KR20080108515A - 고혈압의 치료를 위한 레닌 억제제 - Google Patents

고혈압의 치료를 위한 레닌 억제제 Download PDF

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KR20080108515A
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앤드류 새틀린
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법; 및 고혈압의 치료 중단과 관련된 속발성 합병증을 예방하는 방법에 관한 것이다.
레닌 억제제, 고혈압, 치료 중단, 합병증

Description

고혈압의 치료를 위한 레닌 억제제 {RENIN INHIBITORS FOR THE TREATMEMT OF HYPERTENSION}
본 발명은 알리스키렌 (aliskiren)과 같은 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 특히 알리스키렌, 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염을 포함하는, 고혈압의 치료를 위한 유리한 방법을 제공한다.
이하에서, 용어 "알리스키렌"은 달리 특정되지 않는다면 유리 염기 및 그의 염 (특히 제약상 허용되는 염, 가장 바람직하게는 헤미-푸마레이트 염) 둘 다로서 이해되어야 한다.
신장으로부터 방출된 레닌은 순환시에 안지오텐시노겐을 절단하여 데카펩티드인 안지오텐신 I을 형성한다. 안지오텐신 I은 다시 폐, 신장 및 여타 기관에서 안지오텐신 전환 효소에 의해 절단되어 옥타펩티드인 안지오텐신 II를 형성한다. 이 옥타펩티드는 동맥 혈관수축에 의해 직접적으로 혈압을 상승시킴과 동시에, 부신으로부터 나트륨-이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리시킴 (세포외 유체 부피의 증가를 수반함)으로써 간접적으로 혈압을 상승시킨다. 레닌 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 형성을 감소시킨다. 그 결과, 더 적은 양의 안지오텐신 II가 생성된다. 상기 활성 펩티드 호르몬의 농도 감소는, 예를 들어 레닌 억제제의 항고혈압 효과의 직접적인 원인이다. 따라서, 레닌 억제제 또는 그의 염은, 예를 들어 항고혈압제로서 사용되거나, 또는 울혈성 심부전 및 여타 고혈압 합병증 (예컨대, 뇌졸중)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
레닌 억제제인 알리스키렌, 특히 그의 헤미-푸마레이트 염은 연령, 성별 또는 인종과 무관하게 혈압을 저하시키기 위한 치료법으로서 효과적인 것으로 공지되어 있으며, 또한 관용성도 높다. 유리 염기 형태의 알리스키렌은 하기 화학식으로 나타내어 지며, 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 정의된다. 앞서 기술된 바와 같이, 가장 바람직한 것은 헤미-푸마레이트 염이며, 이는 EP 678503 A호에 실시예 83으로서 구체적으로 개시되어 있다.
Figure 112008069341241-PCT00001
많은 경우에 항고혈압제가 고혈압 환자에서 적절하게 혈압을 제어해 줄 수는 있지만, 적절한 혈압 제어를 보장하기 위해서는 대체로 엄격한 순응도 (compliance)가 필수적이다. 신뢰성있고 지속적인 혈압 제어를 위해서는 항고혈압제로의 치료법이 규칙적인 간격으로 이루어져야 한다. 이상적으로는, 항고혈압제 는 혈압을 원하는 범위 내에서 지속적으로 유지시키기 위해서 매일 투여된다. 그러나, 특정 항고혈압제를 사용하는 경우에 완전한 24시간의 제어가 달성되지 않거나, 또는 약간만 다른 시간에 투약하더라도 지속적인 혈압 제어가 결여될 위험이 있는 것으로 관측될 수 있다. 또한, 처방된 투약 요법을 따르는 정도 (치료법 순응도로서 공지됨)가 고혈압과 같이 본질적으로 무증후성인 질환을 앓고 있는 환자에서 문제가 될 수 있는 것으로 공지되어 있다. 항고혈압제 투약의 투여 누락은 잠재적으로 반동성 고혈압 (rebound hypertension)을 초래하고 최적 이하의 고혈압 제어를 초래하여, 잠재적으로 환자를 심혈관계 합병증의 위험 증가에 노출시킨다. 항고혈압제의 투여 누락 후에 발생할 수 있는 특정 심장 합병증, 특히 이미 심근 경색을 앓고 있는 환자와 같이 그러한 합병증의 특정 위험이 있었던 환자에서의 합병증을 구체적으로 언급할 수 있다.
치료법 순응도가 최적 이하라는 임상적 현실을 고려하면, 약물의 투여가 대부분의 경우에 가정에서 이루어지기 때문에 순응도 또는 그의 결여가 의사에 의해 충분히 제어될 수 없는 중요한 논점임을 감안하여, 고혈압 치료에 대해 효과적이고 안전한 치료법을 제공하기 위해 효능의 지속성, 휴약 및 반동 효과를 추가로 조사하는 것이 중요하다.
<발명의 개요>
놀랍게도, 알리스키렌과 같은 레닌 억제제가 다른 항고혈압제와 달리 혈압 저하 효과에 있어 예상치 못하게 높은 지속성을 나타내며, 이에 따라 고혈압의 치료를 위한 안전하고 효율적인 치료법을 제공한다는 것이 집중적인 연구 결과에 의 해 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 이로써 레닌 억제제의 투여 중단 기간을 초과하여 항고혈압 효과가 지속되는, 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 이로써 레닌 억제제의 투여 중단 후 5일 이상의 기간에 걸쳐 혈압이 기준선 수준으로 되돌아오지 않는, 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 이로써 레닌 억제제의 투여 중단 후에 반동성 고혈압이 관찰되지 않는, 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 중단과 관련된 속발성 합병증을 예방하는 방법에 관한 것이다.
따라서, 본 발명을 이용하면, 종종 투여가 누락된다고 하더라도 혈압이 시간별로 더욱 지속적으로 제어되고, 시간에 따른 혈압 수준의 현저한 변동성과 이에 따른 불량한 성과에 대한 징후가 없다. 이는 레닌 억제제의 사용시 관찰되는 현저한 이점이다.
도 1은 방문 (주)에 따른 처치군에 의한 무작위 휴약 기간 (withdrawal period) 동안의 평균 좌위 이완기 혈압 (mean sitting diastolic blood pressure; mmHg)을 나타낸다 [11개월째 (방문 10)부터 시작하는 장기간 연구 (무작위 휴약 ITT 집단)].
도 2는 방문 (주)에 따른 처치군에 의한 무작위 휴약 기간 동안의 평균 좌위 수축기 혈압 (mean sitting systolic blood pressure; mmHg)을 나타낸다 [11개월째 (방문 10)부터 시작하는 장기간 연구 (무작위 휴약 ITT 집단)].
도 3은 지정된 양의 알리스키렌 또는 위약으로의 8주 처치 후에 처치군의 주별 평균 좌위 이완기 혈압 (mmHg)의 기준선으로부터의 변화를 나타낸다.
본 발명의 특정 측면을 설명하기 위해 본원에서 사용된 다양한 추가 용어의 몇몇 정의를 하기에 기재한다. 그러나, 본원에서 사용된 정의는 고혈압과 같이 당업계에 일반적으로 공지된 것이며, 특정한 경우에 달리 한정되지 않는 한 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "예방"은 본원에 언급된 질병의 발생을 막기 위해 건강한 환자에게 예방적으로 투여하는 것을 가리킨다. 또한, 용어 "예방"은 치료될 질병의 전-단계에 있는 환자에게 예방적으로 투여하는 것을 의미한다. 이는 1차적 예방으로도 불리운다. 또한, 용어 "예방"은, 질병의 재발 또는 악화를 막거나 질병으로부터 발생할 수 있는 합병증을 막기 위해, 질병이 이미 발병했던 환자에게 투여하는 것을 가리키는 "2차적 예방"도 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "개시 지연"은 상응하는 질병의 예비-형태를 가진 것으로 진단된 환자에서 치료될 질병의 전-단계에 환자에게 투여하는 것을 가리킨다.
용어 "치료"는 질환, 질병 또는 장애에 대항할 목적으로 환자를 관리 및 간호하는 것으로 이해된다.
용어 "치료 유효량"은 연구자 또는 임상학자가 추구하는 조직, 체계 또는 동물 (인간 포함)의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내는 약물 또는 치료제의 양을 가리킨다.
용어 "그 자체로는 고혈압 치료에 효과적이지 않은 감소된 투여량"은 연구자 또는 임상학자가 추구하는 특정 조직, 체계 또는 개별 동물 (인간 포함)의 원하는 생물학적 또는 의학적 반응을 이끌어내기에는 너무 적은 약물 또는 치료제의 양을 가리킨다. 감소된 투여량은 치료될 특정 대상체에 대해 특이적인 투여량이며, 구체적으로는 당해 개별 대상체에서 목표 혈압으로 혈압을 저하시키기에는 불충분한 양이다. 구체적으로, 개별 동물 (인간 포함)에 대해 선택된 각각의 투여량은 상기 동물 (인간 포함)에서 고혈압을 제어할 수 없으며, 특히 140 mmHg 미만의 수축기 혈압 및 90 mmHg 미만의 이완기 혈압인 목표 혈압으로 제어할 수 없다. 감소된 투여량은 유효량의 임의의 분율일 수 있으며, 예를 들어 특히 알리스키렌의 경우에는 75 mg 미만의 투여량일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "상승작용적"은 본 발명의 방법, 조합물 및 제약 조성물에 의해 달성된 효과가 본 발명의 활성 성분들을 개별적으로 포함하는 개개의 방법 및 조성물로부터 얻어지는 효과들의 합보다 더 큰 것을 의미한다.
용어 "온혈 동물 또는 환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 여기에는 인간, 개, 고양이, 말, 돼지, 소, 원숭이, 토끼, 마우스 및 실험용 동물이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 포유동물은 인간이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는, 제약 산업에서 흔하게 사용되는 무독성 염을 가리킨다.
용어 "고혈압"은 혈관 내의 혈압이 신체 전체를 순환할 때에 정상보다 높은 질병을 가리킨다. 지속된 기간 동안 수축기 혈압이 140 mmHg를 초과하거나 이완기 혈압이 90 mmHg를 초과할 때, 신체에 손상이 가해진다. 당뇨병과 같은 다른 질병으로 인해 위험성이 증가된 집단은 상기 언급한 것보다 훨씬 더 낮은 수준을 적용할 것으로 권장된다. 과도한 수축기 혈압은 혈관을 파열시킬 수 있고, 뇌에서 혈관 파열이 발생할 경우에 뇌졸중이 초래된다. 또한, 고혈압은 혈관의 비후화 및 협소화를 일으킬 수 있고, 이는 궁극적으로 아테롬성 동맥경화증을 유발할 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "고혈압"은 다양한 유형의 고혈압, 예컨대 본원의 하기에 기재되는 고혈압, 즉 중증 고혈압, 폐 고혈압, 악성 고혈압 및 고립성 수축기 고혈압을 포함하는 의미이다.
용어 "중증 고혈압"은 180 mmHg 이상의 수축기 혈압 및 110 mmHg 이상의 이완기 혈압을 특징으로 하는 고혈압을 가리킨다.
용어 "폐 고혈압" (PH)은, 예를 들어 폐에 혈액을 공급하는 소혈관이 수축되거나 조여지기 때문에 발병하는, 폐 동맥에서의 혈압이 25/10 이하의 정상 수준보다 상승하는 폐의 혈관 장애 (특히 원발성 및 속발성 PH)을 가리킨다. WHO에 따르면, PH는 폐 동맥 고혈압 (PAH) (알려진 원인이 없이 발병하는 PH는 원발성 폐 고혈압이라 일컬어지는 반면, 속발성 PH는 예를 들어 폐기종, 기관지염; 공피증, 크레스트 증후군 (Crest syndrome) 또는 전신 홍반성 루푸스 (SLE)와 같은 콜라겐 혈관 질환으로부터 선택된 질병에 의해 유발됨); 호흡계의 장애와 관련된 PH; 만성 혈전성 또는 색전성 질환으로 인한 PH; 폐 혈관에 직접적으로 영향을 미치는 장애로 인한 PH; 및 폐 정맥 고혈압 (PVH)의 5개 범주로 분류될 수 있다.
용어 "악성 고혈압"은, 유두부종 (등급 IV 케이트-와그너 (Keith-Wagner) 고혈압성 망막병증)이라 불리우는, 보통 안구 뒤쪽의 시신경 팽윤을 수반한 매우 높은 혈압으로서 정의된다. 또한, 여기에는 유아의 악성 HTN이 포함된다.
용어 "고립성 수축기 고혈압"은 140 mmHg 이상의 수축기 혈압 및 90 mmHg 미만의 이완기 혈압을 특징으로 하는 고혈압을 가리킨다.
용어 "신혈관 고혈압" (신동맥 협착)은 신동맥의 협소화가 현저하여 신장에 의한 레닌 분비로부터의 혈압 상승을 초래하는 질병을 가리킨다. 생체마커에는 레닌, PRA 및 프로레닌이 포함된다.
용어 "항고혈압 효과"는 혈압을 정상으로 제어하는 것을 가리킨다. 바람직하게는, 정상 혈압은 140 mmHg 미만, 바람직하게는 138 mmHg 미만의 수축기 혈압 및 90 mmHg 미만의 이완기 혈압이라는 목표 혈압을 특징으로 한다. 바람직한 실시양태에서, 항고혈압 효과는 89 mmHg 미만, 바람직하게는 88 mmHg 미만, 더욱 바람직하게는 87 mmHg 이하의 평균 좌위 이완기 혈압을 가리킨다. 다른 바람직한 실시양태에서, 항고혈압 효과는 140 mmHg 미만, 바람직하게는 139 mmHg 미만, 더욱 바람직하게는 138 mmHg 이하의 평균 좌위 수축기 혈압을 가리킨다. 바람직하게는, 항고혈압 효과는 3일 초과, 더욱 바람직하게는 10일 초과, 더욱 더 바람직하게는 21일 초과, 예컨대 2 내지 5주, 가장 바람직하게는 2, 3 또는 4주 동안 지속된다.
용어 "레닌 억제제의 투여 중단"은 고혈압의 치료를 위한 레닌 억제제의 휴약을 의미한다. 통상적으로, 이 용어는 레닌 억제제 투여의 완전한 중단 또는 간헐적 중단을 가리키거나, 또는 그 자체로는 온혈 동물의 고혈압 치료에 효과적이지 않은 감소된 투여량으로의 레닌 억제제 투여를 가리킨다. 완전한 중단은 레닌 억제제를 사용한 치료법의 종결을 의미한다. 간헐적 중단은 레닌 억제제를 사용한 치료법을 중단하고, 특정 기간 후에 다시 재개하는 것을 의미한다. 이는 투여가 누락되거나 의도적으로 치료법을 중단할 때 발생할 수 있다. 후자는, 예를 들어 건강 및 안전상의 특정한 이유 때문에 발생할 수 있다. 간헐적 중단에 있어서의 기간은 1일 내지 수 주, 바람직하게는 1 내지 6일의 단기간 (예컨대, 2 내지 5일) 또는 1 내지 4주의 장기간 (예컨대, 2 내지 3주)과 같은 임의의 적합한 기간일 수 있다. 일반적으로 말하면, 간헐적 중단은 약물이 처방된 것보다 낮은 빈도로 투약되는 임의의 경우를 가리킬 수 있다. 별법으로, 용어 "중단"은 그 자체로는 온혈 동물의 고혈압 치료에 효과적이지 않은 감소된 투여량으로의 레닌 억제제 투여를 가리킨다. 감소된 투여량은 치료되는 특정 대상체에게 특이적인 투여량이며, 구체적으로는 개개의 대상체가 특히 140 mmHg 미만의 수축기 혈압 및 90 mmHg 미만의 이완기 혈압인 목표 혈압으로 혈압을 저하시키기에 충분하지 않은 투여량이다. 감소된 투여량은 유효량의 임의의 분율일 수 있으며, 예를 들어 특히 알리스키렌의 경우에는 75 mg 미만의 투여량일 수 있다. 바람직하게는, 중단은 치료법 수행 동안에 레닌 억제제의 투여를 간헐적으로 중단하는 것을 가리킨다.
레닌 억제제의 투여 중단과 관련한 용어 "돌연"은 투여량의 점진적 감소와 같은 사전 조정 없이 중단하는 것을 가리킨다. 1일 치료 요법이 고려되는 경우, 돌연 중단은 적합하게는 매일마다의 중단을 가리키며, 여기서 어떤 날에는 치료 유효 투여량이 투여되고 다음날에는 치료가 전혀 제공되지 않는다. 바람직하게는, 항고혈압 효과는 돌연 중단 후에도 지속된다. 바람직하게는, 돌연 중단 후 5일 이상의 기간에 걸쳐 혈압이 기준선으로 되돌아오지 않는다. 바람직하게는 돌연 중단 후에도 반동성 고혈압이 관찰되지 않는다.
용어 "기준선 수준"은 고혈압의 치료를 위한 레닌 억제제로의 치료법 전에 나타나는 치료 대상체의 혈압 수준을 가리킨다. 기준선 수준은 수축기 혈압 및 이완기 혈압 중 어느 하나 또는 둘 다를 가리킨다. 결과적으로, 수축기 혈압에 대한 기준선 수준은 개체에 따라 140 mmHg 이상, 예컨대 150 mmHg 이상, 또는 160 mmHg 이상일 수 있으며, 이완기 혈압에 대한 기준선 수준은 개체에 따라 90 mmHg 이상, 예컨대 95 mmHg 이상일 수 있다. 바람직하게는, 혈압은 5일 이상, 더욱 바람직하게는 수 주까지, 예컨대 2, 3 또는 4주의 기간에 걸쳐 기준선 수준으로 되돌아 오지 않는다.
용어 "반동성 고혈압"은 레닌 억제제의 투여 중단 후에 혈압이 기준선 수준을 초과하여 상승하는 것을 가리킨다. 통상적으로, 반동성 고혈압은 항고혈압 치료법의 중단 후 제1일 내지 2주 내에 나타날 수 있다. 본 출원과 관련하여 수행되는 연구를 목적으로, 반동성 고혈압은 바람직하게는 DBP에 대해 기준선보다 5 mmHg를 초과하여 상승하고/거나 SBP에 대해 10 mmHg를 초과하여 상승하는 것을 가리킨다. 바람직하게는, 5일 이상, 더욱 바람직하게는 수 주까지, 예컨대 2, 3 또는 4주의 기간에 걸쳐 반동성 고혈압이 관찰되지 않는다.
용어 "고혈압의 치료 중단과 관련된 속발성 합병증"은 반동성 고혈압을 가리킬 수 있다. 또한, 이 용어는 심장 합병증 (특히, 그러한 합병증이 발병할 특정 위험성을 지닌 환자가 치료되는 경우)을 가리킬 수 있다. 상기 합병증은 특히 급성 심근 경색을 비롯한 심근 경색 (MI), 및 뇌줄중을 가리킨다.
적합한 레닌 억제제에는 상이한 구조적 특징을 가진 화합물들이 포함된다. 예를 들어, 디테키렌 (ditekiren) (화학명: [1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-L-프롤릴-L-페닐알라닐-N-[2-히드록시-5-메틸-1-(2-메틸프로필)-4-[[[2-메틸-1-[[(2-피리디닐메틸)아미노]카르보닐]부틸]아미노]카르보닐]헥실]-N-알파-메틸-L-히스티딘아미드); 테를라키렌 (terlakiren) (화학명: [R-(R*,S*)]-N-(4-모르폴리닐카르보닐)-L-페닐알라닐-N-[1-(시클로헥실메틸)-2-히드록시-3-(1-메틸에톡시)-3-옥소프로필]-S-메틸-L-시스테인아미드); 및 잔키렌 (zankiren) (화학명: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(시클로헥실메틸)-2,3-디히드록시-5-메틸헥실]-알파-[[2-[[(4-메틸-1-피페라지닐)술포닐)메틸]-1-옥소-3-페닐프로필]-아미노]-4-티아졸프로판아미드), 바람직하게는 각각의 경우에 이들의 히드로클로라이드 염, SPP630, SPP635 및 SPP800 (스피델 (Speedel)에 의해 개발됨)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 언급할 수 있다.
본 발명의 바람직한 레닌 억제제에는 각각 하기 화학식 I 및 II의 RO 66-1132 및 RO 66-1168, 또는 이들의 제약상 허용되는 염이 포함된다.
Figure 112008069341241-PCT00002
Figure 112008069341241-PCT00003
특히, 본 발명은 하기 화학식 III의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염인 레닌 억제제에 관한 것이다.
Figure 112008069341241-PCT00004
상기 식에서,
R1은 할로겐, C1 - 6할로겐알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시 또는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬이고; R2는 할로겐, C1 - 4알킬 또는 C1 - 4알콕시이고; R3 및 R4는 독립적으로 분지쇄 C3 - 6알킬이고; R5는 시클로알킬, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 -6알카노일옥시-C1 - 6알킬, C1 - 6아미노알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬, C1 - 6알카노일아미노-C1 - 6알킬, HO(O)C-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬, H2N-C(O)-C1-6알킬, C1 - 6알킬-HN-C(O)-C1 - 6알킬 또는 (C1 - 6알킬)2N-C(O)-C1 - 6알킬이다.
알킬로서의 R1은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 6개의 C 원자, 특히 1 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 그 예로는 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸, 펜틸 및 헥실이 있다.
할로겐알킬로서의 R1은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자, 특히 1 또는 2개의 C 원자를 포함할 수 있다. 그 예로는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 2-클로로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸이 있다.
알콕시로서의 R1 및 R2는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, n- 및 i-프로필옥시, n-, i- 및 t-부틸옥시, 펜틸옥시 및 헥실옥시가 있다.
알콕시알킬로서의 R1은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 C 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시부틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시부틸, 5-에톡시펜틸, 6-에톡시헥실, 프로필옥시메틸, 부틸옥시메틸, 2-프로필옥시에틸 및 2-부틸옥시에틸이 있다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬옥시로서의 R1은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개, 특히 1 또는 2개의 C 원자를 포함하고, 알킬옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 그 예로는 메톡시메틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 3-메톡시프로필옥시, 4-메톡시부틸옥시, 5-메톡시펜틸옥시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메틸옥시, 2-에톡시에틸옥시, 3-에톡시프로필옥시, 4-에톡시부틸옥시, 5-에톡시펜틸옥시, 6-에톡시헥실옥시, 프로필옥시메틸옥시, 부틸옥시메틸옥시, 2-프로필옥시에틸옥시 및 2-부틸옥시에틸옥시가 있다.
바람직한 실시양태에서, R1은 메톡시- 또는 에톡시-C1 - 4알킬옥시이고, R2는 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다. 특히 바람직한 것은 R1이 3-메톡시프로필옥시이고 R2가 메톡시인 화학식 III의 화합물이다.
분지쇄 알킬로서의 R3 및 R4는 바람직하게는 3 내지 6개의 C 원자를 포함한다. 그 예로는 i-프로필, i- 및 t-부틸, 및 펜틸과 헥실의 분지쇄 이성질체가 있 다. 바람직한 실시양태에서, 화학식 III의 화합물에서의 R3 및 R4는 각각의 경우에 i-프로필이다.
시클로알킬로서의 R5는 3 내지 8개의 고리-탄소 원자를 포함하는 것이 바람직할 수 있으며, 3 또는 5개가 특히 바람직하다. 몇몇 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸이 있다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기, 예컨대 알킬, 할로, 옥소, 히드록시, 알콕시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 티올, 알킬티오, 니트로, 시아노, 헤테로시클릴 등으로 임의로 치환될 수 있다.
알킬로서의 R5는 알킬의 형태에서 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 6개의 C 원자를 포함할 수 있다. 알킬의 예는 본원의 상기에 기재되어 있다. 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸이 바람직하다.
C1 - 6히드록시알킬로서의 R5는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 6개의 C 원자를 포함할 수 있다. 몇몇 예로는 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 2-, 3- 또는 4-히드록시부틸, 히드록시펜틸 및 히드록시헥실이 있다.
C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬로서의 R5는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알콕시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 2-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 3-메톡시프 로필, 2-, 3- 또는 4-메톡시부틸, 2-에톡시에틸, 2-에톡시프로필, 3-에톡시프로필, 및 2-, 3- 또는 4-에톡시부틸이 있다.
C1 - 6알카노일옥시-C1 - 6알킬로서의 R5는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알카노일옥시 기는 바람직하게는 1 내지 4개의 C 원자를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 포르밀옥시메틸, 포르밀옥시에틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸 및 부티로일옥시에틸이 있다.
C1 - 6아미노알킬로서의 R5는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 몇몇 예로는 2-아미노에틸, 2- 또는 3-아미노프로필, 및 2-, 3- 또는 4-아미노부틸이 있다.
C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬 및 C1 - 6디알킬아미노-C1 - 6알킬로서의 R5는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알킬아미노 기는 바람직하게는 C1 - 4알킬기를 포함하고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 갖는다. 몇몇 예로는 2-메틸아미노에틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-에틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸, 3-메틸아미노프로필, 3-디메틸아미노프로필, 4-메틸아미노부틸 및 4-디메틸아미노부틸이 있다.
HO(O)C-C1 - 6알킬로서의 R5는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 4개의 C 원자를 포함할 수 있다. 몇몇 예로는 카르복시메틸, 카르복시에틸, 카르복시프로필 및 카르복시부틸이 있다.
C1 - 6알킬-O-(O)C-C1 - 6알킬로서의 R5는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 알킬 기는 바람직하게는 서로 독립적으로 1 내지 4개의 C 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 메톡시카르보닐메틸, 2-메톡시카르보닐에틸, 3-메톡시카르보닐프로필, 4-메톡시카르보닐부틸, 에톡시카르보닐메틸, 2-에톡시카르보닐에틸, 3-에톡시카르보닐프로필 및 4-에톡시카르보닐부틸이 있다.
H2N-C(O)-C1 - 6알킬로서의 R5는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 알킬 기는 바람직하게는 2 내지 6개의 C 원자를 포함한다. 몇몇 예로는 카르바미도메틸, 2-카르바미도에틸, 2-카르바미도-2,2-디메틸에틸, 2- 또는 3-카르바미도프로필, 2-, 3- 또는 4-카르바미도부틸, 3-카르바미도-2-메틸프로필, 3-카르바미도-1,2-디메틸프로필, 3-카르바미도-3-에틸프로필, 3-카르바미도-2,2-디메틸프로필, 2-, 3-, 4- 또는 5-카르바미도펜틸, 4-카르바미도-3,3- 또는 -2,2-디메틸부틸이 있다. 바람직하게는, R5는 2-카르바미도-2,2-디메틸에틸이다.
따라서, 바람직한 것은 하기 화학식 IV를 갖는 화학식 III의 δ-아미노-γ-히드록시-ω-아릴-알칸산 아미드 유도체 또는 제약상 허용되는 그의 염이고, 이는 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3-메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로서 화학적으로 정의되고, 또한 알리스키렌 및 화학식 V로 나타내어지는 것으로도 알려져 있다.
Figure 112008069341241-PCT00005
상기 식에서, R1은 3-메톡시프로필옥시이고; R2는 메톡시이고; R3 및 R4는 이소프로필이다.
용어 "알리스키렌"은 구체적으로 한정되지 않는다면, 유리 염기 및 그의 염 (특히 제약상 허용되는 그의 염, 가장 바람직하게는 그의 헤미-푸마레이트 염)으로서 이해되어야 한다.
화학식 V의 레닌 억제제는 바람직하게는 헤미-푸마레이트 염의 형태이다.
일반명 또는 상표명에 의해 식별되는 활성 제제의 구조는 표준 일람인 "머크 인덱스 (The Merck Index)"의 현행판으로부터, 또는 데이타베이스, 예를 들어 패튼츠 인터내셔널 (Patents International) (예컨대, IMS 월드 퍼블리케이션즈 (IMS World Publications))로부터 얻어질 수 있다. 이들의 상응하는 내용은 본원에 포함된다. 당업자라면 활성 제제를 충분히 식별할 수 있고, 마찬가지로 이러한 참고문헌을 기초로 하여 시험관내 및 생체내 둘 모두의 표준 시험 모델에서 제약학적 징후 및 성질을 시험하고 제조할 수 있을 것이다. 또한, 상응하는 활성 성분 또는 그의 제약상 허용되는 염은 수화물과 같은 용매화물의 형태로 사용되거나, 또는 결정화를 위해 사용되는 여타 용매를 포함하는 형태로 사용될 수 있다.
상기 화합물은 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 이들 화합물이 1개 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이들은 산 부가염을 형성할 수 있다. 또한, 상응하는 산 부가염은 필요한 경우에 부가적으로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수도 있다. 산 기 (예컨대, COOH)를 갖는 화합물은 또한 염기와의 염을 형성할 수 있다.
상기 화합물은 전구약물 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은, 예를 들어 1개 이상의 관능기가 보호되거나 유도체화되어 있으나 생체내에서 관능기로 전환될 수 있는 (카르복실산 에스테르의 경우 생체내에서 유리 산으로 전환되거나, 또는 보호된 아민의 경우 유리 아미노 기로 전환될 수 있음), 본 발명의 활성 제약 종에 대한 전구약물을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은, 특히 예를 들어 혈액내 가수분해에 의해 생체내에서 모 화합물로 신속하게 변환되는 화합물을 나타낸다. 충분한 논의가 문헌 [T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series], [Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]; [H Bundgaard, ed, Design of Prodrugs, Elsevier, 1985]; 및 [Judkins, et al., Synthetic Communications, 26(23), 4351-4367 (1996)]에 제공되어 있으며, 이들 각각은 본원에 포함된다.
따라서, 전구약물에는, 가역적인 관능기의 유도체로 변환된 관능기를 갖는 약물이 포함된다. 통상적으로, 이러한 전구약물은 가수분해에 의해 활성 약물로 변환된다. 하기가 예로서 언급될 수 있다.
관능기 가역적인 유도체
카르복실산 에스테르 (예를 들어, 아실옥시알킬 에스테르, 아미드 포함)
알코올 에스테르 (예를 들어, 술페이트 및 포스페이트, 및 카르복실산 에스테르 포함)
아민 아미드, 카르바메이트, 이민, 엔아민
카르보닐 (알데히드, 케톤) 이민, 옥심, 아세탈/케탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘 및 티아족솔리딘
또한, 전구약물에는 산화 또는 환원 반응에 의해 활성 약물로 전환될 수 있는 화합물이 포함된다. 하기가 예로서 언급될 수 있다.
산화적 활성화
· N- 및 O- 탈알킬화
· 산화적 탈아미노화
· N-산화
· 에폭시화
환원적 활성화
· 아조 환원
· 술폭시드 환원
· 디술피드 환원
· 생체환원적 알킬화
· 니트로 환원
또한, 전구약물의 대사적 활성화로서 언급할 수 있는 것으로는 뉴클레오티드 활성화, 인산화 활성화 및 탈카르복실화 활성화가 있다. 부가적인 정보를 위해서는, 문헌 ["The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", R B Silverman] (본원에 포함됨) (특히, 8장, 497-546 페이지)을 참고한다.
보호기의 사용은 문헌 ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 ['Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T W Greene ＆ P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991)]에 충분히 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 화합물의 보호된 유도체가 그 자체로는 약리상 활성을 갖지 않을 수 있으나, 이들이, 예를 들어 비경구 또는 경구 투여되고, 그 후 체내에서 대사되어 약리상 활성인 본 발명의 화합물을 형성할 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 이러한 유도체는 "전구약물"의 예이다. 기재된 화합물의 모든 전구약물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본원에 기재된 제약 제제는 약리학적 활성 화합물을 단독으로 또는 통상적인 제약 보조 물질과 함께 포함하는 제제로, 항온동물에게 장내, 예컨대 경구 투여되고, 또한 직장내 또는 비경구 투여될 수 있다. 예를 들어, 제약 제제는 약 0.1％ 내지 90％, 바람직하게는 약 1％ 내지 약 80％의 활성 화합물로 이루어진다. 장내 투여용 또는 비경구 투여용, 또한 안내 투여용 제약 제제는, 예를 들어 코팅된 정제, 정제, 캡슐제 또는 좌제 및 앰플제와 같은 단위 투여 형태이다. 이들은 그 자체로 공지된 방식, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 코팅, 가용화 또는 동결건조법을 이용하여 제조된다. 따라서, 경구용 제약 제제는 활성 화합물을 고체 부형제와 배합하고, 원한다면 수득된 혼합물을 과립화하고, 요구되거나 필요하다면 적합한 보조 물질을 첨가한 후에 혼합물 또는 과립을 정제 또는 코팅된 정제 코어로 가 공함으로써 수득할 수 있다.
활성 화합물의 투여량은 투여 방식, 항온동물 종, 연령 및/또는 개체 상태와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 제약 제제의 활성 성분의 바람직한 투여량은 치료 유효 투여량, 특히 상업적으로 이용가능한 투여량이다.
통상적으로, 경구 투여의 경우, 예를 들어 체중이 약 75 kg인 환자를 위한 대략적인 1일 투여량은 약 1 mg 내지 약 2 g으로 추정된다.
활성 화합물의 투여량은 투여 방식, 항온동물 종, 연령 및/또는 개체 상태와 같은 다양한 인자에 따라 달라질 수 있다.
제약 제제는 대체로 적절한 양의 본원에 기재된 조합물을 포함하는 적합한 투여 단위 형태, 예를 들어 캡슐제 또는 정제의 형태로 공급될 것이다.
고체 경구 투여 형태는 캡슐, 또는 더욱 바람직하게는 정제 또는 필름-코팅 정제를 포함한다.
본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조에 적합한 첨가제 또는 부형제를 포함한다. 정제 제제화에 통상적으로 사용되는 정제화 보조제도 사용될 수 있는데, 이에 대해서는 당해 주제에 대한 방대한 문헌을 참조할 수 있다 (예를 들어, 특히 본원에 포함되는 문헌 [Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996] 참조). 여기에는 충전재, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전재 또는 희석제, 계면활성제, 필름-형성제, 연화제, 안료 등이 포함되나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재 외에 붕해제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재 및 붕해제 외에 윤활제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재, 붕해제 및 윤활제 외에 활택제를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 첨가제로서 충전재, 붕해제, 윤활제 및 활택제 외에 결합제를 포함한다.
충전재로서 특히 전분을 언급할 수 있는데, 그 예로는 감자 전분, 밀 전분, 옥수수 전분, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 및 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스, 예컨대 등록상표명 AVICEL, FILTRAK, HEWETEN 또는 PHARMACEL로 입수가능한 제품이 있다.
습식 과립화를 위한 결합제로서, 특히 폴리비닐피롤리돈 (PVP) (예컨대, PVP K 30), HPMC (예컨대, 점도 등급 3 또는 6 cps) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예컨대, PEG 4000)을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 결합제는 PVP K 30이다.
붕해제로서, 특히 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 (CMC-Ca), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (CMC-Na), 가교결합된 PVP (예컨대, CROSPOVIDONE, POLYPLASDONE 또는 KOLLIDON XL), 알긴산, 나트륨 알기네이트 및 구아 고무 (guar gum)를 언급할 수 있으며, 가장 바람직하게는 가교결합된 PVP (CROSPOVIDONE), 가교결합된 CMC (Ac-Di-Sol), 카르복시메틸전분-Na (PlRIMOJEL 및 EXPLOTAB)을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 붕해제는 CROSPOVIDONE이다.
활택제로서, 특히 콜로이드성 실리카, 예를 들어 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 AEROSIL, 마그네슘 (Mg) 트리실리케이트, 분말 셀룰로스, 전분, 탈크 및 3염기성 칼슘 포스페이트, 또는 이들과 충전재 또는 결합제와의 조합물, 예를 들어 규화된 미세결정성 셀룰로스 (PROSOLV)를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 활택제는 콜로이드성 이산화규소 (예컨대, AEROSIL 200)이다.
충전재 또는 희석제로서, 제과용 당 (confectioner's sugar), 압축 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스 (특히, AVICEL과 같이 밀도가 약 0.45 g/cm3인 것), 분말 셀룰로스, 소르비톨, 수크로스 및 탈크를 언급할 수 있다. 가장 바람직한 충전재는 미세결정성 셀룰로스이다.
윤활제로서, 특히 Mg 스테아레이트, 알루미늄 (Al) 또는 Ca 스테아레이트, PEG 4000 내지 8000과 탈크, 수소화 피마자유, 스테아르산 및 그의 염, 글리세롤 에스테르, Na-스테아릴푸마레이트, 수소화 면실유 등을 언급할 수 있다. 가장 바람직한 윤활제는 Mg 스테아레이트이다.
필름-형성 물질로서 사용되는 첨가제는 HPMC, PEG, PVP, 폴리비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체 (PVP-VA), 폴리비닐 알코올 (PVA), 및 필름 형성제로서의 당과 같은 중합체를 포함한다. 가장 바람직한 코팅 물질은 HPMC, 특히 HPMC 3 cps (바람직한 양은 5 내지 6 mg/cm2임), 및 이들의 추가 첨가제 (예컨대, 등록상표명 OPADRY로 입수가능한 것들)와의 혼합물이다. 추가 첨가제는 안료, 염료, 레이크 (lake), 가장 바람직하게는 TiO2 및 산화철, 점착 방지제 (예컨대, 탈크) 및 연화제 (예컨대, PEG 3350, 4000, 6000, 8000 등)를 포함한다. 가장 바람직한 첨가제는 탈크 및 PEG 4000이다.
인간 (예컨대, 대략 체중 70 kg의 인간)과 같은 온혈 동물에게 투여되는 화학식 V의 화합물과 같은 레닌 억제제의 투여량, 특히 예컨대 혈압을 저하시키는 것과 같이 효소 레닌을 억제하는 데에 있어서 효과적인 투여량은 1인 당 하루에 약 3 mg 내지 약 3 g, 특히 약 10 mg 내지 약 1 g, 예를 들어 약 20 mg 내지 600 mg (예컨대, 150 mg 내지 300 mg)일 수 있다. 단일 투여량은, 예를 들어 성인 환자 1인 당 75, 100, 150, 200, 250, 300 또는 600 mg을 포함한다. 통상적으로, 유아는 성인 투여량의 대략 절반을 투여받거나, 또는 성인과 동일한 투여량을 투여받는다. 각 개체에게 필요한 투여량을 모니터링하여 최적 수순으로 조정할 수 있다. 일반적으로 권장되는 화학식 V의 레닌 억제제의 출발 투여량은 보통 1일 1회 150 mg이다. 혈압이 적절히 제어되지 않는 몇몇 환자의 경우, 1일 투여량은 300 mg까지 증가될 수 있다. 화학식 V의 레닌 억제제는 1일 1회 투여되는 150 mg 내지 300 mg의 투여량 범위에 걸쳐 사용될 수 있다.
궁극적으로, 활성 제제의 정확한 투여량 및 투여되는 특정 제제는 치료되는 질병, 원하는 치료 지속 기간, 및 활성 제제의 방출 속도와 같은 다수의 인자에 따 라 달라진다. 예를 들어, 활성 제제의 요구량 및 그의 방출 속도는, 특정 활성 제제의 혈장내 농도가 얼마나 오랫동안 치료 효과를 위해 허용되는 수준으로 남아 있는지를 결정하는 공지의 시험관내 또는 생체내 기술에 기초하여 결정될 수 있다.
상기 설명은 본 발명의 바람직한 실시양태를 비롯하여 본 발명을 충분히 개시하고 있다. 본원에 구체적으로 개시된 실시양태의 변형 및 개선은 하기 청구의 범위 내에 있다. 추가의 고심없이, 당업자라면 상기 설명을 이용하여 본 발명을 충분한 정도로 활용할 수 있을 것으로 생각된다. 따라서, 본원에 기재된 실시예들은 단지 본 발명을 예시하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1:
알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (mg/단위)
롤러 압축 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 165.750 165.750 165.750 165.750
미세결정성 셀룰로스 220.650 84.750 72.250 107.250
폴리비닐피롤리돈 K 30 - - 12.000 12.000
크로스포비돈 84.000 45.000 44.000 48.200
에어로실 200 4.800 1.500 1.500 1.800
마그네슘 스테아레이트 4.800 3.000 4.500 5.000
총 중량 480.000 300.000 300.000 340.000
알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (중량％)
롤러 압축 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 34.53 55.25 55.25 48.75
미세결정성 셀룰로스 45.97 28.25 24.08 31.545
폴리비닐피롤리돈 K 30 - - 4 3.53
크로스포비돈 17.5 15 14.67 14.175
에어로실 200 1 0.5 0.5 0.53
마그네슘 스테아레이트 1 1 1.5 1.47
총 ％ 100.00 100.00 100.00 100.00
알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (mg/단위) (내부/외부 상으로 나뉨)
롤러 압축 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
내부 상 알리스키렌 헤미-푸마레이트 165.75 165.75 165.75 165.75
미세결정성 셀룰로스 220.65 84.75 72.25 90.25
폴리비닐피롤리돈 K 30 - - 12.00 12.00
크로스포비돈 36.00 - - 14.20
에어로실 200 - - - -
마그네슘 스테아레이트 2.40 - - -
외부 상 크로스포비돈 48.00 45.00 44.00 34.00
미세결정성 셀룰로스 - - - 17.00
에어로실 200 4.80 1.50 1.50 1.80
마그네슘 스테아레이트 2.40 3.00 4.50 5.00
총 중량 480.00 300.00 300.00 340.00
알리스키렌 150 mg (유리 염기) 비코팅 정제의 조성 (중량％) (내부/외부 상으로 나뉨)
롤러 압축 정제 투여 형태 1 투여 형태 2 투여 형태 3
성분
내부 상 알리스키렌 헤미-푸마레이트 34.53 55.25 55.25 48.75
미세결정성 셀룰로스 45.97 28.25 24.08 26.545
폴리비닐피롤리돈 K 30 - - 4 3.530
크로스포비돈 7.5 - - 4.175
에어로실 200 - - - -
마그네슘 스테아레이트 0.5 - - -
외부 상 크로스포비돈 10 15 14.67 10
미세결정성 셀룰로스 - - - 5
에어로실 200 1 0.5 0.5 0.53
마그네슘 스테아레이트 0.5 1 1.5 1.47
총 ％ 100.00 100.00 100.00 100.00
실시예 2 :
알리스키렌 (투여 형태 3) 필름-코팅 정제의 조성 (mg/단위)
투여 형태 3/ 농도 75 mg (유리 염기) 150 mg (유리 염기) 300 mg (유리 염기)
성분
알리스키렌 헤미-푸마레이트 82.875 165.750 331.500
미세결정성 셀룰로스 53.625 107.250 214.500
폴리비닐피롤리돈 K 30 6.000 12.000 24.000
크로스포비돈 24.100 48.200 96.400
에어로실 200 0.900 1.800 3.600
마그네슘 스테아레이트 2.500 5.000 10.000
전체 정제 중량 170.000 340.000 680.000
오파드라이 예비혼합물 백색 9.946 16.711 23.9616
오파드라이 예비혼합물 적색 0.024 0.238 1.8382
오파드라이 예비혼합물 흑색 0.030 0.051 0.2002
전체 필름-코팅 정제 중량 180.000 357.000 706.000
실시예 3: 임상 연구
환자를 대략 1년 동안 치료하는 장기간의 연구 후에 효과의 지속성을 조사하였다. 알리스키렌 150 mg/일 또는 300 mg/일로 환자를 무작위 할당하였다. 150 mg에 반응하지 않은 환자들에게는 알리스키렌을 300 mg까지 증가시켰다. 치료 2개월째 및 3개월째의 말미에 시작하여, 연구자들은 140/90 mmHg 미만의 목표 BP를 달 성하기 위해 개개의 치료법을 조정하였다. 2회의 연속적인 방문 동안 BP가 140/90을 초과하면 후속적인 상향 투여량 적정이 필요하였다. 알리스키렌의 하향 적정은 허용되지 않았다.
11개월째 (방문 10), 알리스키렌 단일치료법을 유지했던 환자들이 위약-제어 무작위 휴약 연구에 진입하게 하여 연속 효능을 확인하였다. 적격한 환자들의 등급을 투여량에 기초하여 분류하고, 알리스키렌 단일치료법 (알리스키렌 150 mg 또는 알리스키렌 300 mg)의 현행 치료법을 계속 받는 군 또는 위약으로 변경된 군으로 1:1 비율로 무작위 분류하였다 (이중-맹검 방식).
휴약 후의 효과 지속성에 대한 결과 및 반동성 고혈압의 결여에 대한 결과를 표 1, 및 도 1 및 2에 나타내었다. 알리스키렌 군에 비해 위약군에서 항고혈압 효과가 다소 감소하기는 하였지만, 혈압 저하 효과의 지속성은 11개월째 (도 1 및 2에 나타낸 방문 10)에 시작하여 휴약 후 수 주 동안 관찰되었다.
돌연 치료 중지시의 BP에 대한 반동 효과의 가능성을 평가하였다. 반동은 이완기 혈압의 5 mmHg 초과 상승 및 수축기 혈압의 10 mmHg 초과 상승으로 정의되며, 결과는 개별적으로 제시하였다. 알리스키렌 치료의 중지에 대한 반동의 징후는 전혀 없었다.
무작위 휴약 방문시 처치군에 의한 msDBP 및 msSBP의 11개월째 (방문 10)로부터의 평균 변화량 (mmHg) [장기 연구, 무작위 휴약 ITT 집단]
무작위 휴약 모두 알리스키렌 (N=131) 모두 위약 (N=128)
변화 (SD) 변화 (SD)
방문 개월 N* msDBP msSBP N* msDBP msSBP
11 11개월+7일 131 0.3(6.8) 1.3(10.3) 128 2.5(8.7) 3.2(11.3)
12 11개월+14일 129 0.3(6.8) 0.3(10.4) 126 4.2(10.1) 4.7(13.8)
13 11개월+21일 127 0.4(6.7) 0.5(10.6) 124 5.1(9.9) 6.7(13.3)
14 11개월+28일 125 1.1(6.8) 1.8(10.1) 123 4.8(10.0) 7.0(13.3)
종점** 131 1.2(6.9) 1.7(10.1) 128 5.0(10.1) 7.4(13.6)
(*) N은 11개월째 (방문 10) 방문 및 11개월 (방문 10) 이후 방문 둘 다에서 얻어진 값을 갖는 환자의 수이다. (**) 종점은 11개월+28일, 또는 최종 방문 수행일이다. 주: 평균 변화량의 감소는 개선을 의미한다.
다른 연구에서, 알리스키렌 치료의 돌연 중지 후의 반동성 고혈압의 가능성을, 위약만을 투여받은 환자와 비교하여 8주의 치료를 완료한 환자에서 평가하였다. 시험된 투여량은 알리스키렌 150, 300 및 600 mg이었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, BP는 연구 약물의 휴약 후에 모든 활성 처치군에서 상승하였지만, 그 값은 약물 휴약 기간 전반에 걸쳐 여전히 위약군에서의 값보다 더 낮게 유지되었다. 약물 휴약 후 4일 및 2주째에 (도 3에서 마지막 2개의 엔트리), 알리스키렌 150 mg, 300 mg 및 600 mg의 군에 속한 환자들 중 더 많은 환자가 위약군에 비해 기준선보다 더 낮게 유지되는 msDBP 및 msSBP 값을 가졌다. 이는 알리스키렌 치료의 중지 후에 나타나는 항고혈압 효과의 양호한 지속성이 적어도 2주의 연구 기간 동안 관찰되고, 반동성 고혈압의 징후가 전혀 없음을 증명한다.

Claims (40)

  1. 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 이로써 레닌 억제제의 투여 중단 기간을 초과하여 항고혈압 효과가 지속되는, 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008069341241-PCT00006
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항고혈압 효과가 3일 초과 동안 지속되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 10일 초과 동안 지속되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 21일 초과 동안 지속되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 2 내지 5주 동안 지속되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 4주 동안 지속되는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 돌연 중단 기간을 초과하여 지속되는 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 매일마다의 중단 기간을 초과하여 지속되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 레닌 억제제 투여의 완전한 중단 또는 간헐적 중단을 가리키거나, 또는 그 자체로는 온혈 동물의 고혈압 치료에 효과적이지 않은 감소된 투여량으로의 레닌 억제제 투여를 가리키는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 치료법 수행 동안에 레닌 억제제의 투여를 간헐적으로 중단하는 것을 가리키는 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 90 mmHg 미만의 평균 좌위 이완기 혈압 (mean sitting diastolic blood pressure)을 가리키는 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 88 mmHg 미만의 평균 좌위 이완기 혈압을 가리키는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 140 mmHg 미만의 평균 좌위 수축기 혈압 (mean sitting systolic blood pressure)을 가리키는 것인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 항고혈압 효과가 138 mmHg 미만의 평균 좌위 수축기 혈압을 가리키는 것인 방법.
  16. 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 이로써 레닌 억제제의 투여 중단 후 5일 이상의 기간에 걸쳐 혈압이 기준선 수준으로 되돌아오지 않는, 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008069341241-PCT00007
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 혈압이 4주까지의 기간에 걸쳐 기준선 수준으로 되돌아오지 않는 것인 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 혈압이 돌연 중단 후 5일 이상의 기간에 걸쳐 기준선 수준으로 되돌아오지 않는 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 혈압이 매일마다의 중단 후 5일 이상의 기간에 걸쳐 기준선 수준으로 되돌아오지 않는 것인 방법.
  21. 제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 레닌 억제제 투여의 완전한 중단 또는 간헐적 중단을 가리키거나, 또는 그 자체로는 온혈 동물의 고혈압 치료에 효과적이지 않은 감소된 투여량으로의 레닌 억제제 투여를 가리키는 것인 방법.
  22. 제16항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 치료법 수행 동안에 레닌 억제제의 투여를 간헐적으로 중단하는 것을 가리키는 것인 방법.
  23. 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하며, 이로써 레닌 억제제의 투여 중단 후에 반동성 고혈압 (rebound hypertension)이 관찰되지 않는, 고혈압을 예방하거나, 진행 지연시키거나, 또는 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008069341241-PCT00008
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 4주까지의 기간에 걸쳐 반동성 고혈압이 관찰되지 않는 것인 방법.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 돌연 중단 후에 반동성 고혈압이 관찰되지 않는 것인 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 매일마다의 중단 후에 반동성 고혈압이 관찰되지 않는 것인 방법.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 레닌 억제제 투여의 완전한 중단 또는 간헐적 중단을 가리키거나, 또는 그 자체로는 온혈 동물의 고혈압 치료에 효과적이지 않은 감소된 투여량으로의 레닌 억제제 투여를 가리키는 것인 방법.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 치료법 수행 동안에 레닌 억제제의 투여를 간헐적으로 중단하는 것을 가리키는 것인 방법.
  30. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 반동성 고혈압이, 휴약 동안의 어느 시간에든 이완기 혈압 또는 수축기 혈압이 기준선보다 더 높은 것을 가리키는 것인 방법.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 반동성 고혈압이 기준선보다 5 mmHg를 초과하여 높은 이완기 혈압을 가리키는 것인 방법.
  32. 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 반동성 고혈압이 기준선보다 10 mmHg를 초과하여 높은 수축기 혈압을 가리키는 것인 방법.
  33. 치료 유효량의 레닌 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압의 치료 중단과 관련된 속발성 합병증을 예방하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 레닌 억제제가 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112008069341241-PCT00009
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 속발성 합병증이 반동성 고혈압인 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 속발성 합병증이 심근 경색 및 뇌줄중으로 이루어진 군으로부터 선택된 것과 같은 심장 합병증인 방법.
  37. 제33항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 돌연 중단을 가리키는 것인 방법.
  38. 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 매일마다 발생하는 것인 방법.
  39. 제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 레닌 억제제 투여의 완전한 중단 또는 간헐적 중단을 가리키거나, 또는 그 자체로는 온혈 동물의 고혈압 치료에 효과적이지 않은 감소된 투여량으로의 레닌 억제제 투여를 가리키는 것인 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 중단이 치료법 수행 동안에 레닌 억제제의 투여를 간헐적으로 중단하는 것을 가리키는 것인 방법.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009087116A1 (en) * 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Use of spp100 for the treatment of acute mi
CN102212012A (zh) * 2010-04-12 2011-10-12 上海源力生物技术有限公司 一种合成阿利克伦的中间体及其制备方法
EP2768971A1 (en) 2011-10-20 2014-08-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the detection and the treatment of cardiac remodeling
CN114072205A (zh) * 2019-04-18 2022-02-18 视点制药公司 用tie-2激活剂治疗高血压的方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5659065A (en) * 1994-04-18 1997-08-19 Novartis Corporation Alpha-aminoalkanoic acids and reduction products
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
US5606078A (en) * 1994-04-18 1997-02-25 Ciba-Geigy Corporation 3,5-Disubstituted tetrahydrofuran-2-ones
EP1531879A1 (en) * 2002-06-28 2005-05-25 Novartis AG Use of organic compounds
US20040266743A1 (en) * 2003-05-09 2004-12-30 Pharmacia Corporation Combination of an aldosterone receptor antagonist and a renin inhibitor
WO2005037317A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Cornell Research Foundation, Inc. Mast cell-derived renin
PE20142101A1 (es) * 2004-03-17 2014-12-27 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas de aliskiren
CA2581927C (en) * 2004-09-27 2013-04-09 Pantarhei Bioscience B.V. Treatment or prevention of unscheduled bleeding in women on progestogen containing medication

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