JPH03504972A

JPH03504972A - 哺乳動物におけるパーキンソン症候群の治療方法と治療用組成物

Info

Publication number: JPH03504972A
Application number: JP1506415A
Authority: JP
Inventors: ホルン，アラン・エス
Original assignee: ディスカバリー・セラピューティックス・インコーポレーテッド
Priority date: 1988-06-13
Filing date: 1989-06-05
Publication date: 1991-10-31
Anticipated expiration: 2013-07-30
Also published as: EP0420871A4; KR0145557B1; CA1338508C; AU3737789A; JP2780834B2; KR900701264A; US4885308A; EP0420871A1; AU628353B2; WO1989012445A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】哺乳動物におけるパーキンソン症候群の治療方法と治療用組成物発明の背景１、発明の分野本発明は、パーキンソン症候群の症状緩和を目的とする哺乳動物の治療法に関するものである。又、本発明はこの様な治療法に有用な組成物も提供する。

１漿１亙パーキンソン病は流行性の重い神経病で、アメリカ合衆国だけでも約５０万人の人がこの病気に悩まされており、発病の時期はその９０パ一セント以上が５５歳以降である。パーキンソン病が遺伝的要因によるものであると決める明らかな証拠はなく、感染或いは毒素の様な、考えられうる環境的要因を見い出す為の研究が続けられている。

ある毒素、すなわちＭＰＴＰ（Ｎ−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−チトラヒドロビリジン）の投与は、霊長類に投与した場合、パーキンソン病と類似した症状が起こる。Ｍ　Ｐ　Ｔ　Ｐにより誘発されたパーキンソン症候群の症状は、病理的にも生化学的にも特発性疾病に類似しており、レボドパの投与に対して好反応を示す。

ＭＰＴＰの様な毒性物質は外界に広く存在している可能性があり、この様な毒素の蓄積作用は、老化作用と共にパーキンソン症候群発現の一因となる懸念がある。（Ｂ　Ｉｕ＋＊ｅ、Ｅ　、　、“大衆薬（Ｓ　ｔｒｅｅｔ　　ｄｒｕｇｓ）はパーキンソンモデル（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ”ｓ　　ｍｏｄｅｌ）をひきおこす” ＪＡＭＡ、１９８３年、２５０巻、１３−１４ページ。）或種の薬剤は脳の基底節におけるドパミンの作用を妨げ、副作用としてパーキンソン症候群様の症状を生み出す。例えば、フェノチアジン顕及びブチロフェノン類の様な抗精神病薬は、シナプス後部にあるドパミンのレセプタをブロックし、パーキンソン症候群に似た症状をひき起こす。一方しセルビンは、シナプス前部のニューロンから放出されうるドパミンを涸渇させることにより、パーキンソン症候群様の状邪と作り出す、−酸化炭素中毒、マンガン鋼による中毒、ウィルソン病、及びシャイートレーガ−（Ｓ　ｈｙ　−Ｄ　ｒａｇｅｒ）症候群の様な或種の珍しい疾患は、より広範囲に渡る大脳疾患のうちの１つとしてパーキンソン症候群様の症状を呈する。

その病因は何であれ、パーキンソン病は人生の後期に現われて、随意筋（ｖｏｌｕｎｔａｒｙ　　ｎｕｓｅｌｅｓ）を円滑にコントロールするこある二つの伝達物質、すなわち、抑制作用を示すドパミン作用性成分と、興奮作用を示すコリン作用性成分とのバランスに起因している。これら個マの系に平衡異常が起こると、パーキンソン症候群における運動障害及び運動不能が生ずるが、これは、基底節のニューロンが消失することによってドパミン作用性成分が不十分となることによるものである。これとは対照的にハンチントン舞踏症の運動過剰症状は、基底節のドパミン作用性活性が高過ぎることに起因していると考えられる。（Ｃａｌｎｅ。

Ｄ、Ｂ、、“パーキンソン症候群、臨床及び神経薬理的外観（ａｓｐｅｃｔｓ）、”ジ囮ｒ探ユ並組、１９７８年、６４巻、８２−８８ページ、）結論として、パーキンソン症候群の治療目標は、中枢に活性−３，４−ジヒドロキシフェニルアラニンを用いてコリン作用性活性を低め、或いはドパミン作用性機能を高めることにより、線条体の活性のバランスをとることにある。

例えば、現時点で最も効果的なパーキンソン症候群の治療はレボドパによるものであるが、患者の多くは悪心、嘔吐、心臓の不整脈、異常な不随意運動及び精神医学的障害の様な副作用を経験している。その為、パーキンソン病、或いはパーキンソン症候群として知られている症状の治療に有効なドパミン類縁体を見出す探求が続けられている。既に知られている二種のドパミン類縁体はアポモルフイン類とエルゴリン類でアリ、パーキンソン症候群の症状の治療に用いることのできる新規改良ドパミン類縁体が必要とされている。

医Ａ旧ＪＬＥ１社又一本特許出願書は、ＡｌａｎＳ、Ｈｏｒｎの名で１９８４年８月１３日に提出された米国特許出願Ｎｏ、６４０，６８５．及び１９８５年１２月２０日に提出された米国特許出願Ｎｏ、８１１，７６８の一部継続出願である。

１吸α！江本発明は、パーキンソン症候群の症状緩和或いは転換を目的とし、哺乳動物、例えば人体においてパーキンソン症候群の症状を治療する方法に関するもので、この方法には、パーキンソン症候群を患らう人に対し、−ＪＲ構造式：で表わされるラセミ、或いは光学活性の化合物から成る群より選択した化合物の有効量投与が含まれている。ここでのＲ１はメチル、置換或いは無置換フェニル、ピリジル、ヒドロキシフェニル、から成る群の有機基より選択され、Ｘは酸素或いはイオウ、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、スルフェート、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドロカルビル、及びヘテロ原子で置換したヒドロカルビル基とがら成る群より選択されるものとする。

ここでの前記へテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、イオウ、及びリンとから成る群より選択され、前記ヒドロカルビル基は１−１２個の炭素原子を含み、ａはＯ −３の整数である。

さらに、Ｒ２，Ｒ，及びＲ１はそれぞれＨ及びＯＡから成る群より選択され　ＡはＨか、或いはヒドロカルビル基、−Ｃ−Ｒ５゜及び−ＣＮＨＲ５から成る群より選択される。Ｒ５はヒドロカルビル基から成る群より選択され、ｎは１−３の整数である。

さらにＲ６は、炭素原子が１−３個のアルキル鎖である。但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つがＨで、その少なくとも１つがＨではなく、しかもＲ２とＲ１とが共にＯＡということはない。

またＲ１が輸−ヒドロキジフェニル、フェニル或いは２−チェニルである場合を除いて、この化合物は光学活性で、かつ薬剤として使用可能なそれらの塩を含むものとする９Ｒ２は酸素が望ましい。

本発明の方法に用いるべく選択される化合物は、例えば人体においてシナプス後部のＤ２ドパミンレセプタな選択的に活性化しうる光学活性化合物、或いはそれらのラセミ混合物であることが必須条件である。特に本発明の方法には、５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−Ｕ２−チェニルコニチルアミノ）テトラリンの（−）鏡像体を用いるのが好ましいということがわかっている。

光朋ヱυＢ」ダ記鴬一本発明に用いる化合物は、一般構造式：て表わされる化合物の立体異性体、或いはその混合物とから成る群より選択され、この式中のＲ１はメチル、置換或いは無置換フェニル、ピリジル、ヒドロキシフェニル、とから成る群の有機基より選択される。Ｘは酸素或いはイオウで、）・′はヒドロキシ、ニトロ、ジアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、スルフェート、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドロカルビル、及びヘテロ原子で置換したヒドロカルビル基とから成る群より選択される。ここでのへテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、イオウ及びリンとから成る群より選択するものとし、さらに前記ヒドロカルビル基には１−１２個の炭素原子が含まれ、ａはＯ−３の整数である。Ｒ２，Ｒｚ及びＲ１はそれぞれＨとＯＡとから成る群り選択され、ＡはＨか、或いはヒドロカルビル基、−Ｃ−４５゜及び−ＣＮ　ＨＲｓ　　とから成る群より選択される。Ｒ３はしドロカルビル基から成る群より選択され、ｎは１−３の整数である。

さらにＲ６は、１−３個の炭素原子を有するアルキル基である。

但し、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨであり、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１の少なくとも１つがＨでなく、そしてＲ２とＲ１とが共にＯＡであることはなく、さらに、Ｒ１がメタヒドロキシフェニル、フェニルまたは２−チェニルである場合を除いてこの化合物は光学活性である。薬剤として使用可能なそれらの塩も含まれる。

ＡはＨか、或いはフェニル基と炭素原子が１−１２個のアルキル基とから成る群より選択されるのが好ましく、Ｒ５は身体においてその化合物の活性を増大させるアルキル、或いはアリール基がより望ましい。その例としては、フェニル、メチル、ｔ−ブチル、−一メチルフェニル、０−２蒙−又はｐ−メトキシフェニル、或いはノニル基がある。

Ｒ７としてより好ましい基にはチェニル、フェニル、ヒドロキシフェニル、フラニル及びナフタレニル基があり、例えば、２−チェニル、３−チェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル等が挙げられる。

本発明の用いる化き物において、ｎは２、Ｒ２はＯＡがより望ましく、ＡはＨ，Ｒ，はプロピルが最も望ましい。

本発明軸方法に用いるべく選択される化合物は、例えば人体においてシナプス後部のＤ２ドパミンレセプタを選択的に活性化しうる光学活性化合物、或いはそれらのラセミ混合物であることが必須条件である。特に本発明の方法には、５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロとルーＮ　−２−［２−チェニルコニチルアミノ）テトラリンの（−）異性体を用いるのが好ましいということがわかっている。

上記の化合物は、“置換２−アミノテトラリン類”と題する米国特許Ｎｏ、４，５６４，６２８に記載されている幾つかの方法を用いることにより合成することができるので、その記載は参照により本明細書に含まれる。その化合物を（＋）異性体とく−）異性体とに分割する方法は、この後の実施例１に明記する。

本発明に用いる場合、（−）異性体という呼称はく−）異性体が（＋）異性体よりも過剰に存在することを意味するものとする。

（−）異性体は実質的に純粋、すなわちモルパーセントが９９を越えるのが最も望ましい。

特に好ましい化合物は以下に示す化合物である。

Ｒ３が一般楕遣式：で表わされる基の群より選択され、ここでのＸが酸素或いはイオウである化合物、この群のうち特に好ましい化合物は：２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［２ −チェニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ　−２−［３−チェニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ　−２−［２−フラニル］エチルアミン）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［３−フラニル］エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［２−チェニル−４−メチルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ　−２−［２−チェニル−３，４，５−トリメチル］エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ　−２−［２−チェニル−５−クロロ］エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［２− （４−ブロモ−５−メチル）チェニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロとルーＮ−２−［２−（４−メチル−５−エチル）チェニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル −Ｎ　−２−［２−ベンゾチェニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、及び２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［３−ベンゾチェニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリンがある。

Ｒ１が一般楕遣式：で表わされる基の群より選択され、ここでのＹとａが上で定義した通りである化合物。Ｙは５個以下の炭素原子を含み、ａは０か１であることがより望ましい。

この群のうち特に好ましい化合物は２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［２−ナフタレニルコニチルアミノ）−５− ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−７０ビル−Ｎ−２−［４−インドリル］エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ　−２−［２−ベンゾチェニルコニチルアミノ）− ５−ヒドロキシテトラリン、及び２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［３−ベンゾチェニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリンがある。

Ｒ８がフェニル及び／或いは置換フェニルで、一般構造式：で表わされる基の群より選択され、ここでのＹとａとが上で定義した通りである化合物。この群のうち特に好ましい化合物は２−　（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［フェニル］エチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリン、２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［４−ヒドロキシフェニルコニチルアミノ） −５−ヒドロキシテトラリン、及び２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［３−ヒドロキシフェニルコニチルアミノ）−５−ヒドロキシテトラリンである。

本発明はパーキンソン症候群の症状を治療する方法を提供するものであり、この方法にはこの様な症状に苦しむ患者に対し、治療効果量の前記化合物を投与することが含まれる０本発明の方法は、パーキンソン症候群の症状緩和を目的として人或いは他の動物に対し、５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２− ［２−チェニル］エチルアミノ）テトラリンのく＝）異性体な投与することを含むのがさらに望ましい。

ここで用いているパーキンソン症候群とは、パーキンソン病という言葉で表わされる症状、すなわち振戦、運動緩慢、硬直、及び体位の障害を特徴とする容態を指している。ここで用いる場合、“振戦”とは筋肉群及びその拮抗筋の律動的な交互収縮（通常は１秒につき３−５回）のことである。振戦は、しばしば故意の運動をする時には消失し、不安或いはストレスで著しく増加する。ここで用いている“運動緩慢”の特徴としては、自発的な運動のコントロールが困難になること、正常な関連運動ができなくなること、さらに全ての随意運動の開始がゆっくりになることが挙げられる。ここで用いている“硬直”とは、しばしば“はめば歯車（ｃｏｇｗｈｅｅｌ）″或いは°゛ラチエツト（ｒａｅｈｅｔ）”障害として特徴づけられる四肢の能動的な動きに対する間欠性の障害である。一般に、薬理学的に有効な一日の投与量は０．０１ｍｇ／ｋｇから１１００ｖａ／ｋｇとすることが可能であるが、もちろん特殊な場合には、適当な投与量を選択するのに患者の体重、全般的な健康状悪、代謝、年齢、及びその薬剤への反応に影響力を持つ他の要因を考慮しなければならないことを心に留めておく、投与量は一日につき１．０餉ｇ／ｋｇが特に望ましい。

本発明のもう一つの具体例は、上式化合物の約２１ｍｇから５００−ｇを含む薬剤組成物を、投与単位形（ｄｏｓａｇｅ　　ｕｎｉｔ　　ｆｏｒｍ）で供給することである。

この薬剤組成物は、経口投与に適した形、例えば錠剤、水性或いは油性懸濁剤、分散性の粉末或いは顆粒、乳剤、硬質或いは軟質カプセル、シロップ、又はエリキシル剤にすることができる。経口投与用の組成物は、薬剤組成物の製造に関し、技術的に既知の方法に従って製造することが可能で、この様な組成物は、薬剤として上品で口当たりの良い合剤にする為、甘味剤、芳香剤、着色剤、及び保存剤とから成る群より選択した一つ以上の剤を含んでいても良い。錠剤には、活性成分が錠剤の製造に適した毒性のない、かつ薬剤として使用可能な賦形剤と混合されて含まれている。この賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム或いはリン酸ナトリウムの様な不活性希釈剤、コーンスターチ（ｍａｉｚｅｓｔａｒｃｈ）、或いはアルギン酸の様な造粒及び崩壊剤、スターチ、ゼラチン、或いはアラビアゴムの様な結合剤、さらにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、或いはタルクの様な滑剤が可能である０錠剤は、裸剤のままでも良いし、胃腸器系中での崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間活性が保たれる様にする為、既知の方法を用いて被覆することもできる。

経口投与用の配合物は硬質のゼラチンカプセル剤とすることもでき、このカプセル剤では、活性成分が炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、或いはカオリンの様な固体希釈剤と混合されている。又この配合物は軟質のゼラチンカプセル剤とすることもでき、このカプセル剤では、活性成分がビーナツツ油、流動パラフィン、或いはオリーブ油の様な油状媒質と混合されている。

水性懸濁液には、活性成分が水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合されて含まれている。この様な賦形剤には、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ７０ビルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴムの様な沈澱防止剤があり、分散剤或いは湿潤剤としては、レシチンの様な天然由来のホスファチド、又はステアリン酸ポリオキシエチレンの様なアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、ヘブタデセチレンオキシーセタノールの様なエチレンオキシドと長鎖の脂肪族アルコールとの縮合生成物、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールの様に脂肪酸とへキジトールとから誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、或いはモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンの様に脂肪酸とへキシトール無水物から誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物が用いられる。水性懸濁液は、安息香酸エチル、安息香酸ｎ−プロピル、或いはｐ−ヒドロキシベンゾエートの様な保存剤、着色剤、芳香剤、及びジョ糖、サッカリン、シフラミン酸（ｅｙｅｌａｍａｔｅ）ナトリウム、或いはシフラミン酸カルシウムの様な甘味剤、以上の薬剤をそれぞれ一つ以上含んでいても良い。

水性懸濁液の調製に適した分散可能な粉末及び顆粒は、水を添加することにより、分散剤、湿潤剤、沈澱防止剤０、及び一種以上の保存剤と混合゛した活性成分となる。適当な分散或いは湿潤剤、及び沈澱防止剤の例としては、既に上で記載したものが挙げられる。例えば甘味剤、芳香剤、及び着色剤の様な賦与剤をさらに含めても良い。

シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトール或いはショ糖と配合しても良い。又この様な配合物には、緩和剤、保存剤、芳香剤及び着色剤が含まれていても良い。この薬剤配合物は、例えば無菌注射に用いることのできる水性懸濁液の様な無菌注射剤の形態にすることもできる。この懸濁液は、上記の適当な分散或いは湿潤剤、及び沈澱防止剤を用い、既知の方法に従って配合することができる。その無菌注射剤は、１．３−ブタンジオールの様な毒性が無く、非経口的に用いることのできる希釈剤或いは溶媒で溶かした無菌注射剤溶液、或いは懸濁液であっても良い。

この薬剤組成物は、その組成物を１００重量部とした時に活性成分が５−９５重量部となる様、錠剤にしても良いし、或いは他の方法で配合しても良い。投薬単位形は、上記構造式の活性成分を、一般に約１■から約１００岡含むことになる。

配き物に関する以上の記述から、本発明の組成物は経口、或いは非経口投与が可能であることは明白である。ここで用いている非経口という用語には、皮下注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨的注射、或いは製剤、以上の方法が含まれる。この組成物は、皮膚及び粘膜に局所的に投与することによる経皮投与も可能である。

以下の実施例は、本発明を実施する際の方法を説明する為のものである。しかしながら、実施例は説明を目的としたものであり、本発明はそこに示された特定の物質或いは条件、そのいずれにも限定されるものではないことを理解されたい６中枢神経系におけるシナプス後部のドパミン作用性レセプタの機能を評価するにあたり、５−ヒドロキシ−２−（Ｎ　−ｎ−プロピル−Ｎ　−２−［２−チェニルコニチルアミノ）テトラリン（Ｎ−０４３７）の（＋）、（−）両立体異性体の効果を比較する為、運動試験モデルを用いた。このドパミン作用性薬剤がシナプス後部のレセプタを選択的に活性化することは、パーキンソン症候群の治療にとって好ましいことだと考えられる。（例えばＴａａ＋ｍｕｒｇａ等の５ｃｉｅｎｃｅ、　２００巻、１９７８年５月５日、５６７−８ページとＭ　ｅ　Ｉ　ｔｚｅｒ等のＰｓ　ｃｈｏ　ｈａｒｍａｃｏｌｏ　　、　１９８３年。

８１巻、３７−４１ページを参照）。

実施例１ラセミ体の２−＜Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリンを、Ｔｅｎ　　ＨｏｅｖｅとＷｙｎｂｅｒｇの方法（Ｊ　、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ。

１９８５年、５０巻、４５０８ページ）に従い、４−（２−クロロフェニル）− ５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドのく＋）異性体分用いて（＝）及び（＋）異性体に分割した。

ラセミ体の２−（Ｎ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メトキシテトラリン６．２３ｙ（２８，５＋ｎ＋ｏｌ）と（÷＞４−（２−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロ、キシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシド７．７Ｆ！（２７，８１１Ｉ＋５ｏｌ）を、無水アルコール３３１１１と水１０ｍ１とに温めながら溶かした。加熱を止め、その溶液を撹拌しながら冷ました。１５分後、その混合物を一過し、エーテルで洗浄して６．０８ｇの塩（１２，２７＋ｕ＋＋ｏｌ　、４３＄）を得た。さらに、水７５１に溶かした水酸化ナトリウムの溶液と共にこの塩を撹拌し、そこへクロロホルム２５＋１１を加えた。これを混ぜ合わせた後、クロロホルム５０−１で２回抽出した。この有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾いた状態になるまで溶媒留去して若干着色したオイルを２．６６ｙ（９９ｇ＞得た。この４９ｒａｇをメタノール５Ｍ＋に溶かした溶液の旋光度は−６２，４゜（５７８ｎｍ）であった。（この（＋）異性体は、（−）４−（２−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−２−ヒドロキシ−１，３，２−ジオキサホスホリナン２−オキシドを用いて同様に単離した。）さらに、得られた２−（Ｎ−ｎ−プロとルアミノ）−５−メトキシテトラリンの異性体は、参考の為ここに記載した米国特許Ｎｏ、５．５６４，６２８に記載の方法により、（＋）及び（−）５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル− Ｎ−２−［２−チェニルコニチルアミノ）テトラリンに転化した。

５−ヒドロキシ−２−（Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−２−［２−一一二ル］エチルアミノ）テトラリンが特定のＤ−２レセプタに結合するのを排除しうる各異性体の能力を、修生の脇線条体について試験することにより決定した。この調製法（Ｐ　ｐｅｐａｒａｔｉｏｎ）は、７３−７９ページに報告している“有効なドパミン作用素ｉ士−Ｎ、Ｎ−ジプロピル−５，６−シヒドロキシー２−アミノテトラリンのラット線条体膜に対する生体内結合の動力学的（Ｋ　１ｎｅｔｉｅ）及び薬学的プロフィール”における方法の改良法であり、この方法において、トリチウム含有ラセミ混合物はラット線条体に対し、結き性定数（ａｆｆｉｎｉｔｙ　　ｃｏｎｓｔａｎｔ）（Ｋｄ）が１．６ｎ＋ｉｏ！、βｗａｘは２６．０ｐｎｏｌ／ＦＩで、シナプス後部のレセプタに既知の高い結合性を有している。ＩＣ７゜価（すなわち、ラベルした薬剤の結合を５０％阻害するのに必要な薬剤の濃度）は（−）及び（＋）異性体に関し、それぞれ０．５及び７１．Ｏｎｍｏｌであった。この様に、シナプス後部のレセプタへの結合性に関して、（−）異性体はく＋）異性体の１４０倍以上の効力を有している。

実施例２６−ヒドロ　シドバミン　　の−ットにお番る　口′−６−ヒドロキシドパミン（６−○ＨＤＡ）障害を誘発させた後、雄のラットで旋回試験を行なった。６− ○ＨＤＡ（０，９＄　ＮａＣ１１μｎ４１ｍ溶かした）を黒質の座表点Ａ−１，８，Ｌ−１，９，Ｖ−２，０４：：注射した（Ｋ　ｏｎｇ　、　Ｋ　Ｉ　１ｐｐｅｌ著、ラットの脳、前脳および脳幹下部の定位手術用の地図（Ｔｈｅ　Ｒａｔ　Ｂｒａｉｎ、ａ　５ｔｅｒｅｏｔｏｘｉｃ　Ａｔ１ａｓ　ｏｆ　ｔｈｅＦｏｒｅｎｂｒａｉｎ’　ａｎｄ　Ｌｏｗｅｒ　Ｒａｒｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｂｒａｉｎ　Ｓｔｅｍ）、ザ　ウィリアム　アンド　ウィルキン社、１９６３年）。十分に神経が除去されている動物と選定する為、ラットは体重１ｋｇに対して投与量０．５ｍｇのアポモルフインと１０日の開隔を空けて２度腸管外（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｔｅｒａｌ）注射することにより試験した。旋回行動は、Ｕ　ｎｇｅｒｓｔｃｄｔとＡ　ｒｂｕｔｂｎｏｔｔ、（１９７０）の方法（″ニグロ線条体ドパミン系６−ヒドロキシドパミン障害後のラットにおける関連行動の定量記録（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｒｅｃｏｒｄｉｎｇ　　ｏｒ　　Ｒｅ１ａｔｉｏｎａｌＲζ＋Ｓ−一− Ｂｅｈａｖｉｏｒ　　ｉｎ　　氏飾−一＃６−ｈｙｄｎｏｘｙｄｏｐａｍｉｎｅ　　ＬｅｓｉｏｎｓＲｅｓ、　　２９巻、４８５ページ）に従い、ロートメーター（ｒｏｔｏｍ　−ｅｔｅｒ）に記録した６投与量１−１０μ粕ｏ１／ｋｇにおけるＮ−０４３７のく＋）及び（−）異性体とアポモルフインとの比較を表２にまとめた。アポモルフインによる対側旋回（ｃｏｎｔｒａｌａｔｅｒａｌ　　ｔｕｒｎｉｎｇ）？ｉ（）Ｎ０４３７による旋回と同一方向であったが、一方（＋）Ｎ　−０４３７では、投与薬を１０μｍｏ１／１ｇ以上にしても有意な対側旋回が認められなかった。この様に（＋）Ｎ− ０４３７は無効であるにも関らず、（−）Ｎ−０４３７はシナプス後部のドパミンレセプタモデルにま著な活性３示すことから、シナプス後部のドパミンＤ２レセプタは選択的に活性化しうろことが判明した。

表２生理食塩水　　　４　　　　　０　　　　　０土４アポモルフイン　１０　　　　　　１　　　　　２４０±２２（＋）Ｎ−０４３７５１０±５（＋＞Ｎ−０４３７６１０３±２（−）Ｎ−０４３７５１２７８±３９（−）　Ｎ−０４３７５１０２０１±２５（＋／−）　Ｎ−０４３７４１４７１ ±３２−ットにおける′″”　（ｓｔｅｒｅｏｔ　　ｅｄ）行シナプス後部のドパミンレセプタを刺激すると、かじる、噛む、なめるという様な定型行動が観察される（Ｅｒｎｓｔ、Ａ、Ｍ、。

１９６７年、　Ｐ　５ｙｃｌ＋ｏｐｈａｒ＋＋＋ａｃｏｌｏｇｉａ、　１０巻３１６ページ）。

Ｖａｎ　　ｄｅｒ　　Ｗｅｉｄｅ、　Ｊ　、等の方法（１９８６年、Ｅｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒ＋ｏａｃｏ１．　、１２５巻２７３　２３２ページ）を用い、（−）Ｎ −０４３７、（＋）Ｎ　　Ｏ４，３７、そのいずれかを腹腔内注射した雄のラットて定型行動の度合を評価した。雄のラットに（→−）或いは（）Ｎ−０４３７を腸管外（ｉｎｔｒａｐａｒｅｎｔｅｒａｌ　Ｉｙ）注射し、別々にゲージに入れた。Ｃｏ５ｔａ１等の記録システム（゛′極度に活発な定型の噛みつきをひきおこす、２−アミノテトラリン誘導体を起因とするラット側位様におけるレセプタメカニズムの特異活性化＋（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　　ｂｙ　ｓｏｍｅ　　２　　ａｍｉｎ。

ｔ４ｅｔｒａｌｉｎ　　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ　　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｒｅｃｅｐｔｏｒ　　Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎ　　ｔｈｅ　Ｎｕｃｌｅｕｓ　Ａｃｃｕ＋ａｂｅｎｓ　　ｏｆ　　Ｒａｔｓ　　Ｗｈｉｃｈ　　ＭｅｄｉａｔｅＨｙｐｅｒａｅｔｉｖｉｔｙ　　ａｎｄ　　５ｔｅｒｏｔｙｐｅｄ　　Ｂｉｔｉｎｇ″ ）、　　ＥｕｒｏｐｅａｎＪ　、　Ｐｈａｒｎａｃｏｌ、　、　１９７７年、４１巻３０７ページ）を用い、薄暗い（Ｓｅｓ＋１−ｄａｒｋｎｅｓｓ＞中で５分毎に定型行動を評価し、記録した。（−）Ｎ−０４３７は、１．７μｍｏｌ／ｋｇで半≠最大効果（ａ　ｈａｌｆ　ｍａｘｉｍａｌ　ｅｆｆｅｃｔ）をもたらした。しがしながら（＋）Ｎ−０４３７は、シナプス後部のドパミンレセプタに関する本試験において、投与量を１００μｇ／’ｋｇ以上としても不活性であった。

実施例３［’Ｈ］コリンでラベルしたウサギの線条体スライスから［３Ｈ］Ａｃｈのカルシウム依存放出が起こるのを阻害する能力に関し、ドパミン作用素のアポモルフインとＮ−０４３７の立体異性体登試験した８この試験は、シナプス後部のドパミンＤ２レセプタ作用薬に対する生体外試験として既知である。線条体はクレブス溶液中、３７℃で２０分間保温した組繊細断機でスライスした。このクレブス溶液は、ＮａＣ１，１０８；Ｋ　Ｃ１，４，７；グルコース、１１．１；ＮａＨＣＯ３，２５；ＭｇＣ１，１，２；ＮａＨ２Ｐ○、、１．０゜Ｃａ　Ｃｉ　２　、１　、３　：アスコルビン酸、０．１１．及びＮａ２Ｅ　Ｄ　ＴＡ　、０．００４（単位ｍＭ）から成り、０．１μＨの３Ｈ−コリンを含んでいる。その組織を洗浄し、各スライスは３０ｍｄｉＬで２本のプラチナ電極を配したガラス製の潅流室（ｓｕｐｅｒｆｕｓｉｏｎ　　ｃｈａｍｂｅｒｓ）に置いた。その組織に放射能の自然流出が平均化されるまで、１　＋＊Ｉ／ｍｉｎの速度でクレブス溶液を潅流した。３Ｈ−アセチル−コリンの放出は、電流２０　ｍ　Ａで２　ｌｌ１ｓｅｃｆ５．３１（ｚの領域刺激で行なった。試料は刺激前、刺激中、及び刺激後に採取した。刺激は２回行ない、その２回目の刺激中に試験薬剤を入れた。

放出された放射能は、液体シンチレーションカウンターで測定した。

電気的刺激により、自然放出量を越えて放出された全組織放射能のパーセントは３．５９ｉ０．１．２ｇ（ｎ＝３）で、その比Ｓ２／’Ｓｌは０．９５±０　、０３　（ｎ・３）であった。図５に示した様に、アポモルフイン（０，１μＭ）と（＞Ｎ−０４３７（０，０１μＭ）は、電気的刺激によって起こるウサギの線条体スライスからのカルシウム依存［３Ｈ］、Ａｃｈ放出を約５０％阻害した。

（＋）異性体は０．１μＨの濃度で、アポモルフイン（０，１０μＭ）および（ −）Ｎ　−０４３７（０，０１μＭ）により誘発される［３Ｈ］Ａｃｈのカルシウム依存性放出の抑制にほぼ完全に拮抗した。

実施例４普通のマー上セフ８分十分なＭＰＴＰで処理して、運動不能を起こさせた（Ｐ　、　Ｊ　ｅｎｎｅｒ参照）。Ｎ−０４３７のラセミ混合物を０．１．０．３．０．５および０．７ｗｇ／ｋＢ腹腔内注射または０．１．０．３．０．６３および１．２５ｍ６Ｂ／ｋｇ経ロ投与すると、この運動不能は用量依存的に回復した。

局所投与の効果を試験するため、Ｎ−０４３７の（−）および（＋）立体異性体と別々に、ＭＰＴＰ処理マーモセットに、アルコール溶液として皮膚に局所投与した。（−）異性体の投与の２４時間後に、ＭＰＴＰ′７：″誘発された運動欠陥は明らかに改善された。肉眼観察によると、運動の素早さが増し、より統制され、ギコチナサが減少した。光セルケージ中での歩行活動試験では、光ビームによる歩行の中断回数は、（−）Ｎ−０４３７投与の３２時間後に、はぼコントロールのレベルまで回復した。

（＋）エナンショマーで処理した動物は、行動の改善も歩行活動の刺激も示さなかった。

本発明の特定の態様により説明したが、勿論、本発明はこれらの態様に限定されるものではなく、多くの自明な改変が可能であり、それらの改変も本発明の範囲に含まれ、請求の範囲内である０例えば、過プロラクチン血症や乳癌のようなプロラクチンのレベルを低下させる治療が行われるような、ドーパミン作用性反応が間係する他の病気の治療に本発明３用いることも可能である。

国際調査報告

Claims

【特許請求の範囲】１．一般構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はメチル、置換或いは無置換フェニル、ビリジル、ヒドロキシフェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼から成る群の有機基より選択され、Ｘは酸素或いはイオウであり、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、スルフェート、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドロカルビル、及びヘテロ原子で置換されたヒドロカルビル基から成る群より選択され（ここで、前記ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、イオウ、及びリンから成る群より選択され、さらに前記ヒドロカルビル基は１−１２個の炭素原子を含む）、ａはＯ−３の整数であり、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、それぞれがＨとＯＡとから成る群より選択され（ここで、ＡはＨか、或いはヒドロカルビル基、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲ 数式、化学式、表等があります▼から成る群より選択され、さらにＲ５はヒドロカルビル基から成る群より選択されるものとする）、ｎは１−３の整数であり、さらにＲ６は炭素原子数１〜３のアルキル鎖であり、ＡはＨか、或いはヒドロカルビル基、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から成る群より選択され、Ｒ５はヒドロカルビル基から成る群より選択されるものとする）、ｎは１−３の整数であり、さらにＲ５は炭素原子数１〜３のアルキル鎖であり、但し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨであり、その少なくとも１つはＨではなく、しかもＲ２とＲ４が共にＯＡであることはなく、そしてＲ１がメタ−ヒドロキシフェニル、フェニルまたはチエニルである場合以外は化合物は光学活性である。）で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩である光学活性またはうセミ化合物から成る群より選択される化合物を、哺乳動物に有効量投与することを含む、前記哺乳動物におけるパーキンソン症候群の症状を治療する方法。Ｒ２は酸素であることが望ましい。２．ＹがＯである請求項１記載の方法。３．Ａがフェニル及び炭素原子を１−１２個含むアルキル基から成る群より選択される請求項２記載の方法。４．Ｒ５がアルキル或いはアリール基の群より選択される請求項３記載の方法。５．Ｒ１がメチル、チエニル、フェニル、インドーリル、ベンゾチエニル、ヒドロキシフェニル、フラニル及びナフタレニルからなる群より選択される請求項４記載の方法。６．ｎが２である請求項５記載の方法。７．Ｒ２，Ｒ３及びＲ４がＨとＯＡとから成る群より選択され、ここでＡが▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼である請求項６記載の方法。８．Ｒ１が２−チエニルと３−チエニルとから成る群より選択される請求項７記載の方法。９．Ｒ４とＲ３がＨで、Ｒ２がＯＨである請求項８記載の方法。１０．Ｒ１が２−チエニルで、前記哺乳動物が人である請求項９記載の方法。１１．化合物が光学活性化合物である請求項１記載の方法。１２．化合物が光学活性化合物である請求項１０記載の方法。１３．光学活性化合物がその（−）異性体である請求項１２記載の方法。１４．一般構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はメチル、置換或いは無置換フェニル、ビリジル、ヒドロキシフェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼から成る群の有機基より選択され、Ｘは酸素或いはイオウであり、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、スルフェート、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドロカルビル、及びヘテロ原子で置換されたヒドロカルビル基から成る群より選択され（ここで、前記ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、イオウ、及びリンから成る群より選択され、さらに前記ヒドロカルビル基は１−１２個の炭素原子を含む）、ａは０−３の整数であり、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は、それぞれがＨとＯＡとから成る群より選択され（ここで、ＡはＨか、或いはヒドロカルビル基、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から成る群より選択され、さらにＲ５はヒドロカルビル基から成る群より選択されるものとする）、ｎは１−３の整数であり、さらにＲ６は炭素原子数１〜３のアルキル鎖であり、但し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨであり、その少なくとも１つはＨではなく、しかもＲ２とＲ４が共にＯＡであることはなく、そしてＲ１がメタ −ヒドロキシフェニル、フェニルまたはチエニルである場合以外は化合物は光学活性である。）で表わされる化合物またはその薬学的に許容される塩である光学活性またはうセミ化合物を、哺乳動物に有効量投与することを含む、シナプス後部Ｄ２ドパミンレセプタの選択的活性化方法。Ｒ２は酸素であることが望ましい。１５．Ｙがゼロである請求項１４記載の方法。１６．Ａがフェニル及び炭素原子を１−１２個含むアルキル基から成る群より選択される請求項１５記載の方法。１７．Ｒ５がアルキル或いはアリール基の群より選択される請求項１６記載の方法。１８．Ｒ１がチエニル、フェニル、ヒドロキシフェニル、フラニル及びナフタレニルから成る群より選択される請求項１７記載の方法。１９．ｎが２である請求項１８記載の方法。２０．Ｒ２，Ｒ３及びＲ４がＯＡから成る群より選択され、ここでＡは▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼である請求項１９記載の方法。２１．Ｒ１が２−チエニルと３−チエニルとから成る群より選択される請求項２０記載の方法。２２．Ｒ４とＲ３がＨで、Ｒ２がＯＨである請求項２１記載の方法。２３．Ｒ１が２−チエニルで、前記哺乳動物が人である請求項２２記載の方法。２４．化合物が光学活性化合物である請求項１４記載の方法。２５．化合物が光学活性化合物である請求項２３記載の方法。２６．光学活性化合物がその（−）異性体である請求項２５記載の方法。２７．一般構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ１はメチル、置換或いは無置換フェニル、ビリジル、ヒドロキシフェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼から成る群の有機基より選択され、Ｘは酸素或いはイオウ、Ｙはヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、アミノ、アシルアミノ、カルボキシアミド、トリフルオロメチル、スルフェート、スルホンアミド、ハロゲン、ヒドロカルビル、及びヘテロ原子で置換されたヒドロカルビル基から成る群より選択され（ここで、前記ヘテロ原子はハロゲン、窒素、酸素、イオウ及びリンから成る群より選択され、さらに前記ヒドロカルビル基は１−１２個の炭素原子を含む）、ａは０ −３の整数であり、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４はそれぞれがＨとＯＡとから成る群より選択され（ここで、ＡはＨか、或いはヒドロカルビル基、▲数式、化学式、表等があります▼及び▲数式、化学式、表等があります▼から成る群より選択され、さらにＲ５はヒドロカルビル基から成る群より選択されるものとする）、ｎは１ −３の整数であり、さらにＲ６は炭素原子数１〜３のアルキル鎖であり、但し、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つはＨであり、その少なくとも１つはＨではなく、しかもＲ２とＲ４が共にＯＡであることはなく、そしてＲ１がメタ −ヒドロキシフェニル、フェニルまたはチエニルである場合以外は化合物は光学活性である。）で表わされる化合物またはその率学的に許容される塩である光学活性またはうセミ化合物を、哺乳動物に有効量投与することを含む、ドパミン作用性反応を含めた症状の治療方法。Ｒ２は酸素であることが望ましい。２８．ａが０である請求項２７記載の方法。２９．Ａがフェニル及び炭素原子を１−１２個含むアルキル基から成る群より選択される請求項２８記載の方法。３０．Ａが炭素原子を１−３個含むアルキル基から選択され３１．Ｒ１がチエニル、フェニル、ヒドロキシフェニル、フラニル及びナフタレニルから成る群より選択される請求項３０記載の方法。３２．ｎが２である請求項３１記載の方法。３３．Ｒ２，Ｒ３及びＲ４がＯＡから成る群より選択され、ここでのＡが水素、 ▲数式、化学式、表等があります▼或いは▲数式、化学式、表等があります▼である請求項２０記載の方法。３４．前記Ｒ１が２−チエニルと３−チエニルとから成る群より選択される請求項２７記載の方法。３５．Ｒ４とＲ３がＨで、Ｒ２がＯＨである請求項２８記載の方法。３６．Ｒ１が２−チエニルで、前記哺乳動物が人である請求項２８記載の方法。３７．化合物が光学活性化合物である請求項２７記載の方法。３８．化合物が光学活性化合物である請求項３４記載の方法。３９．光学活性化合物がその（−）異性体である請求項３８記載の方法。４０．前記疾病が高プロラクチン血症（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌａｃｔｉｎｅｍｉａ）である請求項２１記載の方法。４１．前記疾病が乳癌である請求項２１記載の方法。