CN101415413A - 用于治疗高血压的肾素抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于预防、延缓进程或治疗高血压的方法,包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐,以及预防与停止治疗高血压相关的二级并发症的方法。
Description
本发明涉及包括给予肾素抑制剂,如阿利克仑(aliskiren),或其可药用盐的治疗方法。具体地讲,本发明提供了用于治疗高血压的有优势的方法,其包括给予阿利克仑,优选其半富马酸盐。
介绍
在下文中,如果没有特别说明,术语“阿利克仑”应被理解为是指游离碱及其盐,尤其是其可药用盐,最优选其半富马酸盐。
从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原以形成十肽血管紧张素I。其然后在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以通过动脉血管收缩直接升高血压,又可以通过从肾上腺释放钠离子潴留激素醛固酮而间接升高血压(其伴随细胞外液体积增加)。肾素酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。结果产生了较小量的血管紧张素II。活性肽类激素浓度的降低是例如肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此,肾素抑制剂或其盐可能被用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭和其他高血压并发症如中风。
已知肾素抑制剂阿利克仑、特别是其半富马酸盐作为用于降低血压的治疗是有效的而不论年龄、性别或种族如何,并且耐受良好。游离碱形式的阿利克仑如下式所示
其化学命名为2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-2,7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。如上所述,最优选的是在EP 678503 A中作为实施例83被明确地公开的其半富马酸盐。
虽然在许多情况下,抗高血压剂能对高血压患者提供充分的血压控制,但是通常需要严格的依从来保证适当的血压控制。为了提供可靠并且持续的血压控制,用抗高血压剂的治疗必须按规律的时间间隔。理想的是,每日给予抗高血压剂来保持血压稳定地在期望的范围内。然而,可以观察到用一些抗高血压剂不能实现完全的24小时控制,或者在稍微不同的时间服用就可能有缺乏持续的血压控制的风险。遵守处方的用药方法,即治疗依从性,在患有基本上无症状的疾病(像高血压)的病人中也被认为是有困难的。漏服抗高血压药物可能导致反跳性高血压和不太理想的高血压控制,可能使患者处于心血管并发症的增大的风险中。特别需要提到的是在漏服抗高血压剂后可能产生的一些心脏并发症,尤其是已经处于这些并发症的特定的风险的患者,如以前患过心肌梗死的患者。
考虑到不太理想的治疗依从性的临床现实,为了对治疗高血压提供有效并安全的疗法,要考虑在大部分情况下给药是发生在家中的,因此依从性或其缺乏是内科医生不能完全控制的重要问题,所以进一步研究疗效的持续性、停止服药和反弹效应是重要的。
发明概述
经过深入的研究后,令人惊讶地发现,不同于许多其他抗高血压剂,肾素抑制剂如阿利克仑具有出人意料的降血压作用的高持续性,因此为治疗高血压提供了安全和有效的治疗方法。
因此,本发明涉及用于预防、延缓进程或治疗高血压的方法,包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐,由此在停止给予肾素抑制剂后抗高血压作用仍被保持。
本发明也涉及用于预防、延缓进程或治疗高血压的方法,包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐,由此在停止给予肾素抑制剂后血压历经至少5天的时间不返回基础水平。
本发明还涉及用于预防、延缓进程或治疗高血压的方法,包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐,由此在停止给予肾素抑制剂后没有反跳性高血压。
本发明也涉及预防与停止治疗高血压相关的二级并发症的方法,该方法包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐。
因此,采用本发明,即使偶尔漏服,血压也会随时间被更持续地控制,并且没有血压随时间较大变化的迹象,因此没有不良后果。这是采用肾素抑制剂观察到的明显的益处。
附图说明
图1描述了治疗组的随机停药期间和就诊(周)时的平均坐位舒张压(mmHg)-长期研究(随机停药ITT人群)始于第11个月(第10次就诊)。
图2描述了治疗组的随机停药期间和就诊(周)时的平均坐位收缩压(mmHg)-长期研究(随机停药ITT人群)始于第11个月(第10次就诊)。
图3描述了用指示量的阿利克仑或安慰剂治疗8周后平均坐位舒张压(mmHg)每周从基线的变化。
发明详述
以下列出的是用来描述本发明某些方面的各种另外的术语的一些定义。但是,本文所用的定义是本领域众所周知的,如高血压,并且除非其在特定的情况下另有限定,否则这些定义应用于术语,正如其在整个说明书所用的。
术语“预防”是指对健康患者预防性给药来防止本文所提到的病症的发展。此外,术语“预防”表示对处于待治疗病症的前期的患者预防性给药。这也被称为初级预防。此外术语“预防”还包括“二级预防”,是指对已经患病的患者给药来防止其复发或恶化,或者来防止可能产生于该病症的并发症。
本文所用的术语“延缓发病”是指对处于待治疗病症的前期的患者给药,其中,在这些患者中诊断出了相应病症的早期形式。
术语“治疗”被理解成为了与疾病、病症或紊乱相抗争的目的对患者的处置和护理。
术语“治疗有效量”是指会引起组织、系统或动物(包括人)产生研究人员或医生所寻求的期望的生物学或医学反应的药物或治疗剂的量。
术语“其本身对治疗高血压无效的减少的剂量”是指太低而不引起特定的组织、系统或动物(包括人)产生如研究人员或医生所寻求的期望的生物学或医学反应的药物或治疗剂的量。减少的剂量是特定于正被治疗的具体个体的剂量,并且尤其是不足以使单独的个体降低血压至目标血压的剂量。具体地讲,对单独的动物(包括人)分别选择的剂量不能控制该动物(包括人)的高血压,具体而言,<140mmHg的收缩压和<90mmHg的舒张压的目标血压。减少的剂量可以是有效剂量的任何分数,例如具体到阿利克仑,其可能是低于75mg的剂量。
本文所用的术语“协同的”表示本发明的方法、组合和药物组合物所达到的效果大于分别包含本发明的活性成分的单独的方法和组合物所产生的效果的总和。
术语“温血动物或患者”在本发明中可替换使用,包括但不限于人类、狗、猫、马、猪、母牛、猴、兔、小鼠和实验室动物。优选的哺乳动物是人类。
术语“可药用盐”是指医药工业中常用的无毒的盐,其可根据本领域熟知的方法制备。
术语“高血压”是指当血液在整个身体中循环时血管中的血压高于正常的病症。当收缩压超过140mmHg或舒张压超过90mmHg维持一段时间时,就形成了对身体的损伤。对于因其他病症如糖尿病而使风险增加的人群,建议保持比以上提到的更低的水平。过高的收缩压能使血管破裂,并且当其发生在脑中时,可导致中风。高血压也可导致血管增厚和变窄,其最终可导致动脉粥样硬化。本文所用的术语“高血压”意指包括各种类型的高血压,如下文所描述的那些,即重度高血压、肺动脉高血压、恶性高血压和单纯收缩期高血压。
术语“重度高血压”是指以≥180mmHg的收缩压和≥110mmHg的舒张压为特征的高血压。
术语“肺动脉高血压”(PH)是指肺血管疾病,其中肺动脉压高于≤25/10的正常水平(尤其是原发性和继发性PH),例如,由于给肺供应血液的小血管收缩或收紧。根据WHO,PH可分为五类:肺动脉高血压(PAH),发病原因不明的PH被称为原发性肺动脉高血压,而继发性PH是由选自于如肺气肿、支气管炎、胶原血管疾病如硬皮病、Crest综合征或系统性红斑狼疮(SLE)的病症引起的;与呼吸系统疾病有关的PH;由于慢性血栓形成或栓塞性疾病引起的PH;由于直接影响肺血管的疾病引起的PH;以及肺静脉高血压(PVH)。
术语“恶性高血压”通常被定义为非常高的血压,伴有被称为视神经乳头水肿(IV级Keith-Wagner视网膜病)的眼后视神经肿胀。这也包括儿童的恶性HTN。
术语“单纯收缩期高血压”是指以≥140mmHg的收缩压和<90mmHg的舒张压为特征的高血压。
术语“肾血管的高血压”(肾动脉狭窄)是指肾动脉显著变窄的疾病,其导致因肾分泌肾素而引起的血压升高。生物标志包括肾素、PRA和前肾素。
术语“抗高血压作用”是指控制血压至正常。优选地,正常血压是以<140mmHg的收缩压,优选<138mmHg的收缩压和<90mmHg的舒张压的目标血压为特征的。在优选的实施方案中,抗高血压作用是指低于89mmHg的平均坐位舒张压,优选低于88mmHg,更优选87mmHg或更低。在另外的优选实施方案中,抗高血压作用是指低于140mmHg的平均坐位收缩压,优选139mmHg,更优选138mmHg或更低。优选地,抗高血压作用被保持超过3天,更优选超过10天,还更优选超过21天,如2至5周,最优选2、3或4周。
术语“停止给予肾素抑制剂”表示停止服用用来治疗高血压的肾素抑制剂。典型地,它是指给予肾素抑制剂的完全或间歇性停止,或给予其本身对治疗温血动物高血压无效的减少剂量的肾素抑制剂。完全停止表示采用肾素抑制剂的治疗被终止。间歇性停止表示采用肾素抑制剂的治疗被停止,并且在某段时间后再次开始。这可能发生在漏服一个剂量或多个剂量,或当故意停止治疗时。后者可能由于例如某些健康和安全的原因而发生。间歇性停止的时间可能是任何适当的时间段,如1天至几周,优选1至6天的短期,如2至5天,或者1至4周的长期,如2至3周。一般说来,间歇性停止可指服用药物不如处方指定的频繁的任何情况。或者,术语“停止”是指给予其本身对治疗温血动物高血压无效的减少剂量的肾素抑制剂。减少的剂量是特定于正被治疗的具体个体的剂量,并且尤其是不足以使单独的个体降低血压至目标血压的剂量,特别是<140mmHg的收缩压和<90mmHg的舒张压的目标血压。减少的剂量可以是有效剂量的任何分数,例如具体到阿利克仑,其可能是低于75mg的剂量。优选地,停止是指在治疗中给予肾素抑制剂的间歇性停止。
与停止给予肾素抑制剂相连的术语“突然的”是指没有预先调节如剂量逐步减少的停止。当采用每日治疗方案时,突然停止适当地表示从一天到另一天的停止,从而一天给予治疗有效剂量而第二天不给予治疗。优选地,在突然停止后抗高血压作用被保持。优选地,在突然停止后历经至少5天的一段时间血压没有回到基础水平。优选地,在突然停止后没有观察到反跳性高血压。
术语“基础水平”是指被治疗的个体在应用肾素抑制剂来治疗高血压的治疗前的血压水平。基础水平是指收缩压和舒张压二者之一或既指收缩压也指舒张压。因此,基于个体收缩压的基础水平可能是≥140mmHg,如≥150mmHg或≥160mmHg,并且基于个体舒张压的基础水平可能是≥90mmHg,如为≥95mmHg。优选地,血压历经至少5天的时间不返回基础水平,更优选达几周,如2、3或4周。
术语“反跳性高血压”是指停止给予肾素抑制剂后血压的上升超过基础水平。典型地,在停止抗高血压治疗后的第一天至2周内可能遇到反跳性高血压。为进行与本发明相关的研究的目的,反跳性高血压优选地是指对DBP超过基础>5mmHg的升高和/或对SBP>10mmHg。优选历经至少5天的时间没有观察到反跳性高血压,更优选长达几周,如2、3或4周。
术语“与停止治疗高血压有关的二级并发症”可指反跳性高血压。它也可指心脏的并发症,尤其是当对出现这些并发症有一定风险的患者进行治疗时。这些并发症尤其是指心肌梗死(MI),包括急性MI和中风。
适合的肾素抑制剂包括具有不同结构特点的化合物。例如,可以提到的是选自下列的化合物:地替吉仑(ditekiren)(化学名:[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰基-L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酰胺)、特拉吉仑(terlakiren)(化学名:[R-(R*,S*)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱胺酰胺)和占吉仑(zankiren)(化学名:[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(环己基甲基)-2,3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺),在每种情况中,优选的是其盐酸盐、由Speedel开发的SPP630、SPP635和SPP800。
本发明优选的肾素抑制剂包括分别为式(I)和(II)的RO66-1132和RO66-1168
或其可药用盐。
具体地讲,本发明涉及肾素抑制剂,其是下式的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物
其中R1是卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基或C1-6烷氧基-C1-6烷基,R2是卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基,R3和R4相互独立的是支链C3-6烷基,并且R5是环烷基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷基氨基-C1-6烷基、C1-6二烷基氨基-C1-6烷基、C1-6烷酰基氨基-C1-6烷基、HO(O)C-C1-6烷基、C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基、H2N-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷基-HN-C(O)-C1-6烷基或(C1-6烷基)2N-C(O)-C1-6烷基,或其可药用盐。
作为烷基,R1可以是直链或支链的并且优选包含1至6个C原子,尤其是1或4个C原子。其实例是甲基,乙基,正和异丙基,正、异和叔丁基,戊基和己基。
作为卤代烷基,R1可以是直链或支链的并且优选包含1至4个C原子,尤其是1或2个C原子。其实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2,2,2-三氟乙基。
作为烷氧基,R1和R2可以是直链或支链的并且优选包含1至4个C原子。其实例是甲氧基,乙氧基,正和异丙氧基,正、异和叔丁氧基,戊氧基和己氧基。
作为烷氧基烷基,R1可以是直链或支链的。烷氧基优选包含1至4个C原子并且尤其是1或2个C原子,并且烷基优选包含1至4个C原子。其实例是甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2-乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基氧基,R1可以是直链或支链的。烷氧基优选包含1至4个C原子并且尤其是1或2个C原子,并且烷基氧基优选包含1至4个C原子。其实例是甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。
在优选的实施方案中,R1是甲氧基-或乙氧基-C1-4烷基氧基,并且R2优选是甲氧基或乙氧基。尤其优选的是式(III)化合物,其中R1是3-甲氧基丙氧基并且R2是甲氧基。
作为支链的烷基,R3和R4优选包含3至6个C原子。其实例是异丙基、异和叔丁基、以及戊基和己基的支链异构体。在优选的实施方案中,R3和R4在式(III)化合物中分别是异丙基。
作为环烷基,R5可优选地包含3至8个环碳原子,尤其优选3或5个。一些实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。环烷基可任选地被一个或多个取代基取代,如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等。
作为烷基,R5可以是直链或支链烷基的形式并且优选包含1至6个C原子。烷基的实例如上文所列。甲基,乙基,正和异丙基,正、异和叔丁基是优选的。
作为C1-6羟基烷基,R5可以是直链或支链的烷基并且优选包含2至6个C原子。一些实例是2-羟基乙基,2-羟基丙基,3-羟基丙基、2-、3-或4-羟基丁基、羟基戊基和羟基己基。
作为C1-6烷氧基-C1-6烷基,R5可以是直链或支链的。烷氧基优选包含1至4个C原子,并且烷基优选包含2至4个C原子。一些实例是2-甲氧基乙基,2-甲氧基丙基,3-甲氧基丙基,2-、3-或4-甲氧基丁基,2-乙氧基乙基,2-乙氧基丙基,3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。
作为C1-6烷酰氧基-C1-6烷基,R5可以是直链或支链的。烷酰氧基优选包含1至4个C原子,并且烷基优选包含2至4个C原子。一些实例是甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。
作为C1-6氨基烷基,R5可以是直链或支链的并且优选包含2至4个C原子。一些实例是2-氨基乙基,2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。
作为C1-6烷基氨基-C1-6烷基和C1-6二烷基氨基-C1-6烷基,R5可以是直链或支链的。烷基氨基优选包含C1-4烷基,并且烷基优选有2至4个C原子。一些实例是2-甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、2-乙基氨基乙基、2-二乙基氨基乙基、3-甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、4-甲基氨基丁基和4-二甲基氨基丁基。
作为HO(O)C-C1-6烷基,R5可以是直链或支链的并且烷基优选包含2至4个C原子。一些实例是羧基甲基、羧基乙基、羧基丙基和羧基丁基。
作为C1-6烷基-O-(O)C-C1-6烷基,R5可以是直链或支链的,并且烷基优选相互独立地包含1至4个C原子。一些实例是甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。
作为H2N-C(O)-C1-6烷基,R5可以是直链或支链的,烷基优选包含2至6个C原子。一些实例是脲基甲基,2-脲基乙基,2-脲基-2,2-二甲基乙基,2-或3-脲基丙基,2-、3-或4-脲基丁基,3-脲基-2-甲基丙基,3-脲基-1,2-二甲基丙基,3-脲基-3-乙基丙基,3-脲基-2,2-二甲基丙基,2-、3-、4-或5-脲基戊基,4-脲基-3,3-或-2,2-二甲基丁基。优选地,R5是2-脲基-2,2-二甲基乙基。
因此,优选的是具有式(IV)的式(III)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物
其中R1是3-甲氧基丙氧基;R2是甲氧基;并且R3和R4是异丙基;或其可药用盐;化学定义为2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-2,7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺,也称为阿利克仑,并由式(V)表示。
如果没有特别说明,术语“阿利克仑”应被理解为是指游离碱及其盐,尤其是其可药用盐,最优选其半富马酸盐。
式(V)的肾素抑制剂优选为半富马酸盐的形式。
由通用名或商品名标识的活性剂的结构可取自当前版的标准手册“The Merck Index”或数据库如Patents International(如IMS WorldPublications)。在此将其相应的内容引入本文作为参考。本领域的任何技术人员基于这些参考文献完全能够识别这些活性剂,并且同样能够制备以及在标准的体外及体内试验模型中测试药物的适应症和性质。相应的活性成分或其可药用盐也可以溶剂合物的形式被应用,如水合物或包括其他用于结晶的溶剂。
这些化合物可以作为可药用盐的形式存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心,它们可以形成酸加成盐。如果需要,也可形成含有另外存在的碱性中心的酸加成盐。有酸性基团(如COOH)的化合物也可与碱形成盐。
这些化合物可以作为前药的形式存在。本发明包括本发明活性药物种类的前药,例如其中的一个或多个官能团被保护或被衍生化,但是能够在体内转化为官能团,在羧酸酯的情况中在体内可转化为游离酸,或在被保护的胺的情况中可在体内转化为游离氨基。本文所用的术语“前药”尤其代表可在体内迅速转变为母体化合物的化合物,例如通过在血液中水解。在T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association andPergamon Press,1987;H Bundgaard,ed,Design of Prodrugs,Elsevier,1985;和Judkins,等.Synthetic Communications,26(23),4351-4367(1996)中提供了深入的论述,它们均引入本文作为参考。
因此前药包括含有已转变成为其可逆衍生物的官能团的药物。典型地,这些前药通过水解转化为活性药物。作为实例可以提到以下情况:
官能团 可逆的衍生物
羧酸 酯,包括例如酰氧基烷基酯、酰胺
醇 酯,包括例如硫酸酯和磷酸酯以及羧酸酯
胺 酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、烯胺
羰基(醛、酮) 亚胺、肟、缩醛/缩酮、烯醇酯、噁唑烷和噻唑烷
前药也包括通过氧化或还原反应可转化为活性药物的化合物。作为实例可以提到以下情况:
氧化活化
·N-和O-脱烷基化
·氧化脱氨基
·N-氧化
·环氧化
还原活化
·偶氮还原
·亚砜还原
·二硫化物还原
·生物还原烷化
·硝基还原
作为前药的代谢活化,还可提到的是核苷酸活化、磷酸化活化和脱羧活化。有关进一步的信息可参见“The Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action”,R B Silverman(尤其是第8章,497至546页),其内容引入本文作为参考。
保护基团的应用详细描述在“Protective Groups in OrganicChemistry”,J W F McOmie编,Plenum Press(1973)和“Protective Groupsin Organic Synthesis”,第2版,T W Greene & P G M Wutz,Wiley-Interscience(1991)。
因此,本领域技术人员可以理解,虽然被保护的本发明化合物的衍生物可能不具有所述的药理活性,但是它们可被例如胃肠外或口服给药,并且随后在体内代谢来产生具有药理活性的本发明的化合物。因此这样的衍生物是“前药”的实例。所有描述的化合物的前药均包括在本发明的范围内。
本文所描述的药物制剂可用于经肠如口服以及经直肠或胃肠外给予恒温动物,该制剂仅包含药物活性化合物或者还包含常规的药物辅料。例如,药物制剂含有约0.1%至90%,优选约1%至约80%的活性化合物。用于经肠给药或胃肠外给药、以及用于眼部给药的药物制剂是例如以单位剂量的形式,如包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂以及安剖剂。它们是以本身已知的方法制备的,例如,使用常规的混合、制粒、包衣、增溶或冻干的方法。因此,用于口服使用的药物制剂可以通过将活性化合物与固体赋形剂混合,如果需要,将所得到的混合物制粒,并且如果需要或必需,在加入适当的辅料后将混合物或颗粒制成片剂或包衣片的片芯。
活性化合物的剂量取决于多种因素,如给药方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体情况。
本发明药物制剂的有效成分的优选剂量为治疗有效的剂量,尤其是那些可从商业途径获得的剂量。
通常,在口服给药的情况下,对于例如体重约75kg的患者,估计的近似日剂量从约1mg至约2g。
活性化合物的剂量取决于多种因素,如给药方式、恒温动物的物种、年龄和/或个体情况。
药物制剂通常以适合的单位剂型的形式被提供,如胶囊剂或片剂,并且其包含本发明公开的适当量的组合。
固体口服剂型包括胶囊剂或更优选的片剂或薄膜衣片剂。
本发明的固体口服剂型包含适于制备本发明的固体口服剂型的添加剂或赋形剂。可使用在片剂配方中常用的压片助剂,有关内容可参考大量文献,尤其是Fiedler’s“Lexicon der Hilfstoffe”,第4版,ECV Aulendorf1996,其内容引入本文作为参考。这些包括,但不限于,填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂、成膜剂、软化剂、色素等。
在一个优选的实施方案中,本发明的固体口服剂型包含作为添加剂的填充剂。
在一个优选的实施方案中,本发明的固体口服剂型除填充剂外还包含作为添加剂的崩解剂。
在一个优选的实施方案中,本发明的固体口服剂型除填充剂和崩解剂外还包含作为添加剂的润滑剂。
在一个优选的实施方案中,本发明的固体口服剂型除填充剂、崩解剂和润滑剂外还包含作为添加剂的助流剂。
在一个优选的实施方案中,本发明的固体口服剂型除填充剂、崩解剂、润滑剂和助流剂外还包含作为添加剂的粘合剂。
作为填充剂,尤其可提到淀粉,例如土豆淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素(HPMC)和优选的微晶纤维素,例如注册商标为AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL的可获得的产品。
作为用于湿法制粒的粘合剂,尤其可提到聚乙烯吡咯烷酮(PVP),例如PVP K 30,HPMC,例如粘度级别3或6cps,和聚乙二醇(PEG),例如PEG 4000。最优选的粘合剂是PVP K 30。
作为崩解剂,尤其可提到羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、交联PVP(例如交联聚维酮,POLYPLASDONE或KOLLIDON XL)、海藻酸、海藻酸钠和瓜尔胶,最优选交联PVP(交联聚维酮)、交联CMC(Ac-Di-Sol)、羧甲基淀粉钠(PlRIMOJEL和EXPLOTAB)。最优选的崩解剂是交联聚维酮。
作为助流剂,尤其可提到胶态氧化硅,如胶态二氧化硅,例如AEROSIL,三硅酸镁(Mg),粉状纤维素、淀粉、滑石和磷酸钙或这些与填充剂或粘合剂的组合,如硅酸化的微晶纤维素(PROSOLV)。最优选的助流剂是胶态二氧化硅(例如AEROSIL 200)。
作为填充剂或稀释剂,可以提到的是蔗糖和玉米淀粉磨制而成的药片赋形剂(confectioner’s sugar)、可压糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纤维素,尤其是具有约0.45g/cm3的密度的,例如,AVICEL,粉状纤维素、山梨醇、蔗糖和滑石。最优选的填充剂是微晶纤维素。
作为润滑剂,尤其可提到硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸钙、PEG 4000至8000和滑石、氢化蓖麻油、硬脂酸及其盐、甘油酯、硬脂酰富马酸钠盐、氢化棉子油以及其他。最优选的润滑剂是硬脂酸镁。
用作薄膜包衣材料的添加剂包括聚合物如HPMC、PEG、PVP、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)和作为成膜剂的糖。最优选的包衣材料是HPMC,尤其是HPMC 3 cps(优选的量5-6mg/cm2),及其与另外添加剂的混合物,如可获得的注册商标为OPADRY的那些。另外的添加剂包括色素、染料、色淀、最优选TiO2和氧化铁、抗黏着剂如滑石和软化剂如PEG 3350、4000、6000、8000或其他。最优选的添加剂是滑石和PEG 4000。
要给予温血动物(例如体重大约为70kg的人)的肾素抑制剂如式(V)化合物之一的剂量,尤其在抑制酶(肾素)例如在降低血压方面有效的剂量可以是从约3mg至约3g,尤其是从约10mg至约1g,例如每人每日大约20mg至600mg(例如150mg至300mg)。单一剂量包含,如每个成年患者75、100、150、200、250、300或600mg。通常,儿童接受成人剂量的约一半或者他们可以接受与成人相同的剂量。每个个体必需的剂量可被监控并调节至最佳水平。式(V)的肾素抑制剂的通常推荐的起始剂量一般是每日一次150mg。在一些血压不能充分被控制的病人中,日剂量可被增加至300mg。式(V)的肾素抑制剂可在每日一次给予150mg至300mg的剂量范围内应用。
最终,活性剂的准确剂量和施用的具体制剂取决于许多因素,例如待治疗的病症、治疗需要持续的时间和活性剂释放的速度。例如,所需的活性剂的量及其释放速度可以根据已知的体外或体内技术,通过测定特定的活性剂的血药浓度在对治疗作用可接受的水平能够保持多久时间来确定。
以上描述充分公开了包括其优选实施方案在内的本发明。对本发明具体公开的实施方案的修饰和改进在以下权利要求的范围内。不需进一步的详细说明,相信本领域的技术人员利用前文的描述能够运用本发明至其最大程度。因此,本发明的实施例应被理解为仅仅是说明性的,并非对本发明范围的任何形式的限制。
实施例1:
包含阿利克仑150mg(游离碱)的普通片剂的组成,以mg/单位计算。
包含阿利克仑150mg(游离碱)的普通片剂的组成,以重量%计算。
包含阿利克仑150mg(游离碱)的普通片剂的组成,以mg/单位计算(分为内/外相)。
包含阿利克仑150mg(游离碱)的普通片剂的组成,以重量%计算(分为内/外相)。
实施例2:
包含阿利克仑(剂型3)的薄膜衣片剂的组成,以mg/单位计算。
实施例3:临床研究
在患者被治疗大约1年的长期研究后对作用的持续性进行了测试。患者被随机分配给予阿利克仑每天150mg或者300mg。在对150mg没有反应的那些患者中,阿利克仑被增加至300mg。从治疗第2和3个月结束时开始,为达到<140/90mmHg的目标BP,研究者调整了个体的治疗。随后向上的剂量调整需要连续两次就诊的BP超过140/90。不允许向下调整阿利克仑的剂量。
在第11个月时(第10次就诊),保持阿利克仑单一疗法的患者开始安慰剂对照的随机的停药研究来确定持续的效果。合格的患者按剂量分组,并以1:1的比率被随机化,以继续其当前的阿利克仑单一疗法的治疗(阿利克仑150mg或阿利克仑300mg)或者以双盲的方式改用安慰剂。
停药后的作用的持续性和没有反跳性高血压的结果显示在表1与图1和2中。虽然与阿利克仑组相比安慰剂组的抗高血压作用有所降低,但在第11个月(第10次就诊,如图1和2所示)开始停药后的几周观察到了血压降低作用的持续。
评价了伴随突然停止治疗的BP反跳作用的可能性。将舒张压>5mmHg的上升和收缩压>10mm的上升定义为反跳,并且分别给出了结果。停止阿利克仑治疗没有发现反跳的迹象。
表1 长期研究(随机停药ITT人群)中的治疗组的随机停药就诊从第11月(第10次就诊)开始的msDBP和msSBP(mmHg)的平均变化。
在另外的研究中,突然停止阿利克仑治疗后的反跳性高血压的可能性与仅给予安慰剂的患者相比在完成八周治疗的患者中被评价。测试剂量为150、300和600mg阿利克仑。如图3所示,停止服用研究的药物后,在所有活性治疗组中BP增加,但是在整个停止服药期间数值仍保持低于安慰剂组。在停药4天和2周后(图3的后两项),在阿利克仑150mg、300mg和600mg组有更多患者的msDBP和msSBP值相比安慰剂组保持在基线以下。这显示了至少在两周的研究期间观察到了在停止阿利克仑治疗后的良好的抗高血压作用的持续性,并且显示了没有反跳性高血压的迹象。
图1
图2
图3
Claims (40)
1.用于预防、延缓进程或治疗高血压的方法,包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐,其中在停止给予肾素抑制剂后抗高血压作用仍持续。
2.权利要求1的方法,其中肾素抑制剂是式(I)的化合物
或其可药用盐。
3.权利要求1或2的方法,其中抗高血压作用持续超过3天。
4.前述权利要求的任何一项的方法,其中抗高血压作用持续超过10天。
5.前述权利要求的任何一项的方法,其中抗高血压作用持续超过21天。
6.前述权利要求的任何一项的方法,其中抗高血压作用持续2至5周。
7.前述权利要求的任何一项的方法,其中抗高血压作用持续4周。
8.前述权利要求的任何一项的方法,其中在突然停药后抗高血压作用仍持续。
9.前述权利要求的任何一项的方法,其中在从一天到另一天的停药后抗高血压作用仍持续。
10.前述权利要求的任何一项的方法,其中停药是指给予肾素抑制剂的完全或间歇性停止,或给予其本身对治疗温血动物高血压无效的减少剂量的肾素抑制剂。
11.前述权利要求的任何一项的方法,其中停药是指在治疗过程中给予肾素抑制剂的间歇性停止。
12.前述权利要求的任何一项的方法,其中抗高血压作用是指平均坐位舒张压低于90mm Hg。
13.前述权利要求的任何一项的方法,其中抗高血压作用是指平均坐位舒张压低于88mm Hg。
14.前述权利要求的任何一项的方法,其中抗高血压作用是指平均坐位收缩压低于140mm Hg。
15.前述权利要求的任何一项的方法,其中抗高血压作用是指平均坐位收缩压低于138mm Hg。
16.用于预防、延缓进程或治疗高血压的方法,包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐,其中停止给予肾素抑制剂后历经至少5天的时间血压不返回基础水平。
18.权利要求16或17的方法,其中历经最多4周的时间血压不返回基础水平。
19.权利要求16至18的任意一项的方法,其中在突然停药后历经至少5天的时间血压不返回基础水平。
20.权利要求16至19的任意一项的方法,其中在从一天到另一天的停药后历经至少5天的时间血压不返回基础水平。
21.权利要求16至20的任意一项的方法,其中停药是指给予肾素抑制剂的完全或间歇性停止,或给予其本身对治疗温血动物高血压无效的减少剂量的肾素抑制剂。
22.权利要求16至21的任意一项的方法,其中停药是指在治疗过程中给予肾素抑制剂的间歇性停止。
23.用于预防、延缓进程或治疗高血压的方法,包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐,其中在停止给予肾素抑制剂后没有观察到反跳性高血压。
24.权利要求23的方法,其中肾素抑制剂是式(I)的化合物
或其可药用盐。
25.权利要求23或24的方法,其中在历经最多4周的时间内没有观察到反跳性高血压。
26.权利要求23至25的任意一项的方法,其中在突然停药后没有观察到反跳性高血压。
27.权利要求23至26的任意一项的方法,其中在从一天到另一天的停药后没有观察到反跳性高血压。
28.权利要求23至27的任意一项的方法,其中停药是指给予肾素抑制剂的完全或间歇性停止,或给予其本身对治疗温血动物高血压无效的减少剂量的肾素抑制剂。
29.权利要求23至28的任意一项的方法,其中停药是指在治疗过程中给予肾素抑制剂的间歇性停止。
30.权利要求23至29的任意一项的方法,其中反跳性高血压是指在停止服药期的任何时间超过基线的舒张压或收缩压。
31.权利要求23至30的任意一项的方法,其中反跳性高血压是指超过基线>5mmHg的舒张压。
32.权利要求23至31的任意一项的方法,其中反跳性高血压是指超过基线>10mmHg的收缩压。
33.预防与停止治疗高血压相关的二级并发症的方法,该方法包括给予温血动物治疗有效量的肾素抑制剂或其可药用盐。
35.权利要求33或34的方法,其中二级并发症是反跳性高血压。
36.权利要求33或34的方法,其中二级并发症是心脏并发症,如选自心肌梗死和中风的并发症。
37.权利要求33至36的任意一项的方法,其中的停止是指突然停止。
38.权利要求33至37的任意一项的方法,其中的停止发生于从一天到另一天。
39.权利要求33至38的任意一项的方法,其中的停止是指给予肾素抑制剂的完全或间歇性停止,或给予其本身对治疗温血动物高血压无效的减少剂量的肾素抑制剂。
40.权利要求33至39的任意一项的方法,其中停止是指在治疗过程中给予肾素抑制剂的间歇性停止。
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Families Citing this family (2)
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102471228A (zh) * | 2010-04-12 | 2012-05-23 | 上海源力生物技术有限公司 | 阿利克伦的中间体及其制备方法 |
CN114072205A (zh) * | 2019-04-18 | 2022-02-18 | 视点制药公司 | 用tie-2激活剂治疗高血压的方法 |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090422 |