JPH0881366A - 多動性障害治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記の式： 【化１】 で示される 2-(4-メチルアミノブトキシ）ジフェニルメ
タン、その水和物、または薬理学的に許容されるそれら
の塩を有効成分として含む多動性障害治療剤。 【効果】 小児の多動性障害 (Hyperkinetic disorder)
の治療およびその病態の軽減に高い有効性を示し、か
つ安全性も高いので有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、小児疾患である多動性
障害の治療に有用な多動性障害治療剤に関するものであ
る。

【従来の技術】多動性障害 (Hyperkinetic disorder：
注意欠陥・多動障害とも呼ばれる) は小児に発症する疾
患の一つである。この疾患は、注意障害、活動性障害、
および衝動性異常の３症状を伴うことを特徴としてお
り、自閉症等の広汎性発達障害や躁鬱病、不安障害とは
区別されている。

【０００２】多動性障害の原因については、周産期の脳
障害、遺伝、中枢のノルエピネフリン系の異常、あるい
は鉛中毒等の種々の原因説が唱えられているが、正確な
原因は未だ不明である。この疾患は６歳以前の小児に発
症し、病態である多動そのものは年齢とともに落ち着く
傾向がある。しかしながら、非行等の問題を残すことも
多いので早期に十分な治療を行う必要がある。従来、こ
の疾患の治療には主として療育法が採用されており、患
者に対し精神療法、行動療法、感覚統合療法等を行い、
適切な社会生活ができるように訓練することが行われて
いる。また、多動性障害に対する適応を取得していない
ハロペリドールやメチルフェニデート等の薬剤を用いて
医師が経験的あるいは試験的な薬物療法を行う場合もあ
る。しかしながら、これらの薬剤はいずれも多動性障害
に対する有効性が定かではなく、副作用が強いという問
題を有していた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、多動
性障害に対して有効な薬物療法を可能にする治療剤の提
供を目的としている。また本発明の目的は、副作用が軽
減された多動性障害の治療剤を提供することを目的とし
ている。

【課題を解決するための手段】本発明者は、 2-(4-メチ
ルアミノブトキシ）ジフェニルメタン（特公平60−6349
号公報）が、小児の多動性障害の治療に有用であること
を見出し、本発明を完成するに至った。

【０００４】本発明の多動性障害治療剤の有効成分であ
る 2-(4-メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタンは、
抗うつ作用を有することが報告されているほか（特公平
60−6349号公報）、脳卒中などの脳内器質性障害に起因
する精神機能症状の改善・治療剤として有用であること
が知られている（特公平 2-33689号公報）。 2-(4-メチ
ルアミノブトキシ）ジフェニルメタン塩酸塩を有効成分
とする薬剤（一般名「塩酸ビフェメラン」）は臨床に供
されており、脳神経機能改善（効能・効果：脳梗塞後遺
症、脳出血後遺症に伴う意欲低下、情緒障害の改善）を
目的とする治療に用いられている。

【０００５】本発明によれば、下記の式（Ｉ）：

【化２】 で示される 2-(4-メチルアミノブトキシ）ジフェニルメ
タン、その水和物、または薬理学的に許容されるそれら
の塩を有効成分として含む多動性障害治療剤が提供され
る。

【０００６】本発明の治療剤の適用対象となる多動性障
害は下記の基準に合致するものである。 〔診断基準〕その小児の年齢や発達段階を考慮したうえ
で、家庭において注意障害、活動性障害、及び衝動性異
常が明らかにあり、次の(1) 〜(2) が認められること。 (1) 次の注意障害のうち少なくとも３項に該当するこ
と： (a) 自発的活動性の持続が短い；(b) 遊びが終わる前に
立ち去ってしまうことが多い；(c) 次から次に活動を替
える；(d) 大人から指示された作業に対して著しく持続
性を欠く；(e) 宿題や指示された読書などの学習中にみ
られる著しい注意力散漫；

【０００７】(2) 加えて、次の活動性の障害のうち少な
くとも２項に該当すること： (a) 不適切な状況で、特に絶えず過度に走り回ったり、
よじ登ったりして、じっとしていられない様子が見られ
る；(b) 自発的な活動中、特に過度にもじもじそわそわ
する；(c) おとなしくしているべき状況で、特に過度に
動きが多い（例：食事時、旅行、訪問、教会）；(d) 教
室内で、または着席しておくべき他の状況で、離席する
ことが多い；

【０００８】さらに上記の診断基準に加えて、(3) 注意
と活動性の異常が学校や保育所、または診断場面で認め
られること、(4) 広汎性発達障害、躁病性や鬱病性の気
分障害、または不安障害の診断基準を満たさないこと、
(5) ６歳以前の発症で少なくとも６カ月以上持続するこ
と、(6) ＩＱは５０以上であることが考慮される。

【０００９】本発明の多動性障害治療剤に含有される上
記の式（Ｉ）の化合物は、特公昭60−6349号公報の実施
例１、あるいは特公平２-33689号公報第４〜５欄に記載
された方法により容易に製造することができる。本発明
の多動性障害治療剤の有効成分としては、遊離形態の上
記化合物を用いてもよいが、その任意の水和物、あるい
は上記化合物またはその任意の水和物の生理的に許容さ
れる酸付加塩を用いることもできる。

【００１０】薬理学的に許容される酸付加塩としては、
例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸
塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいは、酢酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メ
タンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、10−カン
ファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができ
る。これらのうち、上記化合物の塩酸塩を用いることが
好ましい。なお、塩酸塩は一般名「塩酸ビフェメラン」
として臨床上使用されている物質である。

【００１１】本発明の多動性障害治療剤の投与形態は特
に制限されず、経口的・非経口的に投与することができ
る。好ましくは、経口的に投与すればよい。本発明の多
動性障害治療剤として有効成分である式（Ｉ）の化合物
をそのまま用いてもよいが、通常は、有効成分である式
（Ｉ）の化合物に対して、必要により、薬理学的、製剤
学的に許容しうる添加物を加えて、当業者に周知な形態
の製剤として提供されるべきである。薬理学的、製剤学
的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊
剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング
剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等
張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等
を用いることができる。

【００１２】経口投与に適する製剤の例としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、
又はシロップ剤等を挙げることができる。非経口投与に
適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、
吸入剤、又は貼付剤等を挙げることができる。

【００１３】経口投与、あるいは経皮又は経粘膜投与に
適する製剤には、薬理学的、製剤学的に許容しうる添加
物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、D-マンニトール、
デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシ
メチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセ
ルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結
合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢
剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリ
エチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング
剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコー
ル、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハ
ードファット等の基剤を用いることができる。また、フ
ロン，ジエチルエーテル、又は圧縮ガス等の噴射剤；ポ
リアクリル酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、メチ
ルセルロース、ポリイソブチレン、ポリブテン等の粘着
剤；木綿布又はプラスチックシート等の基布等の製剤用
添加物を用いて製剤を製造してもよい。

【００１４】注射あるいは点滴用に適する製剤には、注
射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水
性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶
解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、D-マンニトー
ル、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩
基又は有機塩基等のpH調節剤等の製剤用添加物を添加し
てもよい。

【００１５】なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分
とする脳神経機能改善剤が、既に臨床において使用され
ている（一般名「塩酸ビフェメラン」：それぞれ「アル
ナート」および「セレポート」の薬剤名で藤沢薬品工業
株式会社およびエーザイ株式会社から販売されている）
ので、本発明の多動性障害治療剤として上記市販製剤を
そのまま用いてもよい。

【００１６】本発明の多動性障害治療剤の投与量は特に
制限されず、投与形態、小児の年齢や体重、症状等に応
じて適宜選択すればよい。例えば、成人一日あたりの経
口投与量（有効成分量）を約５〜 300 mg 、好ましくは
約50〜 200 mg 、特に好ましくは 150 mg として小児経
口投薬量を換算することができる。本発明の多動性障害
治療剤は１日あたり１回もしくは数回に分けて投与して
もよく、投与期間は小児の年齢、症状の改善度等に応じ
て任意に定めることができる。なお、本発明の多動性障
害治療剤の有効成分である 2-(4-メチルアミノブトキ
シ）ジフェニルメタンは極めて安全性が高い物質であ
り、その急性毒性値は特公平２-33689号公報の表１に記
載されている。本発明の多動性障害治療剤は小児に対す
る適用を目的としているので、本発明の多動性障害治療
剤の安全性が高いことは、極めて有利な性質であること
が当業者に容易に理解されよう。

【００１７】

【実施例】

製剤例 本発明の多動性障害治療剤の製剤例を以下に示すが、本
発明の治療剤の剤型はこれらの例に限定されることはな
い。 製剤例１ 2-(4- メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン塩酸塩 100 g マンニット 300 g コーンスターチ 450 g 乳 糖 300 g ヒドロキシプロピルセルロース 38 g ステアリン酸カルシウム 12 g 常法にしたがって上記成分を混和し、１個 120 mg のカ
プセルを製造する。

【００１８】 製剤例２ 2-(4- メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン塩酸塩 100 g コーンスターチ 200 g 乳 糖 500 g カルボキシメチルセルロースカルシウム 150 g ポリビニルピロリドン 75 g タルク 75 g 微結晶セルロース 250 g 常法にしたがって上記成分を混和し、顆粒状とし、圧縮
成型して１錠 120 mgの錠剤を製造する。

【００１９】 製剤例３ 2-(4- メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン塩酸塩 50 mg ヒドロキシプロピルセルロース 4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 50 mg クエン酸ナトリウム 50 mg サッカリンナトリウム 3 mg 白 糖 適量 コーンスターチ 29 mg D-マンニトール 67 mg モノステアリン酸グリセリン 200 mg オイドラギット L-30D55 71 mg マクロゴール 6000 7 mg タルク 21 mg ラウリル硫酸ナトリウム 微量 香 料 微量 1000 mg 常法にしたがって上記成分を混和し、ドライシロップ剤
を製造する。

【００２０】 製造例４ 2-(4- メチルアミノブトキシ）ジフェニルメタン塩酸塩 50 mg ヒドロキシプロピルセルロース 70 mg トウモロコシデンプン 50 mg D-マンニトール 適量 アミノアルキルメタアクリレートコポリマー E 85 mg タルク 60 mg ステアリン酸カルシウム 5 mg 1000 mg 常法にしたがって上記成分を混和し、顆粒剤を製造す
る。

【００２１】臨床試験例 医師により多動性障害と診断された３名の患者に塩酸ビ
フェメランを12週間にわたり投与した。投薬量は 3〜6
mg/kg/日とした。 例１ 10歳11か月、ＩＱ８５の男児。双胎による低体重出産と
重症黄疸の出産歴異常があった。多動、情緒障害、及び
家庭内暴力を主訴とし、その全般重症度は「極めて重
症」であった。12週の投薬終了後、重症度は「軽症」ま
で改善し、攻撃的な面や注意散漫な点はわずかに残るも
のの、多動や情緒の不安定は消失した。投薬開始直後に
２日間頭痛を訴えたが、症状は軽く、無処置にて消失し
た。担当医は「有用」な薬剤と判定した。

【００２２】例２ ６歳５か月、ＩＱ５１の男児。予定日より５週の早産で
出生時仮死および重症黄疸があった。主訴は多動、集中
困難、衝動性、不眠、及び過覚醒傾向であり、全般重症
度は「極めて重症」であった。12週投薬後に「軽症」ま
で改善した。特に多動と注意散漫に著効を示した。 例３ ４歳６か月、ＩＱ６０〜７０の男児。妊娠、出産時期の
異常は特になかった。言葉がうまく使えない、多動で落
ち着きがないことを主訴としており、症状は多動、注意
散漫が重症であった。４週間の服薬で全般重症度が「重
症」から「軽症」にまで改善し、12週間の投薬終了まで
に情緒不安定や不器用等の周辺症状も改善した。また、
保母や友達、祖母との接触も自ら積極的に行うようにな
った。

【００２３】

【発明の効果】本発明の治療剤は、多動性障害の治療お
よびその病態の軽減に高い有効性を示し、かつ安全性も
高いので、小児の多動性障害の治療に有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式： 【化１】 で示される 2-(4-メチルアミノブトキシ）ジフェニルメ
   タン、その水和物、または薬理学的に許容されるそれら
   の塩を有効成分として含む多動性障害治療剤。