JPS60258146A - 置換２−アミノテトラリン類及び合成方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、一般的に置換２−アミノテトラリン類及びそ
の様な化合物の調製方法に関する。更に詳しくは、本発
明は、特に、中枢神経、循環器、及び内分泌器系の病気
の治療に有用な化合物類及び化合物類の調製方法に関す
る。

（従来の技術） 一般式 （式中、Ｒ１及びＲ２は飽和アルキル基であり、ｎは１
又は２である） で表わされる各種水酸化２−アミノテトラリン類はドパ
ミン受容体作用薬であ、ることか知られている（　Ｍｅ
　Ｄｅｒｍｅｄ等、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、１８．
３６２．１９７５年：　Ｆｅｅｎｓｔｒａ等、Ａｒｃｈ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　３１３　。

２１３．１９８０年）。

（発明が解決しようとする問題点） 我々は下記構造式を有する新規化合物を見出した： ２ 〔式中、Ｒ２、Ｒ）及びＲ４は各々■及び０Ｈ（ＡはＨ
又は−〇−Ｒ，である（Ｒ，はアルキル及び芳１ 香族残基よりなる群から選ばれる））よりなる群から選
ばれ、 れは２又は３であり、及び Ｒ１は３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
ル、３−ピリジル、４−ピリジル、フエニ（式中、Ｘは
Ｓ、０又はＮｕである）よりなる群から選ばれる〕、 及びその薬学的に許容可能な塩（但し、Ｒ２、Ｒ５及び
ＲＩｌ　の少なくとも１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ５及び
Ｒ１１の少なくとも１つはＨではなく、及びＲ２及びＲ
１１が共ＫＯＡであることはない）。

〜この化合物類は、パーキンソン病及び関連する　）。

症状、高血圧症、高プロラクチン血症のような中枢神経
系、循環器系、内分泌系の病気の治療のためのドパミン
受容体作用薬として有用である。

我々は又、下記構造を有する新規化合物の合成方法を見
出した： ２ 式中Ｒ２、Ｒ５及びＲ４は各々Ｈ及びＯＡより選ばれる
（絃にＡはＨ或いは−Ｃ−Ｒ５であり、Ｒ９は１ アルキル又は芳香族残基より選ばれる）；ｎは２又は３
であり；Ｒ１は３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、３−ピリジル、４−ビ、（式中、ＸはＳ１
０又はＮＨである）よりなる群より選ばれる〕、 及びその薬学的に許容可能な塩（但し、Ｒ２、Ｒ３及び
Ｒ１１の少なくとも１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ
１の少なくとも１つはＨではなく、及びＲ２及びＲ１１
が共にＯＡであることはない）。

本発明は従って次の構造式を有する化合物を提供する： ２ 〔式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ４は各々Ｈ１及びＯＡより選
ばれる（ＡはＨ又は−〇−Ｒ，であり、Ｒ１は１ アルキル及び芳香族残基より選ばれる）；ｎは２又は３
であり；及びＲ１は３−ヒドロキシフェニル、４−ヒド
ロキシフェニル、３−ピリジル、４（式中、ＸはＳ１０
又はＮＨである）よりなる群から選ばれる〕、 及びその薬学的に許容可能な塩（但し、Ｒ２、Ｒ）及び
Ｒ１１の少なくとも１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ５及びＲ
１１の少なくとも１つはＨではなく、及びＲ２及びＲ４
が共にＯＡであることはない）。

本発明は又、該化合物の製造方法を提供する。

更に詳しくは、本発明は、次の構造式を有する化学化合
物： 句 〔式中、Ｒ２、Ｒ３及びＲＩｌは各々Ｈ及び−ＯＨより
選ばれ、（−ＯＨ基は位置５．６及び７にあり得るが、
しかし５及び７０両者であることはない）；ｎは２又は
３であり；及びＲ１は、フェニル、３−ヒドロキシフェ
ニル、４−ヒドロキシフェニル、（式中、ＸはＳ、０又
はＮＨである）↓りなる群から選ばれる］、 及びその薬学的に許容可能な塩、 の合成方法であって、次の工程を含んでなることを特徴
とする方法を提供する： （ａ）　式Ｒｇ　−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２の一級アミ／
と式のβ−テトラロンを縮合する工程 （式中、ｍは１又は２であり、ｎが３である場合にはＲ
ΩはＲ１であり、ｎが２である場合にはＲＢはＣＨ，又
はＲ１である）； （ｂ）　工程（、）。生成物を還元り、−Ｃ次式。ユ級
アオ　）ン： に形成する工程； （Ｃ）工程（ｂ）の生成物を、 塩基の存在下に弐Ｒ６（ＣＨ２）Ｐ　Ｙの化合物と又は
還元剤の存在下に式Ｒ６（ＣＨ２）。−ＣＯＯＨの化合
物と反応させて三級アミンを形成するか、或い１ は式Ｒ，，−（ＣＨ２）。−Ｃ−Ｙの化合物と反応させ
てアミンを形成し、そのアミンを還元して三級アミンに
形成する工程 （式中、ＹはＣＩ、Ｂｒ、Ｉ、チソレート、又はメシレ
ートである。ＲΩがＲ１である場合はＲ６はＣＨ，、Ｏ
は１、及びｐは２であり、及びＲＢがＣＨ，である場合
にはＲ６はＲ１，０は１又は２、及びｐは２又は３であ
る。三級アミンは式 ％式％ ） （ｄ）　三級アミンのエーテル結合を脱メチル化して目
的生成物を得る工程。

我々は又、前記合成された化合物のエステルの合成方法
を見出した。

上記化合物類は、以下に概説する一般的方法により調製
される。中間体に付した括弧内の数字は下記の構造式番
号に対応する。

一般式の化合物のエステル類及び酸付加塩類は常法によ
り調製される。酸付加塩としては、治療法上許容される
塩例えば塩酸、酢酸、プロピオン酸、より好ましくは、
二又は多塩基酸例えばホスホン酸、コハク酸、マレイン
酸、フマール酸、クエン酸、クルタル酸、シトラコン酸
、グルタコン酸、酒石酸、リンゴ酸及びアスコルビン酸
、より誘導された塩類を使用することができる。

方法■ β−テトラロン（１）はＴｓＯＨのような酸触媒の存在
下に一級アミンと縮合される。得られた中間体を次いで
（例えばＨ２／ＰｔＯ２、ＮａＢＨ３ＣＮなどと共に）
還元し、二級アミン（２）を得た。これを次いでプロピ
オニルクロライドでアシル化し、アミド（３）を得た。

このアミドを次いで三級アミンに還元し、この三級アミ
ンをＨＢｒ又はＢＢｒ３のいずれか（Ｒ１基の性質に応
じて）を用いて脱メチル化し、一般式（４）のフェノー
ル或いはカテコールを得る。

方法■ 化合物（５）は、プロピルアミンと縮合後還元を行う公
知の方法により調製される。中間体（５）は２つの方法
により化合物（６）Ｋ転換することができる：Ａ、酸ク
ロ２イドでアシル化し、続いてＬｉＡＩＨＩＩで還元す
る； Ｂ、適当なアルキルハロゲン化物により直接アルキル化
する。

化合物（４）は化合物（６）をＨｅｒ又はＢＢｒ３で処
理することにより調製される。

（ＯＭｏ）°１６ 方法■ 化合物（５）を適当なカルボン酸及びホウ水素化ナトリ
ウムで処理して一工程で化合物（６）にする（Ｈａｃｋ
８ｅ１１等、Ｊ、！１ｂｄ、Ｃｈｅｍ、２２，１４６９
．１９７９年参照）。化合物（６）を前記と同様にＨＢ
ｒ又はＢＢｒ３を用いて化合物（４）Ｋ転換する。

−ＯＨ基がエステルで置換された場合、即ちＡが−Ｃ−
Ｒ，でおる場合のこれらの化合物類のプロ１ ドラッグは、化合物を所望の対応する酸クロライドで処
理して調製することができる（　Ｈｏｒｎ　等、（発明
の作用） 本発明の方法により製造された化合物は、前記化合物類
の治療法上有効量の投与により、医薬治療に使用するこ
とができる。通常、日々の投与量は１日当り０．０１岬
／Ｋｌ〜１００η／恥であり、好ましくは１日当り０．
１　＃／Ｋｆ〜５０１１ＩＩ／初である。勿論、いずれ
の場合にも、患者の体重、健康状態、代謝、年令、及び
薬物に影響を与えるような他の要因を考慮して、適当な
投与量が選ばれる。

又、本発明の方法により製造された化合物は、上式の化
合物の約１岬〜１ｏｏｑを含む投与単位形態において、
薬学的組成物として有用である。

この薬学的組成物は、経口用に適した形態即ち錠剤、水
性又は油性懸濁液、粉末又は顆粒エマルジョン、硬又は
軟カプセル、又はシロップ又はエリキシルである。経口
的に用いられる組成物は、薬学的組成物の製造技術とし
て知られている如何なる方法に従って製造されてもよく
、その様な組成物は、薬学的に温和で、口あたりの良い
調剤と剤よりなる群から選ばれた１以上の試剤を含有し
てもよい。錠剤は、錠剤を製造するのに適当な、非毒性
の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物として活性成分
を含有する。これらの賦形剤は、不活性な稀釈剤例えば
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸
カルシウム又はリン酸ナトリウム；コーンスターチ、又
はアルギン酸のような顆粒化及び崩壊剤；デンプン、ゼ
ラチン又はアカシアのような結合剤及びステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸又はタルクのような潤滑剤で
ある。錠剤は被覆されなくてもよく、或いは胃腸系にお
いて崩壊と吸収を遅らせる公知の技術により被覆されそ
れにより長期間の活性を維持することができる。

又、経口用配合物としては、不活性固体稀釈剤例えば炭
酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンと混合し
た活性因子の入った硬ゼラチンカプセル、或いは、油状
媒体例えばビーナツツ油、液体パラフィン又はオリーブ
油と混合した活性因子を含む軟ゼラチンカプセルであっ
てもよい。

水性懸濁液は水性懸濁液を製造するのに適当な賦形剤と
の混合物として活性化合物を含有する。

その様な賦形剤としては、懸濁剤例えばカルボギシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシア
ガム；分散或いは湿潤剤は天然のホスファチド、例えば
レシチン、或いはアルキレンオキサイドと脂肪酸との縮
合生成物例工ばポリオキシエチレンステアレート、或い
はエチレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生
成物例えばヘプタデ力エチレンオキシセタノール、或い
はエチレンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトールから得
られた部分エステルとの縮合生・酸物、例えばポリオキ
シエチレンソルビトールモノオレエート、或いはエチレ
ンオキサイドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から得ら
れた部分エステルとの縮合生成物例えばポリオキシエチ
レンソ　）ルビタンモノオレエート、などが挙ケらレル
。該水性懸濁液は又１種以上の保恒剤例えばエチル或い
１ｄｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種
以上の着色剤、１種以上の風味剤及び１種以上の甘味剤
例えば蔗糖、サッカリン或いはす）　ＩＪウム或いはカ
ルシウム、シクラメー゛トなどを含有することもできる
。

水の添加により水性懸濁液を調製するのに適した分散性
粉末及び顆粒は活性成分を分散或いは湿潤剤、懸濁剤及
び１種以上の保恒剤の混合物として与える。適当な分散
或いは湿潤剤及び懸濁剤は既に述べられたものＫより例
示する。更にその他の賦形剤例えば甘味剤、風味剤及び
着色剤も又存在することもできる。

シロップ及びエリキシルは甘味剤例えばクリ七ロール、
ソルビトール或いは蔗糖と共に配合することができる。

その様な配合物は又緩和剤、保恒剤、風味剤及び着色剤
などを含むこともできる。

薬学的組成物は無菌の注射可能な調剤例えば無菌の注射
可能な懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は上記の適
当な分散或いは湿潤剤及び懸濁剤を用いて公知の方法に
従って配合することができる。

無菌の注射可能な調剤は父、非毒性の非経口的に許容可
能な稀釈剤或いは溶媒中の無菌な注射可能な溶液或いは
懸濁液例えば１．３−ブタンジオールの溶液であり得る
。

これらの薬学的組成物は組成物の１００重量部当り５〜
９５重量部の活性成分、好ましくは２５〜８５重量部の
活性成分が存在するように錠剤化或いはその他の配合を
行うことができる。投与単位形態は通常上記式の活性成
分を約１■〜１００■含有する。

前記配合についての説明から本発明の組成物が経口的或
いは非経口的に投与可能であることが明らかである。こ
こに用いる非経口的という用語は皮下注射、静脈内、筋
肉内、胸骨内注射或いは注入技術を包含する。

（実施例） 以下、実施例によｐ本発明を説明する。

実施例■ 調製 この化合物を方法■に従って調製した。

７−メドキシー２−テトラロン（３，７５Ｆ）及びβ（
２−チェニル）エチルアミン（３，２７Ｆ）を５０−の
乾燥トルエン中に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０
，１９Ｆ）を添加した。この混合物を、水を連続除去し
ながら（Ｄｅａｎ　−５ｔａｒｋ法）、窒素雰囲気中で
２．５時間還流した。トルエンを次いで減圧下に除去し
、残渣を、メタノール（４Ｔｎｌ）及びＴ、Ｈ，Ｆ、（
６０ｄ）の混合物中に溶解した。

この混合物のｐＨをＨＣｌ−エーテルを添加しながらほ
ぼ５に調製した。次いでシアノホウ水素化ナトリウム（
１，１６Ｆ）を加え、混合物を室温で２時間窒素雰囲気
下で攪拌した。溶媒を次いで減圧下に除去し、残渣をエ
ーテル（５０ｄ）中に溶解し、水（５０ｒｎｔ）で抽出
した。この水層をエーテル（５０ｍｌ　）で再抽出した
。結合エーテル画分を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し
、エーテル層を次いで無水Ｍｇ５Ｏ１で乾燥した。減圧
下にエーテルを除去し、６．９．６Ｆの遊離塩基を得、
これをＨＣｌ塩（６，１１１，９（１）に転換した。エ
タノール／エーテルより再結晶し分析試料を生成した、
融点２２４−２２５℃。

上記二級アミンのＨＣｌ塩（３，４ｏｒ）をジクロロメ
タン（４０ｍ１）中に溶解し、トリエチルアミン（２，
５２ｔ）を添加した。この攪拌溶液に、室温でプロピオ
ニルクロライド（１，１４ｍｇ）を滴加した。上記全操
作中、溶液の温度は５℃に保たれた。この混合物を、プ
ロピオニルクロライド添加終了後更に３０分間攪拌した
。反応混合物を次いで濾過し、次いでＦ液を減圧下に蒸
発した。エーテル−）ＩＣＩが次いで添加され、得られ
た沈澱アミン塩酸塩類は濾過され、廃棄された。エーテ
ル溶液は次いで乾燥され、中間体アミドＣ２，７５ｔ。

７６９＆）を得た。

上記アミンをＴ、Ｈ，Ｆ、（２５ｍ）中に溶解し、これ
を窒素ガス中で、Ｔ、Ｈ，Ｆ、　（４０ｄ）中ＬｉＡＩ
Ｈｑ（０・５（１）１７）混合物中にゆっくり添カロ　
）、。

した。３時間還流後、混合物を冷却し、次いで水（３，
０ｄ）及び１５　’１６　ＮａＯＨ溶液（２，７ｓｙ）
を、次に追加水（３Ｘ３ｍＡ）を添加する。溶液を濾過
し、Ｔ、Ｈ，Ｆ、画分を乾燥した。残渣をエーテル（５
０−）中に溶解し、水（２０ｄ）で抽出した。

無水Ｍｇ５Ｏ１ｌで乾燥後エーテル層を蒸発させ遊離塩
基（２，０６ｆ）を得た。ＨＣｌ塩に転換し、再結晶化
後白色固体（１，８０？、７２％）を得、分析試料を得
た、融点１５９−１６０℃。

上記生成物（２７０■）を乾燥ジクロロメタン中に溶解
し、約−３０℃に冷却し、ＩＮ　ＢＢｒ３　（７ｒｎｔ
）を注射器により添加した。この混合物をこの温度にお
いて２時間攪拌し、次いで更に室温において２時間攪拌
した。十分量のメタノールを次いで添加し、透明溶液を
生成した。次いでこれをＮａＨＣＯ３の飽和溶液（１５
ｒｎｔ）及び水（２０ｄ）で抽出した。有機層を分離し
、Ｍｇ５ｏ、、で乾燥した。

乾燥し、ＨＣｌ塩に転換して白色固体１９．０■（７３
チ）を得た。構造はＩＲ，ＭＳ、　ＮＭＲ及び元素分析
により確認した。

実施例■ ＝２−チェニルエチル）−アミノテトラリンの調製 この化合物は方法■に従って調製した。

５−メトキシ−２−テトラロン（９，９ｆ、５１ミリモ
ル）及ヒβ（２−チェニル）エチルアミン（７，８？、
６２ミリモル）を乾燥トルエン（２２５−）中に溶解し
、ｐ−トルエンスルホン酸（０，１９ｔ）を添加した。

この混合物を窒素雰囲気下に、水を連続除去しながら（
Ｄｅａｎ　５ｔａｒｋ法）、２．５時間還流した。次い
でトルエンを減圧下に除去し、メタノール（１５ｄ）及
びＴ、Ｈ，Ｆ、（２２５ｒｎｔ）の混合物中に溶解した
。この混合物のｐＨをＨＣｌ−エーテルを添加すること
によりほぼ５に調整した。次いでシアノホウ水素化ナト
リウム（２，Ｏｆ。

３２ミリモル）を添加し、混合物を窒素ガス下に室温で
２時間攪拌した。溶媒を次いで減圧下に除去し、残渣を
エーテル（５０ｄ）に溶解し、水（５０ｄ、”）で抽出
した。この水層をエーテル（５〇−）で再抽出した。結
合エーテル画分を飽和ＮａＣ１溶液（５０＋ｄ）で洗浄
し、エーテル層を無水Ｍｇｓｏｑで乾燥した。エーテル
を除去し、減圧下（０，０３ｔｔｒｍＨｔ　１５５−１
６０℃）（Ｃ蒸留により油状物を得た。ＨＣｌ−塩に転
換し、分析試料を得た（融点２０１−２０２℃）。

上記遊離塩基（５，１ｆ、　１７．８ミリモル）をトリ
エチルアミン（２，Ｏｆ）を含有するジクロロメタン（
４０ｍ１）中に溶解し、この攪拌溶液に５℃においてプ
ロピオニルクロライド（１，８５Ｆ。

２０．０ミｌＪモル）を滴加した。後の添加が完了後、
混合物を更に３０分間攪拌した。次いでジクロロメタン
の大部分を減圧下に除去し、エーテル−ＨＣｌを添加し
、沈澱したアミンの塩酸塩を濾過し、廃棄した。エーテ
ル溶液を次いで乾燥し、中間体アミド（５，９Ｆ）を得
た。

アミド（５，９Ｆ、１７．２ミリモル）を乾燥Ｔ、　Ｈ
。

Ｆ、　（５０ｄ　）中に溶解し、これを窒素雰囲気下に
乾燥Ｔ、Ｈ，Ｆ、（７５ｒｎｔ）中ＬＩＡＩＨＩ、　（
ｔ、ｏ’ｆ。

２６．３ミリモル）の懸濁液にゆっくり添加した。

３時間還流後、混合物を冷却し、次いで水（５，〇−）
及び１５％ＮａＯＨ溶液（５，Ｏｍｊ）を添加し、次に
追加水（３Ｘ５ｄ）を添加した。溶液を濾過し、Ｔ、Ｈ
，Ｆ、画分を乾燥する。残渣をエーテル（１００ｍ）中
に溶解し、水（５０ｍｇ）で抽出する。

無水Ｍｇ５Ｏ，で乾燥後エーテル層を乾燥し、遊離塩基
（５，Ｏｆ、８５チ）を得た。ＨＣｌ塩の分析試料は融
点１４８〜１５０℃であった。

上記生成物（５００Ｗｉ）は乾燥ジクロロメタン中に溶
解し、約−３０℃に冷却し、次いで１ＮＢＢｒ３（７−
）を注射器により添加した。混合物をこの温度で２時間
攪拌し、次いで室温において更に２時間攪拌した。十分
量のメタノールを次いで添加し、透明溶液を生成した。

次いで、これをＮａ　ＨＣＯ２の飽和溶液（ｉｓｉ）及
び水（２０ｄ）で抽出した。有機層をＭｇ５Ｏ，で乾燥
した。乾燥し、ＨＣｌ塩に転換して３００η（６２，５
％）の白色固体を得た。構造はＩＲ，ＭＳ、　ＮＭＲ及
び元素分析により確認した。

手続補正書（自発） 昭和５９年８月８日 特許庁長官　志　賀　学　殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第１１１０９６号 ２、発明の名称 置換２−７ミ７テトラリン類及び合成方法３、補正をす
る者 事件との関係　出願人 名　称　ネルソン　リサーチ　アンド テヘロップメント　カンパニー ４、代理人 〒１０７　東京都港区赤坂２丁目２番２１号５、補正命
令の日付　昭和年月日　（自発）６、補正の対象 （１）願書の特許出願人代表者の欄

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記構造式を有する化合物： ｃ２ 〔式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲＩ４は各々Ｈ及び０Ｈ（Ａは
   Ｈ又は−〇−Ｒ，である（Ｒ，はアルキル及び１ 芳香族残基よシなる群から選ばれる））よりなる群から
   選ばれ、 ｎは２又は３であり、及び Ｒ１は３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニ
   ル、３−ピリジル、４〜ピリジル、フェニ（式中、Ｘは
   Ｓ、Ｏ又はＮＨである）よりなる群より選ばれる〕 及びその薬学的に許容可能な塩（但し、Ｒ２、Ｒ５及び
   Ｒ，の少なくとも１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ。 及びＲＩｌ　の少なくとも１つはＨではなく、及びＲ２
   及びＲ鴫　が共にＯＡであることはない）。 ２、Ｒ１１がＨであり、Ｒ２及びＲ５がＯＨである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ２がＨであり、Ｒ３及びＲ１１がＯＨで必る特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ４、Ｒ５及びＲζがＨであり、Ｒ２がＯＨである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ５、Ｒ２及びＲ５がＨであり、Ｒ１１がＯＨである特許
   請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、ｎが２である特許請求の範囲第１珈記載の化合物。 ７．７〜ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２
   −チェニルエチル）−アミノテトラリン。 ８．５−ヒドロ中シー２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２
   −チェニルエチル）−アミノテトラリン。 求の範囲第１項記載の化合物。 １０．下記構造式を有する化学化合物：句 〔式中、Ｒ２、Ｒ５及びＲ４は各ｈＨ及び−ＯＨ，基よ
   り選ばれ（−ＯＨ基は位置５．６及び７にあシ得るが、
   しかし、５及び７の両者゛ではない）、ｎは２又は３で
   おシ、 Ｒ１ハフェニル、３−ヒドロキクフェニル、４−ヒドロ
   キシフェニル、３−ピリジル、４−ビリジ（式中、Ｘは
   Ｓ１０又はＮＨである）よりなる群から選ばれる〕、 及びその薬学的に許容可能な塩、 の合成方法であって、次の工程を含んでなることを特徴
   とする方法： （ａ）　下記式のβ−テトラロンを 式８戸−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ２の一級アミンと縮合させ
   る工程 （式中ｍは１又は２、及びｎが３の場合はＲｇはＲ１、
   及びｎが２の場合はＲｇはＣＨ，又はＲ□である）； （ｂ）　工程（＆）の生成物を還元して下記式の二級ア
   ミンを形成する工程： Ｈ′ （ｅ）　工程（ｂ）の生成物を、 塩基の存在下に弐Ｒ６−（ＣＨ２）、−Ｙの化合物と或
   いは還元剤の存在下に弐Ｒ６−（ＣＨ２）。−ＣＯＯＨ
   と反応させて三級アミンを形成するか、或いは、１ 式Ｒ６（ＣＨ２）。−Ｃ−Ｙの化合物と反応させてアミ
   ドを形成し、そのアミドを三級アミンにする工程 （式中、ＹはＣＩ、ＢｒＳ　Ｉ、チソレート、又はメシ
   レートであり； Ｒｆ３がＲ１である場合にはＲ６はＣＨ，，０は１、及
   びｐは２であり； ＲｇがＣＩ（うである場合にはＲ６はＲ１、Ｇは１又は
   ２、及びｐは２又は３でちり； 三級アミンは次式 で表わされる）；及び （ｄ）　三級アミンのエーテル結合を脱メチル化し、目
   的生成物を形成する工程。 １１、更に特許請求の範囲第１０項記載の生成物をカル
   ボン酸クロライドと共に反応させてエステルを形成する
   工程を含んでなる特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １２、ｎが２であり、Ｒ１が である特許請求の範囲第１０項記載の方法。 １３、ｍが１であり、−ＯＨ基が第５位にある特許請求
   の範囲第１２項記載の方法。 １４、ｍが１であ！＋、−ＯＨ基が第５位又は第６位に
   ある特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １５、ｍが２であり、−ＯＨ基が６位又は第７位にある
   特許請求の範囲第１２項記載の方法。