BRPI0710095A2 - inibidores de renina para o tratamento de hipertensão - Google Patents

Abstract

<B>INIBIDORES DE RENINA PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSãO<D>A presente invenção refere-se aos métodos para a prevenção de, retardamento da progressão para, ou tratamento de hipertensão, compreendendo administrar a um animal de sangue quente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como também métodos para prevenir complicações secundárias ligadas à cessação do tratamento de hipertensão.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE RENINA PARA O TRATAMENTO DE HIPERTENSÃO".

A presente invenção refere-se aos métodojs^^gêuticos queenvolvem a administração de inibidores de renina, tal como aliskiren, ou umsal farmaceuticamente aceitável deste. Em particular, a presente invençãofornece métodos vantajosos para tratar hipertensão que compreende emparticular aliskiren, preferivelmente, um sal de hemifumarato deste.Introdução

O seguinte termo "aliskiren", se não definido especificamente,deve ser entendido tanto como a base livre quanto como um sal deste, es-pecialmente um sal farmaceuticamente aceitável deste, preferivelmente umhemifumarato deste.

A renina liberada dos rins cliva angiotensinogênio na circulaçãopara formar a angiotensina I de decapeptídeo. Esta é sucessivamente cliva-da por enzima de conversão de angiotensina nos pulmões, rins e outros ór-gãos para formar a angiotensina Il de octapeptídeo. O octapeptídeo aumen-ta a pressão sangüínea tanto diretamente através de vasoconstrição arterialquanto indiretamente liberando-se das glândulas supra-renais a aldosteronade hormônio de retenção de sódio-íon, acompanhado por um aumento novolume de fluido extracelular. Os inibidores da atividade enzimática de reni-na provocam uma redução na formação de angiotensina I. Como resultadouma quantidade menor de angiotensina Il é produzida. A concentração re-duzida daquele hormônio de peptídeo ativo é a causa direta, por exemplo,do efeito anti-hipertensivo de inibidores de renina. Conseqüentemente, osinibidores de renina, ou sal destes, podem ser empregados, por exemplo,como anti-hipertensivos ou para tratar parada cardíaca congestiva e outrascomplicações de hipertensão tal como acidente vascular cerebral.

O inibidor de renina, aliskiren, em particular, um hemifumaratodeste, é conhecido ser eficaz como um tratamento para reduzir pressãosangüínea independente da idade, sexo ou raça e também é bem-tolerado.Aliskiren em forma da base livre é representado pela seguinte fórmula :<formula>formula see original document page 3</formula>

e quimicamente definido como 2(S), 4(S), 5(S), 7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-ammino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propóxi)fenil]-octanamida. Como descrito acima, o mais preferido é o sal dehemifumarato deste que especificamente é descrito na EP 678503 A comoExemplo 83.

Embora em muitos casos os agentes anti-hipertensivos possamfornecer controle de pressão sangüínea adequado em pacientes hipertensi-vos, uma complacência rígida é normalmente necessária para assegurar ocontrole apropriado de pressão sangüínea. A terapia com agentes anti-hipertensivos tem que ser em intervalos regulares para um controle de pres-são sangüínea seguro e duradouro. Idealmente, os agentes anti-hipertensivos são administrados diariamente para constantemente manter apressão sangüínea dentro da faixa desejada. Porém, pode ser observadoque com certos agentes anti-hipertensivos um controle completo de 24 ho-ras não pode ser alcançado ou quando tomado em tempos ligeiramente di-ferentes pode haver um risco de uma falta de controle da pressão sangüí-nea contínuo. Além disso, a adesão ao regime de medicamento prescrito,conhecido como complacência de terapia, é conhecida por ser problemáticaem pacientes com uma doença essencialmente assintomática como hiper-tensão. As doses perdidas de medicamento anti-hipertensivo podem resultarpotencialmente em hipertensão de repercussão e ao controle de hipertensãosubideal, expondo o paciente potencialmente a um risco aumentado decomplicações cardiovasculares. Menção é feita em particular de certas com-plicações cardíacas que podem surgir após doses perdidas do agente anti-hipertensivo, em particular em pacientes que já estão em um risco particularde tais complicações tal como pacientes que sofreram previamente de infar-to do miocárdio.Dada a realidade clínica de complacência de terapia subideal, éentão importante também investigar a persistência de eficácia, efeitos deretirada e repercussão para fornecer uma terapia eficaz e segura para tratarhipertensão tendo em mente que a administração do fármaco ocorre emcasa na maioria dos casos de forma que a complacência ou falta é desteseja uma questão importante que não pode ser controlada suficientementepelo médico.

Sumário da Invenção

Após intensas investigações descobriu-se que os inibidores derenina surpreendentemente tal como aliskiren, ao contrário de muitos outrosagentes anti-hipertensivos, têm uma persistência elevada inesperada doefeito de redução de pressão sangüínea desse modo fornecendo um méto-do terapêutico eficiente e seguro para tratar hipertensão.

A presente invenção é então relacionada a um método para aprevenção de, retardamento de progressão para ou tratamento de hiperten-são, compreendendo administrar a um animal de sangue quente uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal farmaceu-ticamente aceitável deste, por meio do qual um efeito anti-hipertensivo sejacontínuo além de cessação da administração do inibidor de renina.

A presente invenção também refere-se à um método para a pre-venção de, retardamento de progressão para ou tratamento de hipertensão,compreendendo administrar a um animal de sangue quente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, por meio de que a pressão sangüínea não volte aosníveis de valor de referência durante um período de pelo menos 5 dias apósa cessação da administração do inibidor de renina.

A presente invenção está relacionada a um método para a pre-venção de, retardamento de progressão para ou tratamento de hipertensão,compreendendo administrar a um animal de sangue quente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, por meio de que nenhuma hipertensão de repercus-são seja observada após a cessação da administração do inibidor de renina.A presente invenção também está relacionada a um método pa-ra prevenir complicações secundárias ligadas à cessação do tratamento dehipertensão, o referido método compreendendo administrar a um animal desangue quente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor derenina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Desse modo, com a pressão sangüínea da presente invençãosendo controlada mais constantemente com o passar do tempo, até mesmose as doses são ocasionalmente perdidas, e não há nenhuma evidência deuma maior variabilidade do nível de pressão sangüínea com o passar dotempo, e então resulta "poorerer". Este é um benefício acentuado observadocom inibidores de renina.

Breve Descrição das Figuras

A Figura 1 descreve a pressão sangüínea diastólica em repousomédia (mm Hg) durante o período de retirada aleatório por grupo de trata-mento e visita (semana) - estudo a longo prazo (população de ITT de retira-da aleatória) a partir de mês 11 (visita 10).

A Figura 2 descreve a pressão sangüínea sistólica em repousomédia (mm Hg) durante o período de retirada aleatório por grupo de trata-mento e visita (semana) - estudo a longo prazo (população de ITT de retira-da aleatória) a partir de mês 11 (visita 10).

A Figura 3 descreve a mudança do valor de referência na pres-são sangüínea diastólica em repouso média (mm Hg) por semana e grupode tratamento após 8 semanas de tratamento com a quantidade indicada dealiskiren ou placebo.

Descrição Detalhada da Invenção

Listado abaixo estão algumas das definições de vários termosadicionais usados aqui para descrever certos aspectos da presente inven-ção. Porém, as definições usadas aqui são aquelas geralmente conhecidasna técnica, por exemplo, hipertensão, e se aplica aos termos uma vez queeles são usados ao longo do relatório descritivo a menos que eles estejamde outro modo limitados em casos específicos.

O termo "prevenção" se refere à administração profilática a pa-cientes saudáveis para prevenir o desenvolvimento das condições mencio-nadas aqui. Além disso, o termo "prevenção" significa administração profilá-tica a pacientes que estão em um pré-estágio das condições a serem trata-das. Isto também refere-se a uma prevenção primária. Além disso, o termo"prevenção" também abrange "prevenção secundária", que se refere à ad-ministração a pacientes que já tiveram uma condição para prevenir seu re-torno ou piora, ou prevenir as complicações que podem surgir da condição.

O termo "retardamento do início", como usado aqui, refere-se àadministração a pacientes que estão em um pré-estágio da condição a sertratada na qual os pacientes com uma pré-forma da condição corresponden-te são diagnosticados.

O termo "tratamento" é entendido ser o controle e o cuidado deum paciente com o propósito de combater a doença, condição ou distúrbio.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de um fármaco ou um agente terapêutico que extrairá a respostabiológica ou médica desejada de um tecido, sistema ou um animal (incluindoo homem) que está sendo buscado por um pesquisador ou médico.

O termo "dose reduzida que não é eficaz para tratar hiperten-são" refere-se a uma quantidade de um fármaco ou um agente terapêuticoque é muito baixa para extrair a resposta biológica ou médica desejada deum tecido específico, sistema ou um animal individual (incluindo o homem)como procurado por um pesquisador ou médico. A dose reduzida é uma do-se específica para o paciente particular que está sendo tratado e especifi-camente é uma dose que é insuficiente para que o paciente individual redu-za a pressão sangüínea para a pressão sangüínea de objetivo. Especifica-mente, para o animal individual (incluindo o homem) a dose escolhida res-pectiva não pode controlar hipertensão no referido animal (incluindo ho-mem), em particular, a pressão sangüínea de objetivo de < 140 mmHg,pressão sistólica e < 90 mmHg de pressão diastólica. A dose reduzida podeser qualquer fração de uma quantidade eficaz, por exemplo, em particularpara aliskiren, pode ser uma dose abaixo de 75 mg.

O termo "sinérgico", como usado aqui, significa que o efeito al-cangado com os métodos, combinações e composições farmacêuticas dapresente invenção são maiores do que a soma dos efeitos que são o resul-tado de métodos e composições individuais que compreendem os ingredien-tes ativos desta invenção separadamente.

Os termos "animal ou paciente de sangue quente" são aqui al-ternadamente usados e incluem, porém não estão limitados a, seres huma-nos, cachorros, gatos, cavalos, porcos, vacas, macacos, coelhos, ratos eanimais de laboratório. Os mamíferos preferidos são os humanos.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se à um salnão tóxico geralmente usado na indústria farmacêutica que pode ser prepa-rado de acordo com métodos bem-conhecidos na técnica.

O termo "hipertensão" refere-se a uma condição onde a pressãosangüínea nos vasos sangüíneos é mais alta do que normal quando circulapelo corpo. Quando a pressão sistólica excede 140 mmHg ou a pressão di-astólica excede 90 mmHg durante um período contínuo de tempo, lesão écausada ao corpo. As populações em risco aumentado devido a outras con-dições, tal como diabete, são recomendadas terem níveis ainda mais baixosdo que os citados acima. A pressão sistólica excessiva pode romper vasossangüíneos, e quando isso ocorre no cérebro, resulta em um acidente vas-cular cerebral. A hipertensão pode, também, engrossar e estreitar os vasossangüíneos o que finalmente poderia levar à aterosclerose. O termo "hiper-tensão" como usado aqui é pretendido abranger vários tipos de hipertensão,tal como aquelas descritas em seguida, isto é, hipertensão severa, hiperten-são pulmonar, hipertensão maligna, e hipertensão sistólica isolada.

O termo "hipertensão severa" se refere à hipertensão caracteri-zada por uma pressão sangüínea sistólica de > 180 mmHg e uma pressãosangüínea diastólica de > 110 mmHg.

O termo "hipertensão pulmonar" (PH) refere-se à um distúrbiodo vaso sangüíneo do pulmão no qual a pressão na artéria pulmonar sobeacima do nível normal de < 25/10 (especialmente PH primária e secundária),por exemplo, porque os vasos pequenos que fornecem sangue aos pulmõesconstringem ou apertam. De acordo com o WHO, PH pode ser dividida emcinco categorias: hipertensão arterial pulmonar (PAH)1 uma PH que ocorrena ausência de uma causa conhecida é chamada de hipertensão pulmonarprimária, ao mesmo tempo em que PH secundária é causado por uma con-dição selecionada, por exemplo, de enfisema; bronquites; doenças vascula-res de colágeno, tal como escleroderma, síndrome de Crest ou lúpus erite-matoso sistêmico (SLE); PH associada com distúrbios do sistema respirató-rio; PH devida a doença embólica ou trombótica crônica; PH devido aos dis-túrbios que afetam os vasos sangüíneos pulmonares diretamente; e hiper-tensão venosa pulmonar (PVH).

O termo "hipertensão maligna" é normalmente definido comopressão sangüínea muito alta com inchaço do nervo ótico atrás do olho,chamado papiledema (retinopatia hipertensiva de Keith-Wagner de grau IV).Isto também inclui HTN maligno de infância.

O termo "hipertensão sistólica isolada" refere-se à hipertensãocaracterizada por uma pressão sangüínea sistólica de > 140 mmHg e umapressão sangüínea diastólica de < 90 mmHg.

O termo "hipertensão renovascular" (estenosis de artéria renal)refere-se a uma condição onde o estreitamento da artéria renal é signífican-te o qual leva a um aumento da pressão sangüínea que é o resultado desecreção de renina pelos rins. Os biomarcadores incluem renina, PRA e pro-renina.

O termo "efeito anti-hipertensivo" refere-se à um controle dapressão sangüínea para normal. Preferivelmente, a pressão sangüínea nor-mal é caracterizada por uma pressão sangüínea de objetivo de < 140 m-mHg, preferivelmente < 138 mmHg de pressão sistólica e < 90 mmHg depressão diastólica. O efeito anti-hipertensivo refere-se a uma pressão san-güínea diastólica em repouso médio abaixo de 89 mm Hg, preferivelmenteabaixo de 88 mmHg, em modalidades preferidas, mais preferivelmente 87mmHg ou mais baixa. Em outras modalidades preferidas, o efeito anti-hipertensivo refere-se a uma pressão sangüínea sistólica em repouso médiaabaixo de 140 mmHg, preferivelmente 139 mmHg, mais preferivelmente 138mmHg ou mais baixa. Preferivelmente, o efeito anti-hipertensivo é contínuodurante mais de 3 dias, mais preferivelmente mais de 10 dias, ainda maispreferivelmente mais de 21 dias, tal como 2 a 5 semanas, preferivelmente,2, 3, ou 4 semanas.

O termo "cessação de administração do inibidor de renina" signi-fica a retirada do inibidor de renina para tratar hipertensão. Tipicamente, serefere à descontinuação completa ou intermitente de administração do inibi-dor de renina, ou a administração de uma dose reduzida do inibidor de reni-na que não seja eficaz para tratar hipertensão no animal de sangue quente.A descontinuação completa significa que uma terapia com o inibidor de reni-na é terminada. A descontinuação intermitente significa que uma terapiacom o inibidor de renina é parada e recomeçada novamente após certo pe-ríodo de tempo. Isto pode acontecer ao perder uma dose ou doses ou aointerromper a terapia de propósito. O último pode acontecer, por exemplo,por certas razões de saúde e segurança. O período de tempo para a des-continuação intermitente pode ser qualquer período de tempo adequado talcomo 1 dia a várias semanas, preferivelmente ou um período curto de 1 a 6dias, tal como 2 a 5 dias, ou um período mais longo de 1 a 4 semanas, talcomo 2 a 3 semanas. Em geral, a cessação intermitente pode se referir aqualquer caso no qual o fármaco é tomado menos freqüentemente do que oprescrito. Alternativamente, o termo "cessação" se refere à administração deuma dose reduzida do inibidor de renina que não é eficaz para tratar hiper-tensão no animal de sangue quente. A dose reduzida é uma dose específicapara o paciente em particular que está sendo tratado e especificamente éuma dose que é insuficiente para aquele paciente individual para abaixar apressão sangüínea para a pressão sangüínea de objetivo, em particular de <140 mmHg de pressão sistólica e < 90 mmHg de pressão diastólica. A dosereduzida pode ser qualquer fração de uma quantidade eficaz, por exemplo,em particular para aliskiren, pode ser uma dose abaixo de 75 mg. Preferi-velmente cessação refere-se à descontinuação intermitente de administra-ção do inibidor de renina durante terapia.

O termo "abrupto" com relação à cessação de administração doinibidor de renina refere-se a uma cessação sem ajuste anterior tal comoredução gradual da dose. Quando um regime de tratamento diário é con-templado, uma cessação abrupta se refere adequadamente a uma cessa-ção de um dia para outro, por meio do que um dia a dose terapeuticamenteeficaz é administrada e no dia seguinte nenhum tratamento é fornecido. Pre-ferivelmente, o efeito anti-hipertensivo é prolongado após a cessação abrup-ta. Preferivelmente, a pressão sangüínea não volta ao valor de referênciadurante um período de pelo menos 5 dias após a cessação abrupta. Preferi-velmente, nenhuma hipertensão de repercussão é observada após a cessa-ção abrupta.

O termo "nível do valor de referência" se refere ao nível de pres-são sangüínea do paciente tratado antes da terapia com o inibidor de reninapara tratar hipertensão. O nível do valor de referência refere-se à qualqueruma ou ambas as pressões sangüínea sistólica e diastólica. Por conseguin-te, o nível do valor de referência para pressão sistólica pode ser > 140 m-mHg, tal como > 150 mmHg, ou > 160 mmHg, dependendo do paciente, e onível do valor de referência para a pressão diastólica pode ser > 90 mmHg,tal como > 95 mmHg, dependendo do paciente. Preferivelmente, a pressãosangüínea não volta ao nível do valor de referência durante um período depelo menos 5 dias, mais preferivelmente até várias semanas, tal como 2, 3,ou 4 semanas.

O termo "hipertensão de repercussão" refere-se a uma elevaçãoda pressão sangüínea acima dos níveis do valor de referência após a ces-sação da administração do inibidor de renina. Tipicamente a hipertensão derepercussão pode ser encontrada nos primeiros dias até nas 2 semanas a-pós a cessação de uma terapia anti-hipertensiva. Para os propósitos dosestudos conduzidos em relação ao presente pedido, a hipertensão de reper-cussão se refere preferivelmente a uma elevação de > 5 mmHg acima dovalor de referência para DBP e/ou > 10 mmHg para SBP. Preferivelmentenenhuma hipertensão de repercussão é observada durante um período depelo menos 5 dias, mais preferivelmente até várias semanas, tal como 2, 3,ou 4 semanas.

O termo "complicações secundárias ligadas à cessação do tra-tamento de hipertensão" pode se referir à hipertensão de repercussão. Tam-bém pode se referir às complicações cardíacas, em particular quando ospacientes com certo risco para desenvolver tais complicações são tratados.Tais complicações se referem em particular ao infarto de miocárdo (Ml) in- cluindo o Ml agudo, e acidente vascular cerebral.

Os inibidores de renina adequados incluem compostos que têmcaracterísticas estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita decompostos que são selecionados do grupo que consiste em ditecireno (no-me químico: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R *)]] -1-[(1,1-dimetiletóxi)carbonil]-L- prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1 -(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1 -[[(2-piridinilmetil)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida); terlacireno (nome químico: [R-(R*,S *)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1-(cicloexilmetil)-2-hidróxi-3-(1-metiletóxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinamida); e zancireno (nome químico: [1S- [1R*[R*(R *)],2S*,3R *]] - N-[1 -(cicloexilmetil)-2,3-diidróxi-5-metilexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4-tiazolepropanamida), preferivelmente, em cada caso, o sal de cloridrato des-te, SPP630, SPP635 e SPP800 como desenvolvido por Speedel.

O inibidor de renina preferido da presente invenção inclui RO 66-1132 e RO 66-1168 das fórmulas (I) e (II)

<formula>formula see original document page 11</formula>

respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

Em particular, a presente invenção refere-se à um inibidor derenina que é uma amida de ácido 5-amino-Y-hidróxi-o>aril-alcanóico derivadada fórmula

<formula>formula see original document page 11</formula>em que Ri é halogênio, C1-6halogenoalquila, C1-6alcóxi-C1.6alquilóxi ou C1-6alcóxi-C1-6alquila; R2 é halogênio, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; R3 e R4 indepen-dentemente C3-6alquila; e R5 é cicloalquila, C1-4alquila, C1-6hidroxialquila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, C1-6alcanoilóxi-C1-6alquila, C1-6aminoalquila, C1-6alquilamino-C1-6alquila, C1-6dialquilamino-C1.6alquila, C1-Balcanoilamino-C1-6alquila, HO(O)C-C1-Balquila, C1-6alquila-O-(O)C-C1-6alquila, H2N-C(O)-C1-6alquila, C1-6alquil-HN-C(O)-C1.6alquila ou (C1-GalquiI)2N-C(O)-Cl-BaIquiIa; ouum sal farmaceuticamente aceitável deste.

Como uma alquila, R1 pode ser linear ou ramificado e preferi-velmente pode compreender 1 a 6 átomos de C1 especialmente 1 ou 4 áto-mos de C. Os exemplos são metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, penti-la e hexila.

Como uma halogenoalquila, R1 pode ser linear ou ramificado epreferivelmente pode compreender 1 a 4 átomos de C1 especialmente 1 ou 2átomos de C. Os exemplos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila,clorometila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.

Como um alcóxi, R1 e R2 podem ser lineares ou ramificados epreferivelmente pode compreender 1 a 4 átomos de C. Os exemplos sãometóxi, etóxi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.

Como uma alcoxialquila, R1 pode ser linear ou ramificado. Ogrupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 áto-mos de C, e o grupo alquila preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C.Os exemplos são metoximetilá, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxiexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxiexila, propiloximetila, butilo-ximetila, 2-propiloxietila e 2-butiloxietila.

Como um Cl-Balcoxi-Cl-Galquiloxi, R1 pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou2 átomos de C, e o grupo alquilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 áto-mos de C. Os exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metoxipropilóxi, 4-metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxiexilóxi, etoxime-tilóxi, 2-etoxietilóxi, 3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxiexilóxi, propiloximetilóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.

Em uma modalidade preferida, R1 é metóxi- ou etóxi-C1-4alquilóxi, e R2 é preferivelmente metóxi ou etóxi. Particularmente preferidosão os compostos da fórmula (III), em que Ri é 3-metoxipropilóxi e R2 é me-tóxi.

Como uma alquila ramificada, R3 e R4 preferivelmente compre-endem 3 a 6 átomos de C. Os exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isôme-ros ramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4em compostos da fórmula (III) são em cada caso i-propila.

Como uma cicloalquila, R5 pode compreender preferivelmente 3a 8 átomos de carbono de anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferidos. Al-guns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloocti-la. A cicloalquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais substi-tuintes, tal como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e similares.

Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma dealquila e preferivelmente pode compreender 1 a 6 átomos de C. Os exem-plos de alquila são listados aqui acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila são preferidos.

Como uma C1-6hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado epreferivelmente pode compreender 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hi-droxipentila e hidroxiexila.

Como uma C1-6alcóxi-C1.6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e o grupoalquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2 -, 3 - ou 4-metoxibutila, 2-etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2 -, 3 - ou 4-etoxibutila.

Como uma C1-6alcanoilóxi-C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ra-mificado. O grupo alcanoilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos deCeo grupo alquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos sãoformiloximetila, formiloxietila, acetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxietila.

Como uma C1-6aminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado epreferivelmente pode compreender 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são2-aminoetila, 2 - ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.

Como C1-6alquilamino-C1.6alquila e C1-6dialquilamino-C1-6alquila,R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino preferivelmente com-preende grupo C1-4alquila e o grupo alquila tem preferivelmente 2 a 4 áto-mos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2-etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, 4-metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila.

Como uma H0(0)C-C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificadoe o grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Algunsexemplos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.

Como um C1-6 alquil-0-(0)C-C1-6 alquila, R5 pode ser linear ouramificado, e o grupo alquila preferivelmente compreende independente-mente um do outro 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbo-nilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonolpropila, 4-metóxi-carbonolbutila, etoxicarbonolmetila, 2-etoxicarbonoletila, 3-etoxicarbonilpropila, e 4-etoxicarbonilbutila.

Como um H2N-C(0)-C1-6 alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do, e o grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Al-guns exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2-dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3-carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3-etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila,4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbutila. Preferivelmente, R5 é 2-carbamido-2,2-dimetiletila.

Conseqüentemente, preferidos são derivados de amida de áC1doô-amino-y-hidróxi-cü-aril-alcanóico da fórmula (III) tendo a fórmula<formula>formula see original document page 15</formula>

em que R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes; quimicamente definido como2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida, tambémconhecido como aliskiren e como representado pela fórmula (V).

O termo "aliskiren", se não definido especificamente, deve serentendido tanto como a base livre quanto como um sal deste, especialmenteum sal farmaceuticamente aceitável deste, preferivelmente um sal de hemi-fumarato deste.

O inibidor de renina da fórmula (V) está preferivelmente na for-ma de um sal de hemifumarato.

A estrutura dos agentes ativos identificada por nomes comerci-ais ou genéricos pode ser tomada da edição atual do compêndio-padrão"The Merck Index" ou do banco de dados, por exemplo, Patentes Interna-cionais (por exemplo, Publicações Mundiais IMS). O conteúdo correspon-dente deste é desse modo incorporado por referência. Qualquer pessoaversada na técnica é completamente capaz de identificar os agentes ativose, com base nestas referências, igualmente capacitada para fabricar e testaras indicações e propriedades farmacêuticas em modelos de teste-padrão,tanto in vitro quanto in vivo. Os ingredientes ativos correspondentes ou saisfarmaceuticamente aceitáveis destes também podem ser usados disso naforma de um solvato, tal como um hidrato ou incluindo outros solventes, u-sados para cristalização.

Os compostos podem estar presentes como sais farmaceutica-mente aceitáveis. Por exemplo, se estes compostos têm pelo menos umcentro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Os sais de adiçãode ácido correspondentes também podem ser formados tendo, se desejado,um centro básico adicionalmente presente. Os compostos que têm um gru-po ácido (por exemplo COOH) também podem formar sais com bases.

Os compostos podem estar presentes na forma de pró-fármaco.A invenção inclui pró-fármacos para as espécies farmacêuticas ativas dainvenção, por exemplo, nas quais um ou mais grupos funcionais são prote-gidos ou derivatizados, porém podem ser convertidos in vivo para o grupofuncional, como no caso de ésteres de ácidos carboxílicos conversíveis invivo para o ácido livre, ou no caso de aminas protegidas, para o grupo ami-no livre. O termo " pró-fármaco", como usado aqui, representa em particularcompostos que são transformados rapidamente in vivo para o composto ori-gem, por exemplo, por hidrólise no sangue. Uma descrição completa é for-necida em T. Higuchi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vo-lume 14 do A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., BioreversibleCarriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Perga-mon Press, 1987; H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985; eJudkins, e outros. Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996),cada dos quais está aqui incorporado por referência.

Os pró-fármacos então incluem fármacos que têm um grupo

funcional que foi transformado em um derivado reversível. Tipicamente, tais

pró-fármacos são transformados para o fármaco ativo através de hidrólise.

Como os seguintes exemplos podem ser mencionados :Grupo funcional Derivado reversível

Ácido Carboxílico Ésteres, incluindo, por exemplo, ésteres de aciloxi-

alquila, amidas,

Álcool Ésteres, incluindo, por exemplo, sulfatos e fosfato

como também ésteres de ácido carboxílicoAmina Amidas, carbamatos, iminas, enaminas,

Carbonila (aldeído, Iminas, oximas, acetais/cetais, ésteres de enol, o-cetona) xazolidinas e tiazoxolidinas

Os pró-fármacos também incluem compostos conversíveis parao fármaco ativo por uma reação oxidativa ou redutiva. Como exemplos po-dem ser mencionados :Ativação oxidativa

· N- e O-desalquilação• Desaminação oxidativa

• N-oxidação

• EpoxidaçãoAtivação Redutiva

· Redução Azo

• Redução de Sulfóxido

• Redução de dissulfeto

• Alquilação Biorredutiva

• Redução de Nitro.

Também a ser mencionadas como ativações metabólicas depró-fármacos são ativação de nucleotídeo, ativação de fosforilação e ativa-ção de descarboxilação. Para informação adicional, vide "The Organic Che-mistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman (particularmente Ca-pítulo 8, páginas 497 a 546), incorporado aqui por referência.

O uso de grupos de proteção é descrito completamente emProtective Groups in Organic Chemistry', editado por JWF McOmie, Ple-num Press (1973), e 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2â edição, TW Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).

Desse modo, será apreciado por aqueles versados na técnicaque, embora os derivados protegidos de compostos da invenção não pos-suam atividade farmacológica como tal, eles podem ser administrados, porexemplo, parenteralmente ou oralmente, e depois disso metabolizados nocorpo para formar os compostos da invenção que são farmacologicamenteativos. Tais derivados são, então, exemplos de "pró-fármacos". Todos ospró-fármacos dos compostos descritos são incluídos no escopo da inven-ção.

As preparações farmacêuticas descritas aqui podem ser paraadministrações enteral, tal como oral, e também retal ou parenteral, a ho-meotermos, com as preparações que compreendem o composto ativo far-macológico ou sozinho ou junto com substâncias auxiliares farmacêuticashabituais. Por exemplo, as preparações farmacêuticas consistem em cercade 0,1 % a 90 %, preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 80 %, docomposto ativo. As preparações farmacêuticas para administração enteralou parenteral, e também ocular, estão, por exemplo, nas formas de dose deunidade, tal como comprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supo-sitórios e também ampolas. Estes são preparados de uma maneira que éconhecida per se, por exemplo, usando mistura convencional, granulação,revestimento, solubilização ou processos de liofilização. Desse modo, aspreparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas combinando ocomposto ativo com excipientes sólidos, se desejado granulando uma mistu-ra que foi obtida, e, se preciso for ou necessário, processando a mistura ougranulado em comprimidos ou núcleos de comprimido revestidos após teradicionado substâncias auxiliares adequadas.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tal como modo de administração, espécies homotérmicas, idadee/ou condição individual.

As dosagens preferidas para os ingredientes ativos da prepara-ção farmacêutica de acordo com a presente invenção são dosagens tera-peuticamente eficazes, especialmente aquelas que são comercialmente dis-poníveis.

Normalmente, no caso de administração oral, uma dose diáriaaproximada de cerca de 1 mg a cerca de 2 g deve ser calculada, por exem-plo, para um paciente de aproximadamente 75 kg em peso.

A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tal como modo de administração, espécies homotérmica, idadee/ou condição individual.

A preparação farmacêutica normalmente será fornecida na for-ma de forma de unidade de dosagem adequada, por exemplo, uma cápsulaou comprimido, e compreendendo uma quantidade apropriada de uma com-binação como descrito aqui.

Uma forma de dosagem oral sólida compreende uma cápsula oumais preferivelmente um comprimido ou um comprimido revestido por pelí-cula.

Uma forma de dosagem oral sólida de acordo com a invençãocompreende aditivos ou excipientes que são adequados para a preparaçãoda forma de dosagem oral sólida de acordo com a presente invenção. Osauxiliares de formação de comprimido, geralmente usados na formulação decomprimido podem ser usados e referência é feita à literatura extensa nopaciente, vide em particular FiedIer1S "Lexicon der Hilfstoffe", A- Edição, ECVAulendorf 1996 que está aqui incorporado por referência. Estes incluem,porém não estão limitados a, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrifican-tes, deslizantes, agentes estabilizantes, cargas ou diluentes, tensoativos,formadores de película, amaciantes, pigmentos e similares.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólidade acordo com a presente invenção compreende como um aditivo uma car-ga.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólidade acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, além deuma carga, um desintegrante.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólidade acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, além deuma carga e um desintegrante, um lubrificante.

Em uma modalidade preferida, a forma de dosagem oral sólidade acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, além deuma carga, um desintegrante e um lubrificante, um deslizante.

Em uma modalidade preferida a forma de dosagem oral sólidade acordo com a presente invenção compreende como um aditivo, além deuma carga, um desintegrante, um lubrificante e um deslizante, um aglutinan-te.

Como cargas alguém pode particularmente mencionar amidos,por exemplo, amido de batata, amido de trigo, amido de milho, hidroxipropilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metil celulose (HPMC) e, preferi-velmente, celulose microcristalina, por exemplo, produtos disponíveis sob amarca registrada de comércio AVICEL, FILTRAK, HEWETEN ou PHARMA-CEL.

Como aglutinantes para granulação úmida, alguém pode men-cionar particularmente polivinilpirrolidonas (PVP), por exemplo, PVP K 30,HPMC, por exemplo, graus de viscosidade 3 ou 6 cps, e polietileno glicóis(PEG), por exemplo, PEG 4000. Um aglutinante mais preferido é PVP K 30.

Como desintegrantes alguém pode mencionar particularmentecálcio de carboximetilcelulose (CMC-Ca)1 carboximetilcelulose de sódio(CMC-Na), PVP reticulado (por exemplo, CROSPOVIDONA, POLYPLAS-DONE ou KOLLIDON XL), ácido algínico, alginato de sódio e goma guar,preferivelmente PVP reticulado (CROSPOVIDONA), CMC reticulado (Ac-Di-sol), carboximetilamido-Na (PIRIMOJEL e EXPLOTAB). Um desintegrantemais preferido é CROSPOVIDONA.

Como deslizantes alguém pode mencionar, em particular, sílicacoloidal, tal como dióxido de silício coloidal, por exemplo, AEROSIL, trissili-cato de magnésio (Mg), celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálcio detribásico ou combinações destes com cargas ou aglutinantes, por exemplo,celulose microcristalina silicificada (PROSOLV). Um deslizante mais preferi-do é dióxido de silício coloidal (por exemplo AEROSIL 200).

Como carga ou diluente alguém pode mencionar o açúcar deconfeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, lactose, ma-nitol, celulose microcristalina, em particular, que tem uma densidade de cer-ca de 0,45 g/cm3, por exemplo, AVICEL, celulose em pó, sorbitol, sacarosee talco. Uma carga mais preferida é celulose microcristalina.

Como lubrificantes alguém pode mencionar em particular estea-rato de Mg, estearato de alumínio (Al) ou Ca, PEG 4000 a 8000 e talco, óleode rícino hidrogenado, ácido esteárico e sais destes, ésteres de glicerol, Na-estearilfumarato, óleo de semente de algodão hidrogenado e outros. Umlubrificante mais preferido é estearato de Mg.

Os aditivos a serem usados como materiais de revestimento depelícula compreendem polímeros tal como HPMC, PEG, PVP, copolímerode acetato de polivinilpirrolidona-vinila (PVP-VA), álcool polivinílico (PVA), eaçúcares como formadores de película. Um material de revestimento maispreferido é HPMC, especialmente HPMC 3 cps (quantidade preferida 5-6mg/cm2), e misturas destes com aditivos adicionais, por exemplo, aquelesdisponíveis sob a marca registrada de comércio OPADRY. Outros aditivoscompreendem pigmentos, tinturas, tintas vermelhas, mais preferido T1O2 eóxidos de ferro, agentes antiaderentes tipo talco e amaciantes tipo PEG3350, 4000, 6000, 8000 ou outros. Os aditivos mais preferidos são, talco ePEG 4000.

As doses de inibidor de renina tal como uma da fórmula (V) aser administrada a animais de sangue quente, por exemplo, os seres huma-nos, de, por exemplo, aproximadamente 70 kg de peso corpóreo, especial-mente as doses eficazes na inibição da renina de enzima, por exemplo, naredução de pressão sangüínea pode ser de aproximadamente 3 mg a apro-ximadamente 3 g, particularmente de aproximadamente 10 mg a aproxima-damente 1 g, por exemplo, aproximadamente de 20 mg a 600 mg (por e-xemplo, 150 mg a 300 mg), por pessoa por dia. As doses únicas compreen-dem, por exemplo, 75, 100, 150, 200, 250, 300 ou 600 mg por paciente a-dulto. Normalmente, as crianças recebem acima da metade da dose de a-dulto ou elas podem receber a mesma dose como adultos. A dose necessá-ria para cada paciente pode ser monitorada e pode ser ajustada para umnível ideal. A dose inicial indicada habitual de um inibidor de renina da fór-mula (V) é normalmente 150 mg uma vez diariamente. Em alguns pacientescuja pressão sangüínea não é controlada adequadamente, a dose diáriapode ser aumentada para 300 mg. O inibidor de renina da fórmula (V) podeser usado em uma faixa de dosagem de 150 mg a 300 mg administradosuma vez diariamente.

No final, a dose exata do agente ativo e da formulação particulara ser administrada depende de vários fatores, por exemplo, a condição a sertratada, a duração desejada do tratamento e a taxa de liberação do agenteativo. Por exemplo, a quantidade do agente ativo requerido e a taxa de libe-ração deste podem ser determinadas com base em técnicas in vitro ou invivo conhecidas, determinando quanto tempo uma concentração de agenteativo particular no plasma de sangue permanece em um nível aceitável paraum efeito terapêutico.

A descrição anterior completamente descreve a invenção queinclui modalidades preferidas desta. As modificações e melhorias das moda-lidades especificamente descritas aqui estão dentro do escopo das seguin-tes reivindicações. Sem elaboração adicional, acredita-se que aquele versa-do na técnica pode, usando a descrição precedente, utilizar a presente in-venção em sua extensão total. Então, os Exemplos serão interpretados aquicomo meramente ilustrativos e não como uma limitação do escopo da pre-sente invenção de qualquer forma.

Exemplo 1:

Composição de comprimidos não revestidos de aliskiren de 150mg (base livre) em mg/unidade.

<table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>

Composição de comprimidos não revestidos de aliskiren de 150 mg (base livre) em % em peso (dividido em fase interna/externa).

<table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>

Exemplo 2

Composição de comprimidos revestidos por película de aliskiren(forma de dosagem 3) em mg/unidade.

<table>table see original document page 25</column></row><table>Exemplo 3: Estudos Clínicos

A persistência de efeito foi examinada após um estudo em longoprazo no qual os pacientes foram tratados durante aproximadamente 1 ano.Os pacientes foram aleatoriamente designados para aliskiren em 150 mg ou300 mg por dia. Aliskiren foi aumentado em 300 mg nesses pacientes quenão responderam a 150 mg. Do começo ao fim do tratamento de 2 e 3 me-ses, os investigadores ajustaram terapia individual para alcançar um objetivode BP de < 140/90 mm Hg. A titulação da dose superior subseqüente reque-reu que BP excedesse 140/90 durante duas visitas sucessivas. Nenhumatitulação descendente de aliskiren foi permitida.

No mês 11 (visita 10), os pacientes que foram mantidos em mo-noterapia de aliskiren entraram em um estudo de retirada aleatório controla-do por placebo para confirmar a eficácia continuada. Os pacientes elegíveisforam estratificados com base na dose e aleatorizados em uma relação de1:1 para ou continuar seu tratamento atual de monoterapia de aliskiren (alis-kiren 150 mg ou aliskiren 300 mg) ou ser trocado para placebo de um mododuplo cego.

Os resultados em persistência de efeito após retirada e falta dehipertensão de repercussão são mostrados na Tabela 1 e nas Figuras 1 e 2.Embora o efeito anti-hipertensivo tenha diminuído um pouco no grupo deplacebo comparado ao grupo de aliskiren, uma persistência de um efeito deredução de pressão sangüínea foi observado durante várias semanas apósa retirada começando no mês 11 (visita 10 como mostrado nas figuras 1 e2).

O potencial para um efeito de repercussão em BP com retiradade tratamento abrupta foi avaliado. A repercussão foi definida como umaelevação de > 5 mm Hg para diastólica e >10 mm para sistólica foi usada eos resultados são apresentados separadamente. Não houve nenhum sinalde repercussão na retirada de tratamento de aliskiren.Tabela 1 - Mudanças médias de Mês 11 (Visita 10 ) em msDBP e msSBP(mm Hg) em visita de retirada aleatória por grupo de tratamento em estudo alongo prazo (População de ITT de retirada aleatória).<table>table see original document page 27</column></row><table>

Em outro estudo, o potencial para hipertensão de repercussãoseguindo retirada abrupta de tratamento de aliskiren foi avaliado nesses pa-cientes que completaram oito semanas de tratamento, comparados aos pa-cientes aos quais só foi dado um placebo. As doses testadas foram 150,300 e 600 mg de aliskiren. Como mostrado na Figura 3, Bps aumentou emtodos os grupos de tratamento ativo após a retirada de fármaco de estudo,porém os valores ainda permaneceram mais baixos do que aqueles no gru-po de placebo ao longo do período de retirada de fármaco. Em 4 dias e 2semanas após a retirada de fármaco (últimas duas entradas na Figura 3),mais pacientes nos grupos de aliskiren de 150 mg, 300 mg, e 600 mg tive-ram valores de msDBP e msSBP que permaneceram abaixo do valor dereferência comparados com o grupo de placebo. Isto demonstra que umaboa persistência do efeito anti-hipertensivo após a retirada do tratamento dealiskiren é observada pelo menos durante o período de estudo de duas se-manas e que não há nenhum sinal de hipertensão de repercussão.

Claims (40)

1. Método para a prevenção de, progressão de retardamentopara, ou tratamento de hipertensão, compreendendo administrar a um ani-mal de sangue quente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibi-dor de renina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por meio dequal um efeito anti-hipertensivo é prolongado além de cessação da adminis-tração do inibidor de renina.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, em que o inibidor derenina é um composto da fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, por meio dequal o efeito anti-hipertensivo é prolongado durante mais de 3 dias.

4. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo é prolongado durantemais de 10 dias.

5. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo é prolongado durantemais de 21 dias.

6. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo é prolongado durante 2 a-5 semanas.

7. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo é prolongado durante 4semanas.

8. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo é prolongado além dacessação abrupta.

9. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo é prolongado além dacessação de um dia para outro.

10. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual a cessação refere-se à descontinuação completaou intermitente de administração do inibidor de renina, ou a administraçãode uma dose reduzida do inibidor de renina que não é eficaz para tratar hi-pertensão no animal de sangue quente.

11. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual a cessação refere-se à descontinuação intermiten-te de administração do inibidor de renina durante a terapia.

12. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes por meio do qual o efeito anti-hipertensivo refere-se a uma pressãosangüínea diastólica em repouso média abaixo de 90 mm Hg.

13. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo refere-se a uma pressãosangüínea diastólica em repouso média abaixo de 88 mm Hg.

14. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo refere-se a uma pressãosangüínea sistólica em repouso média abaixo de 140 mm Hg.

15. Método de acordo com quaisquer das reivindicações prece-dentes, por meio do qual o efeito anti-hipertensivo refere-se a uma pressãosangüínea sistólica em repouso média abaixo de 138 mm Hg.

16. Método para a prevenção de, retardamento da progressãopara ou tratamento de hipertensão, compreendendo administrar a um animalde sangue quente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorde renina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por meio do qual apressão sangüínea não volta ao nível do valor de referência durante um pe-ríodo de pelo menos 5 dias após a cessação da administração do inibidor derenina.

17. Método de acordo com a reivindicação 16, em que o inibidorde renina é um composto da fórmula (I):ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

18. Método de acordo com a reivindicação 16 ou 17, por meio do qual a pressão sangüínea não voltou aos níveis do valor de referênciadurante um período de até 4 semanas.

19. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 16 a-18, por meio do qual a pressão sangüínea não volta aos níveis do valor dereferência durante um período de pelo menos 5 dias após a cessação a-brupta.

20. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 16 a-19, por meio do qual a pressão sangüínea não volta aos níveis do valor dereferência durante um período de pelo menos 5 dias após a cessação de umdia para outro.

21. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 16 a-20, por meio do qual a cessação refere-se à descontinuação completa ouintermitente de administração do inibidor de renina, ou a administração deuma dose reduzida do inibidor de renina que não é eficaz para tratar hiper-tensão no animal de sangue quente.

22. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 16 a-21, por meio do qual a cessação refere-se à descontinuação intermitente daadministração do inibidor de renina durante terapia.

23. Método para a prevenção de, retardamento da progressãopara ou tratamento de hipertensão, compreendendo administrar a um animal de sangue quente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidorde renina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por meio do qualnenhuma hipertensão de repercussão é observada depois da cessação daadministração do inibidor de renina.

24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que o inibidorde renina é um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 31</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

25. Método de acordo com a reivindicação 23 ou 24, por meiodo qual nenhuma hipertensão de repercussão é observada durante um perí-odo de até 4 semanas.

26. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 23 a-25, por meio do qual nenhuma hipertensão de repercussão é observada a-pós a cessação abrupta.

27. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 23 a-26, por meio do qual nenhuma hipertensão de repercussão é observada a-pós a cessação de um dia para outro.

28. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 23 a-27, por meio dos qual a cessação refere-se à descontinuação completa ouintermitente de administração do inibidor de renina, ou a administração deuma dose reduzida do inibidor de renina que não é eficaz para tratar hiper-tensão no animal de sangue quente.

29. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 23 a-28, por meio do qual a cessação refere-se à descontinuação intermitente deadministração do inibidor de renina durante terapia.

30. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 23 a-29, por meio do qual a hipertensão se repercussão de refere a uma pressãosangüínea diastólica ou uma pressão sangüínea sistólica maior do que ovalor de referência em qualquer tempo durante a retirada.

31. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 23 a-30, por meio do qual a hipertensão de repercussão refere-se a uma pressãosangüínea diastólica > 5 mm Hg acima do valor de referência.

32. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 23 a-31, por meio do qual a hipertensão de repercussão refere-se a uma pressãosangüínea sistólica > 10 mm Hg acima do valor de referência.

33. Método para prevenir complicações secundárias ligadas àcessação do tratamento de hipertensão, o referido disse método compreen-dendo administrar a um animal de sangue quente uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um inibidor de renina ou um sal farmaceuticamente acei-tável do mesmo.

34. Método de acordo com a reivindicação 33, em que o inibidorde renina é um composto da fórmula (I):<formula>formula see original document page 32</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

35. Método de acordo com a reivindicação 33 ou 34, por meiodo qual a complicação secundária é hipertensão de repercussão.

36. Método de acordo com a reivindicação 33 ou 34, por meiodo qual a complicação secundária é uma complicação cardíaca tal comoselecionado do grupo que consiste em infarto do miocárdio e acidente vas-cular cerebral.

37. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a-36, por meio do qual a cessação refere-se à cessação abrupta.

38. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a-37, por meio do qual a cessação ocorre de um dia para o outro.

39. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a-38, por meio do qual a cessação refere-se à descontinuação completa ouintermitente de administração do inibidor de renina, ou a administração deuma dose reduzida do inibidor de renina que não é eficaz para tratar hiper-tensão no animal de sangue quente.

40. Método de acordo com quaisquer das reivindicações 33 a-39, por meio do qual a cessação refere-se à descontinuação intermitente deadministração do inibidor de renina durante a terapia.