rolo. A mistura foi compactada

usando uma combinação de rolo liso (topo) e um cerrilhado (base). A mistura foi passada em seguida através de um sistema de moagem de tela apropria- do antes que o material fosse coletado em um misturador de difusão.

4. A HPMC restante e talco foram adicionados no misturador de difusão e misturada.

5. O estearato de magnésio restante foi adicionado neste mistu-

rador e misturado.

6. O material foi em seguida prensado usando uma prensa de comprimido giratória apropriada e os comprimidos foram coletadas em reci- pientes adequados.

O revestimento da película foi preparado e aplicado a estes

comprimidos como segue:

7. Água purificada foi adicionada em um tanque de misturador apropriado e agitada com um misturador de velocidade variável.

8. Pó de Opaglos® 2 foi adicionado à água enquanto misturan-

do. A suspensão foi mantida em temperatura ambiente com misturação con- tínua durante o processo de revestimento de película.

9. Os núcleos dos comprimidos foram colocados no tacho de re- vestimento perfurado.

10. Quantidades suficientes de suspensão de revestimento de

película Opaglos® 2 foram em seguida adicionadas para obter o ganho de

peso do revestimento seco desejado.

II. Os comprimidos revestidos foram descarregadas em recipi- entes apropriados.

Comprimidos de 10, 25 e 100 mg são preparados usando um processo similar e quantidades ajustadas de cada ingrediente na Tabela 1. Será apreciado que em certas modalidades, cada ingrediente pode estar 5 presente em uma quantidade proporcional de dose. A presente invenção abrange comprimidos que são preparados com variações em quantidades proporcionais de dose de um ou mais excipientes.

Exemplo 2 - Estudo de MDD N0 1

Projeto do estudo

Este exemplo descreve os resultados de um estudo multicentro,

randomizado, duplo cego, controlado por placebo, de grupo paralelo que foi projetado para avaliar a eficácia e segurança de 50 e 100 mg/dia de ODV para tratar MDD.

Os indivíduos foram pacientes externos masculinos ou femininos 15 de pelo menos 18 anos de idade que tiveram sintomas depressivos durante pelo menos 30 dias antes da visita de avaliação, e um diagnóstico primário de MDD com base nos critérios no Diagnostic and Statistical Manual of Men- tal Disorders, Quarta edição (DSM-IV), episódio único ou periódico, sem ca- racterísticas psicóticas. A avaliação mínima e escores de referência de 20 na 20 Hailton Rating Scale for Depression, artigo 17 (HAM-Di7), de 2 no artigo 1 (humor deprimido) na HAM-Di7, e de 4 na Clinicai Global Impressions Scale- Severity (CGI-S) foram da mesma forma requeridas.

A matrícula planejada foi de 480 indivíduos. Um total de 703 in- divíduos foi avaliado para participação; 229 foram reprovados na avaliação e 25 474 randomizadamente designados para tratamento: 159 foram designados a receber placebo, 158 foram designados a receber 50 mg/dia de ODV; e 157 foram designados a receber 100 mg/dia de ODV. Vinte e três (23) des- tes 474 indivíduos foram considerados "indivíduos sem dados" (randomiza- dos ao tratamento sem informação sobre o tratamento). A população de se- 30 gurança foi compreendida dos 451 indivíduos permanecentes que completa- ram o período de pré-estudo e tomaram pelo menos 1 dose de fármaco do estudo duplo cego. A população de eficácia decidida-a-tratar [ITT] incluiu 447 indivíduos, e a população de eficácia por-protocolo [PP] incluiu 392 indi- víduos (definidos abaixo). Os completadores para exposição (353 indivíduos) foram definidos como indivíduos que tiveram pelo menos 53 dias de exposi- ção para estudar o fármaco.

5 No estudo dia -1 (referência), os indivíduos elegíveis foram ra-

domizadamente designados para 1 de 2 doses fixas de ODV (50 ou 100 mg/dia) ou para placebo durante o período de tratamento duplo cego de 8 semanas. Um período de diminuição de 7 dias depois do final do tratamento duplo cego foi recomendado, porém, pode ter sido omitido, encurtado, ou 10 alongado na discrição do investigador. Indivíduos designados ao grupo de dose de 50 mg de ODV receberam sua de dose de manutenção começando no estudo dia 1 e continuou este regime até o estudo dia 56 ou retirada pre- coce. Durante o período de diminuição (dias 1 a 7 depois do final do período de tratamento duplo cego), eles receberam 0 mg. Indivíduos designados ao 15 grupo de dose de 100 mg de ODV foram titulados para sua dose de manu- tenção. Nos dias de estudo 1 a 7, eles receberam 50 mg/dia de ODV. Co- meçando no dia de estudo 8, eles receberam sua dose designada de 100 mg/dia de ODV e continuaram neste regime até o dia de estudo 56 ou retira- da precoce. Durante o período de diminuição (dias 1 a 7 depois do final do 20 período de tratamento duplo cego), eles receberam 50mg/dia de ODV. Indi- víduos designados ao placebo receberam sua dose de manutenção (0 mg) do dia de estudo 1 ao dia 56 ou retirada precoce, e também receberam 0 mg de durante o período de diminuição.

Avaliação de Eficácia A variável do resultado primária foi o escore total de HAM-Di7. A

variável do resultado secundária fundamental foi o escore de Clinicai Global Impressions Scale-Improvement (CGI-I). Outras variáveis de eficácia secun- dárias incluíram a CGI-S, o escore de Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS), o escore de HAM-D6 (versão Bech: HAM-Di7 artigos 30 1,2, 7, 8, 10, e 13), o escore total de Covi Anxiety Scale, a taxa de remissão (porcentagem de indivíduos com HAM-D17 escores de < 7), taxas de respos- ta para o HAM-Di7 (alteração de 50% ou maior da referência no escore total de HAM-Di7), MADRS, e CGI-I, e a escala análoga visual para a intensidade de dor (VAS-PI). Avaliações de resultados de saúde autoadministradas fo- ram medidas pela Sheehan Disavility Scale (SDS), e a World Health Organi- zation 5-ltem Well-Being Index (WHO-5).

5 Análises estatísticas foram com base nos dados de todos os sí-

tios de estudo clínico individuais. A menos que de outra maneira declarado, o uso da palavra "significante" junto com os resultados refere-se aos valores p < 0,05. Todos os testes foram bicaudais. Por causa do número grande de sítios com poucos indivíduos, os dados de sítios individuais foram agrupados 10 (antes do estudo ser não cego) para formar grupos com números maiores de indivíduos. Cada grupo agrupado é referido como um sítio para os propósi- tos da análise. A população de ITT, a população primária para análise de eficácia, incluiu todos os indivíduos que foram designados randomizadamen- te ao tratamento, teve uma avaliação de eficácia primária de referência, to- 15 mou pelo menos 1 dose de fármaco do estudo duplo cego, e teve pelo me- nos 1 avaliação de eficácia primária depois da primeira dose de fármaco do estudo duplo cego. A população de PP incluiu todos os indivíduos que foram designados randomizadamente para tratamento, teve uma avaliação de efi- cácia primária de referência, tomou pelo menos 1 dose de fármaco de estu- 20 do duplo cego, teve pelo menos 1 avaliação de eficácia primária depois da primeira dose de fármaco do estudo duplo cego, e não teve nenhuma viola- ção de protocolo principal. A população toda randomizada incluiu todos os indivíduos randomizadamente designados para tratamento que teve pelo menos 1 avaliação de eficácia de referência. A variável de eficácia primária 25 foi a alteração de referência no escore total de HAM-D17 que foi analisada usando a análise de covariação (ANCOVA) na avaliação de FOT (técnica da última-observação-levada-adiante [LOCF]). Procedimentos de teste fecha- dos foram realizados para comparar as 2 doses (50 e 100 mg/dia) de ODV com placebo com base na variável de eficácia primária, na alteração no es- 30 core total de HAM-D17 de referência. Um modelo linear geral com declara- ções de contraste múltiplas foi usada para calcular estatísticas F para as hipóteses nulas globais e todas as hipóteses de interseção. O princípio de fechamento foi usado para determinar qual hipótese deveria ter sido retida ou rejeitada em a=0,05. Se uma diferença significante foi detectada para 1 ou ambas as doses de ODV, em seguida um método de teste seqüencial foi aplicado àquela(s) dose(s) como segue: para 1 ou ambos grupo(s) de dose 5 de ODV, se uma diferença significante de placebo na variável de eficácia primária foi notável com base no procedimento de teste fechado, a variável de eficácia secundária fundamental foi testada no nível 0,05 para comparar a(s) dose(s) de ODV) com placebo. A alteração de HAM-Di7 de referência foi da mesma forma analisada usando um modelo de efeitos misturados com 10 tratamento, tempo, e a interação de tratamento e tempo como efeitos fixos, escore total de HAM-Di7 de referência como covariados, e sítio como um efeito randomizado. Uma autorregressão da matriz de covariação de primei- ra ordem (AR (1)) foi usada para modelar os erros de dentro dos indivíduos. O método ETRANK, que corrige padrões de dados perdidos, foi da mesma 15 forma usado para analisar as alterações nos escores de HAM-Di7 de refe- rência (a variável de eficácia primária). Os escores de CGI-I foi a variável de eficácia secundária fundamental. Teste seqüencial foi aplicado ao CGI-I. A ordem do teste foi primeiro testar o HAM-Di7. Se um grupo de tratamento com ODV foi significativamente diferente de placebo para o HAM-D17, em 20 seguida o CGI-I foi testado. O escore de CGI-I foi analisado como uma vari- ável categórica por meio do teste de Cochran-Mantel-Haenszel com trata- mento como o fator, que controla para o sítio. O esquema de classificação ridit, que torna uma análise não paramétrica foi usado. Escores médios no CGI-I foram da mesma forma analisados por ANOVA com tratamento e sítio 25 como fatores. Outras variáveis secundárias incluem escore total de HAM-D6, escore total de MADRS, escore total de Covi Anxiety Scale, CGI-S, e o esco- re de dor global e cada subcomponent de VAS-PI. Estas variáveis foram avaliadas usando ANCOVA em alterações de referência com tratamento e sítio como fatores e valor de referência como os covariados. Remissão, defi- 30 nida como um escore total de HAM-D17 de 7 ou menor, foi analisada usando um modelo de regressão de logístico com tratamento e sítio como fatores, e o valor de escore total de HAM-D17 de referência como os covariados. Res- posta, definida como uma diminuição de 50% ou mais no escore total de HAM-D17 de referência, foi analisada com o modelo de regressão logístico, com tratamento e sítio como fatores e escore de HAM-D17 de referência co- mo um covariado. Indivíduos que tiveram escores de CGI-I de 1 ou 2 foram 5 classificadas como respondedores. Estes dados foram analisados com o modelo de regressão logístico, com tratamento e sítio como fatores. Respos- ta em MADRS, definidas como uma diminuição de 50% ou mais no escore total de referência, foi analisada com o modelo de regressão logístico com tratamento e sítio como fatores e escore de MADRS de referência como um 10 covariado. Análises de eficácia para as variáveis secundárias foram condu- zidas a cada ponto de tempo usando a técnica de LOCF e dados de casos observados. Nenhum ajuste para multiplicidade foi feito para as variáveis de eficácia secundárias.

Os resultados da administração para doses de 50 mg e 100 mg são tabulados na Tabela 2. Valores de P menores que 0,05 são mostrados em negrito.

Tabela 2

Valor de p versus Placebo

Variável de eficácia 50 mg 100 mg Variável primária

EscoretotaIdeHAM-D17 0,018 0,065

Modelo misturado de HAM-D17 <0,001 0,006

Variável secundária fundamental

Escore de CGI-I (CMH) 0,079 0,057

Escore de CGI-I (ANOVA) 0,085 0,076

Outras variáveis secundárias

Escore total de MADRS (p=0,060 total) 0,022 0,095

Escore de CGI-S 0,074 0,208

Taxaa de resposta de HAM-D17 0,098 0,195

Taxab de remissão de HAM-D17 0,027 0,090

Escore total de VAS-PI (p=0.119 total) 0,233 0,041

Escore de dor de estômago 0,736 0,233 Valor de p versus Placebo Variável de eficácia 50 mg 100 mg Atrás contagem de dor (p=0,065 total) 0,785 0,031 Escore de dor no tórax 0,635 0,198 Escore de dor nos braços, pernas, ou 0,289 0,006 articulações a. Resposta = redução de 50% ou maior de referência no escore total de HAM-D17.

b. Remissão = Escore total de HAM-D17 de 7 ou menor.

Os resultados destas análises demonstraram a eficácia da dose de 50 mg/dia de ODV, e suportou a eficácia da dose de 100 mg/dia de ODV, para o tratamento de MDD. A eficácia antidepressiva da dose de 50 mg/dia de ODV foi superior àquela de placebo com base nos resultados de ANCO- 5 VA (usando a técnica de LOCF) para a variável de eficácia primária (escore total de HAM-D17), e para 2 das variáveis secundárias (MADRS total e taxa de remissão de HAM-D17). Para o escore total de HAM-D17 na avaliação de FOT, a alteração média ajustada de referência foi significativamente (p=0,018) maior para o grupo de 50 mg de ODV (-11,5) em comparação com 10 o grupo placebo (-9,53). Usando a análise de modelo de efeitos misturados, a eficácia antidepressiva da dose de 100 mg/dia de ODV foi da mesma for- ma superior àquela de placebo para o escore total de HAM-D17. Na semana 8 de avaliação, a alteração média ajustada de referência foi significativamen- te maior para o grupo de 50 mg de ODV (-12,40; p<0,001), e para o grupo 15 de dose de 100 mg de (-11,88; p=0,006) em comparação com o grupo pla- cebo (-9,86).

Avaliação de Segurança

A segurança das duas doses foi determinado usando as seguin- tes avaliações: monitoramento dos eventos adversos (AEs), retirada por 20 causa de AEs, medicamentos concomitantes, exames físicos, eletrocardio- gramas de 12 direções-padrão (ECGs), sinais vitais (taxa de pulso em posi- ção supina e em repouso e pressão sanguínea (BP); peso corporal), deter- minações de laboratório (hematologia, química de sanguea e urinálise; índi- ce de tiroxina livre, incluindo tiroxina total e tri-iodotironina, e β-HCG), e a lista de controle de Sintomas e Sinais de Descontinuação-Emergentes (DESS).

Os resultados de segurança totais, para dados sumários bem como dados dos indivíduos individuais, são consistentes com os resultados 5 de segurança vistos em outros estudos de ODV. Os AEs de diminuição/pós- estudo-emergentes mais comuns (incidência >5%) no grupo de 50 mg foram diarréia, náusea, sonhos anormais, vertigem e hostilidade. A lista de controle de DESS foi administrada em 340 indivíduos. Resultados da análise mostra- ram uma diferença significante (p=0,001) nos escores de DESS médios no 10 grupo de 50 mg comparado com o grupo placebo durante a primeira semana do período de diminuição.

Durante o período em terapia duplo cego, 20% dos indivíduos na população de segurança interromperam. AEs foram a razão para a interrup- ção de estudo em 3% de 152 indivíduos no grupo placebo, 3% de 151 indi- 15 víduos no grupo de 50 mg, e 7% de 148 indivíduos no grupo de 100 mg. AEs sérios ou notáveis foram relatados por 9 (1,99%) dos 451 indivíduos na po- pulação de segurança: 5 no grupo de 50 mg e 4 no grupo de 100 mg. Ne- nhum indivíduo no grupo placebo teve um AE sério ou notável. AEs de im- portância clínica ocorreram em 27 (5,98%) dos indivíduos na população de 20 segurança: 4 no grupo placebo, 13 no grupo de 50 mg de (incluindo indiví- duo que também teve AE sério ou notável), e 10 no grupo de 100 mg.

Poucos indivíduos tiveram valores de química de sangue, hema- tologia, ou de lipídio que reuniram os critérios para importância clínica po- tencial. Destes, cinco indivíduos tratados com ODV (2 no grupo de 50 mg e 3 25 no grupo de 100 mg) tiveram valores de laboratório que foram considerados clinicamente importantes pelo monitor médico. Resultados de sinais vitais clinicamente importantes foram notados em quatro indivíduos tratados com ODV (3 com elevações em BP sistólica ou diastólica em posição supina, e 1 com hipotensão postural). Outros cinco indivíduos tratados com ODV foram 30 identificados com AEs clinicamente importantes relatados aos resultados de sinais vitais: hipertensão em três indivíduos (2 no grupo de 50 mg e 1 no grupo de 100 mg), e hipotensão em 2 indivíduos (ambos no grupo de 50 mg). Nenhum dos indivíduos tiveram resultados clinicamente importantes para ECGs ou AEs de importância clínica relatados aos resultados de ECG.

Exemplo 3 - Estudo de MDD N0 2

Projeto do estudo

Este exemplo descreve os resultados de um segundo estudo de

multicentro, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, de grupo pa- ralelo que foi da mesma forma projetado para avaliar a eficácia e segurança de 50 e 100 mg/dia de ODV para tratar MDD.

Indivíduos foram adultos masculinos ou femininos que reuniram os mesmos critérios como os indivíduos no Exemplo 1. A matrícula planeja- da foi 450 indivíduos. Um total de 565 indivíduos foi avaliado para participa- ção; 80 foram reprovados na avaliação e 485 foram randomizadamente de- signados para o tratamento: 161 foram designados para receber placebo, 166 foram designados para receber 50 mg/dia de ODV; e 158 foram desig- nados para receber 100 mg/dia de ODV. Todos os 485 indivíduos randomi- zados foram incluídos na população de segurança (completaram o período de pré-estudo e tomaram pelo menos 1 dose de fármaco de estudo duplo cego). A população de decidida a tratar [ITT] incluiu 483 indivíduos, e a po- pulação de eficácia por protocolo [PP] incluiu 440 indivíduos. Os completa- dores para exposição (353 indivíduos) foram definidos como indivíduos que tiveram pelo menos 53 dias de exposição para estudar o fármaco.

Os protocolos de administração para grupos de 50 ou 100 mg/dia e placebo foram iguais como no Exemplo 1.

Avaliação de Eficácia Os resultados primários e secundários foram iguais como no E-

xemplo 1 como foram os métodos estatísticos. Os resultados da administra- ção para doses de 50 mg e 100 mg são tabulados na Tabela 3. Valores de p menores que 0,05 são mostrados em negrito. Tabela 3

Variável de eficácia Valor de p versus Placebo 50 mg 100mg Variável primária Escore total de HAM-D17 0,002 <0,001 Modelo misturado de HAM-D17 <0,001 <0,001 Variável secundária fundamental Escore de CGI-I (CMH) 0,002 <0,001 Escore de CGI-I (ANOVA) 0,003 <0,001 Outras variáveis secundárias Escore total de MADRS (p=0,060 total) 0,004 <0,001 Escore de CGI-S 0,003 <0,001 Taxaa de resposta de HAM-D17 0,004 0,011 Taxab de remissão de HAM-D17 0,099 0,002 a. Resposta = redução de 50% ou maior de referência no escore total de HAM-D17.

b. Remissão = Escore total de HAM-D17 de 7 ou menor.

A eficácia antidepressiva de 50 e 100 mg/dia de ODV foi superi- or àquela de placebo com base nos resultados de ANCOVA (usando técnica de LOCF) para a variável de eficácia primária (Escore total de HAM-D17), a variável secundária fundamental (Escore de CGI-I), e as outras variáveis secundárias (exceto a taxa de remissão de HAM-D17 para o grupo de 50 mg/dia de DVS SR). Para o escore total de HAM-D17 na avaliação de FOT1 a alteração média ajustada de referência foi significativamente maior para o grupo de 50 mg de (-13,2; p=0,002), e o grupo de 100 mg (-13,7; p < 0,001) comparado com o grupo placebo (-10,7). Usando a análise do modelo de efeito misturado, ambas as doses foram superiores ao placebo para o esco- re total de HAM-D17. Na semana 8 de avaliação, a alteração média ajustada de referência foi significativamente maior (p < 0,001) para o grupo de 50 mg (-14,4), e o grupo de 100 mg de (-14,9) comparada com o grupo placebo (- 11,5).

Avaliação de Segurança A segurança das duas doses foi determinada usando as mes- mas avaliações como no Exemplo 1. Os Aes de diminuição/pós-estudo- emergente mais comum (incidência >5%) no grupo de 50 mg de foram dor de cabeça, náusea, vertigem, e insônia. Os TPAEs mais comuns (incidência 5 >5%) no grupo de 100 mg foram dor de cabeça, náusea, depressão, tonteira e vertigem. Dor de cabeça foi o único TPAE com uma incidência >5% no grupo placebo.

A lista de controle de DESS foi usada para avaliar os sintomas que ocorreram primeiro, ou que pioraram, durante o período de diminuição (o período de 7 dias após o final do período de tratamento duplo cego). Du- rante este período de 7 dias, doses de ODV foram diminuída para 0 mg para indivíduos no grupo de 50 mg, e para 50 mg de para indivíduos no grupo de 100 mg. A lista de controle de DESS foi administrada em 420 dos 423 indiví- duos que tinham completado pelo menos 53 dias de tratamento em terapia. Os resultados da análise para o grupo de 50 mg mostraram uma diferença significante (p=0,001) em escores de DESS médios comparada com o grupo placebo durante o período de diminuição de 7 dias. Resultados da análise para o grupo de 100 mg mostraram um significante diferença (p=0,017) nos DESS médios comparados com o grupo placebo durante a semana depois do período de diminuição de 7 dias.

Durante o período em terapia, 5% dos 485 indivíduos na popula- ção de segurança interromperam o estudo. AEs foram a razão para a inter- rupção em 3% de indivíduos no grupo placebo, 5% de indivíduos no grupo de 50 mg, e 7% de indivíduos no grupo de 100 mg. AEs que levaram à inter- 25 rupção em uma incidência >1% no grupo de 50 mg foram náusea (1,2%), suor (1,2%), e vômito (1,2%). No grupo de 100 mg, os AEs que levaram à interrupção em uma incidência >1% foram astenia (1,3%), dor de cabeça (1,3%), náusea (3,8%), e anorgasmia em homens (2,1%). Um evento adver- so sério (SAE) ocorreu em 1 indivíduo durante o período de pré-estudo antes 30 do indivíduo ter sido randomizadamente designado para o tratamento. SAEs foram da mesma forma relatados durante o período de pós-estudo por 2 dos 485 indivíduos (< 1%) na população de segurança. Nenhum dos indivíduos teve SAEs durante o período em terapia. Nenhum dos indivíduos teve AEs notável. Nenhuma morte ocorreu durante este estudo e nenhum foi subse- quentemente relatado. AEs de importância clínica foram relatados por 29 dos 485 indivíduos (5%) na população de segurança durante períodos em 5 terapia ou pós-estudo. A maioria destes eventos foram mudanças em BP ou episódios benignos de sintomas semelhantes à irritabilidade que ocorreram durante o período de diminuição ou pós-estudo e que foram categorizados como hostilidade por COSTART. Poucos indivíduos tiveram valores de quí- mica de sangue, hematologia, ou de lipídio que reuniram os critérios para 10 importância clínica potencial. Resultados de teste de função do fígado consi- deraram de importância clínica pelo monitor médico ocorrido em menos que 1% dos 485 indivíduos na população de segurança (1 indivíduo no grupo placebo e 1 indivíduo no grupo de 50 mg teve níveis de SGOT/AST eleva- dos, e outro indivíduo no grupo de 50 mg teve níveis de SGPT/ALT elevado). 15 Não houve caso de insuficiência do fígado. Valores de lipídeo/triglicerídeo elevados considerados de importância clínica pelo monitor médico da mes- ma forma ocorreu em menos que 1% dos 485 indivíduos na população de segurança (1 indivíduo no grupo de 50 mg teve níveis de colesterol total au- mentado). Embora 8,8% dos 432 indivíduos testados quanto a proteína de 20 urina tenham valores de importância clínica potencial, o monitor médico não identificou nenhum indivíduo com proteinúria de importância clínica.

Exemplo 4 - Estudo de MDD N° 3

Projeto de estudo

Este exemplo descreve os resultados de um terceiro estudo de multicentro, randomizado, duplo cego, controlado por placebo, de grupo pa- ralelo que foi da mesma forma projetado para avaliar a eficácia e segurança de 50 e 100 mg/dia de ODV para tratar MDD.

Os indivíduos foram adultos masculinos ou femininos que reuni- ram os mesmos critérios como os indivíduos no Exemplo 1. Os protocolos de administração para grupos de 50 ou 100 mg/dia e placebo foram iguais co- mo no Exemplo 1.

Avaliação de Eficácia Os resultados primários e secundários foram iguais como no E- xemplo 1 como foram os métodos estatísticos. Um teste F Total foi da mes- ma forma usado para analisar os resultados. O propósito deste teste foi comparar as duas doses fixas com placebo para controlar o erro tipo-l. A 5 significação estatística é conhecida se o valor de p para o teste F total £0,05, seguido por comparação em par não ajustada entre qualquer dose e placebo em nível de significação de 0,05. Este estudo não reuniu significação estatís- tica usando este teste (p=0,086).

Os resultados da administração para doses de 50 mg e 100 mg 10 são tabulados nas Tabelas 4 e 5. Valores de p menores que 0,05 são mos- trados em negrito. Quando valores p não adaptados (nominais) foram exa- minados, o grupo de 100 mg porém não o grupo de 50 mg separou-se do placebo usando a variável de eficácia primária (escore total de HAM-D17), e a variável secundária fundamental (Escore de CGI-I).

Tabela 4

Variável de efic cia

Escore total de

HAM-D17

LOCFa

MMRMb

OCc

Dif. versus Placebo (95% de Valor de p versus Pla- Cl) cebo

:á- 50 mg 100mg 50 mg 100mg

1,1 (-0,6, 1,8 (0,2, 3,4) 0,198 0,028

2.7)

1,4 (-0,0, 2,2 (0,7, 3,6) 0,056 0,003

2.8)

1,8 (-0,1, 2,9 (1,0,4,7) 0,062 0,003 3,6) Tabela 5

Variável de eficᬠT ratamento Contagem Δ de Refe¬ Valor de p cia de referên¬ rência versus Pla¬ cia cebo Escore de CGI-I Placebo - - - (CMH) 50 mg - - 0,110 100 mg - - 0,009 Escore de CGI-S Placebo 4,0 -1,10 - 50 mg 4,3 -1,25 0,248 100 mg 4,3 -1,44 0,011 HAM-D6 Placebo 13,0 -4,82 - 50 mg 12,8 -5,41 0,215 100 mg 12,9 -6,15 0,005 Escore total de Placebo 31,1 -11,0 - MADRS 50 mg 30,1 -12,7 0,149 100 mg 30,0 -14,4 0,004 Avaliação de segurança

A segurança das duas doses foi determinada usando as mes- mas avaliações como no Exemplo 1. A distribuição e razões para interrupção em cada grupo são mencionadas na Tabela 6.

Tabela 6

Razão Placebo 50 mg n=148 100 mg n=161 n=150 Descontinuado (total) 38 (24) 28 (19) 33 (22) Evento adverso 10(6) 8(5) 11 (7) Fracassado ao Retornar 1 (1) 3(2) 2(1) Solicitação do Investigador 1 (1) 0 0 Perdido ao Continuar 6(4) 12(8) 7(5) Outro 2(1) 0 0 Violação do Protocolo 5(3) 0 5(3) Solicitação do Indivíduo 6(3) 2(1) 5(3) Resposta insatisfatória - 7(4) 3(2) 3(2) Eficácia AEs de diminuição/pós-estudo-emergente mais comuns (inci- dência >5%) são resumidos na Tabela 7. Tabela 7

Evento adverso Placebo 50 mg 100 mg n(M)=67 n(M)=46 n(M)=51 n(F)=94 de n(F)=102 n(F)=99 n=161 n=148 n=150 Astenia 6(4) 12(8) 18 (12) Síndrome de Influenza 5(3) 6(4) 10(7) Anorexia 5(3) 14 (10) 14(9) Constipação 4(3) 9(6) 10(7) Náusea 14 (9) 33 (22) 35 (23) Vômito 3(2) 2(1) 6(4) Sonhos anormais 3(2) 5(3) 4(3) Insônia 6(4) 20 (14) 26 (17) Sonolência 8(5) 14 (10) 18 (12) Outras Modalidades

A antecedente foi uma descrição de certas modalidades preferi-

das não Iimitantes da invenção. Aqueles de experiência ordinária na técnica apreciarão que várias alterações e modificações a esta descrição podem ser feitas sem afastar-se do espírito ou escopo da presente invenção, como de- finido nas reivindicações seguintes.

Claims (15)

1. Método de tratar um paciente que sofre de transtorno depres- sivo maior, o método compreendendo administrar a um paciente em neces- sidade do mesmo, uma dose diária de cerca de 50 mg de O-desmetil- venlafaxina ou uma quantidade equivalente de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que uma forma de dosagem oral compreendendo succinato de O-desmetil-venlafaxina é administrado ao paciente.

3. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a forma de dosagem oral é uma forma de dosagem oral de liberação prolongada.

4. Método de acordo com a reivindicação 2, em que a forma de dosagem oral compreende: a partir de cerca de 10% a cerca de 30% em peso de succinato de O-desmetil-venlafaxina; a partir de cerca de 50% a cerca de 70% em peso de hidroxipro- pil metil celulose; a partir de cerca de 5% a cerca de 15% em peso de celulose mi- crocristalina; a partir de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso de estearato de magnésio; e a partir de cerca de 2% a cerca de 4% em peso de talco, com base no peso total da forma de dosagem oral.

5. Método de acordo com a reivindicação 4, em que a forma de dosagem oral compreende: cerca de 21,27% em peso de succinato de O-desmetil- venlafaxina; cerca de 62,5% em peso de hidroxipropil metil celulose; cerca de 8,05% em peso de celulose microcristalina; cerca de 1,2% em peso de estearato de magnésio; e cerca de 3,13% em peso de talco, com base no peso total da forma de dosagem oral.

6. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o paciente é caracterizado por uma diagnóstico primário de MDD.

7. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dose diá- ria de cerca de 50 mg é administrada durante um período de tratamento, e a etapa de administração também compreende administrar uma dose diária gradualmente decrescente durante um período de diminuição que segue o período de tratamento.

8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que o período diminuição dura por entre 4 e 10 dias.

9. Método de acordo com a reivindicação 1, em que a dose diá- ria de cerca de 50 mg é administrada durante um período de tratamento, e a etapa de administração também compreende administrar uma dose diária gradualmente crescente durante um período de titulação que precede o pe- ríodo de tratamento.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, em que o período de titulação dura por entre 4 e 10 dias.

11. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o paciente sofre de comprometimento renal severo e/ou doença renal terminal e a dose diária é administrada a cada dois dias.

12. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o paciente foi previamente administrado com um inibidor de monoamina oxidase, o mé- todo também compreendendo esperar 14 dias antes de administrar uma primeira dose diária de O-desmetil-venlafaxina.

13. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o paciente é subsequentemente administrado com um inibidor de monoamina oxidase, o método também compreendendo esperar 7 dias antes de administrar a primeira dose de inibidor de monoamina oxidase.

14. Forma de dosagem oral adequada para administração a um paciente, compreendendo % em peso com base no peso total da referida forma de dosagem oral: a partir de cerca de 10% a cerca de 30% em peso de succinato de O-desmetil-venlafaxina; a partir de cerca de 50% a cerca de 70% em peso de hidroxipro- pil metil celulose; a partir de cerca de 5% a cerca de 15% em peso de celulose mi- crocristalina; a partir de cerca de 0,5% a cerca de 2% em peso de estearato de magnésio; a partir de cerca de 2% a cerca de 4% em peso de talco, e um revestimento de película.

15. Forma de dosagem oral de acordo com a reivindicação 14, em que a forma de dosagem oral compreende: cerca de 21,27% em peso de succinato de O-desmetil- venlafaxina; cerca de 62,5% em peso de hidroxipropil metil celulose; cerca de 8,05% em peso de celulose microcristalina; cerca de 1,2% em peso de estearato de magnésio; cerca de 3,13% em peso de talco; e cerca de 3,85% em peso do revestimento de película.