JPH01500033A

JPH01500033A - 置換２‐アミノテトラリン類

Info

Publication number: JPH01500033A
Application number: JP62502102A
Authority: JP
Inventors: ホルン，アラン・エス
Original assignee: ネルソン・リサーチ・アンド・デベロップメント・カンパニー
Priority date: 1986-03-17
Filing date: 1987-03-06
Publication date: 1989-01-12
Also published as: US4722933A; AU597642B2; EP0259480A4; AU7169487A; CA1286681C; EP0259480A1; WO1987005602A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換２−アミノテトラリン類関連発明の引用本出願は、１９８６年１２月２０日に出願された米国特許出＠Ａ６８１１，７６８の１部継続出願であり、またこれは１９８４年８月１３日に出願された米国特許出顯屑６４０．６８５（米国特許！４，５６４，６２８として発行されている）の一部継続出願である。両出鳳はプラン、ニス、ホルン（ＡＬａ％Ｓ、Ｈ・７％）の名で出願されており、これらは参照により、本明細書Ｋｔまれる。

発明の背景発明の分野本発明は通常、置換２−アミノテトラリン及びそのような化合物の製造方法に関するものである。より詳しく言えば、本発明は治療特に中枢神経、心臓血管及び内分泌系の病気の治療に使用するための化合物に関するものである。本発明の化合物はまた、鴫乳動物の緑内障の軽減にも有効である。

（式中、Ｒ１及びＲ１は飽和アルキル基を表わし、５は１もしくは２を表わす。

）で表わされる種々の水酸化２−アミノテトラリン類は、ドーパミン受容体拮抗剤であることが知られている。

（Ｍｅ　Ｄｍｒｍａｔｌ等によるＪ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ＃ＩＩＬ、　１８．３６２（１９７５）　：　Ｆａｅｓａｔｒａ等によるＡｒａｂ、　Ｐｈａｒｔｎａａｏｌ、。

３１３．２１３（１９８０）参照）ある種のドーパンミ効果化合物は種々の哺乳動物において眼圧を下げることができることもまた知られている。

たとえば、ブロモクリプチンが人間の眼圧を下げるであろうということが示唆されている（１９８４年２月４日付Ｔｈｅ　Ｌａ％ａａｔ、１．２８７−２８８に記載されているＭ　ｅ　ｋ　ｋ　ｉ等による「ブロモクリプチン点眼液は、プロラクチンレベルに影響を与えることなく眼圧を下げる」の題の論文を参照）。

同様に、ブロモクリプチン並びにラーゴトリルしｌａｒｇｏｔｒｉｌｍ　）及びパーゴライド（ｐｇｒｇｏＬｉｄｇ　）は、ウサギの眼圧を下げ、また後者２つの化合物はサルの眼圧を下げることが示されている（　Ｃｓｒデ、　Ｅｙｅ　Ｒａｇ、　２゜２８１−２８８のｐｏｔｔｅｒ、Ｄ、Ｅ、及びＢｓｒｋａ、Ｊ、Ａ。

（１９８２／１９８３）Ｋ！る「ウサギ及びサルにおける眼圧及び虹彩機能に対するエルゴリン誘導体の効果」と、Ｃ５ｒｒ、Ｅｙｅ　Ｒａｍ、、３．３０７− ３１４のＰｏｔｔｅｒ。

Ｄ、Ｅ、、Ｂｓｒｋａ、Ｊ、Ａ、及びＣｋａｓｇ、　Ｆ、Ｗ、　（１９８４）による「ウサギにおけるエルゴリン誘導体の眼の降圧作用二交感神経切除及びトンペリトン（Ｄｏｍｐａｒｉｄｏ＊ａ　）前処置の効果」を参照）。

フェニルエチルアミンのクラスのあるドーパミン類似物、たとえばＮ−メチルドーパミン、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ドーパミン及びｙ、ｙ−ジー５−プロピルドーパミンは、種々のメカニズムを通して働くことにより、眼の機能を変えることができることもまた示されている。しかしながら、Ｎ−メチルドーパミンは、水性体液の形成を抑制することＫより作用するものと思われる（Ｊ、Ａｓ−ｔａｓ、　Ｐｈａｒｖｍｔｓａｏｌ　、　、　４．１８５−１９２に記載されているＰｏｔｔｅｒ、　Ｄ、Ｅ、　、　Ｅｓｒｋａ、　Ｊ、Ａ、及びＣｈａｓｇ、　Ｆ−Ｗ。

（１９８４）の「フェニルエチルアミンによって誘導される眼の機能の変化」及びＣｈａｍｐ、Ｆ、Ｗ、とＰｏｔｔｅｒ。

Ｄ、Ｅ、　（１９８４）の「ウサギにおける眼圧及び瞳孔の機能に対するアミノテトラリン類の効果」を参照）。

本発明によれば、次式：〔式中、Ｒ，、Ｒ，及びＲ４はそれぞれＨ及び次式：ＯＡ（式中Ｒ１はアルキル基及び芳香族残基、たとえば炭素原子数１ないしおよそ１２から成る残基、のうちいずれかを表わす。）で表わされる基を表わす。）で表わされるもののうちいずれかを表わし、偽は２または３を表わし、Ｒ８は次式：（式中Ｒ，はハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のヒドロカルビル基及びヘテロ原子（このへテロ原子とは、ハロゲン原子、窒素原子、散票原子、硫黄原子及び燐原子から成る）で置換されたヒドロカルビル基を表わし、Ｒ１はＲ６またはＨな表わし、鶴は１．２または３である。）で表わされるもののうちいずれかを表わすが、ただし、Ｒ１、Ｒ８及びＲ４の少なくとも１つはＨであり、Ｒ＊　、Ｒ１及びＲ４の少なくとも１つはＢでなく、Ｒ３及びＲ４は両方がＯＡであってはならないという条件である。〕で表わされる構造を有する新規化合物が見出された。

この化合物はドーパミン特にドーパミンＤ−２受容体作用薬として、中枢神経、心臓血管及び内分泌系の疾患、たとえばパーキンソン病やそれに関連した疾患、高血圧及びプロラクチン過剰血症なとの治療に有効である。

特に、本発明の化合物は、ζ乳動物の緑内障の治療に有益である。

図面の簡単な説明図１及び図２は、各々サルのひとみの直径と眼圧に対して、本発明の化合物に相当する未置換化合物である２−（Ｎ−悴−’ｆロピルーＮ−２−チェニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシ−テトラリンで処理した時の効果を示すものである。

発明の詳細な説明上記化合物は、前記の米国特許出願４６４０．６８５で開示されているいずれかの方法で製造することができる。

特に、本発明の化合物は、アルコキシ−置換２−（Ｎ−２−プロピルアミン）テトラリンと、以下の例に示したものの中から選択したものを表わすＲ６またはことにより製造することができる。得られた化合物を脱アルキル化すると、ヒドロキシ−置換誘導体を得る。

好ましくは、Ｒ６は炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子及びフェニル基から選択する。より好ましくは、Ｒ１はメチル基、エチル基、クロロ基及びブロモ基から選択する。好ましくはＲ７はＨである。

上記一般式の範口内に含まれる％に好ましい化合物には次のものが含まれる：２−（Ｎ−５−プロピル−Ｎ−２−Ｃチェニル−４−メチル〕エチルアミノ）− ５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｓ−プロピル−Ｎ−２−Ｃチェニル−３゜４．５−）リメチル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−偉−プロピル−Ｎ−２−Ｃチェニル−５−クロロ〕エチルアミノ）− ５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−算一プロビルーＮ−２−Ｃチェニル−４ −ブロモ−５−メチル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−郭−プロピル−Ｎ−２−［チェニル−４−メチル−５−エチル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−鴇−ブａピル−Ｎ−２−（ベンゾチェニル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ａ／−ｓ−プロピル−＃−３−（ベンゾチェニル〕エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン。

化合物を、望ましい相当する酸塩化物と反応させることにより製造する（Ｈａｒｓ等のＪ、　Ｍａｄ、　Ｃｈ、扁、　２５．９９３．１９８２参照）。

本発明の好ましい態様は、思考に前述の化合物の１つを治療に有効な量投与することＫより、ドーパミン効果反応を誘発することから成る？ｔ３＃方法である。

通常、薬理学的に有効な１日の適用量は、１０日に０．０１■／＃ないし１００ｍ９／＃及び好ましくは１日におよそ０．１１Ｊ９／幻ないし２５１１９７に９であるが、もちろん、個々の場合において適当な用量が選択される際に、患者の体重、全身の健康、代謝、年令及びその薬物への反応に影響を及ぼす他の因子なども考慮されるべきである。特に好ましい用量は１日＆ＩＣ１−０ダ／却である０本発明のもう１つの態様は、上記式の化合物のおよそ２ダないしｓｏｏａｌｇから成る投薬単位における薬剤組成物の提供である。

この薬剤組成物は、経口投与のための適当な形としては、たとえば錠剤、水性または油性の懸濁液、散剤または顆粒剤、エマルジョン、ノ・−ドもしくはソフトカプセル剤、またはシロップ剤またはエリキシル剤などである。

経口使用のための組成物は、薬剤組成物人造に関し技術的に公知の方法によって製造され、そのような組成物は、製剤の外観や味をよくするためＫ、甘味剤、着香剤、着色剤、保存剤などから成るものの１′：）またはそれ以上を含有している。錠剤は、錠剤製造のために適しており、かつ無毒で薬学的に受容できる賦形剤とともに、混合物中に活性成分を含む。これらの賦形剤は、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、りん酸カルシウムまたはりん酸ナトリウムといった不活性希釈剤：とうもろこしでんぷん、またはアルギン酸といった顆粒化剤及び崩解剤；でんぷん、ゼラチンまたはアカシアといった結合剤ニステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはメルクといった滑沢剤などである。錠剤は、コーティングされていなくても良く、または胃腸管での崩解吸着を遅らせ、長時間作用を持続させるために公知技術でコーティングされたものでもよい。

経口使用のための剤形は、また、その活性成分が炭酸カルシウム、りん酸カルシウムまたはカオリンといった不活性固体希釈剤と混合されたハードゼラチンカプセルとして、またはその活性成分がアラキスオイル、液体パラフィンまたはオリーブオイルといった油性媒質と混合さｈたノットゼラチンカプセルとしても与えられる〇水性懸濁液は、その製造に適当な賦形剤との混合物中に、その活性化合物を含有する。そのような賦形剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントプム、及びアカシアプムといった懸濁化剤であり二分散もしくは湿潤剤は、自然に存在するホスファチドたとえばレシチン、またはポリオキシエチレンステアレートのような脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物、またはへプタデカエチレンオキシセタノールのような長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートのような、脂肪酸とのキシトールから誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、またはポリオキシエチレンツルとタンモノオレエートのような、脂肪酸と無水へキシトールから誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物などの分散剤または湿潤剤である。上記の水性懸濁液はまた、たとえばエチル、ｓ−プロピルもしくはｐ−ヒドロキシ −ベンゾエイトといった防腐剤を１）またはそれ以上、着色料を１つまたはそれ以上、着香料を１つまたはそれ以上、そしてまた、シュークロース、サッカリンまたはナトリウムもしくはカルシウムシクラメートといった１つまたはそれ以上の甘味剤を含む。

水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適当な分散粉末及び順粒は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及びｌ−′）またはそれ以上の防腐剤との混合物中においてその活性成分を与えるものである。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は、すてに前に倒起した。付加的賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤及び着色剤もまた存在してよい。

シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤たとえばグリセロール、ソルビトールまたはシュークロースとともに処方される。そのような剤形はまた、粘滑剤（ｄｍｍ番トＣ−％ｔ）、　防腐剤、着香剤及び着色剤をも含有してよい。

この薬剤組成物は、滅菌注射製剤たとえば滅菌された水性懸濁状の注射剤のような形で存在してもよい。この懸濁液は、前述のような適当な分散または湿潤剤及び懸濁化剤を用い、公九の技術によって処方される。その滅菌注射製剤はまた、たとえば１．３−ブタンジオール中の溶液というような、無毒の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の滅菌溶液注射剤または滅菌懸濁液注射剤として存在してもよい。

薬剤組成物は、製剤の重量の１００部に対しその活性成分の重量が５ないし９５部、好ましくは２５部ないし８５部で存在するように、錠剤とされるかまたは他の方法で処方される。単位用量は、通常上記処方の活性成分をおよそＩＩＩｇないしおよそ１００ＩＩ９含むものである。

処方に関する前述の説明から、本発明の組成物は、経口的にまたは非ヒロ的に適用できるということが明らかである。ここで用いられる非経口という言葉は、皮下注射、静脈内、筋肉内または膓骨内注射、またはそれらの注入技術を含むものである。

より好ましくは、本発明の方法は、眼圧を下げるために哺乳動物の眼に、置換２ −（Ｎ−プロピル−Ｎ−２−チェニルエチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリンを適用することから成る。その上、こｎら置換化合物の左旋性（−）異性体は、不発明の方法における使用に際し、より活性のある異性体でおると信じられている。

適当な眼科用薬剤の担体は、技術的熟Ｒ省には公知であるが、そのような慣用的担体のすべてが、不発ＩＭにおいて用いることができる。従って、特定の担体は、滅菌眼科用軟負、クリーム、ゲル、溶液、懸濁液、好ましくは溶液の形でろり５る。また、適当な眼科用剤の担体として宮１れているものは、除放性ポリマー例えば［オクゼルト（Ｑｃｓａｓｒｇ）Ｊポリマー「ヒドロン（Ｈｙｄｒｏｓ　）　Ｊポリマー等を包含する。安定剤、たとえばキレート剤としてＥＤＴＡなともまた用いらする。抗酸化剤もまた、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、８−ヒドロキシキノリンまたはアスコルビン酸などが用いられる。

滅菌状態を得るＫは典型的には、水性の剤形のための慣偽的な眼科用の防腐剤すなわちクロルブタノール、塩化ベンズアルコニウム、塩化セチルピリジニウム、フェニル水銀塩、チメロザール、フェネチルアルコール等によって成され、これを無毒量すなわち通常はその水性溶液の１董のおよそ０．００１ないしおよそ０．１％の量で用いる。軟臂のための慣用的防腐剤は、メチル及びプロピルパラベンを含む。典型的な軟膏基剤は、白色ペトロラタム及び鉱物オイルまたは液状ペトロラタムなどである。しかしながら、保存可能な水性担体が好ましい。溶液は、点眼液のような適当な剤形で眼に手で適用されるか、または計量された薬剤の適量を典型的に与える適当な微少滴下装置またはｒＩｊｔ霧装置によって適用される。適当な眼科用の担体または安定剤の例としては、少量のすなわちおよそ５％重電工り少ない量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、グリセリン、ＥＤＴＡ、亜硫酸水素、ナトリウム及びアスコルビン酸ヲ含む、ｒｌｉ、菌され、実質上等張の水性溶液である。

緑内障のｆｔ３療に用いられる活性成分の量は、患者の年令及び緑内障の程度で変化する。通常、前述の水性溶液の１〜２滴を１回分とし、１日に１〜４回通用するのが適当な用量である。通常、その活性化合物の濃度は、前述の眼科用製剤のおよそ０．００１ないしおよそ５％及び好ましくはおよそ０．０５ないしおよそ１％（重量／容量、遊離塩基をもとにして計算）の間で変化する。

好ましくは・本発明の眼科用製剤は、局所適用を行な−う場合におよそ４．０ないし９．０の範囲内の、Ｈでなければならない。このｐＨの範囲を外れると、この溶液は患者の眼を刺激し、痛みを与える。本発明の溶液は、適量の緩衝剤たとえば鋤酸塩、炭酸塩、リン酸塩、トリス（ヒドロキシメチルアミンメタン）、アセテート及びクエン酸等の緩衝剤でｐＨをおよそ４．０ないし７．５とする。

好ましい眼科用の製剤は、以下に示す成分を、およそ以下に示すような濃度で含有する保存水性溶液である。

表活性化合物　０．００１−１１重％安定剤　０．０ｌ−（１１重量％防腐剤　ｏ、ｏ　ｏ　ｓ　−ｏ−ｓ重量％Ｎａ　ＣＬ　適ｆｋ　（等張）水　適量　１００％本発明の詳細な説明するために、以下に実施例を示す。

しかしながら、この実施例は説明の目的のためのものであり、本発明はその中の何らかの特定な材料または条件に限定されると見なされないよう理解されるべきである。

実施１例　ｌ。

造２−（Ｎ−ｓ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン、４−メチル−２− チェニル酢酸（Ｃｌａｔｘａ％Ｃ−等Ｅｔデー　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｋ−叱２．３９０−３９６．１９７４参照）、及びトリメチルアミノボロハイドライドの混合物を乾燥キシレン中に加えて窒素環境下、Ｍａｒ％等のＰｈａｒｔｍ。

Ｗｅｇｋｂｌｄ、Ｂｅゼ、Ｅｄ、　７．２０８−２１１．　１９８５に記述されているように還流する。得られたメトキシ中間体を、ボロントリブロマイドを用いて上記記事に記載されているように脱メチル化すると、望ましい最終生成物を得る。

実施例２゜ラリンの製造上記方法と３．４．５−）ジメチル−２−チェニル酢酸（Ｇｒｏｎｖｉｔｇ及びＴｏｒｂｊｏｒｓのＡｅｔａ　Ｃｈｉｎ、　５ｔａｎｄ。

５ａｒＢ、、　Ｂ　２９．８１８−８２６．１９７５参照）を用い工最範生成物を得る。

実施例３゜造上記方法と５−クロロ−２−チェニル酢酸（Ｆｏｒｄ等、Ｊ−Ａｔｐｃ−Ｃｋａｔｙｈ、　Ｓｏｃ　、　、　７２．２１０９−２１１２．１９５０参照）を用いて最終生成物を得る。

実施例４゜上記方法と４−ブロモ−５−メチル−２−チェニル酢酸（Ｇｒｏｓｖｉｔｔ及びＴｏｒｂｊｏｒｓのＡａｔａ　Ｃｈａｒｍ、　５ｔａｎｄ。

！ＩｇｒＢ、、Ｂ、　２９．８１８−８２６．１９７５参照）を用いて最終生成物を得る。

実施例５゜上記方法と４−メチル−５−エチル−２−チェニル酢酸（Ｎｇｓｙｍ＊とＨａｓｐｔｗｃａｎｎのＺ、Ｃル一覧１３．１７−５８．１９７３ε照）を用いて最終生成物を得る。

実施例６゜フェノールと、相当する望ましい酸塩化物（Ｈｏｔ％等１、　Ｍａｄ、　Ｃｋ− 観、乳Ｊ−１９９３，１９８２参照）とを反応させることにより、実施例１−５の化合物の前駆薬物エステルを製造する。

未ｆｌｔ換２−　（Ｎ　−ｓ　−７’ロピルーＮ−２−チェニルエチルアミノ） −５−ヒドロキシ−テトラリン（活性化合物）で、以下に述べるように唾乳動物の眼圧を下げる試験をする。

雄の白変種のニューシーラントウサギ、雌のセブス・アベラ（Ｃａｈｓａ　ａｐａｌｌａ）サル及び性別の混ったネコをこの試験に用いる。ウサギは、サルでの実験を行う前に、その活性化合物の過度の眼球毒性を一次選別するために、まず用いられる。ネコは、神経節、前接合部または後接合部のいずれかといったような、活性化合物の作用の位置及びメカニズムを特定するために用いられる。

活性化合物のラセミ混合物を、実験の日の当日に蒸留水（賦形剤）Ｋ俗解する。

その浴液を盲検法で投与する。

従って、薬剤溶液は薬物を投与したり眼圧（ＩＯＰ）とひとみの直径（ｐｏ）を測定する担当でない者が用意する。

活性化合物の浴液な、一方の眼に投与し、反対側の＠には賦形剤のみを適用する。５匹のサルを賦形剤で両偽の眼に処理し、異った用量の活性成分が用いられる時は、いつも工ないし２匹の賦形剤処理のサルが含まれるようにした。試験される活性化合物の用量は：０．１６５．０．５及び１．６５〜である。

水平ｐｏは、オプチスチック（Ｏｐｔｉ＊ｔｉｃｋ　）ｔ’利用して測定する。

２つの基準値（０時間）測定の後に、活性化合物お工び／または賦形剤のみの浴衣の一定−ｊｔ　（５０μＬ）を局所的に投与する。続いて、ＩＯＰ及びＰＯの測定を、薬物投与後０．５．１．２．３．４及び５時間で行なう。その活性化合物の眼に対する効果が長期間続いていることが明らかになった時は、その後何日か追加記録を行う０眼の刺激及び組織効果に関して、全般的な観察を行う。その結果を図１及び２に示す。

活性化合物は、サルにおいて、０．５および１．６５ダの用量で、局所的に、用量依存性の眼球低血圧、縮瞳及び下垂をもたらす。局所投与の後まもなく、涙、滲出液及び充血といった形で眼の刺激の形跡が表われる。続いて角膜の混濁、縮瞳及び下垂が認められる。滲出液の最初の段階の後、この充血、下垂及び縮瞳が数時間ないし数日持続する。１４４時間及びそれ以上で、眼の外側（下垂）の及び眼の内側（縮瞳及び充血）の構造に対し１交感神経抑制の徴候が現われる。

活性化合物はまた、動脈内に投与されたノルエピネフリンによって誘導される収縮効果を最小限に抑えて、神経介在の間膜の収縮を用量依存的に抑制する。この試験は、Ｐ＠ｔｔｅｒ、　Ｄ、Ｅ、及びＢｓｒｋｅ、　Ｊ、Ａ、　（１９８４）の「眼の付属器におけるＤＡ、及びＤＡ、−７ドレノセプター活性の識別に関する生体内モデル：ネコの瞬膜の効用」、Ｃ５ｒｒ、　１４ａ　Ｒａｍ、　、　３．１２８９−１２９８に記載されている。活性化合物の抑制効果は、最終投与後１０６分以内で充分に逆転される。トムベリトン（ｄｏｓｐｇｒｉｄｏｓａ　）で動脈内への前処理を行っても、神経刺激及び外因のノルエピネフリンによって誘発される収縮に対する効果はないが、本発明活性化合物の神経介在収縮であるまばたきに対する抑制率を１００倍に変化させる。

これらの結果は、本発明の活性化合物（ＤＡ、作用薬）が、ＩＯＰを下げ、サルのｍＩ！及び下垂を減少させるということを説明している。活性化合物反応に対するＩＯＰ及び瞳孔の反応は、数時間以内に起こり、その用量に依存し、何日も続く。その活性化合物の動脈内適用に対するネコの間膜の急性反応は、可逆的であり、トンベリトンにより、競合的に拮抗される。これらのデータは、比較的選択的な拮抗薬であるトンベリトンが、柔膜神経膠の障壁を不充分にしか通らないことから、上記急性の段階の作用は、末梢におけるＤＡ、受容体に対する作用であるということを示唆している。サルにおける活性化合物の慢性の反応はまた、交感神経ニューロンの機能の抑制によるものであるらしく、それはゆっくりと可逆的であるらしい。その作用の長り秩り段階は、グアネチジン−またはレセルピン一様効果を思わせるものである。

要約すると、本発明の活性化合物は、サルにおいてｔｏｐを下げるＤＡ、作用薬である。これが高い用量では、穏やかな眼の刺激を起こすとはいえ、この化合物は非常圧長い時間眼に降圧作用を与えるものである。

実施例７゜冥施例工ないし６の化合物は、上記堀に与えられた成分と濃度を有する組成に処方される。活性化合物の詞導物であるこれらの製剤を、鴫乳類の眼に適用し、試験すると、活性化合物の作用によってその眼圧が低下する。

本発明の特定の態様が記載されたとはいえ、本発明がそれに限定されるものでないことがもちろん理解されるべきである。なぜならば、多くの明らかな変更をすることができるし、請求の範囲内にあるような変更は、本発明の中に含まれることを意味するものである。

ＰＤ　（ｍｍ）〜　ω　益　ＵＩ　Ｏ）　〈ＩＯＰ　（ｍｍ　’ｒ”ｒｇ）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれＨ、及び次式：ＯＡ｛式中ＡはＨまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ５はアルキル基及び芳香族残基から選ばれる基のいずれかを表わす。）で表わされる基を表わす。｝で表わされる基から選ばれる基のいずれかを表わし、ｎは２または３を表わし、Ｒ１は次式： ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼｛式中、Ｒ６はハロゲン原子、炭素原子数１ないし１２のヒドロカルビル基及びヘテロ原子−置換ヒドロカルビル基（このヘテロ原子は、ハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及び燐原子から選ばれるいずれかである。）を表わし、Ｒ７はＲ８またはＨを表わし、ｍは１、２または３を表わす。｝で表わされる基のいずれかを表わすが、ただし、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨでなく、Ｒ２及びＲ４は両方ＯＡであってはならないという条件である。〕で表わされる構造を有する化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩。
（２）Ｒ４がＨを表わし、Ｒ２及びＲ３がＯＨを表わす請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）Ｒ２がＨを表わし、Ｒ３及びＲ４がＯＨを表わす請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）Ｒ３及びＲ４がＨを表わし、Ｒ２がＯＨを表わす請求の範囲第１項記載の化合物。
（５）Ｒ２及びＲ３がＨを表わし、Ｒ４がＯＨを表わす請求の範囲第１項記載の化合物。
（６）ｎが２を表わす請求の範囲第１項記載の化合物。
（７）Ｒ２がＯＨまたは次式：▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ５は炭素原子数１ないしおよそ１２のアルキル基及び芳香族残基のいずれかを表わす。）で表わされる基を表わし、Ｒ３及びＲ４がＨを表わし、ｎが２を表わす請求の範囲第１項記載の化合物。
（８）Ｒ６が炭素原子数１ないし４のアルキル基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子及びフェニル基から選ばれるいずれかの基を表わし、Ｒ７は水素原子を表わす請求の範囲第７項記載の化合物。
（９）Ｒ１が▲数式、化学式、表等があります▼で表わされる基を表わす請求の範囲第７項記載の化合物。
（１０）Ｒ６がメチル基を表わし、ｍが１を表わす請求の範囲第９項記載の化合物。
（１１）Ｒ６がメチル基を表わし、ｍが３を表わす請求の範囲第９項記載の化合物。
（１２）Ｒ８がクロロ原子を表わし、ｍが１を表わす請求の範囲第９項記載の化合物。
（１３）Ｒ■がブロモ原子及びメチル基のうちいずれかを表わし、ｍが２を表わす請求の範囲第９項記載の化合物。
（１４）Ｒ８がメチル基及びエチル基のうちいずれかを表わし、ｍが２を表わす請求の範囲第９項記載の化合物。
（１５）請求の範囲第１項に記載の化合物を薬理学的有効量投与することにより、患者のドーパミン効果反応を引き起こすことから成る方法。
（１６）その化合物が請求の範囲第７項記載の化合物である請求の範囲第１５項記載の方法。
（１７）その化合物が請求の範囲第８項記載の化合物である請求の範囲第１５項記載の方法。
（１８）その化合物が請求の範囲第１０項記載の化合物である請求の範囲第１５項記載の方法。
（１９）その化合物が請求の範囲第１１項記載の化合物である請求の範囲第１５項記載の方法。
（２０）その化合物が請求の範囲第１２項記載の化合物である請求の範囲第１５項記載の方法。
（２１）その化合物が請求の範囲第１３項記載の化合物である請求の範囲第１５項記載の方法。
（２２）その化合物が、請求の範囲第１４項記載の化合物である請求の範囲第１５項記載の方法。
（２３）請求の範囲第１項記載の化合物を、有効量投与することから成る、哺乳類における眼圧を減少させるための方法。
（２４）その化合物が請求の範囲第７項記載の化合物である請求の範囲第２３項記載の方法。
（２５）その化合物が請求の範囲第８項記載の化合物である請求の範囲第２３項記載の方法。
（２６）その化合物が請求の範囲第１０項記載の化合物である請求の範囲第２３項記載の方法。
（２７）その化合物が請求の範囲第１１項記載の化合物である請求の範囲第２３項記載の方法。
（２８）その化合物が請求の範囲第１２項記載の化合物である請求の範囲第２３項記載の方法。
（２９）その化合物が請求の範囲第１３項記載の化合物である請求の範囲第２３項記載の方法。
（３０）その化合物が請求の範囲第１４項記載の化合物である請求の範囲第２３項記載の方法。