TW201842902A

TW201842902A - 具有新穎的組成物、組合物及其方法之標靶藥物救援

Info

Publication number: TW201842902A
Application number: TW107115320A
Authority: TW
Inventors: 史瑞尼瓦沙羅維帕奇杜; 漢斯 J. 莫比烏斯; 安東貝斯帕洛夫
Original assignee: 德商艾克西法有限企業家公司
Priority date: 2017-05-04
Filing date: 2018-05-04
Publication date: 2018-12-16
Also published as: TWI787260B; RU2760558C9; CN110831584A; CN110831584B; BR112019022902A2; AU2021215274B2; WO2018204713A1; RU2760558C2; EP3618819A1; CA3062452C; MA49464A; RU2019137004A3; ZA201908006B; AU2018261654A1; JP2023143940A; KR102444803B1; KR20210130827A; EP3618819A4; IL270326B; IL270326B2

Abstract

提供了式I化合物：

其藥學上可接受之鹽、其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其前驅藥、其酸加成鹽、其藥學上可接受之鹽、或其N-氧化物；或其組合物、其製備用的方法與中間物、其組成物以及其用途。藥學組成物，包含一種式I化合物或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其前驅藥、其酸加成鹽、其藥學上可接受之鹽、或其N-氧化物；或其組合物，其中該化合物為CYP2D6、5-HT_2A及/或5HT_2C受體及/或乙醯膽鹼酯酶之雙重及/或三重製劑或配體；以及方法，包含共同投予一種式I化合物及一種N-甲基-d-天門冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑至需要其之一主體，以及其劑型、藥物遞輸系統、治療方法。該組成物含有CYP2D6、5-HT_2A、5HT_2C及N-甲基-d-天門冬胺酸(NMDA)受體以及乙醯膽鹼酯酶之多個配體中的一者。

Description

具有新穎的組成物、組合物及其方法之標靶藥物救援

發明領域本揭示內容係有關於具有新穎的組成物、組合物、治療調配物、症狀及疾病調修性治療、療法、其套組及其方法之標靶藥物救援(TDR)^TM 。

發明背景超重改變了身體、增高某些激素及發炎位準，此可導致代謝障礙、癌症及腦部障礙，包括發育性、精神性和神經退化性疾病，其代表了關於人類痛苦和經濟成本的巨大疾病負擔，並且造成醫療花費的飛漲。由於對病患、照料者和社會所造成的破壞性的個人和經濟後果，影響腦部和中樞神經系統的疾病代表最大的全球醫療挑戰和最大的醫療需求之一。全球估計有五千五百萬人患有目前尚未取得已獲批准的疾病調修性療法之神經退化性疾病。隨著現代治療干預措施增加預期壽命，預期罹患此等疾病的病患數量將每20年翻倍。最常見的神經性疾病中僅僅九種，例如阿茲海默症及其他失智症、下背痛、中風、創傷性腦損傷、偏頭痛、癲癇、多發性硬化症及帕金森氏症，就很驚人，2014年總計為$7890億元，目前估計為$8180億，並且到2030年估計將超過$1兆元。2010年腦部障礙的所有歐洲花費為€7980億元，其中直接健康照護花費37%、直接非醫療花費23%及間接費用40% (Oleson等人，The economic cost of brain disorders in Europe, EJN, 19, 1,155-162 (2012)。

過去二十年特定地針對失智症的治療需求的進展相當緩慢，並且自從EMA(2002)和FDA(2003)批准美金剛(memantine)以來所有的阿茲海默症開發計劃皆失敗。監管機構已藉由開放症候群的適應症標示療法之可批准藥物的範圍來解決持續的高醫療需求，而不堅持「治療」適應症。此症候群的適應症標示可涵蓋，例如失智症之行為和心理症狀(BPSD)、亞症候群的適應症像是阿茲海默症的侵略性或淡漠、帕金森氏失智症(PDD)的幻覺與妄想。因此，對於使用EXCIVA TDR^TM 技術之新穎的組成物、組合物、治療調配物、症狀及疾病調修性治療及療法，此種具有症候群適應症標示之新療法有開發的需求。

發明概要本揭示的各種具體例係有關於具有新穎的組成物、組合物、治療調配物、症狀及疾病調修性治療、療法、其套組及製造此等組成物、組合物、治療調配物、治療、療法及套組的方法之標靶藥物救援(TDR)^TM ，其包含生物製劑、化學製品、營養品、藥品、組成物、治療、療法、治癒法(cures)、預防用藥、補充劑及調配物；包括對抗療法(allopathic)、另類療法、阿育吠陀療法(ayurvedic)、草本療法、全人療法、順勢療法、天然法、藥用法、藥學法、非天然製劑、佐劑、輔助劑、釀製、化學製品、組成物、組合物、調製物、藥物、元素、萃取物、萃取、調配物、套組、機制、藥物治療、藥物、混合物、飲劑、製劑、預防用藥、處方、溶質、溶液、溶劑、物質、系統、茶、療法、酊劑及治療；生物製劑及疫苗；治癒法；診斷套組、試劑及分析法；膳食、烹飪及營養劑、飲劑及補充劑；保健產品；及保健品(neutraceuticals)；及其相關產品及服務；用於投予、清潔、治癒、診斷、癒合、消毒、用藥治療、預防及治療急性或慢性情境，即：成癮、病況、缺乏、失能、疾病、障礙、功能異常、感染、問題、中毒、污染及其病症；起因於及相關於，即，意外的、過敏、聽覺的、抗癌的、心血管、心肺的、化學療法、認知的、先天的、皮膚學、內分泌、腸胃的、基因的、生殖的(genital)、泌尿生殖的、遺傳的、激素的、肝臟學、免疫學、偶發的、智力的、因果的、淋巴的、代謝的、心理的、肌肉的、肌肉骨骼的、神經的、腫瘤學的、視力的、眼的、骨學的、骨病的、精神的、心理的、精神病的、身心的、身體的、生理的、呼吸的、生殖的(reproductive)、性的、骨骼的、泌尿的、虛擬及可見的功能、系統及其原因。

於各種具體例中，本發明為一種包含一或多個製劑的組合物之組成物，各者具有獨特的治療作用模式(TMA)，其中該製劑為NMDA受體拮抗劑、5-HT_2A 受體拮抗劑、5-HT_2A 受體反向促效劑、5-HT_2C 受體拮抗劑及/或CYP2D6抑制劑。

本發明的一具體例為一種組成物，其包含一式I化合物：其中，R₁ 及R₂ 獨立地為H、經取代或未經取代的C_1-10 烷基、經取代或未經取代的C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_3-10 環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 雜芳基、經取代或未經取代的C_4-10 三環烷基、經取代或未經取代的C_4-10 三環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 三環烷基-C_5-10 雜芳基、或經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基、或R₁ 與R₂ 共同和氮形成一具有選自N、O與S的一或多個雜原子的飽和或不飽和雜環； R₃ 獨立地為H、經取代或未經取代的C_1-10 烷基、經取代或未經取代的C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基、經取代或未經取代的C_3-10 環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 雜芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_1-10 -烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_1-10 -烷基-C_5-10 雜芳基、經取代或未經取代的C_4-10 三環烷基、經取代或未經取代的C_4-10 三環烷基-C_1-10 -烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 三環烷基-C_1-10 -烷基-C_5-10 雜芳基、經取代或未經取代的C_4-10 三環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 三環烷基-C_5-10 雜芳基、或經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基、或經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基； n為0至5的整數；R₄ 為H、NH-R₅ 、S-R₅ 、-OH、O-R₅ 、–CO-R₅ 、–O-CO-R₅ 、或–CO-O-R₅ ，其中R₅ 為一醯基根；或R₅ 與R₂ 形成一雜環；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、及/或其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合物。

一些具體例包括一種組成物，其包含有效量的：1)一種組成物，其包含如上所定義之式I化合物、其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、及/或其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合物；2)一種式II化合物，其中，R₆ 、R₇ 與R₈ 獨立地為H、D、C_1-10 -烷基、鹵基C_1-10 -烷基，其中鹵素為F、Cl、或Br；R₉ 與R₁₀ 獨立地為H；C_1-10 -烷基；鹵基C_1-10 -烷基，其中鹵素為F、Cl、或Br；OH；或R₉ 與R₁₀ 共同形成五員雜環，其中該雜原子為O、S、或N；其鏡像異構物、代謝物、衍生物、前驅藥、鹽、非鏡像異構物、藥學上可接受之鹽、或N-氧化物、或其組合物；或3)1及2的組合物；或其組合物。

一些具體例包括一種在需要治療之一主體中治療一疾病或障礙的方法，其包含有效量的：1)一種組成物，其包含如上所定義之式I化合物；其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、及/或其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合物；或2)一種如上所定義之式II化合物、其鏡像異構物、代謝物、衍生物、前驅藥、鹽、非鏡像異構物、藥學上可接受之鹽、或N-氧化物、或其組合物；或3)1及2的組合物。

一些具體例包括一種在需要治療之一主體中治療一疾病或障礙的方法，其包含有效量的一組成物，其包含右美沙芬(dextromethorphan)、其鏡像異構物、代謝物、衍生物、或前驅藥、或其組合物；其鹽及非鏡像異構物、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、其製備用的方法與中間物、其組成物以及其用途。

在一具體例中，該方法是一種減少可投予的式II化合物的劑量數目及/或每日總劑量，同時增加效能並保障耐受性和安全性的方法；一種降低與式II化合物治療有關的不良事件的方法，其中該主體係處於經歷用式II化合物治療所造成的不良事件的風險；一種減少式II化合物之代謝物的血漿位準的方法、一種治療神經障礙的方法、一種在需要用式II化合物治療的主體中增加式II化合物血漿位準的方法，其中該主體為式II化合物的快速代謝者(extensive metabolizer)；一種抑制式II化合物代謝的方法；一種增加式II化合物的代謝壽命的方法；一種校正式II化合物的快速代謝的方法；一種改善式II化合物的鎮咳特性的方法；一種治療咳嗽的方法。另一具體例為該方法，其中該疾病或障礙為神經障礙，其中該組成物係一日投予至少一次，達至少1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、或8日。

一些具體例包括一種治療神經障礙的方法，該方法包含投予約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約300 mg/日、約5 mg/日至約400 mg/日、約5 mg/日至約500 mg/日、約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約1,000 mg/日、約50 mg/日至約1000 mg/日、約100 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約5000 mg/日、約150 mg/日至約300 mg/日、或約150 mg/日至約100 mg/日、或所需份量的式I化合物，以及約0.1 mg/日至約1 mg/日、約0.5 mg/日至約15 mg/日、約15 mg/日至約60 mg/日、約15 mg/日至約120 mg/日、約0.1 mg/日至約200 mg/日、或所需份量的式II化合物至需要其之主體中。

另一具體例為一種藥學組成物，其包含式II化合物與選自於包含5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑與CYP2D6抑制劑之群組的一或多個製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑的特性之雙重製劑(DA)。在另一具體例中，該DA為式I化合物。

較佳實施例之詳細說明本發明標靶藥物救援(TDR)^TM 的各種具體例包含新穎的組成物及其組合物、治療調配物、症狀及疾病調修性治療、療法、套組及製造此等組成物、組合物、治療調配物、治療、療法及套組的方法，其包含生物製劑、化學製品、營養品、藥品、組成物、治療、療法、治癒法、預防用藥、補充劑及調配物，包括下列專利申請案的揭示內容：05/04/2017提申之US 62/501,693、08/25/2017提申之PCT/US2017/048748公開WO 2018/039642 A1 03/01/2018、08/28/2017提申之TW 106129169、02/22/2018提申之US 62/634,162、02/22/2018提申之US 62/636,171、02/27/2018提申之US 62/635,554，以及02/27/2018提申之US 62/636,099，其等全體均併入以作為參考。

本發明的一具體例為一種組成物，其包含式I化合物：其中，R₁ 及R₂ 獨立地為H、經取代或未經取代的C_1-10 烷基、經取代或未經取代的C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_3-10 環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 雜芳基、或經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基、或R₁ 與R₂ 共同和氮形成具有選自N、O與S的一或多個雜原子的飽和或不飽和雜環； R₃ 獨立地為H、經取代或未經取代的C_1-10 烷基、經取代或未經取代的C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基、經取代或未經取代的C_3-10 環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 雜芳基或經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基；n為0至5的整數；R₄ 為H、NH-R₅ 、S-R₅ 、-OH、O-R₅ 、–CO-R₅ 、–O-CO-R₅ 、或–CO-O-R₅ ，其中R₅ 為一醯基根；或R₅ 與R₂ 形成一雜環；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、及/或其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或其組合物。

一具體例為式I化合物，其中該經取代或未經取代的C_4-10 環烷基為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基根。在另一具體例中，該環烷基包含一或多個雜原子N、S或O。

另一具體例為式I化合物，其中該經取代或未經取代的C_3-10 雙環烷基為雙環丁基、雙環戊基、雙環己基、雙環庚基、雙環辛基、雙環壬基或雙環癸基根。在另一具體例中，該雙環烷基包含一或多個雜原子N、S或O。

另一具體例為式I化合物，其中該芳基為苯基、萘基、蒽基或菲基。

在另一具體例中，該化合物為式I化合物，其中R5為選自於下列構成之群組的醯基根：單、二、與三羧酸根。

在另一具體例中，該化合物為式I化合物，其中R5為選自於下列構成的群組之醯基根：乙酸根、乙醯基水楊酸根、己二酸根、N-醯基-天門冬胺酸根、天門冬胺酸根、丁酸根、癸酸根、己酸根、辛酸根、庚酸根、甲酸根、反丁烯二酸根、N-醯基-戊二酸根、戊二酸根、異酞酸根、順丁烯二酸根、丙二酸根、甲硫胺酸根(methionate)、N-醯基-甲硫胺酸草酸根、壬酸根、庚二酸根(pimelate)、丙酸根、鄰苯二甲酸根、水楊酸根、癸二酸根、琥珀酸根、對苯二甲酸根、酪胺酸根、N-醯基-酪胺酸根、色胺酸根、N-醯基-色胺酸根及戊酸根。

另一具體例為式II化合物，其中，R₆ 、R₇ 與R₈ 獨立地為H、D、C_1-10 -烷基、鹵基C_1-10 -烷基，其中鹵素為F、Cl、或Br；R₉ 與R₁₀ 獨立地為H；C_1-10 -烷基；鹵基C_1-10 -烷基，其中鹵素為F、Cl、或Br；OH；或R₉ 與R₁₀ 共同形成五員雜環，其中該雜原子為O、S、或N。

另一具體例為式I化合物，其中R₅ 與R₂ 形成選自下列基的雜環，例如嗎福啉、二氫、、哌、二氫哌及四氫吡。此具體例的化合物包括，但不限於，下列化合物10-24：

另一具體例為選自式Ia或lb的式I純鏡像異構物。

在另一具體例中，該式I化合物，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，前提是X不是乙基。

在另一具體例中，包含式I之該組成物為沙格雷酯(SARPO)，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為琥珀醯基，其具有下列化合物SGL、SGL-E1、與SGL-E2。

在另一具體例中，包含式I之該組成物為沙格雷酯代謝物M1，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為OH，其具有下列化合物M1、M1-E1、與M1-E2。

在另一具體例中，包含式I之該組成物為沙格雷酯代謝物M1，其中R₁ 與R₂ 共同和氮形成一具有選自N、O與S的一或多個雜原子的飽和或不飽和雜環；以及R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為OH。在另一具體例中，該雜環為五員環。另一具體例為該雜環為六員環。在另一具體例中，該雜環為飽和的。另一具體例具有不飽和雜環。在一具體例中，該雜環具有一個雜原子。在另一者中，該雜環具有兩個雜原子。

在另一具體例中，該式I化合物，其中由R_l 與R₂ 共同和氮形成的雜環係選自下列所列示的雜環：

術語「DEX」表示式II化合物，例如右美沙芬、其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、及/或其前驅藥、或其組合物。衍生物包括，但不限於，氘化衍生物，例如DEX-H3、DEX-D3、DO與DO-D3。

術語「SARPO」表示選自於下列構成之群組的一或多個化合物：沙格雷酯(SGL)、其鏡像異構物、其代謝物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3、其衍生物、其前驅藥、及其組合物。

術語SARPODEX^TM 表示DEX與式I化合物的組合物。本發明的一具體例為一種包含式I化合物及右美沙芬的組成物。本發明的一具體例為一種包含式I化合物及DEX-H3、DEX-D3、DO或DO-D3的組成物。本發明的一具體例為一種組成物，其包含：M1、M1-E1、M1-E2、SGL、SGL-E1、或SGL-E2；及DEX-H3、DEX-D3、DO、或DO-D3。

術語DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 表示DEX與式I化合物的組合物，其中該化合物為雙環[2.2.1]庚醇之衍生物，其具有式I：其中R₃ 為雙環系統且式I的剩餘部分係以R₇ 表示:如式If中所示，其中，R₆ 為H、經取代或未經取代的-C_1-10 烷基、經取代或未經取代的-C_3-10 環烷基、經取代或未經取代的-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的-C_1-10 烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的-C_5-10 雜芳基、或經取代或未經取代的-C_1-10 烷基-C_5-10 雜芳基； R₇ 為、-C_1-10 烷基-X-(Y)_n 、-C_3-10 環烷基-X-(Y)_m 、-C_5-10 芳基-X-(Y)m、或-C_5-10 雜芳基-X-(Y)_m ；其中X為一鍵、N、O、S、-C_1-10 烷基、-C_3-10 環烷基、-C_5-10 芳基、-CO-C_1-10 烷基、-CO-C_3-10 環烷基、-COC_5-10 芳基、-CO-C_5-10 雜芳基、-CO-NH-C_1-10 烷基、-CO-NH-C_3-10 環烷基、-CO-NH-C_5-10 芳基、或-CO-NH-C_5-10 雜芳基；Y為H、C_1-10 烷基、C_3-10 環烷基、C_5-10 芳基、-CO-C_1-10 烷基、-CO-C_3-10 環烷基、-COC_5-10 芳基、CO-C_5-10 雜芳基、-CO-NH-C_1-10 烷基、-CO-NH-C_3-10 環烷基、-CO-NH-C_5-10 芳基、或-CO-NH-C_5-10 雜芳基；以及m為1或2的整數；或其藥學上可接受之鹽或N-氧化物；或其前驅藥。

術語DERATINE^TM 表示NMDA受體拮抗劑與式I化合物的組合物，如上所定義。

術語SARPOTINE^TM 表示NMDA受體拮抗劑與式I化合物的組合物，如上所定義。

本發明的一具體例為一種包含式I化合物及DEX-H3、DEX-D3、DO或DO-D3的組成物。

在另一具體例中，式I化合物或類似物可使用下列羧酸製作：蘋果酸HO₂ C-CH₂ -CH(OH)-CO₂ H(化合物25-29)、甲硫胺酸(Methionine)H₃ C-S-(CH₂ )₂ -CH(NH₂ )-CO₂ H(化合物30-34)、鄰苯二甲酸C₆ H₄ (CO₂ H)₂ (化合物35-37)、丙二酸HO₂ C-CH₂ -CO₂ H(化合物38-40)、酪胺酸HO-C₆ H₄ -CH₂ -CH(NH₂ )-CO₂ H(化合物41-43)、色胺酸C₈ H₆ N-CH₂ -CH(NH₂ )-CO₂ H(化合物44-46)、順丁烯二酸HO₂ C-CH=CH-CO₂ H(化合物47-49)、琥珀酸HO₂ C-(CH₂ )₂ -CO₂ H(化合物50-52)、戊二酸HO₂ C-(CH₂ )₃ -CO₂ H(化合物53-55)、己二酸HO₂ C-(CH₂ )₄ -CO₂ H(化合物56-58)、庚二酸HO₂ C-(CH₂ )₅ -CO₂ H(化合物59-61)、癸二酸HO₂ C-(CH₂ )₆ -CO₂ H(化合物62-64)、甲酸HCO₂ H(化合物65-67)、乙酸CH₃ CO₂ H(化合物68-70)、丙酸CH₃ CH₂ CO₂ H(化合物71-73)、丁酸CH₃ (CH₂ )₂ CO₂ H(化合物74-76)、戊酸CH₃ (CH₂ )₃ CO₂ H(化合物77-79)、己酸CH₃ (CH₂ )₄ CO₂ H(化合物80-82)、庚酸CH₃ (CH₂ )₅ CO₂ H(化合物83-85)、辛酸CH₃ (CH₂ )₆ CO₂ H(化合物86-88)、壬酸CH₃ (CH₂ )₇ CO₂ H(化合物89-91)、癸酸CH₃ (CH₂ )₈ CO₂ H(化合物92-94)、草酸HO-CO-CO₂ H(化合物95-97)、異酞酸C₆ H₄ (CO₂ H)₂ (化合物98-100)、對苯二甲酸C₆ H₄ (CO₂ H)₂ (化合物101-103)、水楊酸HO-C₆ H₄ -CO₂ H(化合物104-106)、乙醯基水楊酸CH₃ -CO-O-C₆ H₄ -CO₂ H(化合物107-109)。

本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯蘋果酸鹽(sarpomalate)，其中R₁ 、R₂ 與R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為蘋果酸鹽(malate)；化合物25-29。本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯甲硫胺酸鹽(sarpomethionate)，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為甲硫胺酸鹽；化合物30-34。本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯鄰苯二甲酸鹽(sarpophthallate)，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為鄰苯二甲酸鹽；化合物35-37。本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯丙二酸鹽(sarpomalonate)，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為丙二酸鹽(malonate)；化合物38-40。本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯酪胺酸鹽(sarpotyrosinate)，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為酪胺酸鹽；化合物41-43。本發明一具體例為式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯色胺酸鹽(sarpotryptophanate)，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R₄ 為色胺酸鹽；化合物44-46。在一具體例中，該組成物為DEX與選自於下列的至少一化合物的組合物：化合物10-46、SGL、SGL-E1、SGL-E2、M1、M1-E1、M1-E2。本發明的一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯，及右美沙芬。

本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯，與右美沙芬，其中沙格雷酯與右美沙芬形成非鏡像異構物混合物。

本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯，與右美沙芬，其中沙格雷酯與右美沙芬形成鹽，其中該鹽為非鏡像異構物混合物。本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯，與右美沙芬，其中沙格雷酯與右美沙芬形成鹽，其中該鹽為純的非鏡像異構物。本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯代謝物M1，與右美沙芬。本發明一具體例為一種組成物，其包含右美沙芬與式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯蘋果酸鹽，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯甲硫胺酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯鄰苯二甲酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯丙二酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯酪胺酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為沙格雷酯色胺酸鹽，與右美沙芬，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。

本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為SGL，與右美沙芬HCl，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。本發明一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，其中該化合物為SGL，與右美沙芬HBr，形成鹽，該鹽包含其非鏡像異構物混合物或純的非鏡像異構物。本發明一具體例為一種包含選自於下列所構成群組之化合物的組成物：SGL、其鏡像異構物、其代謝物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3、其衍生物、其前驅藥、及其組合物。本發明一具體例為一種包含選自於下列所構成群組之化合物的組成物：SGL、其鏡像異構物、其代謝物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3、其衍生物、其前驅藥、及其組合物、及右美沙芬。

另一具體例為式1化合物，其中該Ra與R2形成五或六員雜環部分，例示化合物為化合物110-145。本發明一具體例為一種包含選自於下列所構成群組之化合物的組成物：SGL、其鏡像異構物、其代謝物、M1、SG1、SG2、SMG1、SMG2、SMG3、其衍生物、其前驅藥、及其組合物、及右美沙芬。

在另一具體例中，式I化合物的例子，其中該雜環係由R₁ 與R₂ 共同和氮形成，係由包含飽和(下列所示)與不飽和雜環的具有式Ic-Is的化合物表示：

在另一具體例中，該化合物為式Ic-Is化合物，其中該5員雜環為不飽和的。

在另一具體例中，該組成物包含DEX與式I化合物及/或心舒寧(prehexiline)、氟卡尼(flecainide)、奎尼丁、(R)-普羅帕酮((R)-propaphenone)、(S)-普羅帕酮、異菸鹼醯胼(isoniazid)、(R)氟西汀((R)fluoxetine))、(S)氟西汀、奈法唑酮(nefazodone)、帕羅西汀(paroxetine)、酮康唑(ketoconazole)、氯喹(chloroquine)、奧沙尼喹(oxamniquine)、伯氨喹(primaquine)、奎寧(quinine)、醋丁洛爾(acetbutolol)、倍他洛爾(betaxolol)、丁呋洛爾(bufuralol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、吲哚洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、布地品(budipine)、辛伐他汀(simavastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、沛拉嗪(perazine)、阿馬里新(ajamlicine)、柯楠次鹼(corynanthine)、洛貝林(lobeline)；或其衍生物。

在另一具體例中，該組成物包含式I，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R4為OH，其由下列化合物M1、M1-E1、與M1-E2表示。

在另一具體例中，該組成物包含式I，其中R₁ 、R₂ 、與R₃ 為甲基，X為乙基，且R4為琥珀醯基，其由下列化合物SGL、SGL-E1、與SGL-E2表示。

在一具體例中，該組成物包含式I，其中R₅ 為–O(CO)-CH2-CH₂ -(CO)O-Y，其中一烷基、環烷基、芳基、雜芳基、-烯基-芳基、-芳烷基、烷基-ONO₂ 、環烷基-ONO₂ 、芳基-ONO₂ 、雜芳基-ONO₂ 、-烯基-芳基-ONO₂ 、及-芳烷基-ONO₂ ，如例示，但不限於，下列：1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基甲基琥珀酸酯、1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基((硝基氧基)甲基)琥珀酸酯、1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基(2-(硝基氧基)乙基)琥珀酸酯、1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基(3-(硝基氧基)丙基)琥珀酸酯、1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基(4-(硝基氧基)丁基)琥珀酸酯、4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-酮基丁酸硝酐等等。

在一具體例中，該組成物包含DEX-H₃ 、DEX-D₃ 、DO、DO-D₃ 、左美沙芬(levomethorphan)、嗎啡、可待因(codeine)、蒂巴因(thebaine)、苯佐卡因(benzocaine)、愷他命(ketamine)、美沙冬、美金剛(3,5-二甲金剛烷-1-胺(3,5-dimethyladamantan-1-amine))、金剛烷胺(amantadine)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene) ((2R)-4-(二甲基胺基)-3-甲基-1,2-聯苯丁-2-基丙酸酯)、凱托米酮(ketobemidone) (1-(4-(3-羥苯基)-1-甲基哌啶-4-基)-1-丙酮)、莨菪烷類生物鹼例如古柯鹼、阿托品(atropine)、東莨菪鹼(scopolamine)等。

在另一具體例中，該組成物包含式I化合物及式II化合物的組合物，其包含DEX-H₃ 、DEX-D₃ 、DO、DO-D₃ 、左美沙芬、嗎啡、可待因、蒂巴因或苯佐卡因；及/或愷他命、美沙冬、美金剛、金剛烷胺、右旋丙氧吩、凱托米酮、古柯鹼、阿托品或東莨菪鹼。

在另一具體例中，該組成物包含式I化合物及愷他命、美沙冬、美金剛、金剛烷胺、右旋丙氧吩、凱托米酮、古柯鹼、阿托品或東莨菪鹼的組合物，其中該式I化合物為消旋化合物50(沙格雷酯)、消旋化合物146(M1)、或化合物829(德倫環烷(deramciclane))。在另一具體例中，該組成物包含美金剛。另一具體例中，該組成物包含沙格雷酯及美金剛。在另一具體例中，該組成物包含鏡像異構純的S-化合物51(S-沙格雷酯)及R-化合物52(R-沙格雷酯))及美金剛。在另一具體例中，該組成物包含鏡像異構純的S-化合物147(S-M1)、R-化合物148(R-M1)及美金剛。在另一具體例中，該組成物包含鏡像異構純的德倫環烷及美金剛。

在另一具體例中，本發明的化合物為式I化合物，其中，R1、R2與R3獨立地以一、二或三個鹵素取代，其中該鹵素為F、Cl、或Br。式I之氟衍生物的例子：

在另一具體例中，式I化合物或類似物可使用下列羧酸製作：二氟琥珀酸、HO₂ C-CF₂ -CH₂ -CO₂ H(201-206)、三氟琥珀酸、HO₂ C-CF₂ -CHF-CO₂ H(207-212)、四氟琥珀酸、HO₂ C-(CF₂ )₂ -CO₂ H、二氟琥珀酸、(213-215)、HO₂ C-CHF-CHF-CO₂ H(216-219)、二氟戊二酸、HO₂ C-(CH₂ )₂ -CF₂ -CO₂ H(219-221)、二氟戊二酸、HO₂ C-CF₂ -(CH₂ )₂ -CO₂ H(222-225)、二氟乙酸、HO₂ C-CF₂ H(226-228)、及三氟乙酸、HO₂ C-CF₃ (229-231)。

於一具體例中，一種式I化合物為式Ic或式Id，如上所定義，及其衍生物，其包含選自於下列的酸加成鹽：乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、丁酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、庚酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸戊二酸鹽、異酞酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲硫胺酸鹽、草酸鹽、壬酸鹽、庚二酸鹽(pimelate)、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、對苯二甲酸鹽、酪胺酸鹽、色胺酸鹽、戊酸鹽、N-醯基-天門冬胺酸鹽、N-醯基-麩胺酸鹽、N-醯基-酪胺酸鹽、N-醯基-色胺酸鹽、N-醯基-甲硫胺酸鹽、檸檬酸鹽、半乳糖酸鹽、葡萄糖二酸(glucaric acid) (葡萄糖二酸(saccharic acid))、甘露糖酸鹽、黏酸鹽(mucate)、鼠李糖酸鹽(rhamnonate)及酒石酸鹽。

於另一具體例中，一種式I化合物為式Ic或式Id，如上所定義，及其衍生物，其包含由選自於下列的二或三羧酸形成的酸加成鹽：己二酸、天門冬胺酸、N-醯基天門冬胺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、半乳糖酸、戊二酸、麩胺酸、N-醯基麩胺酸、葡萄糖二酸(glucaric acid) (葡萄糖二酸(saccharic acid))、蘋果酸、順丁烯二酸、甘露糖酸、黏酸、草酸、庚二酸、鄰苯二甲酸、異酞酸、對苯二甲酸、鼠李糖酸、癸二酸、琥珀酸及酒石酸。

另一具體例為一種組成物，其包含式Ic或式Id化合物的衍生物，及式II化合物的衍生物，其中式Ic、式Id及式II化合物其之衍生物係獨立地為一酸加成鹽：乙酸氫鹽、乙醯基水楊酸氫鹽、己二酸氫鹽、天門冬胺酸氫鹽、丁酸氫鹽、癸酸氫鹽、己酸氫鹽、辛酸氫鹽、庚酸氫鹽、甲酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、麩胺酸氫鹽、戊二酸氫鹽、異酞酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、甲硫胺酸氫鹽、草酸氫鹽、壬酸氫鹽、庚二酸氫鹽、丙酸氫鹽、鄰苯二甲酸氫鹽、水楊酸氫鹽、癸二酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、對苯二甲酸氫鹽、酪胺酸氫鹽、色胺酸氫鹽、戊酸氫鹽、N-醯基-天門冬胺酸氫鹽、N-醯基-麩胺酸氫鹽、N-醯基-酪胺酸氫鹽、N-醯基-色胺酸氫鹽、N-醯基-甲硫胺酸氫鹽、檸檬酸氫鹽、半乳糖酸氫鹽、葡萄糖二酸氫(hydrogen glucaric acid) (葡萄糖二酸(saccharic acid))、甘露糖酸氫鹽、黏酸氫鹽、鼠李糖酸氫鹽及酒石酸氫鹽。

另一具體例為一種組成物，其包含選自於下列的右美沙芬及M1之酸加成鹽：右美沙芬及M1己二酸二氫鹽、右美沙芬及M1天門冬胺酸二氫鹽、右美沙芬及M1反丁烯二酸二氫鹽、右美沙芬及M1麩胺酸二氫鹽、右美沙芬及M1戊二酸二氫鹽、右美沙芬及M1異酞酸二氫鹽、右美沙芬及M1順丁烯二酸二氫鹽、右美沙芬及M1丙二酸二氫鹽、右美沙芬及M1草酸二氫鹽、右美沙芬及M1庚二酸二氫鹽、右美沙芬及M1鄰苯二甲酸二氫鹽、右美沙芬及M1癸二酸二氫鹽、右美沙芬及M1琥珀酸二氫鹽、右美沙芬及M1對苯二甲酸二氫鹽、右美沙芬及M1二氫N-醯基-天門冬胺酸鹽、右美沙芬及M1二氫N-醯基-麩胺酸鹽、右美沙芬及M1二氫檸檬酸鹽、右美沙芬及M1二氫半乳糖酸鹽、右美沙芬及M1二氫葡萄糖二酸鹽(glucarate)、右美沙芬及M1二氫葡萄糖二酸鹽(saccharate)、右美沙芬及M1二氫甘露糖酸鹽、右美沙芬及M1二氫黏酸鹽、右美沙芬及M1二氫鼠李糖酸鹽、以及右美沙芬及M1二氫酒石酸鹽。

在另一具體例中，式I化合物為式Ic或式Id，如上所定義，及其氟衍生物。在另一具體例中，式I化合物為式Ic或式Id化合物，其中該化合物為式Ic(FDIc)或式Id(FDId)之氟衍生物 (FD) ，選自於化合物221–269，以及右美沙芬或式II化合物如上所定義。

另一具體例為一種組成物，其包含選自於下列的右美沙芬及FDIc之酸加成鹽：右美沙芬及FDIc己二酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc天門冬胺酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc反丁烯二酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc麩胺酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc戊二酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc異酞酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc順丁烯二酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc丙二酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc草酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc庚二酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc鄰苯二甲酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc癸二酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc琥珀酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc對苯二甲酸二氫鹽、右美沙芬及FDIc二氫N-醯基-天門冬胺酸鹽、右美沙芬及FDIc二氫N-醯基-麩胺酸鹽、右美沙芬及FDIc二氫檸檬酸鹽、右美沙芬及FDIc二氫半乳糖酸鹽、右美沙芬及FDIc二氫葡萄糖二酸鹽(glucarate)、右美沙芬及FDIc二氫葡萄糖二酸鹽(saccharate)、右美沙芬及FDIc二氫甘露糖酸鹽、右美沙芬及FDIc二氫黏酸鹽、右美沙芬及FDIc二氫鼠李糖酸鹽、以及右美沙芬及FDIc二氫酒石酸鹽。

另一具體例為一種組成物，其包含選自於下列的右美沙芬及FDId之酸加成鹽：右美沙芬及FDId己二酸二氫鹽、右美沙芬及FDId天門冬胺酸二氫鹽、右美沙芬及FDId反丁烯二酸二氫鹽、右美沙芬及FDId麩胺酸二氫鹽、右美沙芬及FDId戊二酸二氫鹽、右美沙芬及FDId異酞酸二氫鹽、右美沙芬及FDId順丁烯二酸二氫鹽、右美沙芬及FDId丙二酸二氫鹽、右美沙芬及FDId草酸二氫鹽、右美沙芬及FDId庚二酸二氫鹽、右美沙芬及FDId鄰苯二甲酸二氫鹽、右美沙芬及FDId癸二酸二氫鹽、右美沙芬及FDId琥珀酸二氫鹽、右美沙芬及FDId對苯二甲酸二氫鹽、右美沙芬及FDId二氫N-醯基-天門冬胺酸鹽、右美沙芬及FDId二氫N-醯基-麩胺酸鹽、右美沙芬及FDId二氫檸檬酸鹽、右美沙芬及FDId二氫半乳糖酸鹽、右美沙芬及FDId二氫葡萄糖二酸鹽(glucarate)、右美沙芬及FDId二氫葡萄糖二酸鹽(saccharate)、右美沙芬及FDId二氫甘露糖酸鹽、右美沙芬及FDId二氫黏酸鹽、右美沙芬及FDId二氫鼠李糖酸鹽、以及右美沙芬及FDId二氫酒石酸鹽。

於本發明的另一態樣中，該化合物為式I化合物衍生物包括下列化合物：

於一些具體例中，該式I化合物為式Ic或式Id。

於一些具體例中，該式Ic或式Id化合物為M1，其中Y為CH₃ ；R4為OH。於一些具體例中，如上所定義之該式Ic或式Id化合物，為氟衍生物，其中R4為OCF₃ 。

於本發明的一具體例為一種包含一化合物的組合物，該化合物具有式I：其中R₃ 為雙環系統且式I的剩餘部分係以R₇ 表示:如式If中所示，其中，R₆ 為H、經取代或未經取代的-C_1-10 烷基、經取代或未經取代的-C_3-10 環烷基、經取代或未經取代的-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的-C_1-10 烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的-C_5-10 雜芳基、或經取代或未經取代的-C_1-10 烷基-C_5-10 雜芳基； R₇ 為、-C_1-10 烷基-X-(Y)_n 、-C_3-10 環烷基-X-(Y)_m 、-C_5-10 芳基-X-(Y)m、或-C_5-10 雜芳基-X-(Y)_m ；其中X為一鍵、N、O、S、-C_1-10 烷基、-C_3-10 環烷基、-C_5-10 芳基、-CO-C_1-10 烷基、-CO-C_3-10 環烷基、-COC_5-10 芳基、-CO-C_5-10 雜芳基、-CO-NH-C_1-10 烷基、-CO-NH-C_3-10 環烷基、-CO-NH-C_5-10 芳基、或-CO-NH-C_5-10 雜芳基；Y為H、C_1-10 烷基、C_3-10 環烷基、C_5-10 芳基、-CO-C_1-10 烷基、-CO-C_3-10 環烷基、-COC_5-10 芳基、CO-C_5-10 雜芳基、-CO-NH-C_1-10 烷基、-CO-NH-C_3-10 環烷基、-CO-NH-C_5-10 芳基、或-CO-NH-C_5-10 雜芳基；以及m為1或2的整數；或其藥學上可接受之鹽或N-氧化物；或其前驅藥。

在某些具體例中，該化合物為式If化合物，其中R₆ 為芳基，且R₇ 為經取代或未經取代的-C_1-10 烷基-X-(Y)_n 。在某些具體例中，R₆ 為經取代或未經取代的C_1-10 烷基-C_5-10 芳基，且R₇ 為經取代或未經取代的-C_1-10 烷基-X-(Y)_n 。在某些具體例中，R₆ 為苯基，R₇ 為-C_1-10 烷基-N-(C_1-10 烷基)₂ 。

在一具體例中，該式I化合物包括，但不限於，下列實例：RS4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-3,3-二氟-4-酮基丁酸；S4-((4-(4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-3,3-二氟-4-酮基丁酸； R4-((4-(4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-3,3-二氟-4-酮基丁酸；RS4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-4-酮基丁酸；S4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-4-酮基丁酸；R4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-4-酮基丁酸；RS4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3-三氟-4-酮基丁酸；S4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3-三氟-4-酮基丁酸；R4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3-三氟-4-酮基丁酸；RS4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3,3-三氟-4-酮基丁酸；S4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3,3-三氟-4-酮基丁酸；R4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3,3-三氟-4-酮基丁酸；RS4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3-二氟-4-酮基丁酸；S4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3-二氟-4-酮基丁酸；R4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3-二氟-4-酮基丁酸；RS4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3,3-四氟-4-酮基丁酸；S4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3,3-四氟-4-酮基丁酸；R4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3,3-四氟-4-酮基丁酸；RS5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-4,4-二氟-5-酮基戊酸；S5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-4,4-二氟-5-酮基戊酸；R5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-4,4-二氟-5-酮基戊酸；RS5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-4,4-二氟-5-酮基戊酸；S5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-4,4-二氟-5-酮基戊酸；R5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-4,4-二氟-5-酮基戊酸；RS5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-5-酮基戊酸；S5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-5-酮基戊酸；R5-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-5-酮基戊酸；RS4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基 2,2-二氟乙酸酯；S4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基 2,2-二氟乙酸酯；R4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基 2,2-二氟乙酸酯；RS4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基 2,2,2-三氟乙酸酯；S4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基 2,2,2-三氟乙酸酯；R4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基 2,2,2-三氟乙酸酯；RS4-((二氟甲基)(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；S4-((二氟甲基)(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；R4-((二氟甲基)(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；RS4-((氟甲基)(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；S4-((氟甲基)(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；R4-((氟甲基)(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；RS4-(甲基(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；S4-(甲基(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；R4-(甲基(三氟甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；RS4-((二氟甲基)(甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；S4-((二氟甲基)(甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；R4-((二氟甲基)(甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；RS4-((氟甲基)(甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；S4-((氟甲基)(甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；R4-((氟甲基)(甲基)胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；RS4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；S4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；R4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；RS1-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-4-(二甲基胺基)丁-2-醇；S1-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-4-(二甲基胺基)丁-2-醇；R1-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-4-(二甲基胺基)丁-2-醇；RS4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；S4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；R4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-2-醇；RS3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；S3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；R3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；RSN-(二氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；SN-(二氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RN-(二氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RSN-(氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；SN-(氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RN-(氟甲基)-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RSN-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；SN-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RN-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RSN-(二氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；SN-(二氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RN-(二氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RSN-(氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；SN-(氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RN-(氟甲基)-N-甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RSN,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；SN,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RN,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RS4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁-1-胺；S4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁-1-胺；R4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁-1-胺；RS4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁-1-胺；S4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁-1-胺；R4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基-3-(三氟甲氧基)丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；R(-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-N,N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-N,N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-N,N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺 S3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺；RS3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺；S3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺；R3-(二氟甲氧基)-4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；S3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；R3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；RSN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；SN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；S3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；R3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；S3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；R3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RSN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；SN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RN-(二氟甲基)-3-(氟甲氧基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；S3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；R3-(氟甲氧基)-N-(氟甲基)-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RS3-(氟甲氧基)-N,N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；S3-(氟甲氧基)-N,N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；R3-(氟甲氧基)-N,N-二甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-丁-1-胺；RS4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-(氟甲氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺；S4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-(氟甲氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺；R4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-(氟甲氧基)-N,N-二甲基丁-1-胺；RS3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；S3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；R3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N,N-雙(三氟甲基)丁-1-胺；RSN-(二氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；SN-(二氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RN-(二氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺 RSN-(氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；SN-(氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RN-(氟甲基)-3-甲氧基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RS3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；S3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；R3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-N-(三氟甲基)丁-1-胺；RS4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；S4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；R4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；RSN-(氟甲基)-3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；SN-(氟甲基)-3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RN-(氟甲基)-3-甲氧基-N-甲基-4-(2-(3-(三氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)丁-1-胺；RS4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；S4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；R4-(2-(3-(二氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；RS4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；S4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；R4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；RS4-(2-(3(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；S4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；R4-(2-(3-(氟甲氧基)苯乙基)苯氧基)-3-甲氧基-N,N-二甲基丁-1-胺；RS1-(哌啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(哌啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(哌啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-(4-(3-甲氧基苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇 S1-(4-(3-甲氧基苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(4-(3-甲氧基苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(2,2,5,5-四甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(2,2,5,5-四甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(2,2,5,5-四甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-嗎福啉基-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-嗎福啉基-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-嗎福啉基-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS3,3'-(苯基氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)(RS3,3'-(phenylazanediyl)bis(1-phenoxypropan-2-ol))；S3,3'-(苯基氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)；R3,3'-(苯基氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)；RS1-(2,2,5,5-四甲基吡咯啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(2,2,5,5-四甲基吡咯啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(2,2,5,5-四甲基吡咯啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-(三級丁基胺基)-3-(3,4-二甲基苯氧基)丙-2-醇；S1-(三級丁基胺基)-3-(3,4-二甲基苯氧基)丙-2-醇；R1-(三級丁基胺基)-3-(3,4-二甲基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(4-(3-氯苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-(4-(3-氯苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(4-(3-氯苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(二甲基胺基)-3-(2-苯氧基苯氧基)丙-2-醇；S1-(二甲基胺基)-3-(2-苯氧基苯氧基)丙-2-醇；R1-(二甲基胺基)-3-(2-苯氧基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(吡咯啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(吡咯啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(吡咯啶-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-胺基-3-(3,5-二甲基苯氧基)丙-2-醇；S1-胺基-3-(3,5-二甲基苯氧基)丙-2-醇；R1-胺基-3-(3,5-二甲基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(二甲基胺基)-3-(2-苯乙基苯氧基)丙-2-醇；S1-(二甲基胺基)-3-(2-苯乙基苯氧基)丙-2-醇；R1-(二甲基胺基)-3-(2-苯乙基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(苯甲基胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)丙-2-醇；S1-(苯甲基胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)丙-2-醇；R1-(苯甲基胺基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)丙-2-醇；RS1-胺基-3-苯氧基丙-2-醇；S1-胺基-3-苯氧基丙-2-醇；R1-胺基-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((3-氯-2-甲基苯基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((3-氯-2-甲基苯基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((3-氯-2-甲基苯基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-((2,4-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-((2,4-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-((2,4-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((3-(胺基甲基)苯基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((3-(胺基甲基)苯基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((3-(胺基甲基)苯基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-((2,6-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-((2,6-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-((2,6-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-((4-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-((4-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-((4-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((3-甲氧基丙基)胺基)-3-苯氧基丁-2-醇；S1-((3-甲氧基丙基)胺基)-3-苯氧基丁-2-醇；R1-((3-甲氧基丙基)胺基)-3-苯氧基丁-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(萘-1-基甲氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(萘-1-基甲氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(萘-1-基甲氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((3-(4-甲基哌-1-基)吡-2-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((3-(4-甲基哌-1-基)吡-2-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((3-(4-甲基哌-1-基)吡-2-基)氧基)丙-2-醇；RS1-((2-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(6-胺基-2-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-(6-胺基-2-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(6-胺基-2-乙氧基-9H-嘌呤-9-基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基呋喃[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(對甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(對甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(對甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((5-甲基-3-嗎福啉基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((5-甲基-3-嗎福啉基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((5-甲基-3-嗎福啉基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-氯苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-(4-(2-氯苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(4-(2-氯苯基)哌-1-基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基噻吩[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基噻吩[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((2-甲基噻吩[3,2-c]吡啶-4-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(嘧啶-2-基氧基)丙-2-醇；RS1-((3,4-二甲氧基苯乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((3,4-二甲氧基苯乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((3,4-二甲氧基苯乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(鄰甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(鄰甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(鄰甲苯基氧基)丙-2-醇；RS2-(異丙基胺基)-1-(4-甲氧基苯氧基)乙-1-醇；S2-(異丙基胺基)-1-(4-甲氧基苯氧基)乙-1-醇；R2-(異丙基胺基)-1-(4-甲氧基苯氧基)乙-1-醇；RS(Z)-1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基-4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-醇；S(Z)-1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基-4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-醇；R(Z)-1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基-4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(4-(2-(甲基硫基)乙氧基)苯氧基)丙-2-醇；RS(E)-1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基-4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-醇；S(E)-1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基-4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-醇；R(E)-1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基-4-(丙-1-烯-1-基)苯氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(2,4,6-三甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(2,4,6-三甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(2,4,6-三甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(4-((1-(甲基硫基)丙-2-基)氧基)苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(4-((1-(甲基硫基)丙-2-基)氧基)苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(4-((1-(甲基硫基)丙-2-基)氧基)苯氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(4-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)苯氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(2-((5-甲基異唑-3-基)甲氧基)苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(2-((5-甲基異唑-3-基)甲氧基)苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(2-((5-甲基異唑-3-基)甲氧基)苯氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(2-((3-甲基異唑-5-基)甲氧基)苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(2-((3-甲基異唑-5-基)甲氧基)苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(2-((3-甲基異唑-5-基)甲氧基)苯氧基)丙-2-醇；RS1-(4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(3-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(3-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(3-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇 RS1-(4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-((2H-1,2,3-三唑-2-基)甲氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RSN-(4-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)苯基)丙醯胺；SN-(4-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)苯基)丙醯胺；RN-(4-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)苯基)丙醯胺；RS1-(異丙基胺基)-3-((4-甲基萘-1-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((4-甲基萘-1-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((4-甲基萘-1-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((2-(甲基硫基)嘧啶-4-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(萘-2-基氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(萘-2-基氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(萘-2-基氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((3-(苯基硫基)吡-2-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((3-(苯基硫基)吡-2-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((3-(苯基硫基)吡-2-基)氧基)丙-2-醇；RS3-(4-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙醛；S3-(4-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙醛；R3-(4-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)丙醛；RS1-(異丙基胺基)-3-苯基丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-苯基丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-苯基丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((6-嗎福啉基嗒-3-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((6-嗎福啉基嗒-3-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((6-嗎福啉基嗒-3-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙-2-醇 S1-(異丙基胺基)-3-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(2-甲基-3-硝基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-4-(對甲苯基硫基)丁-2-醇；S1-(異丙基胺基)-4-(對甲苯基硫基)丁-2-醇；R1-(異丙基胺基)-4-(對甲苯基硫基)丁-2-醇；RS1-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-((2-胺基吡啶-3-基)氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇 S1-((2-胺基吡啶-3-基)氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-((2-胺基吡啶-3-基)氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(三級丁基胺基)-3-(3-甲基-2-硝基苯氧基)丙-2-醇 S1-(三級丁基胺基)-3-(3-甲基-2-硝基苯氧基)丙-2-醇；R1-(三級丁基胺基)-3-(3-甲基-2-硝基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(2-環己基苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇 S1-(2-環己基苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(2-環己基苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(4-(1-羥基-2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(1-羥基-2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(1-羥基-2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(3-胺基苯氧基)-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-醇；S1-(3-胺基苯氧基)-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-醇；R1-(3-胺基苯氧基)-3-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-(環丁基甲氧基)乙氧基)苯氧基)-3(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(環丁基甲氧基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(環丁基甲氧基)乙氧基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-((2-((6-氯嗒-3-基)氧基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-((6-氯嗒-3-基)氧基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-((6-氯嗒-3-基)氧基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(4-(2-(環丙基甲氧基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(環丙基甲氧基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(環丙基甲氧基)乙基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS3,3'-(丁基氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)；S3,3'-(丁基氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)；R3,3'-(丁基氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)；RS1-(4-((2-異丙氧基乙氧基)甲基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-((2-異丙氧基乙氧基)甲基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-((2-異丙氧基乙氧基)甲基)苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(3,4-二甲基苯氧基)-3-(2,2,5,5-四甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙-2-醇；S1-(3,4-二甲基苯氧基)-3-(2,2,5,5-四甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙-2-醇；R1-(3,4-二甲基苯氧基)-3-(2,2,5,5-四甲基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)丙-2-醇；RS3-((2-羥基-3-苯氧基丙基)胺基)丙-1-醇；S3-((2-羥基-3-苯氧基丙基)胺基)丙-1-醇；R3-((2-羥基-3-苯氧基丙基)胺基)丙-1-醇；RS5-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)唍-3-基硝酸酯；S5-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)唍-3-基硝酸酯；R5-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)唍-3-基硝酸酯；RS1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((3-嗎福啉基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((3-嗎福啉基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((3-嗎福啉基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((6-甲基吡-2-基)氧基)丙-2-醇；RSN-(8-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)-1,2,3,4,4a,7,8,8a-八氫-1,4-乙橋萘-5-基)甲烷磺醯胺；SN-(8-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)-1,2,3,4,4a,7,8,8a-八氫-1,4-乙橋萘-5-基)甲烷磺醯胺；RN-(8-(2-羥基-3-(異丙基胺基)丙氧基)-1,2,3,4,4a,7,8,8a-八氫-1,4-乙橋萘-5-基)甲烷磺醯胺；RS1-(異丙基胺基)-3-((6-甲氧基嗒-3-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((6-甲氧基嗒-3-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((6-甲氧基嗒-3-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(噻唑-2-基氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(噻唑-2-基氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(噻唑-2-基氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(4-硝基苯基)丙-2-醇；RS1-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；S1-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；R1-(4-烯丙基-2-甲氧基苯氧基)-3-(異丙基胺基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(2,4,5-三甲基苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(2,4,5-三甲基苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(2,4,5-三甲基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-(2-甲氧基苯氧基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-((3-苯基丙基)胺基)丙-2-醇；S1-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-((3-苯基丙基)胺基)丙-2-醇；R1-(4-(2-甲氧基乙基)苯氧基)-3-((3-苯基丙基)胺基)丙-2-醇；RS1-(2-(甲基硫基)苯氧基)-3-(2,2,5,5-四甲基吡咯啶-1-基)丙-2-醇；S1-(2-(甲基硫基)苯氧基)-3-(2,2,5,5-四甲基吡咯啶-1-基)丙-2-醇 R1-(2-(甲基硫基)苯氧基)-3-(2,2,5,5-四甲基吡咯啶-1-基)丙-2-醇；RS3,3'-((2-羥基乙基)氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)；S3,3'-((2-羥基乙基)氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)；R3,3'-((2-羥基乙基)氮烷二基)雙(1-苯氧基丙-2-醇)；RS1-(2-(甲基硫基)苯氧基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)丙-2-醇；S1-(2-(甲基硫基)苯氧基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)丙-2-醇；R1-(2-(甲基硫基)苯氧基)-3-(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)丙-2-醇；RS1-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(鄰甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(鄰甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-(鄰甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-((4-甲氧基苯基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((4-甲氧基苯基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((4-甲氧基苯基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-((2,6-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-((2-((2,6-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-((2-((2,6-二氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-甲氧基苯基)哌-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-(4-(2-甲氧基苯基)哌-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-(4-(2-甲氧基苯基)哌-1-基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-((2-((2,5-二甲基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-((2-((2,5-二甲基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-((2-((2,5-二甲基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-(((1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-(((1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(((1-苯甲基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(三級丁基胺基)-3-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇；S1-(三級丁基胺基)-3-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇；R1-(三級丁基胺基)-3-((3-甲基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(甲基胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-(甲基胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(甲基胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-羥基乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-羥基乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-羥基乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)-3-(4-(2-(新戊基氧基)苯基)哌-1-基)丙-2-醇；S1-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)-3-(4-(2-(新戊基氧基)苯基)哌-1-基)丙-2-醇；R1-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)-3-(4-(2-(新戊基氧基)苯基)哌-1-基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-乙氧基苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；S1-(4-(2-乙氧基苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；R1-(4-(2-乙氧基苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；RS1-苯氧基-3-(啶(quinuclidin)-3-基胺基)丙-2-醇；S1-苯氧基-3-(啶-3-基胺基)丙-2-醇；R1-苯氧基-3-(啶-3-基胺基)丙-2-醇；RS1-(4-(3-氯苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；S1-(4-(3-氯苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；R1-(4-(3-氯苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(((6,7-二甲氧基異唍-1-基)甲基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-(((6,7-二甲氧基異唍-1-基)甲基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-(((6,7-二甲氧基異唍-1-基)甲基)(甲基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-胺基乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-胺基乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-胺基乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(4-(2-(異戊基氧基)苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；S1-(4-(2-(異戊基氧基)苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；R1-(4-(2-(異戊基氧基)苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；RS1-(4-(2-異丁氧基苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；S1-(4-(2-異丁氧基苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；R1-(4-(2-異丁氧基苯基)哌-1-基)-3-((4-甲基噻唑-5-基)氧基)丙-2-醇；RS1-((2-((2,6-二甲基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-((2,6-二甲基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-((2,6-二甲基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-((2-氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-((2-氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-((2-氯苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-苯氧基-3-((2-(鄰甲苯基胺基)乙基)胺基)丙-2-醇；S1-苯氧基-3-((2-(鄰甲苯基胺基)乙基)胺基)丙-2-醇 R1-苯氧基-3-((2-(鄰甲苯基胺基)乙基)胺基)丙-2-醇；RS1-((4-甲氧基丁基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((4-甲氧基丁基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((4-甲氧基丁基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-((3-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-((2-((3-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇 R1-((2-((3-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-((2-((3-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；S1-((2-((3-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；R1-((2-((3-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-(間甲苯基氧基)丙-2-醇；RS1-((2-((2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-((2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-((2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-((2-((2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；S1-((2-((2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；R1-((2-((2-硝基苯基)胺基)乙基)胺基)-3-苯氧基丙-2-醇；RS1-(異丙基胺基)-3-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇；S1-(異丙基胺基)-3-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇；R1-(異丙基胺基)-3-((1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-4-基)氧基)丙-2-醇。

另一具體例為式If化合物，其中R₆ 與R₇ 獨立地以一、二或三個鹵素取代，其中該鹵素為F、Cl、或Br。鹵化式I化合物的實例包括，但不限於： N-甲基-N-(三氟甲基)-2-((1,7,7-三甲基-2-苯基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺， N,N-雙(三氟甲基)-2-((1,7,7-三甲基-2-苯基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺， 2-((1,7-二甲基-2-苯基-7-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N,N-雙(三氟甲基)乙-1-胺， 2-((1-甲基-2-苯基-7,7-雙(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N,N-雙(三氟甲基)乙-1-胺， N-甲基-2-((1-甲基-2-苯基-7,7-雙(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N-(三氟甲基)乙-1-胺， N,N-二甲基-2-((1-甲基-2-苯基-7,7-雙(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺， 2-((1,7-二甲基-2-苯基-7-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺，以及 N,N-二甲基-2-((1,7,7-三甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺。

另一具體例為一種組成物，其包含下列所列示的式If化合物： 2-苯基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯基-2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(對甲氧基-苯基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環(2,2,1)庚烷；2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基-2'-甲基丙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(2-二異丙基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-1'-(4'-苯甲基哌基)-丙氧基1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二異丙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(2'-二乙基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-(4'-甲氧基苯基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(p-氯-苯甲基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(p-氯-苯甲基)-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基-2'-甲基)-丙氧基-2-(p-氯-苯基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3-二乙基胺基丙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(2'-二乙基胺基乙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-3'-(N-環己基-N-甲基)胺基丙氧基]-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(對甲氧基苯基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷；(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1R,2S,4R)-(-)-2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1R,2S,4R)-(-)-2-苯甲基-2-(2'-甲基-3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1RS,2RS,4RS)-2-苯基-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7三甲基雙環[2,2,1]庚烷；(1S,2R,4S)-(+)-2-苯基-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷；N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-雙環[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺(德倫環烷)；N-甲基-N-(三氟甲基)-2-((1,7,7-三甲基-2-苯基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺， N,N-雙(三氟甲基)-2-((1,7,7-三甲基-2-苯基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺， 2-((1,7-二甲基-2-苯基-7-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N,N-雙(三氟甲基)乙-1-胺， 2-((1-甲基-2-苯基-7,7-雙(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N,N-雙(三氟甲基)乙-1-胺， N-甲基-2-((1-甲基-2-苯基-7,7-雙(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N-(三氟甲基)乙-1-胺，, N,N-二甲基-2-((1-甲基-2-苯基-7,7-雙(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺， 2-((1,7-二甲基-2-苯基-7-(三氟甲基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺，以及 N,N-二甲基-2-((1,7,7-三甲基-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺。

另一具體例為一種組成物，其包含式If化合物之酸加成鹽，其包含：乙酸氫鹽、乙醯基水楊酸氫鹽、己二酸氫鹽、天門冬胺酸氫鹽、丁酸氫鹽、癸酸氫鹽、己酸氫鹽、辛酸氫鹽、庚酸氫鹽、甲酸氫鹽、反丁烯二酸氫鹽、戊二酸氫鹽、異酞酸氫鹽、順丁烯二酸氫鹽、丙二酸氫鹽、草酸氫鹽、壬酸氫鹽、庚二酸氫鹽、丙酸氫鹽、鄰苯二甲酸氫鹽、水楊酸氫鹽、癸二酸氫鹽、琥珀酸氫鹽、對苯二甲酸氫鹽、酪胺酸氫鹽、色胺酸氫鹽、甲硫胺酸氫鹽；N-醯基-甲硫胺酸氫鹽；以及戊酸氫鹽。

另一具體例為一種組成物，其包含N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-雙環[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺(德倫環烷)之酸加成鹽，其包含德倫環烷乙酸氫鹽、德倫環烷乙醯基水楊酸氫鹽、德倫環烷己二酸氫鹽、德倫環烷天門冬胺酸氫鹽、德倫環烷丁酸氫鹽、德倫環烷癸酸氫鹽、德倫環烷己酸氫鹽、德倫環烷辛酸氫鹽、德倫環烷庚酸氫鹽、德倫環烷甲酸氫鹽、德倫環烷反丁烯二酸氫鹽、德倫環烷戊二酸氫鹽、德倫環烷異酞酸氫鹽、德倫環烷順丁烯二酸氫鹽、德倫環烷丙二酸氫鹽、德倫環烷草酸氫鹽、德倫環烷壬酸氫鹽、德倫環烷庚二酸氫鹽、德倫環烷丙酸氫鹽、德倫環烷鄰苯二甲酸氫鹽、德倫環烷水楊酸氫鹽、德倫環烷癸二酸氫鹽、德倫環烷琥珀酸氫鹽、德倫環烷對苯二甲酸氫鹽、德倫環烷酪胺酸氫鹽、德倫環烷色胺酸氫鹽、德倫環烷甲硫胺酸氫鹽；德倫環烷N-醯基-甲硫胺酸氫鹽；以及德倫環烷戊酸氫鹽。

本發明的一具體例為一種組成物，其包含右美沙芬或其之酸加成鹽以及選自於下列所構成群組之式I化合物： 2-苯基-2-(2-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯基-2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(對甲氧基-苯基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基-2'-甲基丙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(2-二異丙基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-1'-(4'-苯甲基哌基)-丙氧基1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二異丙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(2'-二乙基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-(4'-甲氧基苯基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(p-氯-苯甲基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷；; 2-(p-氯-苯甲基)-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基-2'-甲基)-丙氧基-2-(p-氯-苯基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3-二乙基胺基丙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(2'-二乙基胺基乙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-3'-(N-環己基-N-甲基)胺基丙氧基]-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(對甲氧基苯基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1R,2S,4R)-(-)-2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1R,2S,4R)-(-)-2-苯甲基-2-(2'-甲基-3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1RS,2RS,4RS)-2-苯基-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1S,2R,4S)-(+)-2-苯基-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷；N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-雙環[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺(德倫環烷)；或其酸加成鹽。

本發明的一具體例為一種組成物，其包含右美沙芬或其酸加成鹽，以及德倫環烷、德倫環烷乙酸鹽、德倫環烷乙醯基水楊酸鹽、德倫環烷己二酸鹽、德倫環烷丁酸鹽、德倫環烷癸酸鹽、德倫環烷己酸鹽、德倫環烷辛酸鹽、德倫環烷庚酸鹽、德倫環烷甲酸鹽、德倫環烷反丁烯二酸鹽、德倫環烷戊二酸鹽、德倫環烷異酞酸鹽、德倫環烷順丁烯二酸鹽、德倫環烷丙二酸鹽、德倫環烷草酸鹽、德倫環烷壬酸鹽、德倫環烷庚二酸鹽、德倫環烷丙酸鹽、德倫環烷鄰苯二甲酸鹽、德倫環烷水楊酸鹽、德倫環烷癸二酸鹽、德倫環烷琥珀酸鹽、德倫環烷對苯二甲酸鹽、德倫環烷酪胺酸鹽、德倫環烷色胺酸鹽、或德倫環烷戊酸鹽；或其組合物。

於一些具體例中，式II化合物為氟衍生物例如，但不限於：(4bS,8aS,9S)-11-甲基-3-(三氟甲氧基)-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲；(4bS,8aS,9S)-3-(三氟甲氧基)-11-(三氟甲基)-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲；(4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-11-(三氟甲基)-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲。

於一些具體例中，式II化合物為選自於下列的酸加成鹽：乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、丁酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、庚酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸戊二酸鹽、異酞酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲硫胺酸鹽、草酸鹽、壬酸鹽、庚二酸鹽、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、對苯二甲酸鹽、酪胺酸鹽、色胺酸鹽、戊酸鹽、N-醯基-天門冬胺酸鹽、N-醯基-麩胺酸鹽、N-醯基-酪胺酸鹽、N-醯基-色胺酸鹽、N-醯基-甲硫胺酸鹽、檸檬酸鹽、半乳糖酸鹽、葡萄糖二酸(glucaric acid) (葡萄糖二酸(saccharic acid))、甘露糖酸鹽、黏酸鹽、鼠李糖酸鹽及酒石酸鹽。

於另一具體例中，右美沙芬或一種如上所定義之式II化合物，及式I化合物之衍生物，其中該衍生物係選自於下列的酸加成鹽：乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、丁酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、庚酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸戊二酸鹽、異酞酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲硫胺酸鹽、草酸鹽、壬酸鹽、庚二酸鹽、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、對苯二甲酸鹽、酪胺酸鹽、色胺酸鹽、戊酸鹽、N-醯基-天門冬胺酸鹽、N-醯基-麩胺酸鹽、N-醯基-酪胺酸鹽、N-醯基-色胺酸鹽、N-醯基-甲硫胺酸鹽、檸檬酸鹽、半乳糖酸鹽、葡萄糖二酸(glucaric acid) (葡萄糖二酸(saccharic acid))、甘露糖酸鹽、黏酸鹽、鼠李糖酸鹽及酒石酸鹽。

於一些具體例中，式II化合物為選自於下列的酸加成鹽：N-醯基-天門冬胺酸鹽、N-醯基-戊二酸鹽、N-醯基-酪胺酸鹽、N-醯基-色胺酸鹽、及N-醯基-甲硫胺酸鹽。

實例包括由右美沙芬表示的式II鹼之加成鹽，例如右美沙芬乙酸氫鹽、右美沙芬乙醯基水楊酸氫鹽、右美沙芬己二酸氫鹽、右美沙芬天門冬胺酸氫鹽、右美沙芬丁酸氫鹽、右美沙芬癸酸氫鹽、右美沙芬己酸氫鹽、右美沙芬辛酸氫鹽、右美沙芬庚酸氫鹽、右美沙芬甲酸氫鹽、右美沙芬反丁烯二酸氫鹽、右美沙芬戊二酸氫鹽、右美沙芬異酞酸氫鹽、右美沙芬順丁烯二酸氫鹽、右美沙芬丙二酸氫鹽、右美沙芬草酸氫鹽、右美沙芬壬酸氫鹽、右美沙芬庚二酸氫鹽、右美沙芬丙酸氫鹽、右美沙芬鄰苯二甲酸氫鹽、右美沙芬水楊酸氫鹽、右美沙芬癸二酸氫鹽、右美沙芬琥珀酸氫鹽、右美沙芬對苯二甲酸氫鹽、右美沙芬酪胺酸氫鹽、右美沙芬色胺酸氫鹽、及右美沙芬戊酸氫鹽。

本發明另一具體例為一種組成物，其包含式I化合物之酸加成鹽及式II化合物之酸加成鹽。本發明另一具體例為一種組成物，其包含德倫環烷之酸加成鹽及右美沙芬之酸加成鹽。

本發明另一具體例為一種組成物，其包含鹵化式I化合物的酸加成鹽及右美沙芬之酸加成鹽。另一具體例為一種組成物，其包含鹵化式I化合物為M1之三氟甲基衍生物。

天門冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯磺酸鹽(besylate)、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、樟腦磺酸鹽(camphor sulfonate)、樟腦磺酸鹽(camsylate)、氯化物、檸檬酸鹽、癸酸鹽、依地酸鹽、月桂基硫酸鹽、月桂硫酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate)、乙磺酸鹽(esylate)、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基對胺苯胂酸鹽(glycollylarsanilate)、己酸鹽、己間苯二酚、羥基萘甲酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、碘化物、乳酸鹽、半乳哌喃糖基-d-葡萄糖酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、溴甲烷、甲基硝酸鹽、甲硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、辛酸鹽、油酸鹽、撲酸鹽、4,4'-亞甲雙(3-羥基-2-萘甲酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、8-氯-1,3-二甲基-7h-嘌呤-2,6-二酮、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、甲硫胺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、丙二酸鹽、酪胺酸鹽、色胺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、

本發明一具體例為式I的加成鹽，其中具有有機酸譬如天門冬胺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、苯磺酸(besylic acid)、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic acid)、酒石酸、溴離子、樟腦磺酸(camphor sulfonic acid)、樟腦磺酸(camsylic acid)、氯離子、檸檬酸、癸酸、依地酸鹽、月桂基硫酸、月桂硫酸(estolic acid)、乙磺酸(ethanesulfonic acid)、乙基磺酸(esylic acid)、反丁烯二酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、麩胺酸、乙醇酸、乙醇醯基對胺苯胂酸(glycollylarsanilic acid)、己酸、己間苯二酚、羥基萘甲酸、2-羥乙磺酸、碘離子、乳酸、半乳哌喃糖基-d-葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、順丁烯二酸、扁桃酸、甲磺酸、溴甲烷、甲基硝酸、甲基磺酸、黏酸、萘磺酸(napsylic acid)、硝酸、辛酸、油酸、撲酸、4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸(4,4'-methylenebis(3-hydroxy-2-naphthonic acid)、泛酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、茶氯酸(teoclic acid)、8-氯-1,3-二甲基-7h-嘌呤-2,6-二酮、對甲苯磺酸(tosylic acid)、蘋果酸、甲硫胺酸、鄰苯二甲酸、丙二酸、酪胺酸、色胺酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、癸二酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、草酸、異酞酸、對苯二甲酸、水楊酸、二氟琥珀酸、三氟琥珀酸、四氟琥珀酸、二氟戊二酸、二氟乙酸、三氟乙酸；及右美沙芬；或其組合物。

在本發明的一些態樣中，式I化合物為一種前驅藥，其中該化合物為由下列酸所形成的一酯類或一加成物：3-(硝基氧基)丙酸(供應商：AKos(AKOS006377427)、及1717 CheMall (OR235109))、4-硝基氧基丁酸(供應商：AKos (AKOS006378268)及iChemical (EBD3415162))、3-(硝基氧基)丁酸(AKos (AKOS006376331, AKOS016035558), MolMall (21929))。實例包括，但不限於，化合物71-73之3-硝基氧基衍生物、化合物74-76之4-硝基氧基衍生物、及化合物74-76之3-硝基氧基衍生物。在一些具體例中，式I化合物形成3-(硝基氧基)丙酸、3-(硝基氧基)丁酸、及4-(硝基氧基)丁酸之加成鹽。在另一具體例中，該酸加成鹽具有3-(硝基氧基)丙酸、3-(硝基氧基)丁酸、及4-(硝基氧基)丁酸。

在另一具體例中，式I化合物之藥學上可接受的酸加成鹽可以用譬如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及硝酸之無機酸來形成。

式I與式II化合物的其他陰離子鹽包括由下列酸性基團形成的鹽：

所述的式I酸加成鹽以下列式表示：

另一具體例為一種組成物，其包含式I化合物，及選自下列之至少一化合物：硫利達嗪(thioridazine)、奮乃靜(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、阿義馬林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞來昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾黴素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、英地那韋(indinavir)、蘭索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛匹那韋(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米貝地爾(mibefradil)、嗎氯貝胺(moclobemide)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利達嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁、西沙普雷特(cisapride)、西酞普蘭(citalopram)、氯氮平(clozapine)、古柯鹼(cocaine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、雷尼替丁(ranitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那維(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨賓(yohimbine)、氯米帕明(clomipramine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、馬普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚滿(aryloxy indanamine)、苯乃靜(benactyzine)、依地普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司來吉蘭(selegiline)、西布曲明(sibutramine)、米那普崙(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)、尼亞拉胺(nialamide)、異丙煙肼(iproniazid)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、奥匹哌醇(opipramol)、與達泊西汀(dapoxetine)。

本發明的另一具體例為一種組成物，其包含式I化合物、式II化合物，及選自下列之至少一化合物：硫利達嗪、奮乃靜、氟非那嗪、氯哌噻吨、利培酮、舍吲哚、去甲替林、阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀、阿義馬林、胺碘酮、阿米替林、阿普林定、氮斯汀、塞來昔布、氯苯那敏、氯丙嗪、苯海拉明、艾黴素、氟非那嗪、氟伐他汀、氟哌啶醇、丙咪嗪、英地那韋、蘭索拉唑、左美丙嗪、洛匹那韋、氯雷他定、美奎塔令、美沙冬、甲氧氯普胺、米貝地爾、嗎氯貝胺、奈非那韋、奈韋拉平、尼卡地平、去甲氟西汀、奮乃靜、匹莫齊特、特芬那定、硫利達嗪、西咪替丁、奎尼丁、西沙普雷特、西酞普蘭、氯米帕明、氯氮平、古柯鹼、雷尼替丁、利培酮、利托那韋、沙奎那維、舍曲林、特比奈芬、噻氯匹啶、三氟哌多、育亨賓、杜使平、米安色林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普羅替林、曲米帕明、去甲替林、馬普替林、苯乙肼、異卡波肼、反苯環丙胺、曲唑酮、西酞普蘭、舍曲林、芳氧胺基茚滿、苯乃靜、依地普侖、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司來吉蘭、西布曲明、米那普崙、特索芬辛、巴索芬辛、嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、與達泊西汀。

在一具體例中，該組成物包含式I化合物，其中該化合物其中R³ 為共軛物或藉由與一或多個AchIs之衍生物醚化或酯化所形成的共價化合物，AchIs為例如：2-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(多奈哌齊(Donepezil))、(S)-3-(1-(二甲基胺基)乙基)苯基乙基(甲基)胺甲酸酯(利凡斯明(Rivastigmine))、二甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯(美曲磷酯(Metrifonate))、(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-甲基-4a,5,9,10,11,12-六氫-6H-苯并[2,3]苯并呋喃[4,3-cd]氮呯-6-醇(加蘭他敏(Galantamine))、及1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺(他克林(Tacrine))、O,S-二甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯、O,O-二甲基 S-((4-酮基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸酯、2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基甲基胺甲酸酯、S-(((4-氯苯基)硫基)甲基)O,O-二乙基二硫代磷酸酯、2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烯基二乙基磷酸酯、O,O-二乙基 O-(3,5,6-三氯吡啶-2-基)硫代磷酸酯、O-(3-氯-4-甲基-2-酮基-2H-苯并哌喃(chromen)-7-基)O,O-二乙基硫代磷酸酯、1-苯基乙基 (E)-3-((二甲氧基磷醯基)氧基)丁-2-烯酯、4-(三級丁基)-2-氯苯基甲基甲基胺基磷酸酯、O,O-二乙基 O-(2-(乙基硫基)乙基)硫代磷酸酯、O,O-二乙基 S-(2-(乙基硫基)乙基)硫代磷酸酯、O,O-二乙基 O-(2-異丙基-6-甲基嘧啶-4-基)硫代磷酸酯、2,2-二氯乙烯基二甲基磷酸酯、(E)-4-(二甲基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基二甲基磷酸酯、O,O-二甲基 S-(2-(甲基胺基)-2-酮基乙基)二硫代磷酸酯、S,S'-(1,4-二烷-2,3-二基)O,O,O',O'-四乙基雙(二硫代磷酸酯)、O,O-二乙基 S-(2-(乙基硫基)乙基)二硫代磷酸酯、O-乙基 O-(4-硝基苯基)苯基硫代膦酸酯、O,O,O',O'-四乙基S,S'-亞甲基雙(二硫代磷酸酯)、O-乙基S,S'-二丙基二硫代磷酸酯、O-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯、O-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯、乙基(3-甲基-4-(甲基硫基)苯基)異丙基胺基磷酸酯、O,O-二甲基 O-(3-甲基-4-硝基苯基)硫代磷酸酯、O-乙基 S-苯基乙基二硫代膦酸酯、異丙基 2-((乙氧基(異丙基胺基)磷基硫基)氧基)苯甲酸酯、二乙基 2-((二甲氧基磷基硫基)硫基)琥珀酸酯、O,S-二甲基胺基硫代磷酸酯、O,S-二甲基胺基硫代磷酸酯、S-((5-甲氧基-2-酮基-1,3,4-噻二唑-3(2H)-基)甲基)O,O-二甲基二硫代磷酸酯、甲基 3-((二甲氧基磷醯基)氧基)丁-2-烯酯、(E)-二甲基 (4-(甲基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基)磷酸酯、1,2-二溴-2,2-二氯乙基二甲基磷酸酯、異丙基 (S)-甲基氟膦酸酯、3,3-二甲基丁-2-基 (S)-甲基氟膦酸酯、O,O-二乙基 O-(4-硝基苯基)硫代磷酸酯、S-(2-(乙基亞磺醯基)乙基) O,O-二甲基硫代磷酸酯、O,O-二乙基 S-((乙基硫基)甲基)二硫代磷酸酯、S-((6-氯-2-酮基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基) O,O-二乙基二硫代磷酸酯、S-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基) O,O-二甲基二硫代磷酸酯、(E)-3-氯-4-(二乙基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基二甲基磷酸酯、O,O,O',O'-四甲基 O,O'-(硫基雙(4,1-伸苯基))雙(硫代磷酸酯)、四乙基二磷酸酯、S-((三級丁基硫基)甲基) O,O-二乙基二硫代磷酸酯、2-氯-1-(2,4,5-三氯苯基)乙烯基二甲基磷酸酯、及二甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯、或使用圖13所述之前驅藥策略所製備之其藥學上可接受的衍生物、代謝物、類似物、或鹽，其中表示式I及II化合物的前驅藥之各種具體例的一般方案中該原構(parent)藥物式I及II化合物係以R表示(參見舉例而言，Rautio等人，The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development, Nature Reviews Drug Discovery, published online at http://dx.doi.org/10.1038/nrd.2018.46 (27 April 2018); Stella, Prodrugs: Some thoughts and current issues. J. Pharm. Sci. 99, 4755–4765 (2010); Clas等人，Chemistry-enabled drug delivery (prodrugs): recent progress and challenges.Drug Discov. Today 19 , 79–87 (2014); Rautio等人，Prodrugs — Recent approvals and a glimpse of the pipeline.Eur. J. Pharm. Sci. 109 , 146–161 (2017); Rautio等人之Prodrugs: design and clinical applications.Nat. Rev. Drug Discov. 7 , 255–270 (2008);Stella等人，Prodrug strategies to overcome poor water solubility.Adv. Drug Deliv. Rev. 59 , 677–694 (2007); Kumpulainen等人之Synthesis, in vitro and in vivo characterization of novel ethyl dioxy phosphate prodrug of propofol.Eur. J. Pharm. Sci. 34 , 110–117 (2008); Hale等人之Phosphorylated morpholine acetal human neurokinin-1 receptor antagonists as water-soluble prodrugs.J. Med. Chem. 43 , 1234–1241 (2000); Ishikawa等人之TAK-599, a novel N-phosphono type prodrug of anti-MRSA cephalosporin T-91825: synthesis, physicochemical and pharmacological properties.Bioorg. Med. Chem. 11 , 2427–2437 (2003); Mehellou等人，Aryloxy phosphoramidate triesters: a technology for delivering monophosphorylated nucleosides and sugars into cells.ChemMedChem 4 , 1779–1791 (2009); Thornton等人，Nucleoside phosphate and phosphonate prodrug clinical candidates.J. Med. Chem. 59 , 10400–10410 (2016);Pradere等人，Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs.Chem. Rev. 114 , 9154–9218 (2014); Starrett等人之Synthesis and in vitro evaluation of a phosphonate prodrug: bis(pivaloyloxymethyl) 9-(2-phosphonylmethoxyethyl) adenine.Antiviral Res. 19 , 267–273 (1992); Starrett 等人之Synthesis, oral bioavailability determination, and in vitro evaluation of prodrugs of the antiviral agent 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine (PMEA).J. Med. Chem. 37 , 1857–1864 (1994); McGuigan等人之Synthesis, anti-human immunodeficiency virus activity and esterase lability of some novel carboxylic ester-modified phosphoramidate derivatives of stavudine (d4T).Antivir. Chem. Chemother. 9 , 473–479 (1998);McGuigan等人，Synthesis and anti-HIV activity of some novel chain-extended phosphoramidate derivatives of d4T (stavudine): esterase hydrolysis as a rapid predictive test for antiviral potency.Antivir. Chem. Chemother. 9 , 109–115 (1998); Erion等人之Design, synthesis, and characterization of a series of cytochrome P(450) 3A-activated prodrugs (HepDirect prodrugs) useful for targeting phosph(on)ate-based drugs to the liver.J. Am. Chem. Soc. 126 , 5154–5163 (2004);Yuan等人，Evaluation of in vitro models for screening alkaline phosphatase-mediated bioconversion of phosphate ester prodrugs.Drug Metab. Dispos. 37 , 1443–1447 (2009); Heimbach等人，Absorption rate limit considerations for oral phosphate prodrugs.Pharm. Res. 20 , 848–856 (2003);Kadow等人，Inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) attachment 6. Preclinical and human pharmacokinetic profiling of BMS-663749, a phosphonooxymethyl prodrug of the HIV-1 attachment inhibitor 2-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-1-(4,7-dimethoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxo ethanone (BMS-488043).J. Med. Chem. 55 , 2048–2056 (2012); Heimbach等人，Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from their phosphate prodrugs.Int. J. Pharm. 261 , 81–92 (2003)；其等全體係以其等之整體併入於此以作為參考)。

在另一具體例中，該式I前驅藥化合物包括，但不限於：

在另一具體例中，該式I前驅藥如例示，但不限於，化合物901-978代表式P1-P11、PA-1及2、PF-1至PF9、PT-1至PT34，其中P=磷酸酯、PA=胺基磷酸酯、PF=氟膦酸酯、及PT=硫代磷酸酯，亦為乙醯膽鹼酯酶抑制劑，因為賦予此等活性之磷酸酯、胺基磷酸酯、氟膦酸酯、及硫代磷酸酯部分(McGleenon等人，Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease, Br J Clin Pharmacol, 48, 471–480 (1999); Acetylcholinesterase Inhibitors and Memantine, Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Mild to Moderate Dementia, and Memantine for the Treatment of Moderate to Severe Dementia in Alzheimer’s disease(AD) (June 2013)，於http://www.fifeadtc.scot.nhs.uk/media/8535/cholinesterase-inhibitors-and-memantine-scp.pdf可得到；併入以作為參考)。使用方法

五種最昂貴的腦部障礙(百萬歐元)為：失智症：22,164歐元；精神障礙：16,717歐元；情緒障礙：19,238歐元；成癮：11,719歐元；焦慮症：11,687歐元。除了精神病以外，該等五種障礙在每個主體的直接醫療支出排在最低(＜3000歐元)之列(Feinberg等人，The size, burden and cost of disorders of the brain in the UK, J Psychopharmacol. 27(9): 761–770 (2013 September); Projections of the Cost of Cancer Care in the United States: 2010–2020, J Natl Cancer Inst. 103(2): 117–128 (2011 Jan 19)整體內容併入以作為參考)。據估計，在十多年前雙極性障礙(BP)，亦稱作躁狂抑鬱症，的總花費高達每年$450億美元。此成本的大部分是由與官能能力減少和失去工作有關的間接成本來解釋。相較於一般人群及相較於患有其他類型的精神病況的患者，BP患者使用醫療資源的比例較高。合併症導致BP對社會的沉重負擔。腦部疾病在歐洲是相當大的社會和經濟負擔。在2010年，年花費約8000億歐元且估計有1.79億人受折磨，對於神經科學家來說腦部疾病是一個不容置疑的緊急情況和巨大挑戰。2010年的心理健康病況的全球成本估計為2.5兆美元，預計2030年將增至超過6兆美元。多形性神經膠質母細胞瘤是成人中最常見的惡性原發性腦腫瘤，估計美國的發病率為每100,000人-年4.43次且顯露中位年齡為64歲。症狀通常包括頭痛；噁心和嘔吐；以及漸進的記憶、個性或神經缺陷。同時從2005到2030年，阿茲海默及其他失智症預計顯示增加66%。在美國，抑鬱症是女性中第二大的失能來源，且抗抑鬱劑無反應者是健康照護資源最重度使用者之一。儘管與抑鬱症有關的生活品質明顯下降及生產力減少，但通常沒有得到充分的診斷和適切的治療。

藥物和酒精依賴是嚴重的公共健康問題。據估計全世界有2640萬至3600萬人濫用類鴉片(UNODC, World Drug Report 2012)，在2012年美國估計有210萬人患有與處方類鴉片止痛藥有關的物質使用障礙且估計有467,000人對海洛因成癮(Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings, NSDUH Series H-46, HHS Publication No. (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013；以其之整體併入以作為參考)。在美國，因處方止痛藥無意中過量而死亡的人數飆升，自1999年以來增加了四倍多。還有越來越多的證據暗示類鴉片鎮痛藥的非醫療用途增加和海洛因濫用之間的關係(Pradip等人，Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in the US, Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review,SAMHSA (2013)；以其之整體併入以作為參考)。

慢性糖尿病性代謝狀態與AD病理生理學的風險和出現之間的關係近年來一直被懷疑和證實(Goldwaser等人，Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease.J Alzheimers Dis . (2016 Aug 1)；以其之整體併入以作為參考)。在幾個大型的屍檢系列中，臨床診斷為典型AD的主體中超過三分之一顯示出腦血管疾病的證據並且不得不被重新歸類為混合型失智症(Grandal等人，Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic,Neurologia (2016)；以其之整體併入以作為參考)。從臨床角度來看，因而所欲的是將AD療法擴展到目前批准的藥物和機制之外，並藉由優化老年主體的潛在糖尿病性代謝狀態或相當頻繁的第2型糖尿病來解決認知障礙。的確，血糖控制被認為對認知障礙的嚴重度有影響(Zilliox等人，Diabetes and Cognitive Impairment.Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016)；以其之整體併入以作為參考)。由於如上所述的式I化合物的特異性抗糖尿病作用，在一具體例中，本發明對AD的症狀和疾病進展二者、以及主要是血管起源的認知障礙(多發梗塞性失智症、血管性失智症、血管性認知功能障礙等)提供了益處。

在帕金森氏症中，精神安定劑的抗膽鹼能副交感神經的效應是非常不欲見的，因為彼等不可避免地又惡化了運動病況和營養性神經系統的症狀。在所有失智症當中，降低癲癇發作臨界值是精神安定劑的另一種罕見但非常不欲見的潛在不良效應。全球約有一千萬人患有帕金森氏症。帕金森氏症是一種突觸核蛋白病變，導致以運動功能異常和包括精神病在內的非運動症狀為特徵的進行性神經退化。超過50%的帕金森氏症患者有一段時間患有精神病。精神病影響高達75%的帕金森氏失智症患者，而且症狀在此群體中更難治癒。此類精神病主要表現為幻覺與妄想，這會造成病人和他們的看顧人員很大的困擾。這些發作對治療和護理構成了重大挑戰，增加了安置在療養院的可能性，並且與死亡率增加有關。最佳實踐治療指南推廣對合併症和減少多巴胺能療法的初步考慮。然而，此等方式往往不夠，而且極少其他的治療選項存在。

與抑鬱症有關的發病率及死亡率可觀且不斷地增加。在下呼吸道感染、週產期病況、和HIV/AIDS之後，抑鬱症目前在全世界的主要失能原因中排名第四。百分之十七的人在其一生中會患上抑鬱症；更糟糕的是，已罹患急性或慢性病的人甚至更容易患抑鬱症，其中根據特定的醫療條件而定，患者的抑鬱症發生率為30%至50%。

在過去的幾十年裡單胺假說已經於抑鬱症假說佔上風。其指出抑鬱症與單胺功能降低有關。因而自1960年以來，中心主題是努力藉由抑制血清素(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)運輸蛋白來增加單胺傳遞。已經從研究行列顯露頭角的選擇性5-HT再吸收抑制劑(SSRIs)和5-HT與NE再吸收抑制劑(SNRIs)，目前是重度抑鬱障礙(MDD)的第一線治療選項。抗抑鬱研究最近的趨勢之一是藉由(譬如以多模式藥物及三重再吸收抑制劑)靶向單胺基能受體和額外的運輸蛋白或藉由加入非典型抗精神病藥物至SSRI或SNRI治療來完善單胺基能機制。此外，根據疾病的生物學特徵及藥理學介入效能，臨床前及臨床研究已經提出數種其他的抑鬱症假說。靶向麩胺酸受體(例如，靜脈輸注N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑愷他命)已經是中心策略。其他策略業已為根據調節膽鹼能與珈瑪-胺基丁酸(GABA)能傳遞、神經元可塑性、壓力/下視丘腦垂體腎上腺(HPA)軸、獎賞系統和神經發炎。因此，對於具有同時靶向數個神經傳導物質與神經調節系統所衍生的複雜藥理學概貌之新穎的藥物治療有開發的需求。

BP經常與其他精神障礙一起發生，尤其是焦慮症和物質濫用。此外，BP已與各式各樣的一般醫學病況相關，這進一步使精神障礙的處理複雜化(Am J Manag Care, 11: S85-S90 (2005)；以其之整體併入以作為參考)。

BP是一種導致情緒、精力、活動位準，以及執行日常任務能力的異常轉變的腦部障礙。BP的特徵是情緒失調、衝動、危險行為和人際問題。BP是反覆發作且通常為慢性的精神病，與功能損傷、自殺率升高和心理健康系統的利用有關。BP通常尚未被充分認識且多達40%的BP患者起初被誤診，使得自殺、躁狂症和慢性心理社會痛苦的風險增加。當正確診斷時，有＜ 50%的確診患者可能成功治療且差不多10-15%的患者最終因自殺而亡(NIMH 2002)。

儘管已建立治療的藥理學指導方針，但BP的治療仍然不甚理想。在藥物治療期間大多數人仍然有突發發作或明顯的殘留症狀(NIMH 2002)。此外，功能缺陷通常在患者緩解時仍然存在(NIMH 2002)。因為即使在完全依從藥物治療方案的同時，許多BP患者仍然有症狀，從研究雙極性藥物治療的藥理學機制來看，更為迫切的是需要更深入地了解這種疾病的致病機轉。BPs之主要藥物治療療法是情緒穩定劑除非藥理學機制尚不清楚。情緒穩定劑的常見神經保護效應在BP的腦細胞功能異常扮演一定角色，且該功能異常可能最終導致神經元損失。體積神經影像─現在越來越多地用來評估不同大腦結構在情緒調節中的潛在參與─可應用於測試情緒障礙的神經解剖模式。影像學研究表明正在進行的神經元萎縮伴隨著BP。舉例而言，大腦血流的PET影像和關於腦活動的葡萄糖代謝速率偵測到在雙極性抑鬱症期間，大腦膝下前額皮質區中的活性降低。此活動的減少部分至少，可部分地藉由皮質體積的相應減少來解釋，就像磁共振成像驗證平均灰質體積一樣。在BP中，也注意到第三腦室、額葉、小腦，可能還有顳葉的異常。

腦腫瘤由異常生長形成並可出現在腦的不同區域。良性(非癌性)腫瘤可能在大腦的鄰近區域生長和壓迫，但極少散布到其他組織。惡性(癌性)腫瘤可能快速生長並散布到其他腦組織中。生長在大腦區域內或擠壓在大腦區域上的腫瘤可能阻止大腦該部分應為的工作，無論腫瘤本身是良性的或惡性的，然後將需要治療。所見到的最普遍腦腫瘤類型並非源於腦組織本身，而是來自顱外癌例如肺癌和乳腺癌的轉移。腦腫瘤包括第1型或第2型神經纖維瘤、逢希伯-林道症(von Hippel-Lindau disease)、結節性硬化、李-佛美尼症候群(Li-Fraumeni syndrome)、第1型與第2型透克氏症候群(Turcot syndrome type 1 and type 2)、克氏症候群(Klinefelter syndrome)、和痣樣基底細胞癌症候群。神經母細胞瘤是在發育中神經細胞發現的癌症，通常在10歲以下的兒童。幾乎90%的病例在5歲以前被確診。不同的因素會影響兒童的神經母細胞瘤類型和其等之預後。

神經癌症的特定治療係根據幾個因素，包括患者的整體健康狀況和病史；腫瘤的類型、位置和大小；病況的程度；以及其他個人因素。一般來說，對腦癌或脊髓癌患者的治療包括手術、化療、放療及/或類固醇，以治療和預防尤其是腦內的腫脹；抗癲癇發作藥物治療以治療和預防與顱內壓相關的癲癇發作；放置分流器(以幫助排出腦中的多餘液體)；腰椎穿刺/脊椎抽液(以測量脊髓和腦的壓力)；骨髓移植；恢復(重獲失去的運動技能和肌肉強度)；及/或抗生素(以治療和預防感染)。化療是使用抗癌藥物來治療癌細胞。在大多數情況下，化療是藉由干擾癌細胞生長或繁殖的能力起作用。此等藥物可給予靜脈或藉由，如錠劑經口給予。

神經性精神症狀是罹患阿茲海默症(AD)、帕金森氏失智症(PDD)、及許多其他神經退化性障礙，包括但不限於路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies) (DLB)、血管性失智症(VaD)、與額顳葉失智症(FTLD)的患者的共同負擔(Kazui H等人之Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Van der Schyf CJ. Psychotropic Drug Development Strategies that Target Neuropsychiatric Etiologies in Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Drug Dev Res. 77: 458-468 (2016))。

許多神經性精神症狀在神經退化性疾病階段很早就表現出來，且甚至被認為是前驅指標或疾病進展的指標(Kazui H等人之Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Peters ME等人之Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of Progression to Severe Alzheimer’s Dementia and Death: The Cache County Dementia Progression Study. Am J Psychiatry 172: 460–465 (2015))。

在包括但不限於AD的神經退化性疾病與疾病狀態中，失智症之行為和心理症狀(BPSD)─亦稱為神經性精神症狀─有多因子起源(McClam TD等人之Interventions for neuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to Alzheimer’s disease: a review of the literature. Harv Rev Psychiatry 23: 377–393 (2015))。因此，旨在同時靶向疾病的多重病因(是以，多重藥物標靶)的策略構成了開發包括但不限於AD的一系列疾病的治療策略的最佳方式(Nikolic K等人之Drug design for CNS diseases: polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic, 3D-QSAR and virtual screening methodologies. Front Neurosci 10: 265 (2015))。

個別的BPSD症狀可能看起來相互排斥但仍然可以共享潛在機制。此共享機制可同樣地發生在神經化學及/或神經解剖學位準並作為開發解決超過一種BPSD症狀的靶向、而非機制專一療法的基礎。

共享機制係由從皮質區域到基底神經節到視丘並回到皮質的投射的類似神經化學組織來說明。舉例來說，背外側前額葉皮質投射至背外側尾狀核，其繼而靶向內側蒼白球的外側背內側部分，其將投射送至腹側前視丘或背視丘的主要部分，其使投射返回皮質。相比之下，眼眶額葉皮質投射至腹內側尾狀核，其投射至內側蒼白球的內側背內側部分，其將投射送至腹側前視丘或背視丘的大細胞部分，其使投射返回皮質。於是，皮質的不同部分可能負責不同的功能但有皮質網絡所依據操作的共同原理(Aouizerate B等人之Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder: a necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Prog Neurobiol 72(3):195-221 (2004))。因此，不同線路中的損傷是不同BPSD症狀出現的背後基礎。神經退化性障礙的臨床表現的異質性係由病理學的主要位置(即受影響的網絡)決定。舉例來說，在淡漠患者中，背側前扣帶迴皮質與背外側前額葉皮質受到更多的影響，而在患有abvFTLD的失控患者中是內側眼眶額葉皮質(譬如，Massimo等人之Dement Geriatr Cogn Disord 27:96-104 (2009))。

就式I化合物所靶向的5-HT_2A 受體而言，已充分確定血清素透過5-HT_2A 受體會增加前額葉皮質的第五層錐體細胞的頂端樹突中的麩胺酸能自發性興奮性突觸後電流是確定的(Aghajanian GK, Marek GJ. Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release. Brain Res 825:161-71 (1999))。此類過度的異步傳播可能取決於大腦皮質的哪一部分受到影響而從功能上表現出眾多形式─從聽覺或視覺幻覺到失控與淡漠─但在大多數情況下，對於涉及出現在各式皮質區域的5-HT_2A 受體的操縱將是敏感的(van Dyck CH等人之PET quantification of 5-HT_2A receptors in the human brain: a constant infusion paradigm with [18F]altanserin. J Nucl Med 41(2):234-41 (2000))。

就由右美沙芬及美金剛所靶向的麩胺酸能信號傳導而言，已充分確定其介導視丘皮質信號傳導，造成該皮質的相應區域的活化(Kharazia VN, Weinberg RJ. Glutamate in thalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex. J Neurosci 14(10):6021–6032 (1994); Sherman SM. Thalamus plays a central role in ongoing cortical functioning. Nat Neurosci 19(4):533-41 (2016))。

像是阿茲海默症的疾病的特徵在於全身性的、漸進的、可能跨突觸散布的神經退化現象。這不僅意味著在腦的某個區域喪失更多的細胞而且還會將病理散布到其他腦區域。因為不同的腦區域具有不同的功能角色，這解釋了為何更晚期的疾病伴隨著更廣泛的症狀譜系(Kazui等人之Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016))。

失智症之行為和心理症狀─亦稱為神經性精神症狀─經常使用研究工具在臨床上進行研究，例如神經性精神量表(NPI; Cummings JL. The Neuropsychiatric Inventory: Assessing psychopathology in dementia patients. Neurology 48:S10-S16 (1997))。NPI量表認可行為功能的12個子領域：妄想、幻覺、激動/侵略性、煩躁不安、焦慮、溢樂、淡漠、失控、易怒/不穩、異常的運動活動、夜間行為紊亂、及食慾和進食違常。

患者很少一次顯現該等NPI症狀的每一者，因為即使在CDR的得分為3時，也存在罕見的NPI項目像是溢樂。反之，臨床經驗指出很少有病患只顯示一個特定的項目，而其餘皆無。而是，BPSD症狀以各式組合或群集發生。舉例來說，常見的AD群集可譬如為侵略性、激動、漫遊、重複，而常見的血管性失智症群集可譬如為錯亂與不安，但NPI項目的頻率和嚴重程度可能會，譬如每日改變，尤其是疾病進展期間(Kazui等人之Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Johnson DK等人之Neuropsychiatric profiles in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 25(4): 326–332 (2011))。因為既定病患可能一次表現出此類臨床相關性的數個症狀的群集，所以對於可靶向症狀的各式群集或整個範圍的BPSD症狀的治療有很高的醫療需求，而不管對該疾病的任何目前流行的病理生理學假說。

妄想的盛行率在普通群體、正常認知衰老人群中較低(0.4-2.4%)，但在輕度認知損傷的主體是增高的(MCI；3.1-3.4%)且在失智症中明顯增加(18.0-31.0%)(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。幻覺的盛行率在普通群體、正常認知衰老人群中亦低(0.4-0.6%)，但在患有MCI(0.6-1.3%)與失智症(10.5-16.0%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

妄想與幻覺均是各式神經與精神疾病和疾病狀態中的精神病的一部分或症狀。不得已而求其次(faute-de-mieux)，精神安定劑在傳統上已用於在標示外治療失智症的此類症狀；然而，除了極少數例外，在標示外使用於失智症時，「典型」與「非典型」精神安定劑均會增加CV不良事件的發生並顯示死亡率顯著增加。是以，FDA發布了「黑盒子」警告反對彼等在精神分裂症之外的標示外用途之，這使得治療失智症的此類BPSD症狀幾乎沒有治療選項。在此背景下，一個完全不同的類別，也就是5-HT_2A 受體拮抗劑與反向促效劑在臨床前研究中證明了類似抗精神病的效能概貌(Weiner等人之5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther 299(1):268-76 (2001))。數種5-HT_2A 受體拮抗劑與反向促效劑已被開發用於神經性精神適應症，並且有報導以例如依利色林(eplivanserin)的化合物獲得的有益的抗精神病效果(Meltzer HY等人之Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161: 975-84 (2004))。5-HT_2A 受體反向促效劑匹莫范色林(pimavanserin)顯著降低中度至重度帕金森氏症患者的精神病症狀，包括幻覺與妄想(Cummings J等人之Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014))並已被FDA批准專門治療PDD的該等症狀。在阿茲海默症失智症患者中，HTR2A T102C多態性是精神病的顯著危險因子，就同型組合CC基因型而言，C等位基因的等位基因OR為2.191增加至5.143(Ramanathan S, Glatt SJ. Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia: meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 17(10):839-46 (2009))。

右美沙芬具有NMDA受體通道阻斷特性而且已知NMDA受體通道阻斷劑，例如苯環利定(phencyclidine)或愷他命擁有擬精神病性而非抗精神病特性。有右美沙芬誘發人類精神病的報導(Miller SC. Dextromethorphan psychosis, dependence and physical withdrawal. Addict Biol 10(4):325-7 (2005))。右美沙芬的此等精神作用特性可能是其代謝降解的一個功能，導致產生去甲右美沙芬(Zawertailo LA等人之Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol 25(1):71-9 (2010))。在一些主體觀察到的右美沙芬的精神作用效應並不排除右美沙芬在某些情形下亦具有抗精神病特性的可能性。確實，右美沙芬─而非其代謝物去甲右美沙芬─據報導在大鼠減弱了苯環利定所誘發的運動行為(Székely JI等人之Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan. Pharmacol Biochem Behav 40(2):381-6 (1991))。另一個NMDA受體通道阻斷劑，美金剛，在阿茲海默症患者的隨機對照研究的統合分析指出美金剛係促使妄想顯著改善(Kishi T等人之The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909–1928 (2017))。

激動與侵略性在NPI量表上係分在一起作為一個項目。激動與侵略性的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(2.8-2.9%)，但在患有MCI(9.1-11.3%)與失智症(30.3-40%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。所以，此NPI項目是一最盛行且同時難以治療的臨床BPSD症狀。

臨床前研究指出阻斷5-HT_2A 受體降低了實驗室囓齒動物的侵略性(Sakaue M等人之Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice. Jpn J Pharmacol 89(1):89-92 (2002))。人類遺傳學數據指出巴貝氏侵略性問卷(Buss-Perry Aggression Questionnaire)的四個分量表上的三個得分(敵意、憤怒與身體侵略性)顯示與HTR2A rs7322347 T等位基因顯著相關(Banlaki Z等人之Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A) gene as possible predisposal factor for aggressive traits. PLoS One 10(2):e0117792 (2015))。在中國AD患者的病例對照研究中，AD的侵略性係與5-HT_2A 受體多態性例如T102C顯著相關(Lam LC等人之5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004))。

已顯示各式NMDA受體通道阻斷劑可在小鼠減弱攻擊性行為且這些效果可能難以和鎮靜作用區分(Belozertseva IV, Bespalov AY. Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice. Aggr Behav 25:381-396 (1999))。在患有可能的阿茲海默症和臨床上顯著激動的病患中，右美沙芬-奎尼丁組合降低了NPI的激動/侵略性得分(Cummings JL等人之Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 314(12):1242-54 (2015)))。另一個非選擇性NMDA受體通道阻斷劑，美金剛，在阿茲海默症患者中的隨機對照研究的統合分析指出美金剛亦促使激動/侵略性顯著改善(Kishi T等人之The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909–1928 (2017))。

煩躁不安/抑鬱症的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是適中的(7.2-11.4%)，但在患有MCI的主體是增高的(20.1-27.0%)，而且它是失智症最普遍的問題之一(32.3-42%)(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

使用大腦刺激獎勵的臨床前研究指出5-HT_2A 受體拮抗作用可能會抵消習用精神安定劑，例如氟哌啶醇所誘發的煩躁不安(Benaliouad F等人之Blockade of 5-HT2a receptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward. Neuropsychopharmacology 32(3):551-61 (2007))。在對臨床使用的抗抑鬱藥物敏感的臨床前模式中，5-HT_2A 受體拮抗劑發揮類似抗抑鬱劑的效應(Marek GJ等人之The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine. Neuropsychopharmacology 30: 2205-2215 (2005); Patel JG等人之The highly selective 5-hydroxytryptamine (5-HT)2A receptor antagonist, EMD 281014, significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test. Synapse 52: 73-75 (2004))。

在臨床前模式中，已顯示出NMDA受體通道阻斷劑例如右美沙芬擁有類似抗抑鬱劑的特性(Sakhaee E等人之The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect of dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test. Biomed Pharmacother 85:627-634 (2017))。NMDA受體通道阻斷劑之中，愷他命已被證實在難治型重度抑鬱障礙的患者中具有快速和強大的抗抑鬱劑活性(Singh JB等人之A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 173(8):816-26 (2016))。在人類中，合併奎尼丁給予的右美沙芬亦發揮抗抑鬱劑效應(Murrough JW等人之Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression: A proof of concept clinical trial. J Affect Disord 218:277-283 (2017))。右美沙芬不是選擇性NMDA受體通道阻斷劑，而且在血清素與去甲腎上腺素的轉運蛋白以及可能有助於右美沙芬的治療效應的西格瑪-1受體係更加強效(Stahl SM. Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine: comparison with ketamine. CNS Spectrums 18: 225-227 (2013))。儘管大多數目前使用的抗抑鬱藥靶向單胺轉運蛋白，但西格瑪-1受體也被發現在實驗動物中有助於右美沙芬的類似抗抑鬱效應(Nguyen L等人之Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PLoS One 9(2):e89985 (2014))。

淡漠的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(3.2-4.8%)，但在患有MCI(14.7-18.5%)與失智症(35.9-49%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。在中國AD患者的病例對照研究中，AD的淡漠係與5-HT_2A 受體多態性例如T102C顯著相關(Lam LC等人之5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004))。淡漠是精神分裂症患者常見的症狀並屬於負性症狀的分組。5-HT_2A 受體拮抗劑降低了精神分裂症患者的負性症狀的嚴重性(Davidson M等人之Efficacy and Safety of MIN-101: A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry DOI: 10.1176/appi.ajp.2017.17010122 (2017); Meltzer HY等人之Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161(6):975-84 (2004))。

據報導MDA受體通道阻斷劑，例如美金剛會降低患有下列的某些患者的淡漠：神經退化性疾病(Links KA等人之A case of apathy due to frontotemporal dementia responsive to memantine. Neurocase 19(3):256-61 (2013))或精神分裂症的負性症狀(Paraschakis A. Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014:384783 (2014))。

焦慮的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(5.0-5.8%)，但在患有MCI(9.9-14.1 %)與失智症(21.5-39%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

5-HT_2A 受體拮抗劑在各種臨床前模式，尤其是條件性恐懼模式中發揮抗焦慮作用(Adamec R等人之Prophylactic and therapeutic effects of acute systemic injections of EMD 281014, a selective serotonin 2A receptor antagonist on anxiety induced by predator stress in rats. Eur J Pharmacol 504(1-2):79-96 (2004); Millan MJ. The neurobiology and control of anxious states. Progr Neurobiol 70: 83–244 (2003))。在人類中，5-HT_2A 受體阻斷減弱了涉及社會相關刺激評估的眼眶額葉皮層的情緒加工(Hornboll B等人之Pharmacological blockade of 5-HT2A receptors reduces orbitofrontal activation during processing of fearful and angry faces in healthy subjects. NeuroImage 47: S39–S41 (2009))。5-HT2受體拮抗劑舍若西平(serazepine) (CGS-15040A)在廣泛性焦慮症患者的臨床實驗中已顯示出效能(Katz RJ等人之Serotonergic (5-HT2) mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 34: 41-44 (1993))。

跟NMDA受體拮抗劑類別的其他成員一樣(Chojnacka-Wójcik E等人之Glutamate receptor ligands as anxiolytics. Curr Opin Investig Drugs 2(8):1112-9 (2001))，觀察到右美沙芬在某些劑量範圍內於實驗動物誘發類似抗焦慮的效應(Dere E等人之NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice. Behav Pharmacol 14(3):245-9 (2003))。右美沙芬的臨床前抗焦慮效應可能不僅與抑制NMDA受體功能有關，還與西格瑪-1受體的交互作用有關(Kamei H等人之(+)-SKF-10,047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the activation of phenytoin-regulated sigma 1 sites. Eur J Pharmacol 299(1-3):21-8 (1996))。在AD患者中，用另一種非選擇性NMDA受體通道阻斷劑，美金剛，的治療顯著降低了焦慮症的NPI分量表的得分(Ishikawa I等人之The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016))。

溢樂/歡欣的盛行率在普通群體、及在正常認知衰老人群中很低(0.3-0.4%)，但在患有MCI(0.6-1.3%)與失智症(3.1-7%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

人類PET研究已經確定興奮劑藥物誘發的溢樂類比量表得分的改變與尾狀核和殼核中[11C]雷氯必利(raclopride)受體結合電位(BP)降低與內源性多巴胺增加一致的正相關性(Drevets WC. Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria. Biol Psychiatry 49(2):81-96 (2001))。非選擇性5-HT2A受體促效劑裸蓋菇鹼(psilocybin)顯著降低腹側紋狀體中的[¹¹ C]雷氯必利BP，其與溢樂相關的去人格化有關(Vollenweider FX等人之5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man -- a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 20(5):424-33 (1999))。臨床前數據已指出，投射至背中縫核和腹側被蓋區的大部分前額皮質錐體神經元表現5-HT_2A 受體(Vazquez-Borsetti P.等人之Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT_2A receptors. Cereb Cortex 19:1678-86 (2009))。因此，阻斷前額的5-HT_2A 受體可調節投射至中腦的錐體神經元且藉此抑制中腦的多巴胺能系統(Erbdrup BH等人之Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 20(9):1211-1223 (2011))。多巴胺能中腦系統亦處於膽鹼能投射的控制之下，例如源自韁核者，且該等投射的活性係藉由含有α3β4的尼古丁乙醯基膽鹼受體調節(McCallum SE等人之α3β4 nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute nicotine in vivo. Neuropharmacology 63(3):434-40 (2012))。於含有α3β4的尼古丁乙醯基膽鹼受體的拮抗作用與歸因於降低的多巴胺張力(tone)的各式效應有關(Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003))。含有α3β4的尼古丁乙醯基膽鹼受體是右美沙芬的主要靶標之一(Taylor CP等人之Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/ quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016))。

失控的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(0.9-1.6%)，但在患有MCI(3.1-4.7%)與失智症(12.7-17%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

5-HT系統內的功能活性平衡的變化是脈衝控制和臨床前研究的基礎，表明5-HT_2A 受體係調節衝動行為，包括固有的和被誘發的行為失控(Anastasio NC等人之Serotonin (5-hydroxytryptamine) 5-HT(2A) receptor: association with inherent and cocaine-evoked behavioral disinhibition in rats. Behav Pharmacol 22(3):248-61 (2011))。

在人類中，高位準的行為衝動與某些5-HT_2A 多態性，例如rs6313的C/C基因型之間發現有顯著關聯(Jakubczyk A等人之The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism is associated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients. J Psychiatr Res 46(1):44-9 (2012))。帶有HTR2A 1438A/G多態性的A/A基因型的人具有較高的適應不良衝動得分(Tomson K等人之Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor gene polymorphism on impulsivity: Dependence on cholesterol levels. J Affect Disord 206:23-30 (2016))。從神經解剖學的角度來看，已知新皮質富含5-HT_2A 受體且在神經退化性疾病，例如行為變異額顳葉失智症中的行為失控係和右側海馬旁迴、右側眼眶額葉皮質和右側腦島的皮質厚度有關聯(Santillo AF等人之Grey and White Matter Clinico-Anatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease. PLoS One 11(10):e0164122 (2016))。

右美沙芬和奎尼丁的組合對於假性延髓效應(PBA)患者具有正向的治療效果，(Pioro EP. Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA®) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17;3(1):15-28 (2014))。PBA可和眾多神經疾病，例如肌萎縮性側索硬化、錐體外系和小腦型障礙、多發性硬化、創傷性腦損傷、阿茲海默症、中風、和腦腫瘤關聯性地發生。PBA是一種失控症候群，其中涉及血清素與麩胺酸的途徑被破壞(Ahmed A, Simmons Z. Pseudobulbar affect: prevalence and management. Ther Clin Risk Manag 9:483-9 (2013))。另一種非選擇性NMDA受體通道阻斷劑，美金剛，在阿茲海默症患者中的隨機對照研究的統合分析指出美金剛係促使失控顯著改善(Kishi T等人之The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909–1928 (2017))。

易怒/不穩的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(4.6-7.6%)，但在患有MCI(14.7-19.4%)與失智症(27-36%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

動物和人類的功能磁共振研究已點出5-HT_2A 受體特異性地參與至杏仁核上的前額皮質(PFC)反饋調節投射。因為此受體在前額葉皮質區域高度表現，它影響了情緒基礎和情緒控制的行為，例如各式衝動相關的行為之抑制型控制(Aznar S, Klein AB. Regulating prefrontal cortex activation: an emerging role for the 5-HT₂A serotonin receptor in the modulation of emotion-based actions? Mol Neurobiol 48(3):841-53 (2013))。

右美沙芬和奎尼丁的組合對於假性延髓效應患者具有正向的治療效果，其特徵在於可能與社會背景不相稱或不適當之情緒不穩、不受控制的哭或笑(Pioro EP. Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA®) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17;3(1):15-28 (2014))。在AD患者中，用另一個非選擇性NMDA受體通道阻斷劑，美金剛，之治療顯著地減少易怒/不穩的NPI項目得分(Ishikawa I等人之The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016))。美金剛在阿茲海默症患者的隨機對照研究的統合分析指出美金剛在控制易怒/不穩上優於對照組(Kishi T等人之The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909–1928 (2017))。

異常運動活動的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(0.4-0.6%)，但在患有MCI(1.3-3.8%)與失智症(16-32%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

發現AD的異常運動行為與5-HT2A受體多態性，例如T102C顯著相關(Lam LC等人之5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004); Pritchard AL等人之Role of 5HT 2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 29(3):341-7 (2008))。

各式神經疾病狀態例如帕金森氏症的異常的運動行為是由於基底節中的異常可塑性過程所致，其可表現為對下列敏感的行為敏化：麩胺酸/NMDA受體阻斷(Chase TN等人之Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders. Neurotox Res 5(1-2):139-46 (2003))與含有α3β4的受體的拮抗作用(Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003))、右美沙芬的兩個受體標靶(Taylor CP等人之Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016))。

夜間行為紊亂的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是適中的(10.9%)，但在患有MCI(13.8-18.3%)與失智症(27.4-39%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

5-HT_2A 受體在睡眠的調控中發揮重要作用(Vanover KE, Davis RE. Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep 2:139-50 (2010))。在中度至嚴重帕金森氏症患者中評估5-HT2A受體反向促效劑匹莫范色林的安全性與效能的臨床試驗中，參與者報告相較於安慰劑，匹莫范色林改善了夜間睡眠和白天清醒(Cummings J等人之Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014))。另一種5-HT_2A 受體反向促效劑，依利色林，已在失眠患者中證實有臨床效能(European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Sliwens (Eplivanserin), March 18, 2010, London. EMA/CHMP/90435/2010)。

另一種非選擇性NMDA受體通道阻斷劑，美金剛，在阿茲海默症患者中的隨機對照研究的統合分析指出美金剛係促使夜間干擾/晝夜節律紊亂顯著改善(Kishi T等人之The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer’s disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909–1928 (2017))。在AD患者中，美金剛係有效減少片段睡眠且多導睡眠監測顯示睡眠時間延長、睡眠效率和第II階段的佔時增加，以及夜間覺醒、週期性肢體運動指數、和第I階段的佔時減少了(Ishikawa I等人之The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016))。

食慾和進食違常的盛行率在普通群體、在正常認知衰老人群中是低的(5.3%)，但在患有MCI(10.4-10.7%)與失智症(19.6-34%)的主體是增高的(Geda YE等人之The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193–1198 (2008); Lyketsos CG等人之Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF等人之The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016))。

血清素在各式進食障礙的出現和維持中扮演主要角色(Steiger H. Eating disorders and the serotonin connection: state, trait and developmental effects. J Psychiatry Neurosci 29(1):20-9 (2004))。編碼5-HT2A受體(HTR2A)的基因已被認為是許多神經性精神表型，包括進食障礙的功能候選者(Norton N, Owen MJ. HTR2A: association and expression studies in neuropsychiatric genetics. Ann Med 37(2):121-9 (2005))。進食行為與食慾亦藉由右美沙芬的受體標靶之一，血清素轉運蛋白予以調節，該蛋白在進食障礙患者中受到影響(Spies M等人之The serotonin transporter in psychiatric disorders: insights from PET imaging. Lancet Psychiatry 2(8):743-55 (2015))。

因而，目前的證據暗示神經退化性疾病例如阿茲海默症的病理生理學很複雜，涉及多重神經解剖學基質、神經化學及神經藥理學機制，此導致以下內容：i)一種治療作用模式(TMA)可用來治療超過一種臨床上可診斷的BPSD項目(例如一種NPI症狀或症狀群集)；ii)一種TMA可用來治療兩種或更多臨床上不同的神經退化性疾病(例如AD、PD、DLB、FTLD等等)，如同Nuplazid®新興的效能概貌所示；iii)一種單一TMA不可能涵蓋全範圍的BPSD症狀；iv)一種單一TMA對甚至單一的BPSD症狀或症狀群集可能都不會產生最大可能的治療益處。

因而，與用依利色林之單一TMA療法所發揮之受限的臨床效能相比(Nuplazid®; Ballard C等人之Evaluation of the safety, tolerability, and efficacy of pimavanserin versus placebo in patients with Alzheimer’s disease psychosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Neurology (2018) 17: 213–22)，包含以式I化合物及式II化合物作代表之數種MTAs之組合療法實現了更廣泛和更強大的效能概貌。

一個具體例為一種治療需要其之病患的失智症之行為和心理症狀的方法，該方法包含投予一種藥學組成物的步驟，該藥學組成物包含式II化合物(DEX)與選自於包含5-HT2A受體拮抗劑、5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑之群組的一或多個製劑。在另一個具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的雙重製劑(DA)。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的DA。在另一個具體例中，該DA為式I化合物。

DEX為σ2受體的促效劑、N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)拮抗劑、與α3β4尼古丁受體拮抗劑。去甲腎上腺素和血清素的吸收亦受到抑制。數種神經性精神疾病與症候群例如阿茲海默症與失智症之行為和心理症狀，涉及麩胺酸能、膽鹼能、血清素能與去甲腎上腺素能(norepinephrinergic)神經傳導物質系統之失調(dis-regulation)。因此，在另一具體例中，該組成物包含NMDA受體拮抗劑，例如愷他命、美沙冬、美金剛、金剛烷胺、右旋丙氧吩、凱托米酮及右美沙芬(Jamero等人，The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Management,US Pharm. 36(5):HS4-HS8 (2011); Sang, NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: experimental methods to clinical trials, J Pain Symptom Manage. 19 (1 Suppl) S21-5 (2000)；整體併入於此以作為參考)。在另一具體例中，該組成物為下列的組合物：式I化合物、及愷他命、美沙冬、美金剛、金剛烷胺、右旋丙氧吩、凱托米酮或右美沙芬。該式I化合物形成如混合物、複合物、共軛物、具共價鍵的化合物或鹽。

在另一具體例中，該藥學組成物包含式I化合物及式II化合物(以SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 為例)。另一具體例為一種治療需要其之病患之方法，其包含投予一種藥學組成物的步驟，該藥學組成物包含SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

失智症之心理症狀涉及麩胺酸能、膽鹼能、血清素能及去甲腎上腺素能神經傳導物質系統之失調(disregulation)。因此，一個具體例為一種治療失智症之行為和心理症狀的方法。另一具體例為治療需要其之人員，其包含投予一種包含式I化合物及式II化合物的組成物以改善EEG異常、行為、認知、並減少癲癇發作，以及改善呼吸異常、運動能力、骨質密度與GI功能異常。另一具體例為治療需要其之人員，其包含投予一種包含DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的組成物以改善EEG異常、行為、認知、並減少癲癇發作，以及改善呼吸異常、運動能力、骨質密度與GI功能異常。另一具體例為治療需要其之人員，其包含投予一種包含DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的組成物治療其他疾病與病況，包括不自主的情感表現障礙(IEED)或假性延髓效應(PBA)、神經退化性疾病、神經性疼痛、與腦損傷。

另一具體例為一種組成物，其包含具DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的化合物單獨或合併其他藥物，例如鎮痛劑(譬如乙醯胺酚(acetaminophen))、抗組織胺劑(譬如氯苯那敏)、去充血劑(譬如，擬麻黃素(pseudoephedrine))及/或祛痰劑(譬如，呱芬那辛(guaifenesin))。

右美沙芬在肝中以O-與N-去甲基化開始，代謝成活性代謝物，以形成主要代謝物DO及3-甲氧基-嗎啡喃進一步分別被N-與O-去甲基化成3-羥基-嗎啡喃。主要的代謝催化劑為細胞色素P450酵素2D6(CYP2D6)，其負責右美沙芬與3-甲氧基嗎啡喃的O-去甲基化反應。右美沙芬與DO的N-去甲基化係藉由相關CYP3A家族中的酵素催化。DO與3-羥基嗎啡喃的共軛物可在攝入數小時內在人類血漿與尿中偵測到。DO是以精神作用效應而最引人注目的物質。

SGL為5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑。SGL抑制了由5-HT2A受體所介導的對5-HT的反應，例如血小板凝集、血管收縮和血管平滑肌增殖。顯示SGL(MCI-9042)對於5-HT2A受體具有與利坦色林(ritanserin)相同的親和力(Nishio等人，Binding affinity of a compound of formula I or sarpogrelate, a new antiplatelet agent, and its metabolite for serotonin receptor subtypes.Arch Int Pharmacodyn Ther . 331(2):189-202 (1996 March-April)；整體併入以作為參考)。阻斷5-HT2A受體可抑制血栓形成、抑止血小板凝集並抑制血管平滑肌細胞增殖(Pertz等人，In-vitro pharmacology of a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery.J Pharm Pharmacol . 47(4):310-6 (1995 April)；整體併入以作為參考)。因此，一具體例為一種治療需要其的病患之方法，其包含投予一種組成物，該組成物包含式I化合物及式II化合物，或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

另一具體例為該治療方法，其中該病患係患有下列疾病或障礙，包含周邊動脈疾病，譬如雷諾氏症(Raynaud's disease)與間歇性跛行；肺動脈高壓(Saini等人，2004；整體併入以作為參考)、心絞痛(Kinugawa等人，2002；整體併入以作為參考)，及/或糖尿病(Pietraszek等人，1993; Ogawa等人，1999；整體併入以作為參考)。在另一具體例中，治療冠狀動脈支架術後病患的方法包含式I化合物，並可用於再狹窄(Doggrell, sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential,Expert Opinion on Investigational Drugs, Volume 13, Issue 7 (2004)；整體併入以作為參考)。

DO是以其可能由於NMDA受體阻斷所引起的精神作用效應而最引人注目的物質。相較於DEX，DO對於NMDA受體具有實質上較高的親和力。DEX的不良精神作用效應係和其代謝成DO有關(Taylor等人，Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use.Pharmacol Ther . 164:170-82 (2016 August)；以其之整體併入以作為參考)。因而，另一具體例為在治療需要其之病患期間降低DEX不良效應的方法，該方法包含投予一種藥學組成物的步驟，該藥學組成物包含DEX與選自於包含5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑與CYP2D6抑制劑之群組的一或多個製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑與CYP2D6抑制劑兩者特性的製劑。在另一具體例中，該製劑為具有5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑的特性之製劑。在另一具體例中，該製劑為式I化合物及式II化合物，或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

另一具體例為一種組成物，其包含(6)-1-{2-[2-(3-甲氧基酚)乙基]-苯氧基}-3-(二甲基胺基)-2-丙醇(M-1))(Nagatomo等人，2004; Saini等人，2004；整體併入以作為參考)、5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑。

遺傳多態性細胞色素CYP2D6已參與許多抗精神病製劑的代謝，包括硫利達嗪、奮乃靜、氯丙嗪、氟非那嗪、氟哌啶醇、氯哌噻吨、利培酮、與舍吲哚(Michalets, 1998)。此酵素在普遍開立給精神障礙患者的其他藥物的代謝中也很重要，譬如，三環類抗抑鬱藥(去甲替林、去甲丙咪嗪、阿米替林、丙咪嗪、與氯米帕明)以及選擇性血清素再吸收抑制劑，包括氟西汀與帕羅西汀(Taylor and Lader,1996; Sproule等人，1997；整體併入以作為參考)。預期到抑制此等酵素的藥物將造成共同投予的抗精神病藥物的血漿濃度增加(Goff, 1993; Ereshefsky, 1996; Michalets, 1998；整體併入以作為參考)。此等增加接著又可能導致抗精神病藥引起的副作用，包括心臟毒性、抗膽鹼能副作用、或直立性低血壓的發展或惡化(Ereshefsky, 1996; Desta等人，1999；整體併入以作為參考)。

眾多抗精神病藥物抑制CYP2D6所催化的DEX O-去甲基化作用。在受測的抗精神病藥物當中，硫利達嗪與奮乃靜是最強效的抑制劑且使DO形成率分別在10 μM降低至26.5與19.7%的對照活性，以及在25 μM降低至11.4與10.7%的對照活性。此等藥物在DEX O-去甲基化的抑制的效價係相仿於10至25 μM奎尼丁的抑制效應。硫利達嗪與奮乃靜的估計平均IC50值分別為2.7 ± 0.5與1.5±0.3 μM。在該等條件下，強效CYP2D6抑制劑，奎尼丁的IC50估計為0.52 ± 0.2 μM。氯丙嗪、氟非那嗪、與氟哌啶醇的估計IC50s分別為9.7、16.3、與14.4 μM。替沃噻吨(Cisthiothixene)、氯氮平、與利培酮展現出比其他受測藥物更弱的抑制作用，平均的IC_50s 分別估計為136.6、92.2、與39.1 μM(Shin等人，Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450 (Cyp) Isoforms in Vitro: Preferential Inhibition of CYP2D6, Drug Metabolism And Disposition, Vol. 27, No. 9 (1999)；以其之整體併入以作為參考)。

在一具體例中，本發明的藥學組成物包含CYP2D6抑制劑的一或多者，例如但不限於，阿義馬林(Ajmaline)、胺碘酮(Amiodarone)、阿米替林(Amitriptyline)、阿普林定(Aprindine)、氮斯汀(Azelastine)、塞來昔布(Celecoxib)、氯苯那敏(Chlorpheniramine)、氯丙嗪(Chlorpromazine)、苯海拉明(Diphenhydramine)、艾黴素(Doxorubicin)、氟西汀(Fluoxetine)、氟非那嗪(Fluphenazine)、氟伐他汀(Fluvastatin)、氟伏沙明(Fluvoxamine)、氟哌啶醇(Haloperidol)、丙咪嗪(Imipramine)、英地那韋(Indinavir)、蘭索拉唑(Lasoprazole)、左美丙嗪(Levomepromazine)、洛匹那韋(Lopinavir)、氯雷他定(Loratadine)、美奎塔令(Mequitazine)、美沙冬(Methadone)、甲氧氯普胺(Metoclopramide)、米貝地爾(Mibefradil)、嗎氯貝胺(Moclobemide)、奈非那韋(Nelfinavir)、奈韋拉平(Nevirapine)、尼卡地平(Nicardipine)、去甲氟西汀(Norfluoxetine)、帕羅西汀(Paroxetine)、奮乃靜(Perphenazine)、匹莫齊特(Pimozide)、特芬那定(Terfenadine)、硫利達嗪(Thioridazine)、西咪替丁(Cimetidine)、奎尼丁(Quinidine)、西沙普雷特(Cisapride)、西酞普蘭(Citalopram)、氯米帕明(Clomipramine)、氯氮平(Clozapine)、古柯鹼(Cocaine)、去甲丙咪嗪(Desipramine)、雷尼替丁(Ranitidine)、利培酮(Risperidone)、利托那韋(Ritonavir)、沙奎那維(Saquinavir)、舍曲林(Sertraline)、特比奈芬(Terbinafine)、噻氯匹啶(Ticlopidine)、三氟哌多(Trifluperidol)、文拉法辛(Venlafaxine)、及育亨賓(Yohimbine)。

在一具體例中，本發明為5HT2A受體拮抗劑與CYP2D6抑制劑的組合物，提供了同時並存的5HT2A受體拮抗作用與2D6抑制的治療優勢。在另一具體例中，本發明為5HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑的組合物，提供了同時並存的5HT2A受體反向促效作用與2D6抑制的治療優勢。藉由合併CYP2D6抑制作用與5HT2A受體反向促效作用兩者，式I及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 提供獨特的治療優勢以改善對DEX治療反應的幅度。因而，式I及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 避免了與抗心律不整藥物奎尼丁和DEX同時使用有關的潛在健康風險。據此，一具體例為一種組成物，其包含式I及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

一些具體例包括一種減少可投予的右美沙芬、其代謝物、衍生物或前驅藥(DEX)的劑量數目及/或每日總劑量，同時增加效能並保障耐受性和安全性的方法，其包含口服投予有效量的式I及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

一些具體例包括降低與治療有關的不良事件的方法，該治療包含共同投予式I化合物及式II化合物；或，DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 至需要DEX及/或式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 治療之一主體中，其中該主體係處於經歷用DEX及/或式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 治療所造成的不良事件的風險。

一些具體例包括一種減少DO血漿位準的方法，該方法包含共同投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 至需要用DEX治療的主體，其中該式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 係於用DEX治療至少兩日的第一日投予，其中DO血漿位準的減少發生在投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的第一日，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物。

另一具體例為減少DO血漿位準的方法，其包含共同投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 至需要用DEX治療的主體，達至少連續八日，其中，在第八日，該DO血漿位準係低於連續八日投予相同的DEX份量而無式I化合物所將達到的DO血漿位準。

5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ，可用來改善DEX，例如在治療神經障礙的治療特性。式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ，無關乎立體化學，可有效於抑制或降低一些主體的DEX代謝，其係藉由共同投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 達成。

另一具體例為一種治療神經障礙的方法，其包含投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑及DEX至需要其之主體，其中該主體為DEX的快速代謝者(extensive metabolizer)。

另一具體例為一種治療神經障礙的方法，其包含投予5-HT2A受體反向促效劑、拮抗劑及DEX至需要其之主體，其中該主體為DEX的快速代謝者(extensive metabolizer)。

另一具體例為一種在需要用DEX治療的主體中增加DEX血漿位準的方法，其中該主體是DEX的快速代謝者，該方法包含共同投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 至該主體。

另一具體例為一種抑制DEX代謝的方法，其包含投予式I化合物、或式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 至一主體，其中該主體是DEX的快速代謝者，且其中DEX與式I化合物係同時存在於該主體的體內。

另一具體例為一種增加DEX的代謝壽命的方法，其包含投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 至需要用DEX治療的主體，其中該主體是DEX的快速代謝者，且其中DEX與式I化合物係同時存在於該主體的體內。

另一具體例為一種校正DEX的快速代謝的方法，其包含投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 至需要其之主體。

另一具體例為改善DEX的鎮咳特性的方法，其包含投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 連同投予DEX至需要咳嗽治療的主體。

另一具體例為治療咳嗽的方法，其包含投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的組合物至需要其之一主體。

另一具體例為一種治療神經障礙的方法，其包含投予式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 至需要其之一主體，其中該式I化合物及式II化合物；或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 係一日投予至少一次達至少八日。

另一具體例為一種治療神經障礙的方法，其包含投予約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約300 mg/日、約5 mg/日至約400 mg/日、約5 mg/日至約500 mg/日、約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約1,000 mg/日、約50 mg/日至約1000 mg/日、約100 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約5000 mg/日、約150 mg/日至約300 mg/日、或約150 mg/日至約100 mg/日、或所需份量的式I化合物，以及約0.1 mg/日至約1 mg/日、約0.5 mg/日至約15 mg/日、約15 mg/日至約60 mg/日、約15 mg/日至約120 mg/日、約0.1 mg/日至約200 mg/日、或所需份量的DEX至需要其之一主體。

另一具體例為在需要用DEX治療的主體中增加DEX血漿位準的方法，其中該主體為DEX的快速代謝者，該方法包含共同投予式I化合物或SARPO、和DEX至該主體。

另一具體例為一種抑制DEX代謝的方法，其包含投予式I化合物至一主體，其中該主體是DEX的快速代謝者，且其中DEX與式I化合物係同時存在於該主體的體內。

另一具體例為增加DEX的代謝壽命的方法，其包含投予式I化合物至需要用DEX治療的主體，其中該主體是DEX的快速代謝者，且其中DEX與式I化合物係同時存在於該主體的體內。

另一具體例為增加DEX血漿位準的方法，其包含共同投予式I化合物和DEX至需要用DEX治療的主體，其中該式I化合物係於共同投予式I化合物、和DEX至少兩日的第一日投予，其中該DEX血漿位準的增加係發生在已共同投予式I化合物和DEX的第一日，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物。

另一具體例為增加DEX血漿位準的方法，其包含共同投予式I化合物和DEX至需要用DEX治療的主體，達至少連續五日，其中，在第五日，該DEX血漿位準係高於連續五日投予相同的DEX份量而無式I化合物投予所將達到的DEX血漿位準。

另一具體例為增加DEX血漿位準的方法，其包含共同投予式I化合物和DEX至需要用DEX治療的主體，達至少連續六日，其中，在第六日，該DEX血漿位準係高於連續六日投予相同的DEX份量而無式I化合物投予所將達到的DEX血漿位準。

另一具體例為降低DEX的波谷效應的方法，其包含共同投予式I化合物和DEX至需要用DEX治療的主體，其中DEX具有共同投予式I化合物和DEX後12小時的血漿位準，其為投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的血漿位準的至少兩倍。

另一具體例為一種降低與DEX治療有關的不良事件或其他非所欲後果例如成癮的方法，其包含共同投予式I化合物和DEX至需要DEX治療的主體，其中該主體係處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險。

另一具體例為一種降低與式I化合物治療有關的不良事件的方法，其包含共同投予DEX與式I化合物至需要式I化合物治療的主體，其中該主體係處於經歷用式I化合物治療所造成的不良事件的風險。

另一具體例為改善DEX的鎮咳特性的方法，其包含投予式I化合物、連同投予DEX至需要咳嗽治療的主體。

另一具體例為治療咳嗽的方法，其包含投予式I化合物與DEX的組合物至需要其之主體。

另一具體例為治療神經障礙的方法，其包含投予式I化合物與DEX至需要其之主體，其中該式I化合物與DEX係一日投予至少一次達至少8日。

另一具體例為治療神經障礙的方法，其包含投予一種組成物至需要其之主體，該組成物包含DEX、式I、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ，其中該DEX、式I、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 係一日投予至少一次達至少8日。

另一具體例為治療神經障礙的方法，其包含投予一種組成物至需要其之主體，該組成物包含DEX、式I、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ，其中該式I化合物及DEX係一日投予至少一次達至少8日。

另一具體例為用於DEX的口服持續釋放遞輸系統，該系統包含一組成物，該組成物包含DEX、式I、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ，及一載體。

另一具體例為減少可投予的DEX的劑量數目而不喪失效能的方法，其包含口服投予有效量的組成物至需要用DEX治療的主體，該組成物包含DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

另一具體例為一種藥學組成物、劑型、或藥劑，其包含治療有效量的DEX、治療有效量的式I化合物及藥學上可接受的賦形劑。

在一態樣中，所提供的是增加DEX的代謝壽命的方法，其包含投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑至需要用DEX治療的主體，其中5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑為CYP2D6酵素的抑制劑且其中DEX與CYP2D6抑制劑係同時存在於該主體的體內。在另一具體例中，該組成物包含DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

在另一態樣中，所提供的是預防與DEX治療有關的不良事件的方法，其包含共同投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑或例如式I化合物，至需要用DEX治療的主體，其中該主體係處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險。

在另一態樣中，所提供的是使用5HT2A受體拮抗劑例如式I化合物，來改善DEX治療神經障礙的治療特性的方法。

在另一態樣中，所提供的是治療障礙或疾病的方法，其包含投予包含5HT2A受體拮抗劑與DEX的組成物至需要其之一主體。在另一具體例中，該組成物包含DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

在另一態樣中，所提供的是選擇5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑以和DEX在至需要其之一主體中合併使用的方法。

另一具體例，以納洛酮(naloxone)沉澱戒斷測得NMDA受體拮抗劑降低了嗎啡依賴所表現的身體態樣(Bristow等人，Competitive and glycine: NMDA receptor antagonists attenuate withdrawal-induced behaviors and increased hippocampal acetylcholine efflux in morphine-dependent rats.Neuropharmacology. 36: 241-250 (1997); Popik等人，Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine.J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 854-865 (1997); Popik等人，Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists.Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998)；以其之整體併入以作為參考)並可減弱不只是禁慾狀態的身體、還有情感與動機成分，以及渴求(Cornish等人之A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002)；整體併入以作為參考)。藉由減少戒斷症狀，此類用藥在治療類鴉片依賴的急性解毒階段期間應該對患者有益(Cornish等人，A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002)；整體併入以作為參考)。

因此，一具體例是治療需要治療與成癮和物質濫用有關的障礙或疾病之主體的方法，其包含投予DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

慢性暴露於嗎啡係致使邊緣系統的麩胺酸能受體的許多生物化學適應作用(Fitzgerald等人，Drugs of abuse and stress increase the expression of GluR1 and NMDAR1 glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area: common adaptations among cross-sensitizing agents.J. Neurosci. 16: 274-282 (1996)；整體併入以作為參考)。興奮性胺基酸涉及慢性暴露於濫用藥物導致的許多神經化學和行為效應的介導，其中若干可使用麩胺酸能拮抗劑來預防或反轉(Inturrisi, Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence.Semin. Neurosci. 9: 110-119 (1997)；整體併入以作為參考)。持續的自我投予濫用藥物，包括類鴉片致使腦部獎賞中心的多巴胺過度刺激及包括麩胺酸的興奮性胺基酸的釋放增加，導致耐受性和依賴性的發展，其可能被麩胺酸拮抗劑阻斷(Herman等人，Clinical medication development for opiate addiction: focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention.Semin. Neurosci. 9: 158-172 (1997)；整體併入以作為參考)。因此，一具體例為一種藉由緩解類鴉片戒斷症狀和預防復發來治療需要治療與由類鴉片耐受性和依賴性導致的成癮和物質濫用有關的障礙或疾病之主體的方法，該方法包含投予DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

DEX在數個發炎為基的動物帕金森氏症模式中提供對多巴胺神經元的神經保護作用(Li等人，Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock in mice.Biochemical Pharmacology. 69(2): 233-40 (2005); Liu等人，Dextromethorphan protects dopaminergic neurons against inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglial activation.Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 305(1):212-8 (2003); Zhang等人，Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase.FASEB Journal. 18(3): 589-91 (2004); Zhang等人，3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity.FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005)；整體併入以作為參考)。在大鼠初級混合的中腦神經元-神經膠質細胞培養物中，1-10 μM DEX保護了多巴胺神經元免於脂多醣(LPS)-誘發的多巴胺攝取的減少。在形態學上，在LPS-處理的培養物中，除了多巴胺神經元富集度減少之外，其餘多巴胺神經元的樹突顯著少於對照組的樹突。在LPS刺激之前用DEX(10 μM)預治療的培養物中，多巴胺神經元顯著更多且樹突較無受到影響。在添加LPS至多60分鐘之後添加了DEX的培養物中，觀察到顯著的神經保護作用。於是，DEX不僅以預治療，亦以後處理顯著地保護了單胺神經元(Zhang等人，Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase.FASEB Journal, 18(3): 589-91 (2004)；整體併入以作為參考)。使用LPS與MPTP PD模式兩者的動物研究亦顯示出DEX的強效保護效應(Zhang等人，Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase.FASEB Journal, 18(3): 589-91 (2004)；整體併入以作為參考)。因此，一具體例為治療對治療帕金森氏症有需求的主體的方法，其包含投予DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

DEX的神經保護效應係與藉由抑制來自NADPH氧化酶的超氧化物陰離子來抑制小膠質細胞過度活化有關，而且DEX的此種神經保護效應與其NMDA受體拮抗劑特性無關。在MK801、AP5、與美金剛之類的NMDA受體拮抗劑的抗發炎的效價和神經保護作用之間觀察到相關性，暗示著在發炎相關的神經退化性模式中由DEX提供的多巴胺神經保護並非透過NMDA受體介導。此結論與先前的報導並無衝突，指出NMDA受體阻斷係與DEX在急性麩胺酸誘發的興奮毒性模式中的神經保護效應有關。因此，一具體例為一種治療需要治療障礙或疾病的主體的方法，其包含投予DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ，其中該障礙或疾病為發炎相關的神經退化性障礙。

嗎啡的GC-依賴效應活化了下視丘-垂體-腎上腺(HPA)軸。HPA軸的活化增加了如同強效免疫調節激素的GC產物(Freier等人，A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression: corticosterone mediates morphine-induced suppression of natural killer cell activity.J Pharmacol Exp Ther 270(3): 1127-33 (1994); Mellon等人，Role of central opioid receptor subtypes in morphine-induced alterations in peripheral lymphocyte activity.Brain Res 789(1): 56-67 (1998)；整體併入以作為參考)。因此，一具體例為一種治療需要治療障礙或疾病的主體的方法，其包含投予DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ，其中該障礙或疾病為類鴉片依賴。對於正在經歷戒斷的海洛因成癮者，建議了高達約500 mg/日的DEX的劑量，包括120、240、與480 mg/日的DEX劑量。高劑量的DEX會造成心率、血壓、體溫、和血漿溴化物的輕微升高(Cornish等人，A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients.Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002)；整體併入以作為參考)。尤其是台灣的漢人中，已經有報導DEX具有與西方人口的「右美沙芬代謝酵素CYP2D6」相當不同的「右美沙芬代謝酵素CYP2D6」(Yeh等人，Analysis of pharmacokinetic parameters for assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes.J. Biomed. Sci. 10: 552-564 (2003)；整體併入以作為參考)。

比起正常對照組，在雙極性障礙(BP)患者的躁狂與抑鬱發作期間，表現出顯著較高的介白素-6、介白素-8、與TNF-α-位準(Kim等人，Alexithymia and Stress Response Patterns among Patients with Depressive Disorders in Korea.Psychiatry Investig. 6(1): 13-8 (2009); O'Brien等人，Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients.J Affect Disord . 90(2-3): 263-7 (2006); Brietzke等人，Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder.J Affect Disord. 116(3): 214-7 (2009)；整體併入以作為參考)。

在來自BP患者的死後額葉皮質中，發現顯著更高的IL-1 β受體和神經發炎標誌物可誘導的一氧化氮合成酶(iNOS)和c-fos的蛋白質和mRNA位準(Rao等人，Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients.Mol. Psychiatry. 15(4): 384-92 (2010)；整體併入以作為參考)。總之，免疫系統的不平衡，繼而導致神經元的發炎反應，可能與腦萎縮的進展和BP症狀加重有關。以免疫靶向療法進行的BP治療顯示出抗抑鬱效應。舉例來說，當加入氟西汀時，開放標籤的乙醯基水楊酸導致先前對氟西汀單一治療無反應的重度抑鬱症個體的緩解率增加(Mendlewicz等人，Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study.Int. Clin. Psychopharmacol. 21(4): 227-31 (2006)；整體併入以作為參考)。

於是，使用合併了情緒穩定劑的抗發炎劑改善了對BP的治療效果。已經顯示情緒穩定劑係活化促進神經新生和突觸可塑性的互連性細胞內信號傳導途徑。發現到用帝拔癲(Valproate，VPA)進行的長期治療很大程度上制止了BP患者的腦容量減少，導致神經保護效應，因為VPA使神經元不易受各種損傷的影響(Chen等人，Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes.Mol Psychiatry. 11(12):1116-1125 (December 2006)；整體併入以作為參考)而且甚至刺激成年囓齒動物腦內的神經新生。VPA誘導細胞保護性蛋白，像是Bc1-2、葡萄糖調控蛋白78(Grp78)、腦源性神經營養因子(BDNF)和熱休克蛋白70。而且，VPA促進神經突生長，同時據報導治療位準的VPA會抑制組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)，一種催化從組蛋白的離胺酸殘基去除乙醯基的酵素，促進局部、神經元的BDNF生物合成。因此，一具體例為一種治療需要治療障礙或疾病的主體的方法，其包含投予DEX及式I化合物、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ，其中該障礙或疾病為BP。

另一具體例是一種於需要之主體降低DEX不良事件的方法，其包含： a. 投予DEX；以及 b. 投予式I化合物至該主體。

一些具體例包括一種治療神經性精神障礙的方法，其包含投予治療有效量的DEX與治療有效量的式I化合物，至需要其之人員。

一些具體例包括一種增強DEX治療神經性精神障礙的治療特性之方法，其包含共同投予DEX與式I化合物。

一些具體例包括一種增加DEX的快速代謝者的主體之DEX血漿位準的方法，其包含共同投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物與DEX至該主體。

一些具體例包括一種抑制DEX代謝的方法，其包含投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物至一主體，其中該主體為DEX的快速代謝者，且其中DEX與5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑係同時存在於該主體的體內。

一些具體例包括一種增加DEX的代謝壽命的方法，其包括增加DEX的消除半衰期(T_1/2 )。此等具體例可包含投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物至一主體，其中該主體為DEX的快速代謝者，且其中DEX與5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑係同時存在於該主體的體內。

一些具體例包括一種校正DEX的快速代謝的方法，其包含投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物至需要其治療之一主體，例如需要治療疼痛的主體。

一些具體例包括一種改善DEX治療神經性精神障礙的治療特性的方法，其包含投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物連同投予DEX至需要治療神經性精神障礙的主體。

一些具體例包括一種治療神經性精神障礙的方法，其包含投予5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物與DEX的組合物至需要其治療之一主體。

DEX係用來作為咳嗽抑止劑。根據OTC專論[21CFR341.74]之FDA的DEX產品標籤要求，DEX應該一日給藥6次(每4小時)、一日給藥4次(每6小時)、或一日給藥3次(每8小時)。

DEX係快速地在人類的肝臟中代謝。此種快速的肝代謝可能會限制快速代謝者個體的全身性藥物暴露。主體可為：1)DEX的快速代謝者-快速代謝DEX的那些人；2)DEX的不良代謝者- DEX代謝不良的那些人；或3)DEX的中等代謝者-DEX代謝處於快速代謝者和不良代謝者之間某處的那些人。快速代謝者亦可為超級快速代謝者。DEX的快速代謝者佔人口的很大一部分。DEX可以，舉例來說，代謝成DO。

當給予相同口服劑量的DEX時，相較於DEX快速代謝者，在不良代謝者或中等代謝者中的DEX的血漿位準係明顯較高。DEX的低血漿濃度可限制其作為DEX的快速代謝者和可能地中等代謝者的單一製劑的臨床應用性。一些抗抑鬱劑，例如式I化合物可抑制DEX的代謝，因此可改善其治療效能。類似地，抗抑鬱劑可允許較不經常地給予DEX而不喪失治療效能，例如一天一次而非一天兩次、一天一次而非一天三次、一天一次而非一天四次、一天兩次而非一天三次、或一天兩次而非一天四次。

可以以一種方法來治療疼痛或其他神經性精神障礙，該方法包含投予治療有效量的DEX及治療有效量的5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物至需要其之人員。

以DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑式I化合物之組合物可以治療，或可以增效地治療之神經性精神障礙的實例，包括但不限於：情感障礙、精神障礙、大腦功能障礙、運動障礙、失智症、創傷性腦損傷、慢性創傷性腦病、PTSD、運動神經元疾病、神經退化性疾病、癲癇發作障礙。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑式I化合物之組合物治療之情感障礙包括，但不限於，抑鬱症、重度抑鬱症、難治型抑鬱症與難治型雙極性抑鬱症、包括循環性精神病的BPs、季節性情感障礙、躁狂症、焦慮症、注意力不足障礙(ADD)、注意力不足障礙伴隨過動(ADDH)、及注意力不足/過動障礙(AD/HD)、雙極性與躁狂病況、強迫症、貪食症、厭食症、肥胖或體重增加、嗜睡症、慢性疲勞症候群、經前症候群、物質成癮或濫用、尼古丁成癮、精神性-性功能異常、假性延髓效應、和情緒不穩。

抑鬱症的表徵是情緒變化、強烈的悲傷、絕望、精神放緩、睡眠紊亂，注意力喪失、悲觀憂慮、激動、和自我貶低。抑鬱症的身體症狀可能包括失眠、厭食、體重減輕、精力和性慾下降、淡漠、和異常的荷爾蒙晝夜節律。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之精神障礙包括，但不限於，焦慮症，包括但不限於，恐懼症、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、廣場恐懼症、強迫症、與創傷後壓力障礙(PTSD)；躁狂症、躁狂抑鬱症、輕度躁狂症、單極抑鬱症、抑鬱症、壓力症、身心症、人格障礙、精神病、精神分裂症、妄想症、分裂情感性障礙、類精神分裂病質、侵略性、阿茲海默症的侵略性、激動、與阿茲海默症的淡漠。

淡漠、或動機喪失是阿茲海默症(AD)最常見的行為改變。其在從輕度認知障礙到嚴重的阿茲海默症(AD)之認知衰退譜系內，及在各種其他神經性精神障礙中是很常見的。淡漠代表執行性認知功能異常的一種形式。淡漠患者苦於日常功能下降和特定的認知缺陷並倚賴家庭提供更多的照顧，導致家庭壓力增加。淡漠為與額葉和皮質下病理相關的主要症候群之一，而AD的淡漠似乎有多重神經解剖關聯，涉及額葉皮質下網絡的組分。儘管此常見症候群有深遠影響，但只有少數儀器被設計來專門評估淡漠，且該等儀器並無直接比較。AD的淡漠評估需要臨床醫生去區分由於認知衰退所致的動機喪失與能力喪失。雖然淡漠可能因症狀重疊而被誤診為抑鬱症，但目前的研究已顯示淡漠是分別的症候群。區分淡漠與抑鬱症具有重要的治療意義，因為此等障礙係回應至不同的干預。

淡漠量表(IA)─用於全面評估淡漠和分開評估情感遲鈍、缺乏主動性、和缺乏興趣的評分表─是用於在失智與非失智老年主體中評估淡漠症候群的數個維度，還有該主體對該等症狀的察覺的可靠方法。IA係如同神經性精神量表的淡漠段落一樣有效地評估淡漠(Robert等人，The Apathy Inventory: assessment of apathy and awareness in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and mild cognitive impairment, the Journal of Geriatric Psychiatry, Volume 17, Issue 12, Pages 1099–1105 (December 2002); Landes等人，Apathy in Alzheimer's Disease, the Journal of American Geriatric Society, Volume 49, Issue 12, Pages 1700–1707 (December 2001); Malloy等人，Apathy and Its Treatment in Alzheimer's Disease and Other Dementias, Psychiatric Times, Vol. XXII, Issue 13 (November 01, 2005)；整體併入以作為參考)。淡漠可能是腦的一或多個區域例如額葉皮質、視丘、紋狀體和杏仁核受損的結果。在大多數情況下，直接損害額葉或與額葉相連的皮質下核導致淡漠。與阿茲海默症相關的淡漠很難治療。抗抑鬱劑、SSRIs、精神興奮劑、乙醯基膽鹼酯酶抑制劑等僅在一定程度上緩解了淡漠。

因此，本發明一具體例是一種組合物，其具有DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ；及抗抑鬱劑、SSRIs、精神興奮劑、乙醯基膽鹼酯酶抑制劑、多巴胺能製劑之一或多者。另一具體例是一種組合物，其具有DEX及式I、或DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 與下列一或多者：多奈哌齊(donepezil)、美金剛、金剛烷胺、安非他酮(bupropion)、羅匹尼羅(ropinirole)、哌甲酯(methylphenidate)、安非他命、莫達非尼(modafinil)、美曲磷酯(metrifonate)、他克林(tacrine)、加蘭他敏(galantamine)、利凡斯明(rivastigmine)、奈非西坦(nefiracetam)、銀杏萃取物等(Ruthirakuhan等人，Pharmacological interventions for apathy in Alzheimer's disease (Protocol), Cochran Database of Systemic Studies, 2016, Issue 5. Art. No.: CD012197, Published by John Wiley & Sons, Ltd.; Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease: A Systematic Review Across Modalities, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, Vol 30, Issue 1, 2017；參考文獻係整體併入以作為參考)。

乙醯基膽鹼酯酶抑制劑為中央膽鹼能途徑最主要的成分之一。其經由水解而終止乙醯基膽鹼之突觸作用且產生傳導物質回收所需的膽鹼部分。阿茲海默症(AD)的致病機轉和缺乏腦神經傳導物質乙醯基膽鹼有關連。乙醯基膽鹼酯酶抑制劑(AChEIs)的效能係經由其等乙醯基膽鹼媒介的神經元對神經元傳導增大來達成。這是通過可逆的抑制乙醯基膽鹼酯酶之水解作用而增加乙醯基膽鹼濃度來完成。(USFDA Reference ID: 3096907; Guidance on Donepezil Hydrochloride, Finalized Aug 2017，整體併入以作為參考)。

因此，在一具體例中，該組成物包含AChIs，例如2-((1-苯甲基哌啶-4-基)甲基)-5,6-二甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(多奈哌齊(Donepezil))、(S)-3-(1-(二甲基胺基)乙基)苯基乙基(甲基)胺甲酸酯(利凡斯明(Rivastigmine))、二甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯(美曲磷酯(Metrifonate))、二甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯(美曲磷酯(Metrifonate))、(4aS,6R,8aS)-3-甲氧基-11-甲基-4a,5,9,10,11,12-六氫-6H-苯并[2,3]苯并呋喃[4,3-cd]氮呯-6-醇(加蘭他敏(Galantamine))、及1,2,3,4-四氫吖啶-9-胺(他克林(Tacrine))、O,S-二甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯、O,O-二甲基 S-((4-酮基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸酯、2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋喃-7-基甲基胺甲酸酯、S-(((4-氯苯基)硫基)甲基) O,O-二乙基二硫代磷酸酯、2-氯-1-(2,4-二氯苯基)乙烯基二乙基磷酸酯、O,O-二乙基 O-(3,5,6-三氯吡啶-2-基)硫代磷酸酯、O-(3-氯-4-甲基-2-酮基-2H-苯并哌喃-7-基) O,O-二乙基硫代磷酸酯、1-苯基乙基 (E)-3-((二甲氧基磷醯基)氧基)丁-2-烯酯、4-(三級丁基)-2-氯苯基甲基甲基胺基磷酸酯、O,O-二乙基 O-(2-(乙基硫基)乙基)硫代磷酸酯、O,O-二乙基 S-(2-(乙基硫基)乙基)硫代磷酸酯、O,O-二乙基 O-(2-異丙基-6-甲基嘧啶-4-基)硫代磷酸酯、2,2-二氯乙烯基二甲基磷酸酯、(E)-4-(二甲基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基二甲基磷酸酯、O,O-二甲基 S-(2-(甲基胺基)-2-酮基乙基)二硫代磷酸酯、S,S'-(1,4-二烷-2,3-二基)O,O,O',O'-四乙基雙(二硫代磷酸酯)、O,O-二乙基 S-(2-(乙基硫基)乙基)二硫代磷酸酯、O-乙基 O-(4-硝基苯基)苯基硫代膦酸酯、O,O,O',O'-四乙基S,S'-亞甲基雙(二硫代磷酸酯)、O-乙基S,S'-二丙基二硫代磷酸酯、O-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯、O-(4-(N,N-二甲基胺磺醯基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯、乙基 (3-甲基-4-(甲基硫基)苯基)異丙基胺基磷酸酯、O,O-二甲基 O-(3-甲基-4-硝基苯基)硫代磷酸酯、O-乙基 S-苯基乙基二硫代膦酸酯、異丙基 2-((乙氧基(異丙基胺基)磷基硫基)氧基)苯甲酸酯、二乙基 2-((二甲氧基磷基硫基)硫基)琥珀酸酯、O,S-二甲基胺基硫代磷酸酯、O,S-二甲基胺基硫代磷酸酯、S-((5-甲氧基-2-酮基-1,3,4-噻二唑-3(2H)-基)甲基)O,O-二甲基二硫代磷酸酯、甲基 3-((二甲氧基磷醯基)氧基)丁-2-烯酯、(E)-二甲基 (4-(甲基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基)磷酸酯、1,2-二溴-2,2-二氯乙基二甲基磷酸酯、異丙基 (S)-甲基氟膦酸酯、3,3-二甲基丁-2-基 (S)-甲基氟膦酸酯、O,O-二乙基 O-(4-硝基苯基)硫代磷酸酯、S-(2-(乙基亞磺醯基)乙基) O,O-二甲基硫代磷酸酯、O,O-二乙基 S-((乙基硫基)甲基)二硫代磷酸酯、S-((6-氯-2-酮基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基) O,O-二乙基二硫代磷酸酯、S-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基) O,O-二甲基二硫代磷酸酯、(E)-3-氯-4-(二乙基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基二甲基磷酸酯、O,O,O',O'-四甲基 O,O'-(硫基雙(4,1-伸苯基))雙(硫代磷酸酯)、四乙基二磷酸酯、S-((三級丁基硫基)甲基) O,O-二乙基二硫代磷酸酯、2-氯-1-(2,4,5-三氯苯基)乙烯基二甲基磷酸酯、及二甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯、或其藥學上可接受的衍生物、代謝物、類似物、或鹽。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之物質濫用及成癮包括，但不限於，藥物依賴、對古柯鹼(Cocaine)、精神興奮劑(譬如，快克(crack)、古柯鹼、安非他命(speed)、甲安(meth))、尼古丁、酒精、類鴉片、抗焦慮藥和安眠藥、大麻屬(大麻)、安非他命、迷幻藥、苯環利定、揮發性溶劑、和揮發性亞硝酸鹽成癮。尼古丁成癮包括所有已知形式的尼古丁成癮，例如吸煙、雪茄及/或煙斗，以及咀嚼煙草成癮。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之大腦功能障礙包括，但不限於，涉及智力缺陷的障礙，例如血管性失智症、阿茲海默型失智症、路易氏體失智症(Lewy Body Dementia)、額顳葉退化症、記憶喪失、健忘症/遺忘症候群、癲癇、意識紊亂、昏迷、注意力降低、言語障礙、聲音痙攣、帕金森氏症、內諾-格斯妥氏症候群(Lennox-Gastaut syndrome)、自閉症、多動症候群、和精神分裂症。大腦功能障礙亦包括腦血管疾病導致的障礙，包括，但不限於，中風、大腦梗塞、大腦出血、大腦動脈硬化、大腦靜脈血栓形成、頭部損傷等等，當中的症狀包括意識障礙、失智症、昏迷、注意力降低、淡漠、和言語障礙。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之運動障礙包括，但不限於，靜坐不能、運動不能、關聯性運動、指痙症、共濟失調、顫搐、偏側顫搐、運動遲緩、腦性麻痺、舞蹈病、亨丁頓氏症(Huntington's disease)、風濕性舞蹈病、薛登漢氏舞蹈病(Sydenham's chorea)、運動困難、遲發性運動困難、肌肉緊張不足、瞼痙攣、痙攣性斜頸、多巴胺反應型肌肉緊張不足、帕金森氏症、不寧腿症候群(RLS)、震顫、自發性震顫、妥瑞氏症候群、和威爾遜氏症(Wilson's disease)。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之失智症包括，但不限於，阿茲海默症、帕金森氏症、血管性失智症、路易氏體失智症(dementia with Lewy bodies)、混合型失智症、額顳葉失智症、庫賈氏症(Creutzfeldt-Jakob disease)、常壓腦積水、亨丁頓氏症、韋尼克-高沙可夫症候群(Wernicke-Korsakoff syndrome)、和額顳葉退化症(FTLD)。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之運動神經元疾病包括，但不限於，肌萎縮性側索硬化(ALS)、進行性延髓麻痹、原發性側索硬化(PLS)、進行性肌肉萎縮、脊髓灰質炎後症候群(PPS)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓運動萎縮、泰-歇克斯症(Tay-Sach's disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、和遺傳性痙攣性截癱。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之神經退化性疾病包括，但不限於阿茲海默症、朊病毒相關疾病、小腦型共濟失調、脊髓小腦型共濟失調(SCA)、脊髓性肌萎縮(SMA)、延髓性肌萎縮、費氏共濟失調(Friedrich's ataxia)、亨丁頓氏症、路易氏體症、帕金森氏症、肌萎縮性側索硬化(ALS或盧伽雷氏症，Lou Gehrig's disease)、多發性硬化(MS)、多重系統萎縮、夏-崔症候群(Shy-Drager syndrome)、皮質基底核退化、進行性核上性麻痺、威爾遜氏症(Wilson's disease)、門克斯症(Menkes disease)、腎上腺白質退化症、體顯性腦動脈血管病變合併皮質下腦梗塞及腦白質病變(CADASIL)、肌肉營養不良症、恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease) (CMT)、家族性痙攣性截癱、神經纖維瘤、橄欖體腦橋小腦萎縮或退化、紋狀體退化、吉蘭巴雷症候群(Guillain-Barré syndrome)、和痙攣性截癱。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之癲癇發作障礙包括，但不限於，癲癇性發作、非癲癇性發作、癲癇、發熱性驚厥；局部癲癇發作包括，但不限於，單純局部癲癇發作、傑克遜癲癇發作(Jacksonian seizures)、複雜局部癲癇發作、和持續性局部癲癇症(epilepsia partialis continua)；廣泛性癲癇發作包括，但不限於，廣泛性強直陣攣性發作、失神發作、非典型癲癇發作、肌抽躍性癲癇發作、青少年肌抽躍性癲癇發作、和嬰兒痙攣症；以及癲癇重積狀態。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物之組合物治療之頭痛類型包括，但不限於，偏頭痛、三叉型頭痛、緊張、和叢集性頭痛，包括炳-霍頓症候群(Bing-Horton-Syndrome)。

可以用DEX及5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物、任何此等化合物之衍生物、代謝物或前驅藥的組合物治療之其他神經障礙包括，但不限於，雷特氏症候群(Rett Syndrome)、自閉症、耳鳴、意識紊亂障礙、性功能異常、頑固性咳嗽、嗜睡症、猝倒症；由於不受控制的喉部肌肉痙攣所致的語音障礙，包括，但不限於，外展痙攣性發音障礙、內收肌痙攣性發音障礙、肌肉緊張性發音障礙、和聲音震顫；糖尿病性神經病變、化療引起的神經毒性，例如氨甲喋呤神經毒性；失禁包括，但不限於，壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、和大便失禁；以及勃起功能異常。

DEX之疼痛緩解特性可以藉由一種方法來增強，該方法包含共同投予DEX與5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物、任何此等化合物之衍生物、代謝物或前驅藥、與DEX的組合物。

式I化合物之疼痛緩解特性可以藉由一種包含共同投予DEX與式I化合物的方法來增強。

此等方法可用來治療任何疼痛或為任何疼痛提供緩解，包括但不限於，肌肉骨骼疼痛、神經性疼痛、癌症相關疼痛、急性疼痛、傷害感受性疼痛(nociceptive pain)等。

肌肉骨骼疼痛的例子包括下背痛(即腰骶部疼痛)、原發性痛經、和關節炎疼痛，例如與下列有關的疼痛：類風濕性關節炎、幼年類風濕性關節炎、骨關節炎(osteoarthritis)、骨關節病(osteoarthosis)、軸向脊柱關節炎包括強直性脊柱炎等。

在一些具體例中，DEX與5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物，的組合物係用來治療慢性肌肉骨骼疼痛。

神經性疼痛的例子包括特發性與糖尿病性周邊神經病變、皰疹後神經痛、三叉神經痛、單側根神經病變(monoradiculopathies)、幻肢痛、中樞疼痛等。神經性疼痛的其他病因包括癌症相關疼痛、腰神經根壓迫、脊髓損傷、中風後疼痛、中樞多發性硬化疼痛、HIV-相關神經病變、以及放療或化療相關神經病變等。

術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括診斷、治癒、緩解、治療、或預防人類或其他動物的疾病，或以其他方式影響人類或其他動物身體的結構或任何功能的任何活動。

任何5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑可用於和DEX合併以改善DEX的治療特性。DEX與5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑可以分開的組成物或劑型投予、或可以包含兩者的單一組成物或劑型投予。

可和DEX共同投藥的5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑包括，但不限於，式I化合物、氯米帕明、杜使平、氟西汀、米安色林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、阿莫沙平、去甲丙咪嗪、普羅替林、曲米帕明、去甲替林、馬普替林、苯乙肼、異卡波肼、反苯環丙胺、帕羅西汀、曲唑酮、西酞普蘭、舍曲林、芳氧胺基茚滿、苯乃靜、依地普侖、氟伏沙明、文拉法辛、去甲文拉法辛、度洛西汀、米氮平、奈法唑酮、司來吉蘭、西布曲明、米那普崙、特索芬辛、巴索芬辛、嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、尼亞拉胺、異丙煙肼、異丙氯肼、托洛沙酮、丁替林、度硫平、二苯西平、伊普吲哚、洛非帕明、奥匹哌醇、去甲氟西汀、達泊西汀等、或任何此等化合物的代謝物或前驅藥、或任何此等化合物的藥學上可接受的鹽。

比起單獨投予任一組分所達到的效能，合併式I化合物、和DEX可提供更大的功效，例如更佳的疼痛緩解。在快速代謝者中，DEX可更快且快速地被代謝，即使在高劑量下亦產生低的全身性暴露。除了擁有抗抑鬱與鎮痛特性以外，式I化合物是DEX代謝的抑制劑。式I化合物的代謝物，包括式I化合物、衍生物、代謝物，亦是DEX代謝的抑制劑。於是，式I化合物，包括在體內快速轉換的式I化合物的形式(例如鹽、水合物、溶劑合物、多晶形物等等)是式I化合物的前驅藥。

如上所述，此抑制作用可增強DEX血漿位準，產生加成或協同的效能，例如緩解神經障礙包括疼痛、抑鬱症、戒菸等。因而，雖然抑制DEX代謝是該組合物的許多潛在益處之唯一一者，但就許多病況而言，共同投予DEX和式I化合物由此可提升式I化合物的效能。就許多病況而言，共同投予DEX和式I化合物可提升式I化合物的鎮痛特性。就許多病況而言，共同投予DEX與式I化合物亦可提升式I化合物的抗抑鬱特性，包括更快速開始作用。

共同投予DEX與式I化合物另一種潛在益處是其可用於降低與用DEX治療有關的不良事件，例如嗜睡或精神錯亂的潛在性。此可用於舉例而言，處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險中之主體。

共同投予DEX與式I化合物另一種潛在益處是其可用於降低與用式I化合物治療有關的不良事件，例如癲癇發作的潛在性。此可用於舉例而言，處於經歷用式I化合物治療所造成的不良事件的風險中之主體。

關於DEX，式I化合物，共同投予可降低與任何此等化合物有關的中樞神經系統不良事件、腸胃道事件、或另一類型的不良事件。中樞神經系統(CNS)不良事件包括，但不限於，緊張、暈眩、失眠、頭暈、震顫、幻覺、抽搐、CNS抑鬱症、恐懼、焦慮、頭痛、易怒或激動、耳鳴、嗜睡、暈眩、鎮靜、嗜眠、精神錯亂、迷向、乏力、不協調、疲累、溢樂、緊張、失眠症、睡眠障礙、抽搐性癲癇發作、興奮、緊張狀態(catatonic-like states)、歇斯底里、幻覺、妄想、偏執、頭痛及/或偏頭痛、和錐體外症狀例如動眼神經危象(oculogyric crisis)、斜頸、過度興奮、肌張力增高、共濟失調、和舌投射。

腸胃道不良事件包括，但不限於，噁心、嘔吐、腹痛、吞嚥困難、消化不良(dyspepsia)、腹瀉、腹脹、脹氣、消化性潰瘍伴隨出血、稀便、便秘、胃痛、胃灼熱、積氣、食慾不振、胃有飽脹感、消化不良(indigestion)、胃脹、胃酸過多、口乾、胃腸道紊亂、和肚子痛。

共同投予DEX與5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物不一定需要該二化合物以相同劑型投予。舉例而言，該二化合物可以以單一劑型投予，或其等可以以兩個分別劑型投予。此外，該二化合物可以同時投予，但這不是必需的。該等化合物可以於不同時間給予，只要在進行共同投予治療期間兩者一起在人類身體內同時達至少一部分的時間。

在一些具體例中，共同投予式I化合物和DEX的組合物導致疼痛緩解的特性。舉例而言，當相較於單獨的式I化合物或相較於單獨的DEX，該組合物可具有經改良之疼痛緩解特性，包括潛在地更快速開始作用。

在一些具體例中，該組合物可具有經改良之疼痛緩解特性，具有至少約0.5%、至少約1%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約50%、至少100%、高達約500%或高達1000%、約0.5%至約1000%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%、約90%至約100%、約100%至約110%、約110%至約120%、約120%至約130%、約130%至約140%、約140%至約150%、約150%至約160%、約160%至約170%、約170%至約180%、約180%至約190%、約190%至約200%、或任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的疼痛緩解，相較於單獨的式I化合物。

在一些具體例中，該組合物可具有經改良之疼痛緩解特性，具有至少約0.5%、至少約1%、至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約50%、至少100%、高達約500%或高達1000%、約0.5%至約1000%、約10%至約20%、約20%至約30%、約30%至約40%、約40%至約50%、約50%至約60%、約60%至約70%、約70%至約80%、約80%至約90%、約90%至約100%、約100%至約110%、約110%至約120%、約120%至約130%、約130%至約140%、約140%至約150%、約150%至約160%、約160%至約170%、約170%至約180%、約180%至約190%、約190%至約200%、或任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的疼痛緩解，相較於相較於單獨的DEX。

除另有指示外，任何時候以結構、名稱、或任何其他方式提到本案化合物，例如DEX、式I化合物，包括藥學上可接受的鹽；另擇的固體形式，例如多晶形物、溶劑合物、水合物等等；互變異構物；經氘修飾的化合物，例如經氘修飾的DEX與式I化合物；或在化合物如本案所述般使用的條件下，可快速轉換成本案所述化合物的任何化學物種。經氘修飾的DEX與式I化合物或SARPO的例子包括，但不限於，下文所顯示者。

一劑型或一組成物可為DEX與抑制DEX代謝的化合物，例如式I化合物單獨或連同載體的混摻物或混合物。舉例來說，DEX與式I化合物可分散在彼此當中或一起分散在載體內。分散液可包括固體材料的混合物，其中小型個別顆粒實質上是一種化合物，但該小型顆粒係分散在彼此當中，例如可能發生假使兩種不同藥物的兩種粉末是以固體載體材料混摻，且該混摻係於固體形式中完成。在一些具體例中，DEX與式I化合物可實質上均勻分散在一組成物或劑型內。或者，DEX與式I化合物可在一組成物或劑型的分別區塊或相中。舉例來說，一藥物可在包衣內，且另一藥物可位在包衣裡面的核心內。舉例來說，一藥物可調配用於持續釋放，另一藥物可調配用於立即釋放。

一些具體例包括投予含有呈現提供持續釋放形式的式I化合物與呈現提供立即釋放形式的DEX或相反的錠劑。儘管有許多方式可實現式I化合物的持續釋放，但在一些具體例中，式I化合物係和羥丙基甲基纖維素合併。舉例來說，式I化合物鹽酸鹽的顆粒可和微晶纖維素與羥丙基甲基纖維素(譬如，METHOCEL™)混摻以形成混摻粉末的摻和物(admixture)。此隨後可和立即釋放DEX合併在單一錠劑中。

DEX及/或5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑例如式I化合物可和基於擇定投予途徑與標準藥學實務所挑選的藥學載劑合併，如於舉例來說，Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005，內所述。活性成分和載劑的相對比例可藉由，舉例來說，化合物的溶解度和化學本質、擇定投予途徑與標準藥學實務來決定。

治療性化合物可藉由能讓(多個)活性製劑和患者體內的所欲作用位點或(多個)位點接觸的任何方式來投予。該化合物可藉由連同醫藥品使用的任何慣常方式投予，像是個別治療性製劑抑或治療性製劑的組合。舉例來說，其等可作為藥學組成物的唯一活性製劑來投予、或其等可和其他治療活性成分合併使用。

治療性化合物可以適於選定的投予途徑，譬如口服或腸胃外的多種形式投予至主體。此態樣的腸胃外投予包括藉由下列途徑投予：靜脈內、肌肉內、皮下、眼內、滑膜內、經上皮包括穿皮、眼部、舌下和頰內；局部包括眼部、皮膚、眼、直腸與經由吹入、氣霧劑的鼻吸入以及直腸全身性。

DEX對式I化合物的比例可變動。在一些具體例中，DEX對式I化合物的重量比可為約0.1至約10、約0.1至約2、約0.2至約1、約0.1至約0.5、約0.1至約0.3、約0.2至約0.4、約0.3至約0.5、約0.5至約0.7、約0.8至約1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.45、約0.6、約0.9、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何比例。比例為0.1指示DEX的重量是式I化合物的重量的1/10。比例為10指示DEX的重量是式I化合物的重量的10倍。

在治療性組成物內的DEX份量可變動。舉例來說，一些液體組成物可包含約0.0001 % (w/v)至約50% (w/v)、約0.01 % (w/v)至約20% (w/v)、約0.01 %至約10% (w/v)、約0.001 % (w/v)至約1 % (w/v)、約0.1 % (w/v)至約0.5% (w/v)、約1 % (w/v)至約3% (w/v)、約3% (w/v)至約5% (w/v)、約5% (w/v)至約7% (w/v)、約7% (w/v)至約10% (w/v)、約10% (w/v)至約15% (w/v)、約15% (w/v)至約20% (w/v)、約20% (w/v)至約30% (w/v)、約30% (w/v)至約40% (w/v)、或約40% (w/v)至約50% (w/v)的DEX。

一些液體劑型可含約10 mg至約500 mg、約30 mg至約350 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約70 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約40 mg至約50 mg、約40 mg至約42 mg、約42 mg至約44 mg、約44 mg至約46 mg、約46 mg至約48 mg、約48 mg至約50 mg、約80 mg至約100 mg、約110 mg至約130 mg、約170 mg至約190 mg、約45 mg、約60 mg、約90 mg、約120 mg、或約180 mg DEX、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的DEX。

一些固體組成物可包含至少約5% (w/w)、至少約10% (w/w)、至少約20% (w/w)、至少約50% (w/w)、至少約70% (w/w)、至少約80%、約10% (w/w)至約30% (w/w)、約10% (w/w)至約20% (w/w)、約20% (w/w)至約30% (w/w)、約30% (w/w)至約50% (w/w)、約30% (w/w)至約40% (w/w)、約40% (w/w)至約50% (w/w)、約50% (w/w)至約80% (w/w)、約50% (w/w)至約60% (w/w)、約70% (w/w)至約80% (w/w)、或約80% (w/w)至約90% (w/w)的DEX。

一些固體劑型可含約10 mg至約500 mg、約30 mg至約350 mg、約20 mg至約50 mg、約30 mg至約60 mg、約40 mg至約50 mg、約40 mg至約42 mg、約42 mg至約44 mg、約44 mg至約46 mg、約46 mg至約48 mg、約48 mg至約50 mg、約50 mg至約200 mg、約50 mg至約70 mg、約80 mg至約100 mg、約110 mg至約130 mg、約170 mg至約190 mg、約60 mg、約90 mg、約120 mg、或約180 mg的DEX、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的DEX。

治療性組成物內的式I化合物的份量可異動。假使所欲的是增加DEX的血漿位準，則式I化合物應以增加DEX的血漿位準的份量來投予。舉例來說，式I化合物可以致使，在第8日，該主體的DEX血漿濃度為投予相同的DEX份量而無式I化合物時的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、或至少約80倍的份量來投予。

在一些具體例中，式I化合物可以致使，在第8日，DEX的給藥時間起12小時曲線下面積(AUC_0-12 )、或給藥後12小時的主體平均血漿濃度(C_avg )為投予相同的DEX份量而無式I化合物時的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、至少約40倍、至少約50倍、至少約60倍、至少約70倍、或至少約80倍的份量來投予至一主體。

在一些具體例中，式I化合物係以致使，在第8日，主體的DEX最大血漿濃度(C_max )為投予相同的DEX份量而無式I化合物時的血漿濃度的至少約2倍、至少約5倍、至少約10倍、至少約15倍、至少約20倍、至少約30倍、或至少約40倍的份量來投予至一主體。

就共同投予式I化合物而言，DEX的血漿位準的增加可發生在已投予式I化合物的第一日，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物。舉例來說，已投予式I化合物的第一日之DEX血漿位準可為投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的位準之至少約1.5倍、至少約至少2倍、至少約2.5倍、至少約3倍、至少約4倍、至少約5倍、至少約6倍至少約7倍、至少約8倍、至少約9倍、或至少約10倍。

在一些具體例中，已投予式I化合物的第一日的DEX AUC可為投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的AUC之至少兩倍。

在一些具體例中，已投予式I化合物的第一日的DEX C_max 可為投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的C_max 的至少兩倍。

在一些具體例中，已投予式I化合物的第一日的DEX波谷位準(譬如，投藥後12小時的血漿位準)可為投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的波谷位準的至少兩倍。

在一些具體例中，式I化合物係於用DEX治療至少兩日的第一日投予，其中DO血漿位準的減少發生在已共同投予式I化合物和DEX的第一日，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物。舉例來說，相較於投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的DO血漿位準，在第一日的DO血漿位準可降低至少5%。

在一些具體例中，式I化合物和DEX係共同投予至需要用DEX治療的主體達至少連續五日，其中，在第五日，該DEX血漿位準係高於連續五日投予相同的DEX份量而無式I化合物投予所將達到的DEX血漿位準。舉例來說，在第五日的DEX血漿位準(舉例來說在投藥後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時)可為連續五日投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的位準的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少65倍、或高達約500倍。

在一些具體例中，式I化合物和DEX係共同投予至需要用DEX治療的主體達至少連續六日，其中，在第六日，該DEX血漿位準係高於連續六日投予相同的DEX份量而無式I化合物投予所將達到的DEX血漿位準。舉例來說，在第六日的DEX血漿位準(舉例來說在投藥後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時)可為連續六日投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的位準的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少75倍、或高達約500倍。

在一些具體例中，式I化合物和DEX係共同投予至需要用DEX治療的主體達至少連續七日，其中，在第七日，該DEX血漿位準係高於連續七日投予相同的DEX份量而無式I化合物投予所將達到的DEX血漿位準。舉例來說，在第七日的DEX血漿位準(舉例來說在投藥後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時)可為連續七日投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的位準的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、或高達約500倍。

在一些具體例中，式I化合物和DEX係共同投予達至少連續八日，其中，在第八日，DEX係具有，舉例來說，在共同投予式I化合物和DEX後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時為連續八日投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的血漿位準的至少5倍、至少10倍、至少20倍、至少30倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、或高達約1,000倍的血漿位準。

在一些具體例中，式I化合物和DEX係共同投予至需要用DEX治療的主體達至少連續八日，其中，在第八日，DO血漿位準係低於連續八日投予相同的DEX份量而無式I化合物所將達到的DO血漿位準。舉例來說，相較於連續八日投予相同的DEX份量而無式I化合物將達到的DO血漿位準，在第八日的DO血漿位準(舉例來說在投藥後0小時、1小時、3小時、6小時、或12小時)可降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、或至少50%。

在一些具體例中，式I化合物係以致使，在第8日，主體中的式I化合物的AUC_0-12 為至少約100 nghr/mL、至少約200 nghr/mL、至少約500 nghr/mL、至少約600 nghr/mL、至少約700 nghr/mL、至少約800 nghr/mL、至少約900 nghr/mL、至少約1,000 nghr/mL、至少約1,200 nghr/mL、至少1,600 nghr/mL、或高達約15,000 nghr/mL的份量來投予至主體。

在一些具體例中，式I化合物係以致使，在第8日，主體中的式I化合物的C_avg 為至少約10 ng/mL、至少約20 ng/mL、至少約40 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約60 ng/mL、至少約70 ng/mL、至少約80 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少120 ng/mL、或高達約1,500 ng/mL的份量來投予至主體。

一些液體組成物可包含約0.0001 % (w/v)至約50% (w/v)、約0.01 % (w/v)至約20% (w/v)、約0.01 %至約10% (w/v)、約1 % (w/v)至約3% (w/v)、約3% (w/v)至約5% (w/v)、約5% (w/v)至約7% (w/v)、約5% (w/v)至約15% (w/v)、約7% (w/v)至約10% (w/v)、約10% (w/v)至約15% (w/v)、約15% (w/v)至約20% (w/v)、約20% (w/v)至約30% (w/v)、約30% (w/v)至約40% (w/v)、或約40% (w/v)至約50% (w/v)的式I化合物或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的式I化合物。

一些液體劑型可含有約10 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約10 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約40 mg至約90 mg、約200 mg至約300 mg、約70 mg至約95 mg、約100 mg至約200 mg、約105 mg至約200 mg、約110 mg至約140 mg、約180 mg至約220 mg、約280 mg至約320 mg、約200 mg、約150 mg、或約300 mg的式I化合物、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的式I化合物。

一些固體組成物可包含至少約5% (w/w)、至少約10% (w/w)、至少約20% (w/w)、至少約50% (w/w)、至少約70% (w/w)、至少約80%、約10% (w/w)至約30% (w/w)、約10% (w/w)至約20% (w/w)、約20% (w/w)至約30% (w/w)、約30% (w/w)至約50% (w/w)、約30% (w/w)至約40% (w/w)、約40% (w/w)至約50% (w/w)、約50% (w/w)至約80% (w/w)、約50% (w/w)至約60% (w/w)、約70% (w/w)至約80% (w/w)、或約80% (w/w)至約90% (w/w)的式I化合物、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的式I化合物。

一些固體劑型可含有約10 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約10 mg至約50 mg、約50 mg至約100 mg、約40 mg至約90 mg、約200 mg至約300 mg、約70 mg至約95 mg、約100 mg至約200 mg、約105 mg至約200 mg、約110 mg至約140 mg、約50 mg至約150 mg、約180 mg至約220 mg、約280 mg至約320 mg、約200 mg、約150 mg、或約300 mg的式I化合物、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的式I化合物。

在一些具體例中，式I化合物係以致使式I化合物血漿位準為約0.1 µM至約10 µM、約0.1 µM至約5 µM、約0.2 µM至約3 µM、0.1 µM至約1 µM、約0.2 µM至約2 µM、1 µM至約10 µM、約1 µM至約5 µM、約2 µM至約3 µM、或約2.8 µM至約3 µM、約1.5 µM至約2 µM、約4.5 µM至約5 µM、約2.5 µM至約3 µM、約1.8 µM、約4.8 µM、約2.9 µM、約2.8 µM、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何血漿位準的劑量來投予。

在一些具體例中，式I化合物可以以致使，在第8日，主體中的式I化合物的AUC_0-12 為至少約200 nghr/mL、至少約400 nghr/mL、至少約700 nghr/mL、至少約1,000 nghr/mL、至少約3,000 nghr/mL、至少約7,000 nghr/mL、至少約10,000 nghr/mL、至少約15,000 nghr/mL、至少約20,000 nghr/mL、至少約30,000 nghr/mL、高達約50,000 nghr/mL、高達約150,000 nghr/mL、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何AUC的份量來投予至主體。

在一些具體例中，式I化合物係以致使，在第8日，主體中的式I化合物的C_max 為至少約20 ng/mL、至少約60 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少約150 ng/mL、至少約200 ng/mL、至少約300 ng/mL、高達約1,000 ng/mL、至少約4,000 ng/mL、高達約10,000 ng/mL、高達約50,000 ng/mL、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何C_max 的份量來投予至主體。

在一些具體例中，式I化合物係以致使，在第8日，主體中的式I化合物的C_avg 為至少約20 ng/mL、至少約30 ng/mL、至少約50 ng/mL、至少約80 ng/mL、至少約90 ng/mL、至少約100 ng/mL、至少約150 ng/mL、至少約200 ng/mL、至少約300 ng/mL、高達約1,000 ng/mL、高達約5,000 ng/mL、高達約30,000 ng/mL、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何C_avg 的份量來投予至主體。

就包含DEX與式I化合物兩者的組成物而言，一些液體可包含約0.0001 % (w/v)至約50% (w/v)、約0.01 % (w/v)至約20% (w/v)、約0.01 %至約10% (w/v)、約1 % (w/v)至約3% (w/v)、約3% (w/v)至約5% (w/v)、約5% (w/v)至約7% (w/v)、約5% (w/v)至約15% (w/v)、約7% (w/v)至約10% (w/v)、約10% (w/v)至約15% (w/v)、約15% (w/v)至約20% (w/v)、約20% (w/v)至約30% (w/v)、約30% (w/v)至約40% (w/v)、約40% (w/v)至約50% (w/v)的合併的DEX與式I化合物、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量。一些固體組成物可包含至少約5% (w/w)、至少約10% (w/w)、至少約20% (w/w)、至少約50% (w/w)、至少約70% (w/w)、至少約80%、約10% (w/w)至約30% (w/w)、約10% (w/w)至約20% (w/w)、約20% (w/w)至約30% (w/w)、約30% (w/w)至約50% (w/w)、約30% (w/w)至約40% (w/w)、約40% (w/w)至約50% (w/w)、約50% (w/w)至約80% (w/w)、約50% (w/w)至約60% (w/w)、約70% (w/w)至約80% (w/w)、約80% (w/w)至約90% (w/w)的合併的DEX與式I化合物、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量。在一些具體例中，在單一組成物或劑型內DEX對式I化合物的重量比可為約0.1至約2、約0.2至約1、約0.1至約0.3、約0.2至約0.4、約0.3至約0.5、約0.5至約0.7、約0.8至約1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.45、約0.6、約0.9、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何比例。

治療有效量的治療性化合物可看情形來變化。舉例來說，DEX的每日劑量在一些情況下可介於下列範圍：約0.1 mg至約1000 mg、約40 mg至約1000 mg、約20 mg至約600 mg、約60 mg至約700 mg、約100 mg至約400 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約25 mg至約30 mg、約30 mg至約35 mg、約35 mg至約40 mg、約40 mg至約45 mg、約45 mg至約50 mg、約50 mg至約55 mg、約55 mg至約60 mg、約20 mg至約60 mg、約60 mg至約100 mg、約100 mg至約200 mg、約100 mg至約140 mg、約160 mg至約200 mg、約200 mg至約300 mg、約220 mg至約260 mg、約300 mg至約400 mg、約340 mg至約380 mg、約400 mg至約500 mg、約500 mg至約600 mg、約15 mg、約30 mg、約60 mg、約120 mg、約180 mg、約240 mg、約360 mg、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何每日劑量。DEX可投予一日一次；或一日兩次或每12小時、一日三次、一日四次或一日六次，其份量分別為每日劑量的約一半、三分之一、四分之一、或六分之一。

式I化合物的每日劑量在一些情況下可介於下列的範圍：約10 mg至約1000 mg、約50 mg至約600 mg、約100 mg至約2000 mg、約50 mg至約100 mg、約70 mg至約95 mg、約100 mg至約200 mg、約105 mg至約200 mg、約100 mg至約150 mg、約150 mg至約300 mg、約150 mg至約200 mg、約200 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約200 mg約300 mg、約300 mg至約400 mg、約400 mg至約500 mg、約400 mg至約600 mg、約360 mg至約440 mg、約560 mg至約640 mg、或約500 mg至約600 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg、或是任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何每日劑量。式I化合物可投予一日一次；或一日兩次或每12小時、或一日三次，其份量分別為每日劑量的約一半或三分之一。

在一些具體例中：1)約50 mg/日至約100 mg/日、約100 mg/日至約150 mg/日、約150 mg/日至約300 mg/日、約150 mg/日至約200 mg/日、約200 mg/日至約250 mg/日、約250 mg/日至約300 mg/日的式I化合物或約300 mg/日至約500 mg/日的式I化合物；及/或2)約15 mg/日至約60 mg/日、約15 mg/日至約30 mg/日、約30 mg/日至約45 mg/日、約45 mg/日至約60 mg/日、約60 mg/日至約100 mg/日、約80 mg/日至約110 mg/日、約100 mg/日至約150 mg/日、或約100 mg/日至約300 mg/日的DEX，係投予至需要其之主體。

在一些具體例中，約150 mg/日的式I化合物和約30 mg/日的DEX、約150 mg/日的式I化合物和約60 mg/日的DEX、約150 mg/日的式I化合物和約90 mg/日的DEX、約150 mg/日的式I化合物和約120 mg/日的DEX、約200 mg/日的式I化合物和約30 mg/日的DEX、約200 mg/日的式I化合物和約60 mg/日的DEX、約200 mg/日的式I化合物和約90 mg/日的DEX、約200 mg/日的式I化合物和約120 mg/日的DEX、約300 mg/日的式I化合物和約30 mg/日的DEX、約300 mg/日的式I化合物和約60 mg/日的DEX、約300 mg/日的式I化合物和約90 mg/日的DEX、或約300 mg/日的式I化合物和約120 mg/日的DEX係投予至該主體。

在一些具體例中，約100 mg/日的式I化合物和約15 mg/日的DEX係投予至該主體達1、2、或3日，接著投予約200 mg/日的式I化合物和約30 mg/日的DEX。在一些具體例中，約100 mg/日的式I化合物和約30 mg/日的DEX係投予至該主體達1、2、或3日，接著投予約200 mg/日的式I化合物和約60 mg/日的DEX。

在一些具體例中，約75 mg/日的式I化合物和約15 mg/日的DEX係投予至該主體達1、2、或3日，接著投予約150 mg/日的式I化合物和約30 mg/日的DEX。在一些具體例中，約75 mg/日的式I化合物和約30 mg/日的DEX係投予至該主體達1、2、或3日，接著投予約150 mg/日的式I化合物和約60 mg/日的DEX。

5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物，只要需要可以予以投予以治療神經病況，例如疼痛、抑鬱症或咳嗽。在一些具體例中，5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑，例如式I化合物和DEX係投予至少一日一次，例如一日一次或一日兩次，達至少1日、至少3日、至少5日、至少7日、至少8日、至少14日、至少30日、至少60日、至少90日、至少180日、至少365日、或更久。

治療性化合物可以，舉例來說，和惰性稀釋劑或和可食用載劑調配以供口服投予，或其可包封在硬質或軟質外殼明膠膠囊內、壓成錠劑、或直接併入用膳的食物內。就口服治療投予而言，該活性化合物可和賦形劑合併並以可攝入錠劑、頰內錠劑、含片、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、薄片(wafers)等等形式使用。

錠劑、含片、丸劑、膠囊等等亦可含有下列一或多者：結合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉、或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸等等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；甜味劑，例如蔗糖、乳糖、或糖精；或加味劑，例如薄荷、冬青油、或櫻桃加味劑。當劑量單位形式是膠囊時，除了上述類型的材料之外，還可以含有液體載劑。各種其他材料可以作為包衣存在，舉例而言，錠劑、丸劑、或膠囊可塗覆有蟲膠、糖或兩者。糖漿或酏劑可含有活性化合物、作為甜味劑的蔗糖、作為防腐劑的甲基和丙基對羥基苯甲酸酯、染料和香料，例如櫻桃或橙子香味。可能所欲的是，在劑型或藥學組成物中的材料為藥學上純淨的且以運用份量而言實質上無毒。

一些組成物或劑型可為液體或可包含分散於液體中的固相。

治療性化合物可調配成供胃腸外或口服投予。作為游離鹼或藥學上可接受的鹽之活性化合物的溶液可在混合有表面活性劑，例如羥基丙基纖維素的水中製備。分散液亦可具有分散於甘油、液體聚乙二醇、及其混合物以內的油、或分散於甘油、液體聚乙二醇、及其混合物中的油。在平常的儲存和使用條件下，此等製品可含有防止微生物生長的防腐劑。

雖然失智症例如阿茲海默症(AD)的特徵是認知缺陷，但神經性精神症狀(失智症之行為和心理症狀，BPSD)才是看護人員負擔和住院的主要驅動因素之一。BPSD症狀的頻率隨疾病進展而增加(譬如在輕度和中度AD中高達60%且在嚴重AD中高達90%)。

目前市面上的失智症療法在治療BPSD尚有很多改進空間，但亦有其他非認知方面的顧慮。在持續缺乏疾病調修性療法時，這變得越來越重要，因為像是敵意、侵略性、漫遊、不適當性行為或失禁的症狀給看護人員和家庭造成重大問題，並且是(昂貴的)養老院安置的預測因素。

開立(典型的或非典型的)精神安定劑以幫助護理和看護是普遍的全球慣例。然而，FDA已經確定精神安定劑的標示外處方對失智主體的健康構成了重大威脅，並已發布了黑盒子警告，引證了嚴重的心血管不良事件和增加的死亡風險。EU批准了利培酮(risperidone)允許在中-重度AD患者短期使用，只有在對自身或其他人造成傷害的情況下。在帕金森氏症中，精神安定劑的抗膽鹼能效應是非常不欲見的，因為彼等不可避免地又惡化了運動病況和營養性神經系統的症狀。在所有失智症中，降低癲癇發作臨界值是精神安定劑的另一種罕見但非常不欲見的潛在不良效應。此等關於在失智症使用精神安定藥物的顧慮致使在此類患者中使用精神安定劑的情況減少，在絕大多數的輕度至中度AD患者中，BPSD症狀基本上未受治療。

因此，數個具體例為新穎組成物及方法，其可用於下列之症狀性與疾病調修性治療：神經退化性疾病與腦損傷包括其後遺症，像是器質性腦症候群與慢性創傷性腦病；慢性或頑固性疼痛、與視網膜病變有關的眼科適應症、焦慮症、創傷後壓力症、抑鬱症、糖尿病及其併發症像是有或無神經性疼痛的周邊神經病變、伯格氏症(Buerger's disease)、雷諾氏症、冠狀動脈疾病、心絞痛、動脈粥樣硬化包括CNS像是多發梗塞性失智症、血管性認知功能障礙、血管性失智症或賓斯瓦格症(Binswanger's Disease)、和腎病變。

在第一態樣中，所提供的是一種增加DEX的代謝壽命的方法，其包含投予式I之5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑至需要用DEX治療的主體，其中5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑為CYP2D6酵素的抑制劑且其中DEX與M1係同時存在於該主體的體內。

在第二態樣中，所提供的是一種預防與DEX治療有關的不良事件的方法，其包含共同投予式I之5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑至需要用DEX治療的主體，其中該主體係處於經歷用DEX治療所造成的不良事件的風險。

在第三態樣中，所提供的是一種在治療神經性精神障礙時使用式I之5HT2A受體拮抗劑以改善DEX治療特性的方法。

在第四態樣中，所提供的是一種治療神經性精神障礙的方法，其包含投予式I之5HT2A受體拮抗劑與DEX至需要其治療之主體。

在第一、第二、第三與第四態樣的一具體例中，5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑是M1的前驅藥例如式I化合物或其藥學上可接受的鹽。

在第一、第二與第三態樣的一具體例中，5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑是M1的鏡像異構物，例如(R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)或(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇)、或其藥學上可接受的鹽。

在第三與第四態樣的一具體例中，神經性精神障礙是阿茲海默症。

在第五態樣中，所提供的是一種選擇5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑以和DEX在需要其之主體中合併使用的方法。

在第五態樣中，帶有強力CYP2D6抑制活性的5HT2A受體拮抗劑的特定鏡像異構物具有較高的血腦屏障穿透作用。

在第五態樣的一具體例中，在和DEX合併投予時，帶有強效CYP2D6抑制活性的5HT2A受體拮抗劑的特定鏡像異構物具有較佳的中樞對周邊效應之比例，其中中樞效應係藉由直接或間接的5HT2A受體聯結方法來評估，而周邊效應係藉由基於血糖測量的方法來評估。

在第五態樣的一具體例中，DEX與選定的5-HT2A拮抗劑係以合併劑量投予，且其中所投予的DEX份量包含約20 mg/日至約80 mg/日。

在第五態樣的一具體例中，DEX和M1的選定鏡像異構物係以合併劑量投予，其中所投予的M1鏡像異構物的份量包含約0.1 mg/日至約1000 mg/日。

本發明一具體例為一種增強DEX治療特性的方法，其係藉由投予DEX和具有強效CYP2D6抑制活性的5HT2A受體拮抗劑、以及其自身的多重治療益處。

一些具體例包括一種治療疾病或障礙的方法，其包含投予約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約300 mg/日、約5 mg/日至約400 mg/日、約5 mg/日至約500 mg/日、約5 mg/日至約600 mg/日、約5 mg/日至約1,000 mg/日、約50 mg/日至約1000 mg/日、約100 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約1000 mg/日、約150 mg/日至約5000 mg/日、約150 mg/日至約300 mg/日、或約150 mg/日至約100 mg/日、或依照所需份量的式I化合物以及約0.1 mg/日至約1 mg/日、約0.5 mg/日至約15 mg/日、約15 mg/日至約60 mg/日、約15 mg/日至約120 mg/日、約0.1 mg/日至約200 mg/日、或任何此等值所界定的範圍、或介於任何此等值之間的任何份量的式I化合物、或依照所需份量的DEX至需要其之主體。

Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, in "Polymers for Controlled Drug Delivery", Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990；以其之整體併入以作為參考)。本發明的組成物可調配成用於口服、局部、直腸、陰道、鼻、或眼部投予的任何藥學劑型，並且包括糖漿與懸浮劑，使用常見已知成分和流程及方法(US4,221,778、US4,762,709、US4,788,055、US4,959,219、US4,996,047、US5,071,646、及US5,186,930；Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, in "Polymers for Controlled Drug Delivery", Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990；整體併入以作為參考)可用於調配本發明的組成物。

本發明可調配成用於口服、局部、直腸、陰道、鼻、或眼部投予的任何藥學劑型，並且包括糖漿與懸浮劑，且調配藥學組成物的常見已知成分和流程係落在本領域技術人員的職權範圍內，其包括各種已知方法(US4,221,778、US4,762,709、US4,788,055、US4,959,219、US4,996,047、US5,071,646、US4,221,778、及US5,186,930；以其等之整體併入於此以作為參考)可用於調配本發明的組成物。

口服調配物與錠劑調配物包括腸溶包衣分層調配物，其包含一分離層，以將酸性腸溶包衣材料與身為酸敏感物質的奧美拉唑(omeprazole)分開。本案揭示的HPC或其他適宜聚合物可用於在所述調配物將核心材料與腸溶包衣層分開的層中。合成方法

SGL鹽酸鹽(CAS號：135159-51-2)，它的系統名稱為丁二酸，單(2-(二甲基胺基)-1-((2-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)苯氧基)甲基)乙基)酯，鹽酸鹽，可經由許多合成方法製造(Chen等人，A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues, Chinese Chemical Letters, Volume 21, Issue 3, March 2010, Pages 287–28; J Med Chem 33(6) (1990); CN103242179 A; WO2015008973；整體併入以作為參考)。

2-羥基-3'-甲氧基聯苄和表氯醇憑藉鹼在適宜溶劑中的反應產生了2-(2,3-環氧基丙氧基)-3'-甲氧基聯苄，其與二甲胺於適宜溶劑中迴流進行反應生成了2-[3-(二甲基胺基)-2-羥基丙氧基]-3'-甲氧基聯苄。最後，此化合物係以琥珀酸酐處理同時於適宜溶劑內與酸一起迴流。

如下列方案顯示，2-羥基-3'-甲氧基聯苄和表氯醇憑藉鹼NaH在DMF中的反應產生了2-(2,3-環氧基丙氧基)-3'-甲氧基聯苄，其與二甲胺於迴流THF中反應生成了2-[3-(二甲基胺基)-2-羥基丙氧基]-3'-甲氧基聯苄。最後，此化合物係於迴流THF中以琥珀酸酐處理及於丙酮中，以HCl處理(J Med Chem 33(6) (1990)，以參照方式併入本案)。

SGL鹽酸鹽係由水楊醛經由苄基保護、還原、氯化、艾伯佐夫反應(Arbuzov reaction)、威悌-霍納反應(Wittig-Horner reaction)、催化性氫化以生成2-2-(3-甲氧基苯基)乙酚，其被投以和表氯醇反應、胺化、酯化及鹽形成、以約46%總產率而合成。

用於製備SGL鹽酸鹽錠劑的SGL鹽酸鹽藥物物質必需達到可接受的純度，單一異質含量滿足相應的要求。US4485258揭示第一SGL鹽酸鹽之合成方法，且由丙酮再結晶獲得，但是實驗顯示SGL鹽酸鹽在丙酮內的溶解度差，丙酮不適合作為SGL鹽酸鹽的再結晶溶劑。CN101239920A揭示如乙腈、丙腈、1,4-二烷、四氫呋喃、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、環丁碸、二甲亞碸或該等超過兩種和甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚等等的混合物，可使用作為SGL鹽酸鹽的再結晶溶劑，產物的純度可達98%。又，C_2-10 烷烴、C_3-10 酮、C_2-10 羧酸酯、C_1-10 鹵化烷烴、芳香烴或芳香族衍生物在室溫至迴流溫度下對SGL鹽酸鹽的溶解度小，不應單獨作為SGL鹽酸鹽的再結晶溶劑；並且以水作為再結晶溶劑或有機溶劑時，含水5%或更多無法獲得高純度的產物。現存的文獻未提及單一雜質含量控制的問題。

SGL的鏡像異構地純的形式可使用掌性配體製造以誘發形成如下所示的擇定的單一鏡像異構物：

掌性有機化合物在具有有用的生物活性的醫藥品、農化品及其他材料扮演重要角色。酵素和其他天然結合位點係識別帶有特定掌性的受質以產生各式各樣生物功能。此等酵素或受體位點於其等之作用上是特異性的，因為掌性的緣故，鏡像異構物可展現不同的特性。因此就生物活性化合物而言，鏡像異構物中可能只有一者是有活性的且另一者則沒有活性，鏡像異構物兩者都有活性但它們具有不同效力或鏡像異構物兩者具有類似或相等的活性。因此，藥物的鏡像異構地純分子的製造是令人感興趣的並且方法論具有三個基本策略，1)解析(2)使用掌性建構元以及(3)不對稱合成。迄今為止，不對稱合成提供最有效地使用一個掌性材料來製備另一者。

生物上感興趣的鏡像異構地純的分子的製備可有效地藉由不對稱合成實現。此方法涉及在掌性受質的影響下，從前掌性起始材料創建一或多個掌性中心。鏡像異構地純的化合物的製備涉及使用掌性輔劑、掌性試劑或掌性催化劑、或其組合物。

在另一具體例中，本揭示內容的化合物可由(2R)-3-(二甲基胺基)-1,2-丙二醇與(2S)-3-(二甲基胺基)-1,2-丙二醇(方案VIII)製備。

可在文獻中查得各種多功能和便利的掌性羧酸配體，例如扁桃酸、2-甲基扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-甲氧基扁桃酸、O-乙醯基扁桃酸、α-甲氧基苯基乙酸、蘋果酸、酒石酸等。掌性配體可以從容易取得的建構元製備。(Moloney等人，Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid, Tetrahedron: Asymmetry, Volume 7, Issue 9, September 1996, Pages 2551-2562; US7230135 B2; Product: (S)-2-Amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene, Chiral Quest Corp; Ager (Ed), CHAPTER I Chiral Hydroxy Compounds As Ligands In Asymmetric Synthesis, Handbook of Chiral Chemicals, Second Edition; Hu等人，Adventure in Asymmetric Hydrogenation: Synthesis of Chiral Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics, Top Organomet Chem 36:313–354 (2011); Ishihara等人，An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols, J. Org. Chem., 58 (15), pp 3791–3793 (1993); Edwards等人，The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine, using the mesyl chloride-N,N-dimethylformamide reagent, Carbohydrate Research, Volume 35, Issue 1, Pages 111-129 (July 1974)；整體併入以作為參考)。

非鏡像異構化合物和鹽的形成係於適宜的反應介質中進行。適宜的反應介質包括水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙醚、甲基三級丁基醚、四氫呋喃、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、苯、甲苯和二甲苯、及/或其混合物。SARPODEXTER^TM 及SARPODEXAMIDE^TM

醯胺化/醯化(http://www.organic-chemistry.org/synthesis/C1N/amides.shtm; https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Amides/Synthesis_of_Amides; http://www.chemguide.co.uk/organicprops/amides/preparation.html;WO1998043961，整體併入以作為參考)。

在以上方案中，可用於合成SARPODEXAMIDE™衍生物的聯結子包括，但不限於，文獻說明的聯結子(描述於以下：Simplicio等人，Prodrugs for Amines, Molecules 13, 519-547 (2008); Mahato等人，Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency, Adv Drug Deliv Rev. 63(8): 659–670 (2011 Jul 18); Jornada等人，The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, Molecules 21, 42 (2016); Jain等人，Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers, Bioorganic Chemistry 49C:40-48 (July 2013); US20130053301, WO2011089216A1; WO2006136586 A2; US7932294; US 20060046967 A1; US8357723; US8349901; US8354455; US9550734; US20160220694; US20160002167; US20150328323; US9090563; US20140058063; US20130158271; US8288557; US20110274695; WO1998043961；整體併入以作為參考)。

酯化酯係衍生自羧酸。羧酸含有-COOH基團，且在酯中，此基團的氫被烴基R'置換，例如烷基、環烷基、芳基、和雜芳基。酯係於羧酸和醇在酸催化劑的存在下加熱時製得。該催化劑為酸，通常是濃硫酸。在一些情況中可使用無水氯化氫氣體。亦時常使用TsOH(對甲苯磺酸)。

酯化反應是緩慢且可逆的。酸RCOOH與醇R'OH(其中R與R'可相同或不同)之間的反應方程式是：方案XI

醇一般係使用作為溶劑所以以過量存在。(http://www. chemguide.co.uk/organicprops/alcohols/esterification.html;http://www.organic-chemistry.org/ namedreactions/fischer-esterification.shtm; http://www.masterorganicchemistry.com/reaction-guide/conversion-of-carboxylic-acids-to-esters-using-acid-and-alcohols-fischer-esterification/; http://vigoschools.org/~mmc3/AP%20Lab/ap%20lab%20documents/Esterfication.pdf; http://science.jrank.org/pages/2573/Esterification.html https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry /Carboxylic_Acids/Reactivity_of_Carboxylic_Acids/Fischer_Esterification; WO1998043961；整體併入以作為參考)。SARPODEXTER^TM 在製備本申請案之組成物的另一具體例中，非鏡像異構地純的SARPODEXTER可藉由使消旋的沙格雷酯和光學上純的去甲右美沙芬(DO-H₃ ，化合物151)在溫和酯化條件下反應來獲得，以獲得非鏡像異構酯的混合物，化合物165-166，其可藉由上文提到的結晶與層析技術及本說明書說明的技術來分離以獲得非鏡像異構地純的SARPODEXTERs 165與166。實驗 SARPODEXAMIDE^TM 衍生物的製備

式I化合物或Sarpodexamide^tm 衍生物可藉由下列獲得：使如同單一異構物或其混合物的右美沙芬和2,2,2-三氯乙基氯甲酸酯在迴流甲苯中反應因而獲得N-去甲基化化合物。

上文的三氯乙氧羰基可藉由在鋅粉的存在下，於冰醋酸中加熱至迴流而轉換成N-去甲基右美沙芬。

如上述般獲得或購得的N-去甲基右美沙芬(CAS號：125-71-3)可以三氟甲磺酸酐與吡啶於室溫處理(如Liebigs Ann. Chem. 1986, 336及WO1998043961內所述，將整體內容併入本案)。光學上純的SARPODEXAMIDE 如方案XIII所示，醯胺(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基4-((4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲-11-基)-4-酮基丁酸酯(化合物167)與(R)-1-(二甲基胺)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基4-((4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲-11-基)-4-酮基丁酸酯(化合物168)可由沙格雷酯藉由使用HBTU合併許尼鹼(Hünig's base)以N-去甲基右美沙芬予以醯胺化在1-2 h獲得。可使用下列試劑，例如鈾鹽(1-氰基-2-乙氧基-2-酮基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基嗎福啉代碳六氟磷酸酯(COMU)、2-氰基-2-(2-硝基苯磺醯氧基亞胺基)乙酸乙酯(o-NosylOXY)、EDCI與NaHCO₃ 、B(OCH₂ CF₃ )₃ 、三甲基鋁、三氟甲磺酸鑭、ZrOCl₂ •8 H₂ O、甲磺醯氯與N-甲基咪唑、N,N'-羰二咪唑(CDI)等。光學上純的DEX 、式I 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 、或DERAPHAN^TM 鹽化合物50與化合物149在氯仿或其他適宜溶劑，例如二氯甲烷、DMF等中形成右美沙芬(S)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-酮基丁酸酯(S-SARPODEX™ )鹽與右美沙芬(R)-4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-酮基丁酸酯(R-SARPODEX™ )鹽的非鏡像異構鹽混合物，該等可藉由在適宜溶劑例如DMF中結晶與再結晶及/或本說明書提到並說明的層析技術來分離。

在一具體例中，所提供的是用於分離化合物的非鏡像異構物的方法，該方法係藉由使用離子性液體來增加分離效率。當非鏡像異構物，舉例來說，係藉由例如液體-液體萃取的方法分離時，可使用一或多個離子性液體作為萃取劑。

在一具體例中，此分離方法可在含有至少一對非鏡像異構物的混合物的化合物進行，且該等非鏡像異構物可藉由使該混合物接觸至少一個離子性液體，其中該等非鏡像異構物之一者係比另一非鏡像異構物的溶解程度更高，並從該混合物分離該較低溶解度的非鏡像異構物來分離。本案揭示的本發明於是包括用於分離非鏡像異構物的方法、此類方法的用途、以及藉由此類方法所獲得及可獲得的產物。

在另一具體例中，此分離方法可在化合物，例如DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 鹽的非鏡像異構物混合物進行，其中該非鏡像異構物係藉由使該混合物接觸至少一個離子性液體，其中該等非鏡像異構物之一者係比另一非鏡像異構物的溶解程度更高，並從該混合物分離該較低溶解度的非鏡像異構物來分離。

在又另一具體例中，提供有一用於從包含非鏡像異構物二者的混合物中分離DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的赤型或蘇型非鏡像異構物的方法，該方法係藉由使用至少一個離子性液體作為萃取溶劑的液體-液體萃取。

另一具體例為用於執行選自下列構成之群組的工業操作的方法：校準操作、清潔操作、潤洗操作、乾燥操作、微粒去除操作、溶劑操作、分散操作、熱傳遞操作、以及絕緣操作，該方法包含使包含DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的一對非鏡像異構物的混合物和至少一個離子性液體接觸，其中該等非鏡像異構物之一者係比另一非鏡像異構物的溶解程度更高，從該混合物分離該較低溶解度的非鏡像異構物，並在該操作中運用所分離的非鏡像異構物。

另一具體例為用於從化合物的一對非鏡像異構物分離一個非鏡像異構物與另一個非鏡像異構物的方法。在此類方法中，離子性液體係用於促進分離，且該等非鏡像異構物可藉由使該混合物和至少一個離子性液體接觸，其中該等非鏡像異構物之一者係比另一非鏡像異構物的溶解程度更高，並從該混合物分離該較低溶解度的非鏡像異構物。

術語「離子性液體」係定義為在約100 ℃或低於約100 ℃時呈流體的有機鹽。

「液體-液體萃取」是藉由在兩個不混溶的液相之間的分配來分離溶液組分的方法。液體-液體萃取涉及使物質從一個液相轉移到第二個不混溶的液相中，並且使用萃取劑或溶劑來實行。

液體混合物中的組分可藉由例如使用單一平衡(或理論)階段、或使用多重階段的液體-液體萃取的方法分離。平衡、或理論階段是允許進料與不混溶的液體充分混合以使濃度接近平衡，接著將兩個不混溶液相物理分離的裝置。單一階段裝置可為分液漏斗、或攪拌容器，其允許將進料與不混溶的萃取劑充分混合。在充分混合之後，可藉由，舉例來說，傾析來回收該等液相的一或兩者。

用於液體分離的多重階段裝置可為交錯流或逆流裝置。在多重階段裝置中，進料進入第一平衡階段並與萃取劑接觸。使兩個液相混合，一個相的液滴係懸浮在第二相中，隨後將兩相分離，並且使來自第一階段的DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 和另外的萃取劑接觸，並重複該分離方法。下列方法：(1)使DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、DERADEX^TM 、DERAPHAN^TM 或SARPODEX^TM 和萃取劑接觸，(2)允許接近平衡濃度，以及(3)重複地分離液相直到達到感興趣組分的所欲純度。平衡階段的數目將取決於所欲純度，還有組分在萃取劑中的溶解度以及進料和萃取劑的流速。

在交錯流系統(或裝置)中，進料在第一平衡階段中首先與萃取劑接觸。來自此階段的DEX、式I、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 隨後級聯通過一或多個額外的階段。在各個階段，該組成物與新鮮的萃取劑接觸，並實現該組成物中所欲組分的進一步純化。交錯流系統的一個例子，其中該組成物的蘇式異構物係使用離子性液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽([BMIM][BF₄ ]作為萃取劑來純化。在逆流系統或裝置中，萃取劑在離進料最遠的階段進入，並且兩相是從兩個不同的(譬如相反)方向通過並穿過彼此。

用於液體-液體萃取的設備可被分類成「階段式」或「連續式(差分)接觸」設備。階段式設備亦稱作「混合機-沉降機」。液體的混合係藉由使進料和萃取劑接觸而發生，且隨著兩相分離所得分散液係沉降。混合可使用擋板或葉輪發生，且分離方法可以分批方式或連續流予以進行。沉降機可為簡單的重力沉降機，例如傾析器，或可為旋風分離器或離心機，其加強了沉降的速度。

連續式接觸設備通常被排列成用於不混溶液體的多階段逆流接觸，而在階段之間沒有液體彼此的重複分離。反之，液體在通過設備的整個過程中保持連續的接觸。逆流流動係藉由液體密度與重力(垂直塔)或離心力(離心萃取機)的差異來維持。重力操作式萃取機可分為噴淋塔、填料塔或多孔板(篩板)塔。重力操作塔亦包括本領域已知的帶有旋轉攪拌器和脈衝塔的塔。

當該組成物的化合物之非鏡像異構物，尤其是2,3-二氫十氟戊烷的蘇式和赤式異構物係藉由例如液體-液體萃取的方法來分離時，可使用上述的任何設備執行分離。在一較佳具體例中，分離係使用具有多孔板的垂直塔進行。在從含有萃取劑和較高溶解度的非鏡像異構物的相中分離含有較低溶解度的非鏡像異構物的相後，可以藉由如蒸餾方法將較高溶解度的非鏡像異構物與萃取劑分離。

藉由液體-液體萃取將物質從一個液相轉移到分別的不混溶相中，以及其中所使用的設備在以下來源中進一步討論，例如Robbins and Cusack, "Liquid-Liquid Extraction Operations and Equipment" in Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7^th Ed., (McGraw-Hill, 1997, Section 15)，併入以作為參考。與應用於本文所述的分離相同或相似的的操作原理之已知液體-液體萃取方法包括使用乙醚或乙酸乙酯作為萃取劑從水回收乙酸(Brown, Chem. Engr. Prog. (1963) 59:65)，以及用甲基異丁基酮作為萃取劑從水回收酚系物如Scheibel於"Liquid-Liquid Extraction"(Perry and Weissburg (eds), Separation and Purification, 3^rd Ed. (1978) Chapter 3, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ)內所述，其係併入以作為參考。

溶劑的介電常數(假使溶劑係用於解析)改變結晶的形成、組成與鏡像異構物辨別(Sakai等人，Tetrahedron: Asymmetry, 14, 3716 (2003)；整體併入以作為參考)。結晶質非鏡像異構物的組成亦受到反應混合物的pH影響(Fogassy等人，J. Chem. Res., S 11, 346 (1981); Fogassy等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. (1988)，整體併入以作為參考)。非鏡像異構物的純度(de)可使用結構相關的解析劑的混合物來改善。在文獻中時常稱作「荷蘭式解析」(Kellogg等人，Synthesis, 1626 (2003)，併入以作為參考)。假使非鏡像異構物鹽不能藉由分級沉澱分離，則可藉由分級沉澱從溶劑合物形成溶液得到其結晶質溶劑合物(Schindler等人，Chirality, 19, 239 (2007)，併入以作為參考)。當不適宜分離非鏡像異構物的溶劑含有與溶劑合物形成溶液結構上部分相似的化合物時(US 214720, Chem. Abs. 124, 117097 (1995); US2133894; Chem. Abs. 139, 90595 (2001)，併入以作為參考)，鏡像異構物的分離係藉由非鏡像異構物鹽的分級沉澱變得可行(Pálovics等人，Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization, Advances in Crystallization Processes, pp 1-37 (2012)，併入以作為參考)。

在形成消旋物的鏡像異構混合物的熔融物結晶時，共晶組成物通常決定結晶混合物和油性殘餘物的組成。該共晶組成物可以從二元熔點相圖中獲知。當初始異構組成物(ee0)高於共晶組合物時，純的光學異構物可結晶。

離子性液體、或其二或多者的混合物可用於本發明來分離化合物的非鏡像異構物。當，舉例來說，DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的非鏡像異構物係藉由例如液體-液體萃取的方法分離時，所使用的萃取劑可為離子性液體或二或多個離子性液體的混合物。離子性液體是在室溫(約25 ℃)為液體的有機化合物。彼等與大多數鹽的不同之處在於彼等具有非常低的熔點，並且彼等液體一般傾向於在廣大溫度範圍內是液體。彼等亦一般傾向於不溶於非極性烴；與水不能混溶(取決於陰離子)；並且是高度電離的(但具有低介電強度)。離子性液體基本上沒有蒸汽壓，大部分是空氣和水穩定的，且彼等可以是中性、酸性或鹼性。

可用於本案的離子性液體的陽離子或陰離子原則上可為任何陽離子或陰離子，俾使陽離子和陰離子在約100 ℃或低於約100 ℃時一起形成液態的有機鹽。然而，離子性液體的特性可藉由改變陽離子及/或陰離子的身份來量身訂作。舉例來說，離子性液體的酸度可藉由改變所使用的路易士酸的莫耳當量與類型以及組合來調整。

許多離子性液體係藉由下列形成：使含氮雜環，較佳雜芳環，和烷基化製劑(舉例來說，烷基鹵化物)反應以形成四級銨鹽，並和各式路易士酸或其共軛鹼進行離子交換或其他適宜的反應來形成離子性液體。適宜的雜芳環的例子包括經取代吡啶、咪唑、經取代咪唑、吡咯和經取代吡咯。此等環可被實際上任何直鏈、支鏈或環狀C_1-20 烷基來烷基化，但較佳的是，該烷基為C_1-16 基團，因為大於此的基團可能產生低熔點固體而不是離子性液體。各式三芳基膦、硫醚與環狀和非環狀四級銨鹽亦可用於此目的。可使用的相對離子包括氯鋁酸根、溴鋁酸根、氯化鎵、四氟硼酸根、四氯硼酸根、六氟磷酸根、硝酸根、三氟甲磺酸根、甲磺酸根、對甲苯磺酸根、六氟銻酸根、六氟砷酸根、四氯鋁酸根、四溴鋁酸根、過氯酸根、氫氧根陰離子、二氯化銅陰離子、三氯化鐵陰離子、三氯化鋅陰離子，以及各種鑭、鉀、鋰、鎳、鈷、錳、和其他含金屬陰離子。

離子性液體亦可藉由鹽複分解(salt metathesis)、藉由酸鹼中和反應或藉由將所選定的含氮化合物四級銨化來合成；或彼等可從數間公司購得例如默克(Merck) (Darmstadt, Germany)或巴斯夫(BASF) (Mount Olive, NJ)。

可用的離子性液體之代表性實例係於以下來源中討論，例如J. Chem. Tech. Biotechnol., 68:351-356 (1997); Chem. Ind., 68:249-263 (1996); J. Phys. Condensed Matter, 5: (supp 34B):B99-B106 (1993); Chemical and Engineering News, Mar. 30, 1998, 32-37; J. Mater. Chem., 8:2627-2636 (1998); Chem. Rev., 99:2071-2084 (1999);及US 2004/0133058；其等全體係併入以作為參考。

在一具體例中，可製備離子性液體庫，舉例來說，藉由製備特定陽離子(例如四級銨陽離子)的各式烷基衍生物，並改變締合的陰離子(US 20090131728 A1，整體內容併入以作為參考)。在另一具體例中，本發明的非鏡像異構物可藉由在固相萃取(SPE)程序中以混合模式吸附劑的陽離子交換來有效地分離。

在一具體例中，非鏡像異構物可藉由萃取蒸餾分離，其中使欲分離的各式非鏡像異構物的分壓改變到不同程度的輔劑係允許藉由蒸餾以良好產率來容易地分離非鏡像異構物。分離可使用分餾塔完成，較佳地在約10^-3 巴至約1巴的低壓(US 4874473 A、US 20070225505 A1，整體內容併入以作為參考)。

在一具體例中，逆相(RP-HPLC)與正相層析(NP-HPLC)分離可用於分離本發明的非鏡像異構物，可用於分離鏡像異構物的管柱可為Primesep C、NUCLEOSIL、纖維素基底掌性HPLC管柱、SHISEIDO掌性CD-Ph等(Fekete等人，Compative Study Separation of Diastereomers by HPLC, Chromatographia, 57, No. ¾ (2003 February), US 7119211 B2，整體併入以作為參考)。金剛烷基胺基-4- 酮基丁酸酯衍生物

使用以上的醯胺及酯形成的協定，可製備化合物50-52之衍生物以獲得醯胺化合物1001-1006，及酯化合物1007-1009：化合物1001 1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-(金剛烷-1-基胺基)-4-酮基丁酸酯；化合物1002 (S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-(金剛烷-1-基胺基)-4-酮基丁酸酯；化合物1003 (R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-(金剛烷-1-基胺基)-4-酮基丁酸酯；化合物1004 (R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-((3,5-二甲基金剛烷-1-基)胺基)-4-酮基丁酸酯；化合物1005 1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-((3,5-二甲基金剛烷-1-基)胺基)-4-酮基丁酸酯；化合物1006 (S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-((3,5-二甲基金剛烷-1-基)胺基)-4-酮基丁酸酯；化合物1007 1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 (2,2,2-三氯-1-(二甲氧基磷醯基)乙基)琥珀酸酯；化合物1008 (S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 (2,2,2-三氯-1-(二甲氧基磷醯基)乙基)琥珀酸酯；及化合物1008 (R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 (2,2,2-三氯-1-(二甲氧基磷醯基)乙基)琥珀酸酯。藥學調配物

本發明的組成物可藉由將式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 加至，並溶於，適宜的溶劑中來製備。將依此獲得的溶液加至複合矽酸鎂鋁以形成糊狀物質。儘管前述步驟是在大約室溫下進行的，但如果需要可以採用高溫。然後，將氯化鈉和糖精鈉加入，並均勻分佈於該糊劑。食用色素和：加味材料可以在製備方法的任何階段併入該系統。在另一具體例中，將可溶性成分加至在第一步驟製備的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 溶液。依此獲得的糊劑可輕易地併入傳統的硬糖形成物質中，該物質繼而，可藉由常規程序處理成具吸引力的、口味宜人的口含片，各別含有均勻分佈的治療有效量的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

本案所呈現的製備方法的異動係落入本發明的範疇內。舉例來說，在製造本發明的組成物時，吾人可混合式I、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 的消旋物或鏡像異構地純的化合物與複合矽酸鎂鋁，且之後對其添加適宜的溶劑以形成糊劑。在使混合物形成糊劑前，可先將氯化鈉和糖精鈉加至右美沙芬-複合矽酸鎂鋁混合物。在另擇例中，可將氯化鈉和糖精鈉加至該糊劑。再者，可將適宜的加味劑與著色劑加至乾燥的混合物或加至糊劑。在執行本發明時，可運用適用於藥學用途的任何醫藥上可接受的有機溶劑，其中式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 是可溶的。因此，舉例來說，可使用有機溶劑，例如丙二醇、甘油、1,3-丁二醇、苄醇等。在本發明組成物的具體例中，苄醇係運用作為saprodex^TM 的溶劑。

食用著色劑與食用加味劑可用於製備本發明組成物。適宜使用的加味劑包含，舉例來說，甘草、薑、天然水果萃取物等。吾人可使用適宜用於食物及藥物的任何顏色作為著色劑。用於調配本發明組成物的著色劑的用量與加味劑的用量是可變的。

在一具體例中，該調配物含有約0.3 g至約1.5 g、約1.0 g的增稠劑；約1 g至約10 g、約2.5 g的1,2-丙二醇作為助溶劑；約0.12 g至約0.19 g、或0.15 g的至少一種對羥基苯甲酸酯防腐劑，例如甲基對羥基苯甲酸酯；約0.05 g至約0.2 g、或約0.1 g的山梨酸；約30 g至約60 g、或40 g的糖醇溶液；約0.05至約0.2 g、或0.1 g的人工甜味劑；生成約2.10 g的所欲強度的份量的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM -樹脂複合物(用以在20 ml成人12小時劑量中傳遞相當於60 mg的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 所需的1:6複合物的份量)；以及足夠的水使體積達到100 ml。

在另一具體例中，適宜的增稠劑包括：黃蓍；膨潤土；阿拉伯膠以及纖維素的低級烷基醚(包括纖維素醚的羥基與羧氧基衍生物)。例示的對羥基苯甲酸酯防腐劑為C1-C4烷基對羥基苯甲酸酯，也就是甲基、乙基、丙基與丁基對羥基苯甲酸酯。在一具體例中，甲基與丙基對羥基苯甲酸酯皆存在於調配物中，呈甲基對羥基苯甲酸酯對丙基對羥基苯甲酸酯為約2.5:1至約7.5:1的比例。在另一具體例中，甲基與丙基對羥基苯甲酸酯比例為4:1。

在一具體例中，人工甜味劑是糖精或阿斯巴甜的形式。在一具體例中，糖精是糖精鈉。在其他具體例中，可用其他已知甜味劑例如糖醇山梨醇的等效增甜份量來取代。

在另一具體例中，當以每12小時投予一次劑量時，該調配物包含足以遞送鎮咳有效量的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 達大約12小時的一段時間至需要此類投藥的病患的份量的樹脂酸鹽。

在一具體例中，當藥物對樹脂的比例為1：6且每100 ml調配物中存在2.10 g的樹脂酸鹽時，該調配物包含20 ml的成人劑量其含有大約420 mg的樹脂酸鹽，以遞送相當於60 mg的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。該劑量可類似地改成已知用於投予尚未和樹脂複合的右美沙芬，即典型的每次劑量為15 mg-30 mg右美沙芬氯溴酸鹽，一日1至4次，變成S-20 ml，一日一到兩次。

在另一具體例中，該調配物包含根據本發明阻斷NMDA受體的無毒物質，其為右美沙芬((+)-3-羥基-N-甲基嗎啡喃)、式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 或其衍生物、及saprodexter™、其混合物與藥學上可接受的鹽。

在另一具體例中，該調配物包含阻斷NMDA受體的物質，包括地卓西平(dizocilpine) (5-甲基-10,11-二氫-5H-5,10-橋亞胺基二苯并[a,d][7]輪烯)、愷他命(2-(2-氯苯基)-2-(甲基胺基)環己-1-酮)、鎂、塞福太(selfotel) ((2S,4R)-4-(膦醯甲基)哌啶-2-羧酸)、阿替加奈(aptiganel) ((E)-1-(3-乙基苯基)-1-甲基-2-(萘-1-基)胍)、非爾胺酯(felbamate) (2-苯基丙-1,3-二基二胺甲酸酯)、苯環利定(phencyclidine) (1-(1-苯基環己基)哌啶)、金剛烷胺(1-胺基金剛烷胺)、美金剛(3,5二甲基胺基金剛烷酮)、吡咯并喹啉醌(PQQ，4,5-二酮-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸)、(R)-(E)-4-(3-膦醯丙烯-2-基)哌-2-羧酸、(R)-2-胺基-5-膦醯戊酸酯、(S)及(R) 6-(1H四唑-5-基甲基)十氫異喹啉-3-羧酸、(S)-a-胺基-5-(膦醯甲基)[1,19-聯苯]-3-丙酸、(S)及(R) (6)-順式-4-(4-苯基苯甲醯基)哌-2,3-二羧酸、順式-4-膦醯甲基-2-哌啶羧酸、2R,4R,5S-(2-胺基-4,5-(1,2-環己基)-7-膦醯庚酸)、及順式-4-(膦醯甲基)-2-哌啶羧酸、其混合物與藥學上可接受的鹽。(US 5,891,885, Christie等人，Native N-Methyl-D-aspartate Receptors Containing NR2A and NR2B Subunits Have Pharmacologically Distinct Competitive Antagonist Binding Sites, The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics, Vol. 292, No. 3, pp 1169-74 (2000)，整體併入以作為參考)。

在另一具體例中，治療性組成物包含至少一個其他藥理活性物質譬如，咖啡因(興奮劑)、止吐藥物例如甲氧氯普胺(metoclopramide)、多潘立酮(domperidone)、顛茄生物鹼與啡噻類例如氯丙嗪(chlorpromazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、與異丙嗪(promethazine)、非麻醉性鎮痛劑譬如乙醯胺酚(acetaminophen)或非類固醇抗炎藥物例如阿斯匹靈、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟苯醚(diflusinal)、依托度酸(etodolac)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟芬酸(flufenisal)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普嗪(oxaprozin)、保泰松(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、佐美酸(zomepirac)等等。本發明化合物的合成

所有反應都在氬氣氛下以無水溶劑進行，除非另有指明。無水氯仿(CH₃ Cl)、二氯甲烷(CH₂ Cl₂ )、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、DMF、DMSO、甲醇、乙醇、與乙腈(CH₃ CN)為購得或製備。所有市售試劑均為購買且並無進一步純化即使用。反應係藉由矽膠盤(Merck TLC Silica Gel 60 F254)上的薄層層析(TLC)，使用UV光，以PMA(磷鉬酸的乙醇溶液)或ANIS(對茴香醛的乙醇溶液)作為目視劑來監控。產物的純化係藉由透過矽膠60(0.060–0.200 mm)的管柱層析執行。NMR光譜係於Bruker AVANCE III 500 MHz (Bruker Corporation, Billerica, MA, USA)上獲得，使用殘餘的未氘化溶劑或TMS(四甲基矽烷)作為內部參考。高解析質譜(HR-MS)係於JEOL JMS-700(JEOL, Tokyo, Japan)上使用EI(電子撞擊)記錄。

實施例1 ：右美沙芬已由苄基異喹啉(帶有平面結構)藉由格氏環化反應(Grewe's cyclization)合成產生相應的嗎啡喃，其中1,2,3,4,5,6,7,8-八氫-1-(4-甲氧基苄基)異喹啉轉換成N-甲醯基衍生物，結晶成N-甲醯基降嗎啡喃，且使甲醯基還原成N-甲基，產生3-甲氧基-17-甲基嗎啡喃。右美沙芬係易溶於96%乙醇且基本上不溶於水。右美沙芬可為單水合氯溴酸鹽或結合至以聚苯乙烯磺酸為基底的離子交換樹脂。右美沙芬在水中的比旋光度為+ 27.6° (20℃，鈉D-線)。

實施例2 ：使等莫耳的沙格雷酯(429.506 g/mol)與右美沙芬(271.40 g/mol)於適宜溶劑中混合，攪動並使其結晶。式I化合物與右美沙芬正陽離子將形成氫鍵而形成複合物並結晶。

實施例3 ：於70℃下，對54.28 g右美沙芬溶於一升氯仿的溶液添加85.9 g沙格雷酯溶於氯仿的溶液。藉由加入乙酸乙酯使鹽從熱溶液沉澱出來。冷卻後收集鹽，用乙酸乙酯洗滌並乾燥以生成d-3-甲氧基-N-甲基嗎啡喃4-[1-二甲基胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]丙-2-基]氧基-4-酮基丁酸鹽且從二甲基甲醯胺(DMF)水溶液再結晶以生成135 g的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 。

實施例4 ： 成分： 15 g的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM ；15 g的甘油三硬脂酸酯；100 ml四氯化碳。製備： 將甘油三硬脂酸酯溶於55-60 ℃的溫四氯化碳內。隨後將式I化合物、其衍生物、SARPODEX™或其衍生物加入並懸浮於該溶液中。隨後使用90℃的入口溫度與40℃的出口溫度將懸浮液噴乾。隨後使具有約10至約200微米平均粒徑的所得包衣式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 懸浮於下列水性載體。成分： 10.00 g黃蓍，USP；1.20 g甲基對羥基苯甲酸酯，USP；0.20 g丙基對羥基苯甲酸酯，USP；0.30 g糖精鈉，USP；3.00 g蘇克萊鈉(Sucaryl sodium)，USP；250.00 mL山梨酸；1.00 g甲基纖維素，15 cps；2.00 mL仿黑醋栗；及1000.00 mL蒸餾水。

將對羥基苯甲酸酯、糖精鈉、蘇克萊鈉(Sucaryl sodium)與山梨酸溶於已加熱至85℃的一部分蒸餾水。隨後將黃蓍加至此溶液並均勻地分散。使此分散液再次加熱、冷卻，隨後一邊攪拌一邊加入山梨醇溶液、甲基纖維素溶於水的溶液與仿黑醋栗以形成該載體。隨後將包衣的式I化合物、DERATINE^TM 、SARPOTINE^TM 、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 或DERAPHAN^TM 加至上述載體並混合直到該等顆粒徹底潤濕並均勻分散。

本發明的控制藥物釋放組成物的特徵在於包含100重量份的有機聚合材料，其溶於有機溶劑且不溶於水；5至60重量份的脂溶性、低分子量釋放輔劑；以及1至70重量份的藥物。

在一具體例中，該聚合材料為生物可降解的或生物可相容的或兩者皆具，舉例來說，生物可降解的脂族聚酯、或脂族聚(碳酸酯)、聚(乳酸)、乳酸-乙醇酸共聚物、聚(己內酯)、聚(羥基丁酸)等等。

在一具體例中，釋放輔劑是甘油的羧酸酯、單酯或二酯。在另一具體例中，釋放輔劑為選自琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸或等等之有機酸的酯、或是甘油的單乙酸酯或二乙酸酯。

在一具體例中，該組成物可進一步包含醫療裝置表面上的細胞黏附材料或內皮化促進劑。

在一具體例中，本發明是可釋放藥物的醫療裝置其特徵在於含有本揭示內容的組成物。該可釋放藥物的醫療裝置在表面上形成一層組成物，並和活體接觸、或併入或留置在活體內。該裝置包括支架、導管、夾子、器官置換醫療裝置、膠囊感測器或人工器官。支架在一具體例中係用於治療冠狀動脈狹窄並從表面逐漸釋放該組成物。留置支架21天後的釋放率為1/10³ mu g/mm² /h至1 mu g/mm² /h。此外，本發明的支架的特徵在於欲被逐漸釋放的藥物係承載在塗覆於形成支架的金屬的表面上的聚合材料中或承載在多孔支架基材中。

塗覆在支架的表面上的聚合材料是無晶形的。塗覆在支架的表面上的聚合材料是無晶形的生物可降解聚合材料。聚合材料為聚(乳酸)或乳酸-乙醇酸共聚物，其是生物可降解的。聚合材料進一步包含促進欲承載之藥物釋放的釋放輔劑。促進藥物釋放的輔劑為酒石酸酯或蘋果酸酯，或甘油的單酯或二酯。形成支架的金屬的表面可為多孔體且欲被逐漸釋放的上述藥物可承載在該多孔體內。在一具體例中，多孔體具有直徑0.01 nm至300 nm的孔徑。

實施例5 ：光學上純的沙格雷酯蘋果酸鹽： 蘋果酸是我們每日食用的許多食物的一個組成部分。雖然它被發現是各種水果中天然存在的有機化合物，但許多人選擇服用蘋果酸補充劑來增加其等整體健康，以及治療各種不適。如今，該酸是最常用的食品添加劑和防腐劑。當適量使用時，它是一種溫和的、相對無害的酸。作為食品補充劑，它通常認為對健康有益並且大量存在於蘋果汁中。然而，至於何時吃任何補充劑，不應該超過建議的消費量。(http://www.newsmax.com/FastFeatures/Malic-Acid-Benefits-Health-Supplements/2015/03/31/id/635519/，併入以作為參考)。具有不對稱碳的天然有機化合物通常存在光學活性材料並展現顯著不同於鏡像異構物之生理活性的生理活性。

於0 ℃將蘋果酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，分別取決於所使用的M1與蘋果酸，而生成消旋的或非鏡像異構地純的沙格雷酯蘋果酸鹽(化合物25-29)。消旋的沙格雷酯蘋果酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得非鏡像異構地純的沙格雷酯蘋果酸鹽。

實施例6 ：光學上純的沙格雷酯甲硫胺酸鹽 ：於0 ℃將甲硫胺酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，分別取決於所使用的M1與甲硫胺酸，生成消旋的或非鏡像異構地純的沙格雷酯甲硫胺酸鹽(化合物30-34)。消旋的沙格雷酯甲硫胺酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得非鏡像異構地純的沙格雷酯甲硫胺酸鹽。

實施例7 ：光學上純的沙格雷酯鄰苯二甲酸鹽： 於0 ℃將鄰苯二甲酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物，分別取決於所使用的M1與鄰苯二甲酸以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯鄰苯二甲酸鹽，生成化合物35-37。消旋的沙格雷酯鄰苯二甲酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得非鏡像異構地純的沙格雷酯蘋果酸鹽(sarpomalate)。

實施例8: 光學上純的沙格雷酯丙二酸鹽： 於0 ℃，將丙二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯丙二酸鹽，分別取決於M1而生成化合物38-40。消旋的沙格雷酯丙二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯丙二酸鹽。

實施例9 ：光學上純的沙格雷酯酪胺酸鹽： 於0 ℃將酪胺酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯酪胺酸鹽，分別取決於M1而生成化合物41-43。消旋的沙格雷酯酪胺酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯酪胺酸鹽。

實施例10 ：光學上純的沙格雷酯色胺酸鹽： 於0 ℃將色胺酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯色胺酸鹽，分別取決於M1而生成化合物44-46。消旋的沙格雷酯色胺酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯色胺酸鹽。

實施例11 ：光學上純的沙格雷酯 順丁烯二酸鹽： 於0 ℃將順丁烯二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯順丁烯二酸鹽，分別取決於M1而生成化合物47-49。消旋的沙格雷酯順丁烯二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯順丁烯二酸鹽。

實施例12 ：光學上純的沙格雷酯： 於0 ℃將琥珀酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯，分別取決於M1而生成化合物50-52。消旋的沙格雷酯可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯。

實施例13 ：光學上純的沙格雷酯 戊二酸鹽(SARPOGLUTARATE) ：於0 ℃將戊二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯戊二酸鹽，分別取決於M1而生成化合物53-55。消旋的沙格雷酯戊二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯戊二酸鹽。

實施例14 ：光學上純的沙格雷酯 己二酸 鹽(SARPOADIPATE) ：於0 ℃將己二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯己二酸鹽，分別取決於M1而生成化合物56-58。消旋的沙格雷酯己二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯己二酸鹽。

實施例15 ：光學上純的沙格雷酯 庚二酸鹽(SARPOPIMELATE) ：於0 ℃將庚二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯庚二酸鹽，分別取決於M1而生成化合物59-61。消旋的沙格雷酯庚二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯庚二酸鹽。

實施例16 ：光學上純的沙格雷酯 癸二酸鹽(SARPOSEBACATE) ：於0 ℃將癸二酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯癸二酸鹽，分別取決於M1而生成化合物62-64。消旋的沙格雷酯癸二酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯癸二酸鹽。

實施例17 ：光學上純的沙格雷酯 甲酸 鹽(SARPOFORMATE) ：於0 ℃將甲酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯甲酸鹽，分別取決於M1而生成化合物65-67。消旋的沙格雷酯甲酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯甲酸鹽。

實施例18 ：光學上純的沙格雷酯 乙酸 鹽(SARPOACETATE) ：於0 ℃將乙酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯乙酸鹽，分別取決於M1而生成化合物68-70。消旋的沙格雷酯乙酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯乙酸鹽。

實施例19 ：光學上純的沙格雷酯 丙酸 鹽(SARPOPROPIONATE) ：於0 ℃將丙酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯丙酸鹽，分別取決於M1而生成化合物71-73。消旋的沙格雷酯丙酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯丙酸鹽。

實施例20 ：光學上純的沙格雷酯 丁酸 鹽(SARPOBUTYRATE) ：於0 ℃將丁酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯丁酸鹽，分別取決於M1而生成化合物74-76。消旋的沙格雷酯丁酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯丁酸鹽。

實施例21 ：光學上純的沙格雷酯 戊酸 鹽(SARPOVALERATE) ：於0 ℃將戊酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯戊酸鹽，分別取決於M1而生成化合物77-79。消旋的沙格雷酯戊酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯戊酸鹽。

實施例22 ：光學上純的沙格雷酯 己酸鹽( SARPOCAPROATE) ：於0 ℃將己酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯己酸鹽，分別取決於M1而生成化合物80-82。消旋的沙格雷酯己酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯己酸鹽。

實施例23 ：光學上純的沙格雷酯庚 酸鹽：於0 ℃將庚(Enanthoic)(庚(heptanoic))酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯庚酸鹽，分別取決於M1而生成化合物62-64。消旋的沙格雷酯庚酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯庚酸鹽。

實施例24 ：光學上純的沙格雷酯 辛酸鹽(SARPOCAPRYLATE) ：於0 ℃將辛酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯辛酸鹽，分別取決於M1而生成化合物86-88。消旋的沙格雷酯辛酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯辛酸鹽。

實施例25 ：光學上純的沙格雷酯 壬酸鹽(SARPOPELARGONATE) ：於0 ℃將壬酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯壬酸鹽，分別取決於M1而生成化合物89-91。消旋的沙格雷酯壬酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯壬酸鹽。

實施例26 ：光學上純的沙格雷酯 癸酸鹽(SARPOCAPRATE) ：於0 ℃將癸酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯癸酸鹽，分別取決於M1而生成化合物92-94。消旋的沙格雷酯癸酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯癸酸鹽。

實施例27 ：光學上純的沙格雷酯 草酸鹽(SARPOOXALATE) ：於0 ℃將草酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯草酸鹽，分別取決於M1而生成化合物95-97。消旋的沙格雷酯草酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯草酸鹽。

實施例28 ：光學上純的沙格雷酯 異酞酸鹽(SARPOISOPHTHALLATE) ：於0 ℃將異酞酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯異酞酸鹽，分別取決於M1而生成化合物98-100。消旋的沙格雷酯異酞酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯異酞酸鹽。

實施例29 ：光學上純的沙格雷酯 對苯二甲酸鹽(SARPOTEREPHTHALLATE) ：於0 ℃將對苯二甲酸(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯對苯二甲酸鹽，分別取決於M1而生成化合物101-103。消旋的沙格雷酯對苯二甲酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯對苯二甲酸鹽。

實施例30 ：光學上純的沙格雷酯 水楊酸 鹽( SARPOSALICILATE) ：於0 ℃將水楊酸(Salicilic acid)(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯水楊酸鹽，分別取決於M1而生成化合物104-106。消旋的沙格雷酯水楊酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯水楊酸鹽。

實施例31 ：光學上純的沙格雷酯乙醯基 水楊酸 鹽( SARPOACETYLSALICILATE) ：於0 ℃將乙醯基水楊酸(Acetylsalicilic acid)(0.55 mmol, 1.1 equiv.)、二環己基碳二亞胺(DCC, 0.55 mmol, 1.1 equiv.)與4-二甲基胺基吡啶加至消旋物或鏡像異構地純的M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的攪動溶液中，加熱30 min至25 ℃，使混合物於25 ℃攪拌18至24 h，並用CH₂ Cl₂ (50 ml)與sat. aq. NaHCO₃ (30 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以生成消旋的或光學上純的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽，分別取決於M1而生成化合物107-109。消旋的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽。(Park等人，Aspirination of α-Aminoalcohol (Sarpogrelate M1), Molecules 21(9), 1126 (2016)；整體內容併入以作為參考)。

實施例32 ：於25 ℃，對M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 mL)或CH₃ CN(5 mL)的攪動溶液添加阿斯匹靈(0.55 mmol, 1.1 equiv.)與1,1'-羰二咪唑(CDI, 0.60 mmol, 1.2 equiv.)。使混合物攪拌12 h，並用CH₂ Cl₂ (40 ml)與sat. aq. NH₄ Cl(25 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以獲得化合物107。消旋的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽化合物107可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽108與109。

實施例33 ：於0 ℃，對M1(0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於THF(5 mL)的攪動溶液添加乙醯基水楊酸(0.75 mmol, 1.5 equiv.)、三苯膦(0.75 mmol, 1.5 equiv.)與偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD, 0.75 mmol, 1.5 equiv.)。使混合物於相同溫度攪拌1 h，並於減壓下去除溶劑。殘餘物用EtOAc(30 mL)與sat. aq. NH4Cl(15 ml)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以獲得化合物107。消旋的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽化合物107可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽108與109。

實施例34 ：於0 ℃，對乙醯基水楊酸鹽(1.00 mmol, 2.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 mL)的攪動溶液添加草醯氯(2 M溶於CH₂ Cl₂ , 0.60 mL, 1.20 mmol, 2.4 equiv.)與二甲基甲醯胺(DMF, 8.0 µL, 0.10 mmol, 0.2 equiv.)。隨後，使溫度逐漸升至25 ℃。使混合物於相同溫度攪拌12 h。隨後，對M13 (0.50 mmol, 1.0 equiv.)溶於CH₂ Cl₂ (5 ml)的另一攪動溶液添加吡啶(0.24 mL, 3.0 mmol, 6.0 equiv.)與先前製備的阿斯匹靈氯化物溶液。使混合物再攪拌12 h，並用CH₂ Cl₂ (50 mL)與sat. aq. NaHCO₃ (30 mL)稀釋。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。藉由管柱層析(矽膠，己烷：EtOAc)純化粗製殘餘物以獲得化合物107。消旋的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽化合物107可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽108與109。

實施例35 ：於0 ℃，對水楊酸酯(241 mg, 0.536 mmol, 1.0 equiv.)溶於吡啶(2 ml)的攪動溶液添加Ac₂ O(76 µL, 0.81 mmol, 1.5 equiv.)。使溫度升至25℃。使混合物於相同溫度攪拌12 h。隨後，將混合物於減壓下濃縮並用乙酸乙酯(30 ml)稀釋及用H₂ O(10 mL)洗滌。將有機層分離，乾燥(Na₂ SO₄ )，過濾，並在減壓下濃縮。粗製殘餘物係藉由管柱層析純化(矽膠，己烷：EtOAc = 1:2)得到化合物107(239 mg，90%產率)。消旋的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽化合物107可藉由結晶及/或掌性層析純化以獲得光學上純的沙格雷酯乙醯基水楊酸鹽108與109。

實施例36 1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基2- 乙醯氧基苄酸酯( 化合物163) ：無色油狀物；R _f = 0.25(矽膠，己烷：EtOAc 1:1)；¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ = 7.99 (dd,J ₁ = 1.6 Hz,J ₂ = 7.9 Hz, 1H), 7.53–7.50 (m, 1H), 7.18 (ddd,J ₁ = 1.1 Hz,J ₂ = 7.9 Hz,J ₃ = 7.9 Hz, 1H), 7.18–7.14 (m, 2H), 7.10–7.06 (m, 2H), 6.89–6.86 (m, 2H), 6.77 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.72–6.71 (m, 2H), 5.56–5.51 (m, 1H), 4.28–4.22 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.92–2.71 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.30 (s, 3H) ppm；¹³ C-NMR (125 MHz, CDCl₃ ): δ = 169.7, 163.9, 159.7, 156.5, 150.9, 144.1, 134.0, 131.9, 130.5, 130.3, 129.3, 127.4, 126.1, 123.9, 123.4, 121.0, 120.9, 114.2, 111.39, 111.37, 71.2, 67.6, 59.4, 55.2, 46.4, 36.5, 32.8, 21.1 ppm；HRMS (EI)：以C₂₉ H₃₃ NO₆ 計算[M⁺ ]：491.2308，發現值491.2310。

實施例37 1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基乙酸酯( 化合物164) ：無色油狀物；R _f = 0.19(矽膠，己烷：EtOAc 1:2)；¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ = 7.21 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (ddd,J ₁ = 1.7 Hz,J ₂ = 7.8 Hz,J ₃ = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,J ₁ = 1.7 Hz,J ₂ = 7.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd,J ₁ = 1.0 Hz,J ₂ = 7.4 Hz,J ₃ = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (t,J = 8.9 Hz, 2H), 6.78 (t,J = 1.9 Hz, 1H), 6.76–6.73 (m, 1H), 5.39–5.34 (m, 1H), 4.19–4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.91–2.84 (m, 4H), 2.69–2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.05 (s, 3H) ppm；¹³ C-NMR (125 MHz, CDCl₃ ): δ = 170.8, 159.7, 156.5, 144.2, 130.5, 130.3, 129.4, 127.4, 121.0, 120.9, 114.3, 111.3, 111.2, 70.4, 67.7, 59.7, 55.3, 46.4, 36.6, 33.2, 21.4 ppm；HRMS (EI)：以C₂₂ H₂₉ NO₄ 計算[M⁺ ]：371.2097，發現值371.2095。

實施例38 1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基-2- 羥基苄酸酯( 化合物165) 無色油狀物；R _f = 0.23(矽膠，己烷：EtOAc 2:1)；¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ = 10.69 (s, 1H), 7.83 (dd,J ₁ = 1.7 Hz,J ₂ = 8.0 Hz, 1H), 7.44–7.41 (m, 1H), 7.20–7.16 (m, 2H), 7.11 (dd,J ₁ = 1.6 Hz,J ₂ = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (dd,J ₁ = 0.9 Hz,J ₂ = 8.4 Hz, 1H), 6.91–6.88 (m, 2H), 6.81–6.77 (m, 1H), 6.76–6.72 (m, 3H), 5.70–5.66 (m, 1H), 4.30–4.29 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91–2.82 (m, 6H), 2.40 (s, 6H) ppm；¹³ C-NMR (125 MHz, CDCl₃ ): δ = 169.6, 161.8, 159.7, 156.3, 144.0, 136.0, 130.5, 130.4, 130.1, 129.4, 127.4, 121.2, 120.9, 119.4, 117.8, 114.3, 112.5, 111.3, 111.2, 71.2, 67.6, 59.4, 55.2, 46.1, 36.5, 32.8 ppm；HRMS (EI)：以C₂₇ H₃₁ NO₅ 計算[M⁺ ]：449.2202，發現值449.2200。

實施例39 2-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙基2- 乙氧基苄酸酯( 化合物166) ：無色油狀物；R _f = 0.20(矽膠，己烷：EtOAc 1:1)；¹ H-NMR (500 MHz, CDCl₃ ): δ = 7.98 (dd,J ₁ = 1.6 Hz,J ₂ = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd,J ₁ = 1.7 Hz,J ₂ = 7.8 Hz,J ₃ = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (ddd,J ₁ = 1.1 Hz,J ₂ = 7.7 Hz,J ₃ = 7.7 Hz, 1H), 7.21–7.17 (m, 2H), 7.13 (dd,J ₁ = 1.5 Hz,J ₂ = 7.4 Hz, 1H), 7.11 (dd,J ₁ = 1.0 Hz,J ₂ = 8.1 Hz, 1H), 6.92–6.88 (m, 2H), 6.81 (d,J = 7.7 Hz, 1H), 6.75–6.73 (m, 2H), 4.62–4.53 (m, 2H), 4.20–4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29–3.24 (m, 1H), 2.95–2.85 (m, 4H), 2.51 (s, 6H), 2.31 (s, 3H) ppm；¹³ C-NMR (125 MHz, CDCl₃ ): δ = 169.9, 164.3, 159.7, 156.5, 150.9, 144.0, 134.1, 131.7, 130.4, 130.3, 129.4, 127.4, 126.1, 124.0, 123.2, 121.0, 120.9, 114.2, 111.4, 111.1, 65.7, 62.8, 62.0, 55.2, 42.6, 36.6, 32.6, 21.1 ppm；HRMS (EI)：以C₂₉ H₃₃ NO₆ 計算[M⁺ ]：491.2308，發現值491.2309。

實施例40 ：氘化H- 化合物以形成D- 化合物： 將H-化合物(本發明的化合物，約1.25 mmol)溶於3 ml的100 mM pH=7氘代磷酸鹽緩衝鹽水(D-PBS)，以9.00 ml D₂ O稀釋至最終濃度為25 mM。100 mM D-PBS pH=7(pH試紙)緩衝液係藉由將259.5 mg K₃ PQ₄ 溶於D₂ O(12.00 ml)並添加溶於D₂ O的264 µL 20% DCl來製備。使反應混合物在室溫下搖動11天同時用LC/MS監測氫/氘(HID)完成交換。

進行小規模的後處理以製備氘化化合物的鹽酸鹽。於是，1.2 ml等份的反應混合物(總體積的10%)用5 ml飽和NaHCO₃ 稀釋並用EtOAc(3 x 5mL)萃取。有機層以Na₂ SO₄ 乾燥並過濾。抽乾溶劑提供20 mg無色油狀物，加入幾滴溶於二烷之4M HCl使其轉換成HCl鹽。用醚研磨該鹽並抽乾溶劑以提供氘化化合物HCl鹽。將9.6 ml等份(總體積的80%)用40 ml飽和NaHCO₃ 稀釋並用EtOAc(200 ml)萃取一次。有機層以Na₂ SO₄ 快速乾燥。抽乾溶劑提供該化合物，將其儲存在冰櫃。

實施例41 ：製備粗製沙格雷酯 鹽酸鹽： 將1-二甲基胺基-3-[2-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]苯氧基]-2-丙醇鹽酸鹽A 250 ml 13.7 g與水25 ml置於單頸燒瓶中並攪拌溶解。該溶液以20%氫氧化鈉水溶液處理至pH約9至約14，並用30 ml甲苯萃取，且有機層於50 ℃減壓濃縮以提供棕色油狀物，將其溶於30 ml四氫呋喃。隨後，加入丁酸酐4.5 g並加熱至迴流同時攪拌約1至約4小時，且在40 ℃減壓下濃縮至乾燥。加入乙酸乙酯(25 ml)以溶解殘餘物並逐滴添加溶於乙酸乙酯溶液的飽和氯化氫以調整PH 1或更低，同時攪拌約50-60 min以獲得沙格雷酯鹽酸鹽粗製濕產物，並於45至55 ℃減壓(-0.08~-0.lMPa)乾燥以生成粗製沙格雷酯鹽酸鹽14.7 g，產率86%，HPLC純度98.6 %。

實施例42 ：純化粗製 鹽酸鹽沙格雷酯： 將粗製沙格雷酯鹽酸鹽5g溶於丁酮(20 mL)，加熱同時攪拌直到溶解，迴流20~30 min，冷卻至25-35 ℃，繼續攪拌40~60 min，過濾，且濾塊用少量甲基乙酮潤洗以提供白色鬆散固體，並在55~65 ℃減壓下乾燥24 h，以提供沙格雷酯鹽酸鹽4.6g，產率92%，HPLC純度為99.9%。

實施例43 ：純化粗製 鹽酸鹽沙格雷酯： 將置於丁酮30ml的粗製沙格雷酯鹽酸鹽5g加熱同時攪拌直到溶解並迴流20~30min，冷卻至25~35 ℃，溫育同時攪拌40~60 min，過濾，且濾塊用少量甲基乙酮潤洗以提供白色鬆散固體，並在55~65 ℃減壓下乾燥24 h，以提供4.55沙格雷酯鹽酸鹽，產率91 %，HPLC純度99.7%。

實施例44 ：純化粗製 鹽酸鹽沙格雷酯： 將置於丁酮40ml的粗製沙格雷酯鹽酸鹽5 g加熱同時攪拌直到溶解並迴流20~30 min，冷卻至25~35 ℃，溫育同時攪拌40~60 min，過濾，且濾塊用少量甲基乙酮潤洗以提供白色固體，並在55~65 ℃減壓下乾燥24 h，以提供沙格雷酯鹽酸鹽4.5 g，產率90%，HPLC純度99.8 %。

實施例45 ：純化粗製 鹽酸鹽沙格雷酯： 粗製產物為沙格雷酯鹽酸鹽5 g，加入丁酮20 ml，加熱同時攪拌直到溶解並迴流20~30 min，一邊攪拌一邊慢慢冷卻至室溫，於-10 ℃靜置結晶，過濾，濾塊用少量甲基乙酮潤洗以提供白色蓬鬆固體，並在55~65 ℃減壓下乾燥24 h，以提供鹽酸鹽沙格雷酯4.62 g，產率92.4%，HPLC純度99.2%，最大的單一物含量為0.09%。

沙格雷酯鏡像異構物：本案所述化合物的鏡像異構物可使用層析技術來分離。藉由在掌性靜相上的層析(CSPs)來製備分離鏡像異構物已被承認可用於替代更傳統的方式，例如鏡像選擇性合成及酵素催化轉化作用(Francotte, Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1–2, Pages 379-397 (12 January 2001); Rajendran,等人，Simulated moving bed chromatography for the separation of enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 1216, Issue 4, Pages 709-738 (23 January 2009);Maier等人，Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1–2, Pages 3-33 (12 January 2001); Miller等人，Chromatographic resolution of the enantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale, Journal of Chromatography A, Volume 849, Issue 2, Pages 309-317 (23 July 1999); Andersson等人，Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, Volume 54, Issues 1–3, Pages 11-23 (31 December 2002); Pirkle等人，Chapter 6 Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods, Asymmetric Synthesis, pp 87-124, in Volume 1: Analytical Methods covers the major analytical methods used to determine enantiomeric ratios, by Morrison (ed), Elsevier, (December 2, 2012)；整體內容併入以作為參考)。本發明的消旋物從分析到製備規模皆可藉由此技術予以解析。

模擬移動床層析可用於分離本發明化合物的鏡像異構物，從實驗室到試產到生產工廠的所有生產規模皆可行(Juza等人，Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology, Trends in Biotechnology, Volume 18, Issue 3, Pages 108-118 (1 March 2000)，將整體內容併入以作為參考)。

實施例46 ： 分離沙格雷酯鹽酸鹽((-)-4-((1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 乙氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基氧基)-4- 酮基丁酸鹽酸鹽) 的鏡像異構物： 沙格雷酯鹽酸鹽係以XBridge® C18 3.5µm, 2.1x50 mm管柱分離，使用動相：梯度沖提，從配於0.01 % TFA之10% MeCN至配於0.01 % TFA之95% MeCN，流速為0.5 ml/min，於UV 254 nm，生成5.30 mg鏡像異構物(99%HPLC純度)。NMR: 400 MHz 1H-NMR (C0300, ppm) 7.20-7.14 (m, 2H) 7.11 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H) 6.94-6.87 (m, 2H) 6.79-6.71 (m, 3H) 5.70-5.62 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=10.6, 4.7 Hz, 1H) 3.75 (S, 3H) 3.70 (dd, J=13.8, 10.1Hz, 1H) 3.54 (dd, J=13.8, 2.3 Hz, 1H) 2.98 (s, 6H) 2.96-2.77 (m, 4H) 2.76-2.53 (m, 4H). ESI-MS, m/z): 429 [M+H]+。熔點(℃)：155-156。旋光度，α[D]: -20.0 (c 0.33, MeOH)。

實施例47 ： 右美沙芬蘋果酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之蘋果酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例48 ： 右美沙芬甲硫胺酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之甲硫胺酸或N-醯基-甲硫胺酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例49 ： 右美沙芬鄰苯二甲酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之鄰苯二甲酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例50 ： 右美沙芬丙二酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之丙二酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例51 ： 右美沙芬酪胺酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之酪胺酸或N-醯基-酪胺酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例52 ： 右美沙芬 色胺酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之色胺酸或N-醯基-色胺酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例53 ： 右美沙芬順丁烯二酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之順丁烯二酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例54 ： 右美沙芬琥珀酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之琥珀酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例55 ： 右美沙芬戊二酸 鹽 / 麩胺酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之戊二酸、麩胺酸或N-醯基麩胺酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例56 ： 右美沙芬 己二酸鹽 ：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之己二酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例57 ： 右美沙芬庚二酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之庚二酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例58 ： 右美沙芬癸二酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之癸二酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。.

實施例59 ： 右美沙芬 甲酸鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之甲酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例60 ： 右美沙芬 乙酸鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之乙酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例61 ： 右美沙芬丙酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之丙酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例62 ： 右美沙芬 丁酸鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之丁酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例63 ： 右美沙芬 戊酸鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之戊酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例64 ： 右美沙芬 己酸鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之己酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例65 ： 右美沙芬庚 酸鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之庚(enanthoic)(庚(heptanoic))酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例66 ： 右美沙芬辛酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之辛酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例67 ： 右美沙芬壬酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之壬酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例68 ： 右美沙芬癸酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之癸酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例69 ： 右美沙芬草酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之草酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例70 ： 右美沙芬異酞酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之異酞酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例71 ： 右美沙芬對苯二甲酸 鹽：溶解游離鹼右美沙芬(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之對苯二甲酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例72 ： 右美沙芬 水楊酸 鹽：溶解游離鹼(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之水楊酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例73 ： 右美沙芬 乙醯基水楊酸 鹽：溶解游離鹼(0.05莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之乙醯基水楊酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。

實施例 74-96 ： 右美沙芬 及選自於 包含FDIc 及 FDId 之式I 化合物的化合物之二酸加成 鹽( 化合物219-269) ：溶解游離鹼(FDIc 或 FDId ) (0.25 mole)及右美沙芬(0.25莫耳)於20 ml丙酮，添加該溶液至配於60 ml的熱水之二或三酸溶液(0.05莫耳)，然後冷卻反應混合物以藉由過濾及乾燥來分離晶體。該二或三酸包括，但不限於己二酸、天門冬胺酸、N-醯基天門冬胺酸、檸檬酸、反丁烯二酸、半乳糖酸、戊二酸、麩胺酸、N-醯基麩胺酸、葡萄糖二酸(glucaric acid) (葡萄糖二酸(saccharic acid))、蘋果酸、順丁烯二酸、甘露糖酸、黏酸、草酸、庚二酸、鄰苯二甲酸、異酞酸、對苯二甲酸、鼠李糖酸、癸二酸、琥珀酸及酒石酸。因而，形成下列加成鹽諸如：

實施例74 (FDIc或FDId)及右美沙芬之己二酸加成鹽

實施例75 (FDIc或FDId)及右美沙芬之天門冬胺酸加成鹽

實施例76 (FDIc或FDId)及右美沙芬之N-醯基天門冬胺酸，加成鹽

實施例77 (FDIc或FDId)及右美沙芬之檸檬酸加成鹽

實施例78 (FDIc或FDId)及右美沙芬之反丁烯二酸加成鹽

實施例79 (FDIc或FDId)及右美沙芬之半乳糖酸加成鹽

實施例80 (FDIc或FDId)及右美沙芬之戊二酸加成鹽

實施例81 (FDIc或FDId)及右美沙芬之麩胺酸加成鹽

實施例82 (FDIc或FDId)及右美沙芬之N-醯基麩胺酸加成鹽

實施例83 (FDIc或FDId)及右美沙芬之葡萄糖二酸(Glucaric acid) (葡萄糖二酸(saccharic acid))加成鹽

實施例84 (FDIc或FDId)及右美沙芬之蘋果酸加成鹽

實施例85 (FDIc或FDId)及右美沙芬之順丁烯二酸加成鹽

實施例86 (FDIc或FDId)及右美沙芬之甘露糖酸加成鹽

實施例87 (FDIc或FDId)及右美沙芬之黏酸加成鹽

實施例88 (FDIc或FDId)及右美沙芬之草酸加成鹽

實施例89 (FDIc或FDId)及右美沙芬之庚二酸加成鹽

實施例90 (FDIc或FDId)及右美沙芬之鄰苯二甲酸加成鹽

實施例91 (FDIc或FDId)及右美沙芬之異酞酸加成鹽

實施例92 (FDIc或FDId)及右美沙芬之對苯二甲酸加成鹽

實施例93 (FDIc或FDId)及右美沙芬之鼠李糖酸加成鹽，

實施例94 (FDIc或FDId)及右美沙芬之癸二酸加成鹽

實施例95 (FDIc或FDId)及右美沙芬之琥珀酸加成鹽

實施例96 (FDIc或FDId)及右美沙芬之酒石酸加成鹽

實施例97 化合物901 ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基異丙基 (S)-氟磷酸酯；

實施例98 化合物902 (((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基異丙基 (S)-氟磷酸酯；

實施例99 化合物903 (((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基異丙基 (R)-氟磷酸酯；

實施例100 化合物904 ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(3,3-二甲基丁-2-基) (R)-氟磷酸酯；

實施例101 化合物905 二級丁基((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；

實施例102 化合物906 二級丁基((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；

實施例102 化合物907 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-乙基 O-(4-硝基苯基)硫代磷酸酯；

實施例103 化合物908 O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-乙基 O-(4-硝基苯基)硫代磷酸酯；

實施例104 化合物909 O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-乙基 O-(4-硝基苯基)硫代磷酸酯；

實施例105 化合物910 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基) (二甲基-l3-氧烷基(oxidaneyl))二硫代膦酸酯；

實施例106 化合物911 O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基) (二甲基-l3-氧烷基)二硫代膦酸酯；

實施例107 化合物912 O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基) (二甲基-l3-氧烷基)二硫代膦酸酯；

實施例108 化合物913 (E)-3-氯-4-(二乙基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸酯；

實施例109 化合物914 (E)-3-氯-4-(二乙基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸酯；

實施例110 化合物915 (E)-3-氯-4-(二乙基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸酯

實施例111 化合物916 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亞磺醯基)乙基) O-甲基硫代磷酸酯；

實施例112 化合物917 O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亞磺醯基)乙基) O-甲基硫代磷酸酯；

實施例113 化合物918 O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亞磺醯基)乙基) O-甲基硫代磷酸酯；

實施例114 化合物919 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基 S-((乙基硫基)甲基)二硫代磷酸酯；

實施例115 化合物920 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基 S-((乙基硫基)甲基)二硫代磷酸酯；

實施例116 化合物921 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基 S-((乙基硫基)甲基)二硫代磷酸酯；

實施例117 化合物922 S-((6-氯-2-酮基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基) O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯；

實施例118 化合物923 S-((6-氯-2-酮基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基) O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯；

實施例119 化合物924 S-((6-氯-2-酮基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基) O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯；

實施例120 化合物925 S-((三級丁基硫基)甲基) O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯；

實施例121 化合物926 S-((三級丁基硫基)甲基) O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯；

實施例122 化合物927 S-((三級丁基硫基)甲基) O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯；

實施例123 化合物928 O-(4-((4-(((((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)磷基硫基)氧基)苯基)硫基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯；

實施例124 化合物929 O-(4-((4-((((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)磷基硫基)氧基)苯基)硫基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯；

實施例125 化合物930 O-(4-((4-((((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)磷基硫基)氧基)苯基)硫基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯；

實施例126 化合物931 ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸酯；

實施例127 化合物932 (((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸酯；

實施例128 化合物933 (((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸酯；

實施例129 化合物934 ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯；

實施例130 化合物935 (((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯；

實施例131 化合物936 (((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯；

實施例132 化合物937 2-氯-1-(2,4,5-三氯苯基)乙烯基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酸氫酯；

實施例133 化合物938 2-氯-1-(2,4,5-三氯苯基)乙烯基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酸氫酯；

實施例134 化合物939 2-氯-1-(2,4,5-三氯苯基)乙烯基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酸氫酯；

實施例135 化合物940 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯；

實施例136 化合物941 O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯；

實施例137 化合物942 O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯；

實施例138 化合物943 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷) (O,O-二丙基硫代磷)酐；

實施例139 化合物944 (O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷) (O,O-二丙基硫代磷)酐；

實施例140 化合物945 (O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷) (O,O-二丙基硫代磷)酐；

實施例141 化合物946 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯；

實施例142 化合物947 O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯；

實施例143 化合物948 O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯；

實施例144 化合物949 O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-甲基 S-((4-酮基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸酯化合物及甲烷(1:1)；

實施例145 化合物950 O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-甲基 S-((4-酮基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸酯化合物及甲烷(1:1)；

實施例146 化合物951 O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-甲基 S-((4-酮基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸酯化合物及甲烷(1:1)；

實施例147 化合物952 2-氯乙基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；

實施例148 化合物953 2-氯乙基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；

實施例149 化合物954 2-氯乙基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；

實施例150 化合物955 3-氯丁-2-基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；

實施例151 化合物956 3-氯丁-2-基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；

實施例152 化合物957 3-氯丁-2-基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；

實施例153 化合物958 ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟膦酸酯；

實施例154 化合物959 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟膦酸酯；

實施例156 化合物960 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟膦酸酯；

實施例157 化合物961 2-氯乙基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯；

實施例158 化合物962 2-氯乙基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯；

實施例159 化合物963 2-氯乙基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯；

實施例160 化合物964 1-氯丙-2-基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯；

實施例161 化合物965 1-氯丙-2-基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯；

實施例162 化合物966 1-氯丙-2-基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯；

實施例163 化合物967 3-氯丁-2-基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯；

實施例164 化合物968 3-氯丁-2-基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯；

實施例165 化合物969 3-氯丁-2-基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯。

實施例166 化合物970 ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯。

實施例167 化合物971 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯；

實施例168 化合物972 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯。

實施例169 化合物973 4-(三級丁基)-2-氯苯基(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基胺基磷酸酯化合物及甲烷(1:1)；

實施例170 化合物974 4-(三級丁基)-2-氯苯基((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基胺基磷酸酯化合物及甲烷(1:1)。

實施例171 化合物975 4-(三級丁基)-2-氯苯基((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基胺基磷酸酯化合物及甲烷(1:1)。

實施例172 化合物976 ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲基硫基)苯基)異丙基胺基磷酸酯；

實施例173 化合物977 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲基硫基)苯基)異丙基胺基磷酸酯。

實施例174 化合物978 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲基硫基)苯基)異丙基胺基磷酸酯。

實施例175 化合物829 ((2,(−)-[1R,2S,4R]-2-(2- 二甲基 胺基乙氧基)-2- 苯基-1,7,7- 三甲基雙環 [2.2.1] 庚烷) 反丁烯二酸 鹽 (US 4,342,762 A; Ladányi L等人，Stereochemistry and enantiomeric purity of a novel anxiolytic agent, deramciclane fumarate. Chirality 11:689-93 (1999)，併入以作為參考)。化合物829之反丁烯二酸鹽可以使用具有非常高鏡像異構純度(＞99.9%)的容易取得且低成本的起始材料(樟腦)、藉由三步驟合成方案予以製備。將3.9 g (0.1克原子)的鈉金屬添加至100 ml無水二甲苯，且混合物於強力的攪拌下與23.04 g(0.1莫耳)的(+)-2-苯基-1,7,7-三甲基-雙-環(2,2,l)庚-2-醇反應。當氫氣形成已經停止，於進一步攪拌下，引入配於30 ml的無水二甲苯之10.3 g(0.11莫耳)的l-二甲基胺基-2-氯-ethaJie溶液。反應混合物保持在100℃歷時6小時，繼而用50 ml的水洗滌二次，並用配於80 ml的水之15 g(0.1莫耳)的酒石酸溶液或用0.11莫耳稀釋的氫氯酸水溶液萃取。在冷卻下(於0至5 ℃)用20%氫氧化鈉水溶液使水相成鹼性達pH 10。分離為油的鹼係用醚萃取。抽乾溶劑後殘餘物係於真空下分餾予以純化或用於鹽的形成。產率：25.2 g (D.6%)的淺黃色油，BP：131°-135℃。/26.7 Pa，反丁烯二酸氫鹽，m.p.：180°-182℃。藉由在Chiralcel OD (250 × 4.6 mm；10 μm)及己烷-乙醇(99.5:0.5)作為動相於室溫下之HPLC來完成鏡像異構分離。化學式：C24H35NO5。分子量：417.55。元素分析：計算值：C: 69.03%, H: 8.45%, N: 3.35%，發現值C：69.05%, H: 8.59%, N: 3.44%；

臨床相關劑量的化合物829為雙重5-HT_2A /5-HT_2C 受體反向促效劑且不會誘發此等受體的向下調控(Pälvimäki EP等人，Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104)。德倫環烷為至少10倍的選擇性抗(against)多巴胺D₂ 受體(Gacsályi I等人，Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348)。於多巴胺能模式的廣泛評估化合物829沒有顯露此等受體的結合資料有任何功能意義。沒有發現化合物829會提升泌乳素–至少在涵蓋治療相關暴露的劑量-範圍內(Laine K等人，Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the CYP3A4 probe drug buspirone. Eur J Clin Pharmacol (2003) 59: 761-766)。

化合物829已經被臨床前廣泛的特徵化且大量的證據顯示德倫環烷藥效學活性之CNS標靶。Gacsályi和同事(Gacsályi I等人，Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348)說明了德倫環烷誘發了5-HT_2A /5-HT_2C 受體反向促效劑典型的功效概貌。化合物829之N-去甲基衍生物為一種生物活性代謝物其具有與化合物829之概貌相似的概貌。

於動物(Pälvimäki EP等人，Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104)及人類(Kanerva H等人，Brain 5-HT2A receptor occupancy of deramciclane in humans after a single oral administration--a positron emission tomography study. Psychopharmacology (1999) 145:76-81)二者均已直接證明化合物829靶向CNS之5-HT_2A 受體的能力。

化合物829靶向CNS之5-HT_2A 受體的能力已於大鼠內使用[3H]美舒麥角(mesulergine)結合脈絡叢而直接證明(Pälvimäki EP等人，Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104)。產生[3H]美舒麥角結合(0.5 mg/kg)之接近最大抑制之化合物829的劑量為動物模式產生效能的劑量之下限(Gacsályi I等人，Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348)。因此，預期化合物829於人類會產生抗抑鬱、抗焦慮、刺激食慾及其他作用，其等全體均為失智症患者治療相關的(Jensen NH等人，Therapeutic potential of 5-HT2C receptor ligands. ScientificWorldJournal. 2010 Sep 14;10:1870-85; Meltzer HY等人，Serotonin receptors as targets for drugs useful to treat psychosis and cognitive impairment in schizophrenia. Curr Pharm Biotechnol. 2012 Jun;13(8):1572-86)。

在化合物829方面，有來自廣泛性焦慮症患者臨床研究關於治療作用證據(Naukkarinen H等人，Deramciclane in the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled, double-blind, dose-finding study. Eur Neuropsychopharmacol (1999) 15:617-23)，強化了化合物829為能夠接合其標靶之CNS-活性化合物的主張。在意向治療人群(n = 208)，德倫環烷30 mg/日及60 mg/日劑量二者於治療8週後以漢密爾頓焦慮評定量表HAM-A總得分提供了臨床相關改善，於60 mg/日劑量組與安慰劑組相比達到統計顯著性(n=51) (p = 0.024，n=54)且於30 mg/日組有明確的趨勢(p = 0.059，n=53)，但於10 mg/日組沒有(n=54)。關於HAM-A精神焦慮症因子，與安慰劑組患者相比，德倫環烷30 mg/日及60 mg/日治療組的患者看到顯著改善。

根據於人類使用去甲丙咪嗪作為受質的研究，化合物829亦為CYP 2D6抑制劑。於此隨機化雙盲、交叉研究中，十五位健康的主體接受60 mg/日的化合物829或安慰劑8天。於研究階段第8天，主體接受100-mg單一劑量的去甲丙咪嗪。重複投予去甲丙咪嗪AUC雙倍的化合物829(Laine K等人，Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P(450) 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004) 59:893-898；併入以作為參考)。

實施例176 化合物1001 1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 4-( 金剛烷-1- 基胺基)-4- 酮基丁酸酯： 化學式：C34H46N2O5；準確質量：562.34；分子量：562.75；m/z：562.34 (100.0%), 563.34 (36.8%), 564.35 (3.9%), 564.35 (2.7%), 564.34 (1.0%)；元素分析：C, 72.57; H, 8.24; N, 4.98; O, 14.21；沸點：1300.87 [K]；熔點：890.75 [K]；臨界溫度：1176.29 [K]；臨界壓力：8.99 [Bar]；臨界體積：1685.5 [cm3/mol]；吉布斯能：126.8 [kJ/mol]；Log P：5.06；MR：160.74 [cm3/mol]；亨利定律：16.03；生成熱(Heat of Form)：-719.51 [kJ/mol]；tPSA：77.1；CLogP：6.5154；CMR：16.1393；LogS：-6.845；pKa：8.362。

實施例177 化合物1002 (S)-1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 4-( 金剛烷-1- 基胺基)-4- 酮基丁酸酯： 化學式：C34H46N2O5；準確質量：562.34；分子量：562.75；m/z：562.34 (100.0%), 563.34 (36.8%), 564.35 (3.9%), 564.35 (2.7%), 564.34 (1.0%)；元素分析：C, 72.57; H, 8.24; N, 4.98; O, 14.21；沸點：1300.87 [K]；熔點：890.75 [K]；臨界溫度：1176.29 [K]；臨界壓力：8.99 [Bar]；臨界體積：1685.5 [cm3/mol]；吉布斯能：126.8 [kJ/mol]；Log P: 5.06；MR: 160.74 [cm3/mol]；亨利定律：16.03；生成熱：-719.51 [kJ/mol]l tPSA: 77.1；CLogP: 6.5154；CMR: 16.1393；LogS: -6.845；pKa: 8.362。

實施例178 化合物1003 (R)-1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 4-( 金剛烷-1- 基胺基)-4- 酮基丁酸酯： 化學式：C34H46N2O5；準確質量：562.34；分子量：562.75；m/z：562.34 (100.0%), 563.34 (36.8%), 564.35 (3.9%), 564.35 (2.7%), 564.34 (1.0%)；元素分析：C, 72.57; H, 8.24; N, 4.98; O, 14.21；沸點：1300.87 [K]；熔點：890.75 [K]；臨界溫度：1176.29 [K]；臨界壓力：8.99 [Bar]；臨界體積：1685.5 [cm3/mol]；吉布斯能：126.8 [kJ/mol]；Log P: 5.06；MR: 160.74 [cm3/mol]；亨利定律：16.03；生成熱：-719.51 [kJ/mol]l tPSA: 77.1；CLogP: 6.5154；CMR: 16.1393；LogS: -6.845；pKa: 8.362。

實施例179 化合物1004 (R)-1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 4-((3,5- 二甲基金剛烷-1- 基) 胺基)-4- 酮基丁酸酯： 化學式：C36H50N2O5；準確質量：590.37；分子量：590.81；m/z：590.37 (100.0%), 591.38 (38.9%), 592.38 (7.4%), 592.38 (1.0%)；元素分析：C, 73.19; H, 8.53; N, 4.74; O, 13.54；沸點：1347.11 [K]；熔點：961.09 [K]；臨界溫度：1191.88 [K]；臨界壓力：8.46 [Bar]；臨界體積：1793.5 [cm3/mol]；吉布斯能：132.66 [kJ/mol]；Log P: 6；MR: 169.53 [cm3/mol]；亨利定律：15.78；生成熱：-730.31 [kJ/mol]；tPSA: 77.1；CLogP: 7.5534；CMR: 17.0669；LogS: -7.773；pKa: 8.362。

實施例180 化合物1005 1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 4-((3,5- 二甲基金剛烷-1- 基) 胺基)-4- 酮基丁酸酯： 化學式：C36H50N2O5；準確質量：590.37；分子量：590.81；m/z：590.37 (100.0%), 591.38 (38.9%), 592.38 (7.4%), 592.38 (1.0%)；元素分析：C, 73.19; H, 8.53; N, 4.74; O, 13.54；沸點：1347.11 [K]；熔點：961.09 [K]；臨界溫度：1191.88 [K]；臨界壓力：8.46 [Bar]；臨界體積：1793.5 [cm3/mol]；吉布斯能：132.66 [kJ/mol]；Log P: 6；MR: 169.53 [cm3/mol]；亨利定律：15.78；生成熱：-730.31 [kJ/mol]；tPSA: 77.1；CLogP: 7.5534；CMR: 17.0669；LogS: -7.773；pKa: 8.362。

實施例181 化合物1005 (S)-1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 4-((3,5- 二甲基金剛烷-1- 基) 胺基)-4- 酮基丁酸酯： 化學式：C36H50N2O5；準確質量：590.37；分子量：590.81；m/z：590.37 (100.0%), 591.38 (38.9%), 592.38 (7.4%), 592.38 (1.0%)；元素分析：C, 73.19; H, 8.53; N, 4.74; O, 13.54；沸點：1347.11 [K]；熔點：961.09 [K]；臨界溫度：1191.88 [K]；臨界壓力：8.46 [Bar]；臨界體積：1793.5 [cm3/mol]；吉布斯能：132.66 [kJ/mol]；Log P: 6；MR: 169.53 [cm3/mol]；亨利定律：15.78；生成熱：-730.31 [kJ/mol]；tPSA: 77.1；CLogP: 7.5534；CMR: 17.0669；LogS: -7.773；pKa: 8.362

實施例182 化合物1007 1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 (2,2,2- 三氯-1-( 二甲氧基磷醯基) 乙基) 琥珀酸 酯：化學式：C28H37Cl3NO9P；準確質量：667.13；分子量：668.93；m/z：667.13 (100.0%), 669.12 (95.9%), 671.12 (30.6%), 668.13 (30.3%), 670.13 (29.0%), 672.12 (9.3%), 671.13 (4.2%), 673.12 (3.3%), 669.13 (2.7%), 669.13 (1.8%), 669.13 (1.7%), 671.13 (1.6%), 673.13 (1.4%)；元素分析：C, 50.28; H, 5.58; Cl, 15.90; N, 2.09; O, 21.53; P, 4.63

實施例183 化合物1008 (S)-1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 (2,2,2- 三氯-1-( 二甲氧基磷醯基) 乙基) 琥珀酸 酯 : 化學式：C28H37Cl3NO9P；準確質量：667.13；分子量：668.93；m/z：667.13 (100.0%), 669.12 (95.9%), 671.12 (30.6%), 668.13 (30.3%), 670.13 (29.0%), 672.12 (9.3%), 671.13 (4.2%), 673.12 (3.3%), 669.13 (2.7%), 669.13 (1.8%), 669.13 (1.7%), 671.13 (1.6%), 673.13 (1.4%)；元素分析：C, 50.28; H, 5.58; Cl, 15.90; N, 2.09; O, 21.53; P, 4.63

實施例184 化合物1009 (R)-1-( 二甲基胺基)-3-(2-(3- 甲氧基苯乙基) 苯氧基) 丙-2- 基 (2,2,2- 三氯-1-( 二甲氧基磷醯基) 乙基) 琥珀酸 酯 : 化學式：C28H37Cl3NO9P；準確質量：667.13；分子量：668.93；m/z：667.13 (100.0%), 669.12 (95.9%), 671.12 (30.6%), 668.13 (30.3%), 670.13 (29.0%), 672.12 (9.3%), 671.13 (4.2%), 673.12 (3.3%), 669.13 (2.7%), 669.13 (1.8%), 669.13 (1.7%), 671.13 (1.6%), 673.13 (1.4%)；元素分析：C, 50.28; H, 5.58; Cl, 15.90; N, 2.09; O, 21.53; P, 4.63。生物研究

使用下列化合物進行生物研究：以下列為例之式I化合物：4-((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)-4-酮基丁酸(以化合物50、51、及52為代表)；1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-醇(以化合物146、147、148為代表)；N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-雙環[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺或N,N-二甲基-2-(((1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基-2-苯基雙環[2.2.1]庚烷-2-基)氧基)乙-1-胺(化合物829，德倫環烷)及以右美沙芬、其衍生物、及代謝物為例之式II化合物。

實施例185 ：DEX 代謝與5HT2A 受體阻斷的中樞效應： 抗精神病藥物在實驗室囓齒動物中會減弱由精神興奮劑和擬精神病藥物誘發的運動過動。儘管由多巴胺能製劑例如d-安非他命誘發的過動被目前臨床使用的典型和非典型抗精神病藥所逆轉，但5HT2A受體拮抗劑更有效地抵抗由NMDA受體拮抗劑例如類似苯環利定的通道阻斷劑誘發的過動(Carlsson等人，The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist- than dopamine agonist-induced hyperactivity in mice,J. Neural. Transm. 106(2):123-9 (1999))。匹莫范色林(ACP-103)是5HT2A受體拮抗劑的一個例子，其在測試期間前15 min與0.3 mg/kg MK-801 (i.p.)合併投予(Vanover等人，Pharmacological and behavioral profile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N- (1-methylpiperidin-4-yl) -N'- (4-(2- methylpropyloxy) phenylmethyl) carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine (2A) receptor inverse agonist,J Pharmacol Exp Ther. 317(2):910-8 (2006 May)；併入以作為參考)。運動活動數據是在15-min期間期間在光照室收集。小鼠事先沒接觸過運動籠。在將小鼠置於運動室的不久之前，藉由讓每隻小鼠的前爪與水平導線接觸同時藉由尾巴的底部抓住小鼠來測定對肌鬆/共濟失調的效應。小鼠需要在10 s內使至少一隻後爪與該導線接觸以評為「通過」而做不到則被認為是共濟失調。在個別的小鼠群組測試各個劑量或劑量組合。在劑量為0.1和0.3 mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103顯著減弱MK-801誘發的過動[F(7,63)=6.010；p＜0.0001]，與類似抗精神病藥的效應一致。

當在患有神經疾病的患者中與奎尼丁合併給予時(Schoedel等人，Evaluating the safety and efficacy of dextromethorphan/quinidine in the treatment of pseudobulbar affect. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 1161–1174；以其之整體併入以作為參考)，右美沙芬係以10 mg劑量使用可一日投予兩次。目前已知的沙格雷酯的臨床劑量是100 mg其通常以一日給予三次(Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion onInvestigational Drugs, 13:7, 865-874 ；以其之整體併入以作為參考)。於是，目前沙格雷酯的臨床劑量顯著超過右美沙芬的臨床劑量。鑑於沙格雷酯的分子量約為429而右美沙芬的分子量約為271，右美沙芬與沙格雷酯的合併使用以目前的臨床劑量並不會得到1: 1的莫耳比例。然而，此類1: 1的莫耳比例是製備與使用右美沙芬的沙格雷酯鹽之先決條件。因為沙格雷酯的目前臨床用途是用於周邊(非-CNS)適應症(Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion onInvestigational Drugs, 13:7, 865-874 ；以其之整體併入以作為參考)，沙格雷酯用於CNS適應症可能需要較低的劑量且因此能夠與右美沙芬以右美沙芬的沙格雷酯鹽或以1: 1莫耳比例的混合物共同投予。在實驗動物中，沙格雷酯通常以25 mg/kg及以上的劑量給予以誘發周邊效應(Ma等人，Effective treatment with combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia.J Diabetes Investig 7(6):833-844 (2016)；以其之整體併入以作為參考)。沙格雷酯的較高CNS活性的例子係由下例提供：在作用於中樞的5-HT2A促效劑DOI(3 mg/kg；(1(2,5-二甲氧基-4-碘苯基)-2-胺基丙烷)鹽酸鹽)之前30 min先給予史-道二氏大鼠(Sprague-Dawley rats) 0.3、1與3 mg/kg劑量的沙格雷酯，以及由共同投予式I化合物、SARPODEX^TM 、DERADEX^TM 、或DERAPHAN^TM 沙格雷酯之DOI誘發的搖頭的頻率降低了。

式I化合物還有其主要代謝物M1的兩個鏡像異構物皆為5HT2A受體拮抗劑(Pertz等人，In-vitro pharmacology of a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery, J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April)；以其之整體併入以作為參考)。為了確認M1 S與R-鏡像異構物到達CNS的5HT2A受體的能力，用0.1 mg/kg的MK801預治療大鼠且MK801所刺激的運動過動之減弱情形係使用常規的運動活動監測器在120-min測試期間期間監測式I化合物兩者的一系列劑量。

DEX作用於眾多受體且其標靶之一是NMDA受體(Taylor等人，Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August)；以其之整體併入以作為參考)。然而，比起其代謝物DO，DEX是較弱的NMDA受體拮抗劑。據此，比起DO，DEX不太可能誘發類似苯環利定的運動活動。比較DEX、DO與苯環利定(PCP)在大鼠內的行為效應。DO(15-120 mg/kg)在誘發劑量依賴性運動過動、刻板動作(stereotypy)與共濟失調上類似於PCP(1.25-20 mg/kg)。DEX(15-120 mg/kg)僅在以較高劑量治療後約45 min才誘發中度的過動。DEX與DO以相反方向調修了10 mg/kg PC誘發的運動促進作用。用DO預治療係為促進，而DEX劑量依賴性地抑制PCP引起的過動(Székely等人，Induction of phencyclidine-like behavior in rats by DO but not DEX, Pharmacol Biochem Behav, 40(2):381-6 (1991 October)；以其之整體併入以作為參考)。

實施例186 ：式I化合物還有其主要代謝物M1的兩個鏡像異構物為CYP2D6抑制劑。DEX是體外代謝研究中常用的受質以揭露生物活性物質和藥物的2D6抑制活性。在一組專門研究中，式I化合物係在DEX之前投予且監測大鼠的運動活動120 min俾以證明式I化合物防止受到DEX治療的主體出現過動。藉由測量血漿DEX位準使此等研究平行。藥物動力學(血漿DEX濃度)與藥效學(MK-801與DEX誘發的過動)研究的組合係用於鑑定產生抗過動與DEX代謝抑止效果的最佳化比例的M1鏡像異構物與(多個)劑量位準。

實施例187 ：血糖與胰島素敏感性 ：與磺醯脲藥物─相較於與載體治療其導致顯著較高的基礎胰島素分泌─相反，DO及其前驅藥DEX沒有顯著改變從小鼠或人類胰島或於活體內分泌的基礎胰島素(Marquard等人，Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015)；以其之整體併入以作為參考)。更明確地說，經由飲用水來施用DEX(4 mg/ml)過夜並未改變小鼠的基礎血漿胰島素和空腹血糖濃度，但是比起在非-DEX-治療的對照組所見者，會造成顯著較高的葡萄糖誘發的血漿胰島素濃度與葡萄糖耐受性(以1.5 mg/kg體重腹膜內投予葡萄糖)。

Marguard等人(2015)提出DEX的效應係經由NMDA受體通道阻斷劑介導並特別點出DEX快速代謝成為DO，NMDA受體的強效抑制劑。為了證明NMDA受體的參與，Marguard等人證實在缺乏NMDA受體功能的基改小鼠中並未觀察到葡萄糖刺激的胰島素分泌和葡萄糖耐受性。

為了測試DEX是否可造成患有第2型糖尿病(T2DM)的人們中更高的血清胰島素濃度和更低的血糖濃度，進行了2a期、雙盲、安慰劑對照、隨機化、交叉、單一劑量的證明概念研究(Marquard等人，Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015)；以其之整體併入以作為參考)。招募了患有T2DM以二甲雙胍(metformin)單一藥物治療的二十例男性(年齡59 (46-66)歲，(平均(範圍))；平均身體質量指數(BMI) 29.2 (25.2-34.1) kg m-2；糖化血紅蛋白(HbA1c) 6.9 (6.5-7.4)%)。每人接受單次口服劑量的60 mg DEX、270 mg DEX、100 mg金剛烷胺或安慰劑，接著在四個治療日的藥物攝入1 h後進行口服葡萄糖耐受性測試(OGTT)，以7-14日的清除期隔開。與小鼠的結果一致，相較於安慰劑，DEX並無造成更高的空腹血清胰島素濃度與更低的空腹血糖濃度而且在高達270 mg的劑量下並無引起任何嚴重的低血糖事件。相比之下，在口服葡萄糖攝入後，60與270 mg DEX劑量二者皆造成顯著(P ＜ 0.05)更高的最大血清胰島素濃度，相較於安慰劑所見之該等。

此外，在270 mg DEX達到主要終點；亦即，比起在不同治療日接受安慰劑的相同個體，在接受270 mg的DEX劑量的個體中，OGTT(葡萄糖AUC1-3 h)的前2 h內的血糖濃度曲線下面積係顯著(P ＜ 0.05)較小。

血糖位準亦在周邊5HT2A受體的控制之下(Yamada等人，Hyperglycemia induced by the 5-HT receptor agonist, 5-methoxytryptamine, in rats: involvement of the peripheral 5-HT2A receptor.Eur J Pharmacol.323(2-3):235-40 (1997) ；以其之整體併入以作為參考)。更明確地說，投予非選擇性5HT受體促效劑例如5-甲氧基色胺誘發高血糖症，其係藉由5-HT2A受體拮抗劑酮舍林(ketanserin)以及作用於周邊的5-HT2受體拮抗劑托西米定(xylamidine)來預防。此等結果表明5-甲氧基色胺誘發的高血糖症係由周邊5-HT2A受體所介導。

帶有雙重多巴胺和血清素受體拮抗作用的第二代抗精神病藥物已與葡萄糖耐受性受損和糖尿病的風險增加有關。儘管此已經主要歸因於體重增加，但抗精神病藥對葡萄糖耐受性亦有直接的受體介導效應。某些5HT2A受體拮抗劑例如酮舍林損害了胰島素敏感性(Gilles等人，Antagonism of the serotonin (5-HT)-2 receptor and insulin sensitivity: implications for atypical antipsychotics.Psychosom Med. 67(5):748-51 (2005))；以其之整體併入以作為參考)。在Gilles等人的研究中，將十名健康男性志願者納入單一劑量40 mg的5-HT2拮抗劑酮舍林與安慰劑的雙盲、安慰劑對照的交叉研究中。胰島素敏感性係藉由血糖正常-高胰島素鉗夾技術測量。在研究的兩部分中受試者係以α-1腎上腺素能拮抗劑苯氧苄胺治療以控制此受體位準的酮舍林的效應。相較於安慰劑條件，受試者在酮舍林之後顯示胰島素敏感性顯著降低(安慰劑：9.4 +/- 3.6 mg/kg/min；酮舍林：7.7 +/- 2.1 mg/kg/min；p= .047)。

於是，合併DEX與5-HT2A受體拮抗劑可能導致血糖與胰島素敏感性的協同效應，這在長期治療的情況下可能是不欲見的，因為其可能具有類似於在以抗精神病藥物治療的患者中觀察到的非所欲的代謝副作用。此等效應可能會限制作為組合可安全投予的DEX與5-HT2A受體拮抗劑的劑量。

有兩個方式，該等為本發明的一部分且該等致使能夠在治療上使用DEX與5HT2A受體拮抗劑的組合物同時降低周邊代謝不良效應的風險。

一個方式是基於使用抑制CYP2D6的5HT2A受體反向促效劑或拮抗劑且藉此減少DEX轉成DO。DEX與DO二者均是NMDA受體通道阻斷劑，且胰島中的NMDA受體抑制被認為是葡萄糖刺激的胰島素分泌的原因，並且DEX和DO增強了葡萄糖不耐受性(Marquard等人，Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015)；以其之整體併入以作為參考)。由於DO是比DEX更強效的NMDA受體通道阻斷劑(Pechnick等人，Comparison of the Effects of DEX, DO, and Levorphanol on the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis, The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 309:515–522 (2004)；以其之整體併入以作為參考)，所以經由CYP2D6抑制DEX代謝可能降低DEX對葡萄糖刺激的胰島素分泌和葡萄糖耐受性的效應的表現，並因此降低代謝副作用的風險。

第二個方式是選擇具有中樞對周邊5HT2A受體佔用率的最佳比例的5HT2A受體反向促效劑或拮抗劑。據此，5HT2A受體反向促效劑或拮抗劑係經挑選以在產生非所欲的代謝效應，例如但不限於葡萄糖不耐受性，的風險最低的劑量產生治療相關的中樞5HT2A受體佔用率。

式I化合物是具有2D6抑制特性的5HT2A受體反向促效劑或拮抗劑。式I化合物對葡萄糖耐受性和胰島素抗性的急性和慢性效應已受檢視(Takishita等人，Effect of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2 blocker, on insulin resistance in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats (OLETF rats), a type 2 diabetic rat model. J Cardiovasc Pharmacol 43(2):266-70 (2004)；以其之整體併入以作為參考)。在此等研究中，第2型糖尿病模式大塚龍-伊文斯德島脂肪大鼠(Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats)，被隨機分為2組；有以30 mg/kg BW/d的式I化合物治療4週(HTB組)和無治療(對照組)的該等。與對照組相比，HTB組的葡萄糖輸注率顯著增加。HTB組的口服葡萄糖耐受性測試後的血糖位準和血漿胰島素和脂質的位準均顯著低於對照組。顯示出式I化合物逆轉包括糖皮質激素藥物治療在內的各種手段所誘發的胰島素抗性(Ma等人，Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia.J Diabetes Investig 7: 833–844 (2016) ；以其之整體併入以作為參考)。

式I化合物對血糖與胰島素敏感性的協同效應已顯示在數個藥物，包括卡比多巴(carbidopa) (Ma等人，Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7: 833–844 (2016 )；以其之整體併入以作為參考)與吡格列酮(pioglitazone) (Iizuka等人，Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2A receptor antagonist, supplemented with pioglitazone on diabetic model mice.Endocr Res. 34(1-2):18-30 (2009)；以其之整體併入以作為參考)。

式I化合物的胰島素敏化效應已經在人類中證實(Kokubu等人，Persistent insulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride, a serotonin 2A receptor antagonist, in patients with peripheral arterial disease. Circ J 70(11):1451-6 (2006)；以其之整體併入以作為參考)。在患有周邊動脈疾病的24名患者(19名男性，76+/-9歲)中，在投予式I化合物(300 mg/日)的2週之前和之後測量胰島素抗性指數(空腹免疫反應性胰島素)。24名患者中的十六名在3個月的治療後也予以檢查。治療2週後，觀察到空腹免疫反應性胰島素顯著降低(p=0.03)。治療3個月後，空腹免疫反應性胰島素的顯著降低(16.0+/-10.3 vs 9.2+/-2.0 μU/mL，p=0.03)係維持。

式I化合物快速代謝成代謝物，其亦具有5HT2A受體拮抗劑與2D6抑制特性。代謝物的兩種鏡像異構物都具有生物活性並共享阻斷5HT2A受體與2D6的能力。為了建立哪一個鏡像異構物與DEX合併具有最佳的特性，評估了此等物質單獨及和DEX合併對口服葡萄糖耐受性的影響(Taniguchi等人，Diabetes, 55, 2371-2378 (2006)；以其之整體併入以作為參考)。此方法係基於測量全血糖和血漿胰島素。將測試物質投至雄性史-道二氏大鼠(組大小：每組8隻)。動物係在整夜食物剝奪並單獨飼養後測試。測試物質是在葡萄糖挑戰之前60分鐘，即在基線血糖測量之後投予。在血糖測量之後，於T0以2 g/kg的葡萄糖口服強飼來挑戰動物。在8個時間點：基線(治療之前)、T0(葡萄糖之前)，隨後在葡萄糖挑戰後的15、30、60、90、120與180分鐘，使用市售葡萄糖測量儀從尾部切割尖端收集的一滴血液測量血糖。

實施例188 ：式I 化合物單獨對AD 病理生理學的效應： 慢性糖尿病性代謝狀態與AD病理生理學的風險和出現之間的關係近年來一直被懷疑和證實(Goldwasser等人，Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease.J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (2016 Aug 1)；以其之整體併入以作為參考)。在幾個大型的屍檢系列中，臨床診斷為典型AD的主體中超過三分之一顯示出腦血管疾病的證據並且不得不被重新歸類為混合型失智症(Grandal Leiros等人，Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016)；以其之整體併入以作為參考)。從臨床角度來看，所欲的是將AD療法擴展到目前批准的藥物和機制之外，並藉由最佳化在老年主體的潛在糖尿病性代謝狀態或相當頻繁的第2型糖尿病來解決認知障礙。的確，血糖控制被認為對認知障礙的嚴重度有影響(Zilliox等人，Diabetes and Cognitive Impairment.Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016 )；以其之整體併入以作為參考)。

由於如上所述的式I化合物的特異性抗糖尿病效應，因此，可設想到意圖對AD的症狀和疾病進展、以及主要是血管起源的認知障礙(多發梗塞性失智症、血管性失智症、血管性認知功能障礙等)的附加益處。

基於日本的管制標示，與安慰劑相比，式I化合物療法於內科的不良事件發生率相當地低且所報導的AEs的性質沒有令人不安；因此，添加式I化合物療法的益處-風險比似乎是可以捍衛的，在老年、多發病(multimorbid)人群中亦是如此。

實施例189 ：化合物在活體內立體選擇性逆轉精神興奮劑所誘發之過動： 運動活動數據是在15-min期間期間在光照室收集。小鼠事先沒接觸過運動籠。在將小鼠置於運動室的不久之前，藉由讓每隻小鼠的前爪與水平導線接觸同時藉由尾巴的底部抓住小鼠來測定對肌鬆/共濟失調的效應。小鼠需要在10 s內使至少一隻後爪與該導線接觸以評為「通過」而做不到則被認為是共濟失調。在個別的小鼠群組測試各個劑量或劑量組合。在劑量為0.1和0.3 mg/kg s.c的小鼠中，ACP-103顯著減弱MK-801誘發的過動[F(7,63)=6.010；p＜0.0001]，與類似抗精神病藥的效應一致。

表現人類重組5HT2A受體的HEK-293細胞係用於拮抗劑放射性配體結合研究。式I化合物例如化合物50消旋物與兩個鏡像異構物是以介於3.0E-11 M至1.0E-07 M之間的濃度施用。M1鏡像異構物是以介於1.0E-11 M至3.0E-08 M之間的濃度施用。IC50值(造成對照組特異性結合的半數最大抑制的濃度)與希爾係數(nH)是藉由平均重複值所生成的競爭曲線的非線性迴歸分析，使用希爾方程式曲線擬合來決定。抑制常數(Ki)是使用鄭-普魯薩福方程式(Cheng Prusoff equation)計算。兩個沙格雷酯鏡像異構物均是[3H]酮舍林結合的強效抑制劑(表1)。M1鏡像異構物亦強效地結合至5HT2A受體，Ki值比沙格雷酯鏡像異構物的Ki值高了約一個數量級(表1)。就5-HT2A受體結合沙格雷酯或其主要代謝物而言，鏡像異構物之間並無有意義的差異。

表3 沙格雷酯(消旋物與鏡像異構物)與M-1鏡像異構物對5-HT2A受體結合的抑制效應

為了確認M1鏡像異構物誘發與CNS疾病有關並就5-HT2A受體促效劑與反向促效劑而言為已知的效應的能力，個別組別的雌性溫斯特大鼠(Wistar rats) (n=6-9)，每籠在標準菌落室條件下飼養4-5隻且自由取用食物和水，用兩個M1鏡像異構物之一的不同劑量(0、3或10 mg/kg)腹膜內預治療，接著15分鐘之後用0.1 mg/kg的MK801或其載體然後立即放入電腦控制的運動活動記錄室(25 x 35.5 x 34 cm，L x W x H；透明樹脂玻璃牆壁和不透明的塑料地板；封閉在減音通風隔間內)達60分鐘，在該期間記錄紅外光電池中斷(離地板5 cm及14 cm)作為運動活動的量度。MK-801是類似苯環利定的NMDA受體通道阻斷經常用於包括新型抗精神病藥在內的新型療法的精神藥理學研究。方差分析(ANOVA)已揭露M1劑量的主要效應及M1劑量與MK-801治療因子之間的交互作用是對於(-)M1鏡像異構物[分別為F(2,39)=6.154；p=0.0048，F(2,39)=4.613；p=0.0159]而非對於(+)M1鏡像異構物[分別為F(2,42)=0.5211；p=0.5977，F(2,42)=0.5229；p=0.5966]。如圖7所示，(-)M1鏡像異構物的兩個劑量以及3 mg/kg的原型5-HT2A受體拮抗劑M-100,907降低MK-801誘發的過動((鄧奈特(Dunnett)的多重比較測試)。於是，儘管M1鏡像異構物之間在結合至5-HT2A受體時沒有顯著差異，但出乎意料的是，該等鏡像異構物中僅有一個在已知對5-HT2A受體阻斷敏感的精神運動活動的臨床前模型中發揮效能。

實施例190 ：逆轉大鼠內由嗅球切除術誘發的運動過動： 在一組專門研究中，在愷他命/甲苯噻嗪(xylasine)麻醉下對成年雄性史-道二氏大鼠(Charles River, Germany)進行雙側嗅球切除術。在手術後允許動物恢復14天同時每日管理以消除或許會出現的任何攻擊性。以相同的方式治療偽手術的動物但嗅球保持完整。在連續的測試期間之間間隔72小時，對每隻大鼠進行4次的藥物投予與運動活動測試。在每次測試期間之前，先用右美沙芬(0、15、30或60 mg/kg。口服)治療動物，15 min後用沙格雷酯(1、3與10 mg/kg，腹膜內)且再15 min後置於Opto-Varimex籠中以記錄運動活動超過30 min。大部分在測試期間的早期部分觀察到嗅球切除術後大鼠的過動。圖8呈現了在測試的前15分鐘計數的平均活動，當被嗅球切除的動物的活動顯著高於偽對照組時的平均活動。ANOVA揭露了手術和沙格雷酯劑量因子兩者的顯著主要效應[分別為F(1,88)=5.04, p=0.0273；F(3,88)=5.02, p=0.0029]。事後成對比較(Sidak氏的多重比較測試)確認了被嗅球切除者與偽手術者之間的顯著差異僅在測試前以載體而非沙格雷酯預治療的大鼠中觀察到。相較於接受載體而非沙格雷酯的個別對照組，以3或10 mg/kg沙格雷酯預治療的被嗅球切除的大鼠花費更少的時間在步行。在不影響偽手術大鼠的活動的劑量下觀察到了沙格雷酯的該等抗過動效應且因而不反映運動能力的泛發性非特定損害。於是，出乎意料的是，儘管之前被稱為受限於周邊而僅最少地穿透血腦屏障的5-HT2A受體拮抗劑(Obata H等人之Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol 404(1-2):95-102 (2000))，但是觀察到沙格雷酯在嗅球切除術後的大鼠─經常用於研究CNS藥物例如抗抑鬱劑的模式─發揮行為特異性的抗過動效果。

實施例191 ：活體外及活體內右美沙芬代謝之抑制： 測定人肝微粒體內之右美沙芬O-去甲基酶活性。將沙格雷酯(1.0E-8 M至3.0E-5 M)或M-1(濃度：3.0E-9 M至1.0E-5 M)與右美沙芬溶於乙腈並用乙腈連續稀釋至所需濃度以給予在培育混合物中的1.0%最終有機溶劑濃度。培育混合物含有匯集的人肝微粒體(最終濃度：0.25 mg/ml)、右美沙芬、與NADPH生成系統(1.3 mM NADP+、3.3 mM葡萄糖6-磷酸鹽、3.3 mM MgCl2、與0.4 U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)。在培育和離心後，用乙腈將上清液稀釋100倍隨後注入LC-MS/MS系統。所有培育物係進行一式三份，且將平均值用於分析。IC50值(造成對照組特異性結合的半數最大抑制的濃度)與希爾係數(nH)是藉由平均重複值所生成的競爭曲線的非線性迴歸分析，使用希爾方程式曲線擬合來決定。兩個沙格雷酯鏡像異構物均抑制CYP2D6介導的右美沙芬O-去甲基化(表4)。

表4.沙格雷酯(消旋物與鏡像異構物)與M-1鏡像異構物對CYP 2D6活性的抑制效應。

雖然M1的兩個鏡像異構物均顯著抑制2D6活性，IC50值為0.038-0.096 µM，但沙格雷酯鏡像異構物的效力係小了約10-15倍(表4)。基於先前的活體內研究，沙格雷酯被歸類為弱的2D6抑制劑。此分類是基於受質AUC增加少於2倍(即依據美國食品和藥物管理局提供的指南，Draft guidance for industry: drug interaction studies – study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdf)。

藥物動力學研究是在裝有頸靜脈插管的雄性溫斯特大鼠中進行。沙格雷酯鹽酸鹽是在Pharmasolv: PBS緩衝液(5:95)混合物中配製並以2 mg/kg劑量靜脈內投予。在預定的時間點使用肝素作為抗凝血劑從頸靜脈收集血液樣本：5 min、15 min、30 min、1 h、1.5 h、2 h、4 h、與6 h。LC-MS/MS生物分析方法係用來同時定量血漿樣本中的沙格雷酯與M1。在2 mg/kg靜脈推注投藥後血漿位準曲線顯示小的個體間變異性(圖9)。估計表觀末端消除半衰期為1.21 ± 0.159 h。因為在第一個取樣時間點測到最高的M1濃度，所以沙格雷酯的M1代謝物的形成是快速的。儘管形成快速，游離M1代謝物的濃度在循環中低於母體化合物的濃度好幾個數量級(M1/沙格雷酯比例為2.98 ± 0.597 %)。於是，雖然M1鏡像異構物是比母體化合物顯著更加強效的2D6抑制劑，但M1的潛在影響係因M1與沙格雷酯的血漿AUC比例所表明的M1低相對暴露量而減輕。

實施例191 ：在另外一組研究中，研究了沙格雷酯在大鼠內抑制活體內右美沙芬代謝的能力。購自Janvier Labs(法國)的成年雄性史-道二氏大鼠(RjHan:SD)養在12h光照/12h黑暗週期的氣候控制室中且隨意取用食物和水。在採血前的兩三天，在大鼠的頸靜脈設置導管，然後，在手術後直接用卡洛芬(Carprofen) (5 mg/kg)治療大鼠一次且每天用肝素(500 IE/ml) (20 µ1/大鼠/日)潤洗導管。在實驗當天，以口服管飼法投予右美沙芬(50 mg/kg)，接著在t = 0 h立即經由血管入口以靜脈內推注沙格雷酯(1、3或10 mg/kg；消旋物或鏡像異構物之一)或載體。在四個時間點收集血液樣本直到右美沙芬投予後的6小時。樣本大小為80 µl Li-肝素全血/時間點，即40 µl Li-肝素血漿/時間點。將全血樣本儲存在冰上直到離心(10 min，以3000 g，4 ℃)。血漿是在收集後的45 min內製備，在-20℃冷凍並儲存於此溫度下直到加工用於LC-MS分析。

如圖10所示，即使在較晚的時間點，在以沙格雷酯(消旋物或鏡像異構物)治療的大鼠中，右美沙芬的血漿位準仍然是高的，而在以載體治療的大鼠，右美沙芬位準朝著6-h時間點下滑。

出乎意料的是，右美沙芬的AUC定量指出，在10 mg/kg的最高測試劑量，沙格雷酯使右美沙芬AUC增加了5.3-6.9倍。即使在3 mg/kg的較低劑量下，右美沙芬AUC也增加了2.7(對於(-)鏡像異構物)至3.3倍(對於(+)鏡像異構物)。

表5. 在以沙格雷酯(消旋物與鏡像異構物)治療的大鼠之右美沙芬血漿濃度的曲線下面積(0-6 h)分析

實施例192 ：在以沙格雷酯與右美沙芬的組合物治療的大鼠中抑制苯環利定所誘發之過動： 比較DEX、DO與苯環利定(PCP)在大鼠的行為效應。在誘發劑量依賴性運動過動、刻板動作與共濟失調方面，DO(15-120 mg/kg)係類似於PCP(1.25-20 mg/kg)。DEX(15-120 mg/kg)僅在較高劑量治療之後約45 min誘發中度的過動。DEX與DO以相反方向調修了10 mg/kg PCP誘發的運動促進作用。

在一組專門研究中，化合物50消旋物與鏡像異構物係和DEX共同投予以證明此類(多個)藥物組合物抵消精神運動活動與過動的能力。雄性史-道二氏大鼠被腹膜內投予化合物50(沙格雷酯消旋物)、(-)沙格雷酯、(+)沙格雷酯或載體以及皮下(消旋物實驗)或口服(鏡像異構物實驗)右美沙芬或載體(水)且個別地置於Opto-Varimex-4自動軌道。十五分鐘後從箱子中取出大鼠，注射苯環利定(PCP；5 mg/kg，皮下)並返回自動軌道再105 min(即直到總記錄時間為120 min)。數據分析係聚焦在測試的第二個一半(60-120 min)。ANOVA已揭露沙格雷酯劑量與右美沙芬劑量之間的顯著交互作用(圖11，上圖；F(9,120)=2.38, P=0.015)。

在(-)沙格雷酯(圖11，中間圖；F(9,141)=3.07, P=0.002)觀察到和右美沙芬劑量類似的統計學顯著的交互作用，但(+)沙格雷酯則否(圖11，下圖；F(9,120)=1.65, P=0.1)。事後分析指出，在右美沙芬的存在下，3 mg/kg的沙格雷酯消旋物以及1 mg/kg或3 mg/kg (-)沙格雷酯抑制經PCP治療的大鼠之運動過動(鄧奈特的多重比較測試)。就活體外(表4)與活體內(表5)抑制右美沙芬代謝而言，考慮到沙格雷酯的(-)鏡像異構物比起(+)鏡像異構物的效力較差，此結果模式是出乎意料的。

當沒有右美沙芬給予時，沙格雷酯消旋物與沙格雷酯鏡像異構物皆無降低經PCP治療的大鼠的活動。當與右美沙芬合併給予時，無論右美沙芬本身是減少(皮下投藥，以沙格雷酯消旋物實驗)或增強(口服投藥，以沙格雷酯鏡像異構物實驗)經PCP治療的大鼠的運動活動，皆觀察到沙格雷酯的抑制效應。於是，在精神運動活化的主體例如帶有暴露於擬精神病藥物PCP後的過動的大鼠中，右美沙芬的存在對於沙格雷酯發揮抑制效應可能是必要的。右美沙芬和沙格雷酯之間的此類超疊加交互作用模式是出乎意料的。

實施例193 ：評估血糖位準與口服葡萄糖耐受性的方法： 將測試物質投予至成群飼養並自由取用食物與水的雄性溫斯特(Han)大鼠(在實驗開始時為180-280 g；Janvier Labs)。在整夜食物剝奪後，將尾部的尖端切下，每隻大鼠秤重，個別安置並在無壓力下放在安靜的房間。大約1小時後，使用市售葡萄糖測量儀(OneTouch®, Lifescan)用從尾部尖端收集的一滴血液測量基線血糖，隨後大鼠接受腹膜內注射沙格雷酯及/或右美沙芬並於30 min後再次測量血糖且立即用2 g/kg葡萄糖藉由口服強飼法挑戰大鼠。隨後，在6個時間點測量血糖直到葡萄糖挑戰後180分鐘。如圖12所示，有藥物治療的主要效應(F(4,59=12.0, p＜0.0001)。事後成對組比較指出，當單獨給予時右美沙芬已顯著地降低血糖位準，且當它和沙格雷酯消旋物或鏡像異構物的任一者合併投予時，右美沙芬的此效應被逆轉。

實施例194 ：使用比格犬的52 週慢性毒性測試與5 週恢復測試 (Suzuki 等人，Pharmacology & Therapeutics Vol 19 Supplement ’91) ：將化合物50鹽酸鹽以5、20、80與320mg/kg/日的劑量位準口服給予比格犬連續52週。無論性別如何沒有動物死亡或在極端情況下被處死。就大致狀況而言，注意到接受320mg/kg/日的雄性和雌性與接受80 mg/kg/日的雄性的嘔吐以及接受320mg/kg/日的雌性的流涎。接受320mg/kg/日的雄性和雌性動物之體重增加受到抑制。在接受80mg/kg/日及以上的雌性之食物攝取受到抑制。接受320mg/kg/日的雌性亦顯示出飲水抑制。在恢復期間，所觀察到的大致狀況在對照組和治療組之間顯示無差異。在心電圖或眼科檢查中沒有與治療相關的變化。在尿液分析中，接受320mg/kg/日的雌性顯露出蛋白質增加，在血液學檢查中，接受320 mg/kg/日的雄性之血小板計數增加，而在生化檢查中，接受80mg/kg/日及以上的雄性、和接受320 mg/kg/日的雌性的鉀增加了。該等變化在停藥後恢復原狀。接受80 mg/kg/日及以上的雄性之甲狀腺和肝臟的相對重量增加了，但在組織病理學檢查中未見到與治療相關的變化。在組織病理學檢查中，接受320mg/kg/日的雄性之腎皮質髓質邊界區出現脂肪變性。然而在恢復期間並無發現此變化。化合物50鹽酸鹽在52週的研究期間之無作用劑量位準估計為20mg/kg。

雖然本案已例示並說明本發明的某些特徵，但熟習此藝者現在將想到許多修飾、取代、變化、及等效物。因此，應當理解的是，隨附申請專利範圍係意圖涵蓋落入本發明真實精神內的所有此類修飾與變化。熟習此藝者將理解到的是，在不脫離隨附申請專利範圍所陳述的本發明的精神與範疇之下可在形式和細節上進行各式變化。熟習此藝者將認知到或不使用過度常規實驗就能夠確定，本案所述發明的特定具體例的許多等效例。此類等效例係意圖被涵括在申請專利範圍的範疇內。合理的變化不被認為是脫離本發明的範疇。將顯而易見的是依此說明的發明可以變化且可進行對本案陳述的例示實施例的各式修飾、添加、取代、與變化，而不脫離本發明的精神，因此被認為落於本發明的範疇內。上文引用的所有文件，包括，但不限於，印刷出版物、與臨時與經常性的專利申請案係以其等之整體併入於此以作為參考。

實施例195 ：逆轉大鼠內由 NMDA受體阻斷誘發的運動過動：為了確認本發明(式I化合物)誘發類似抗精神病藥的效應能力，抗精神病藥的效應係與對抗失智症之行為和心理症狀效能有關並就5-HT2A受體促效劑與反向促效劑而言為已知的，將在標準菌落室條件下飼養且自由取用食物和水之個別組別的大鼠，用各種劑量的德倫環烷(高達30 mg/kg)予以預治療接著用NMDA受體通道阻斷劑或其載體，然後立即放入電腦控制的運動活動記錄室。NMDA受體通道阻斷劑經常用於包括新型抗精神病藥在內的新型療法的精神藥理學研究。應用方差分析(ANOVA)來揭露德倫環烷劑量的主要效應及德倫環烷劑量與NMDA受體治療因子之間的交互作用。

實施例196 ：逆轉大鼠內由嗅球切除術誘發的運動過動： 在一組專門研究中，對成年雄性大鼠進行雙側嗅球切除術，一種經常用於研究CNS藥物例如抗抑鬱劑的模式。在手術後允許動物恢復至少14天。以相同的方式治療偽手術的動物但嗅球保持完整。在每次測試期間前，用右美沙芬(高達60 mg/kg口服)組合式I化合物(高達30 mg/kg)來治療動物且之後放置活動監測器用於記錄運動活動。大部分在測試期間的早期部分觀察到嗅球切除術後大鼠的過動。結果呈現為測試期間的早期部分計數的平均活動，當被嗅球切除的動物的活動顯著高於偽對照組時的平均活動。應用ANOVA來揭露手術和治療劑量因子兩者的顯著主要效應。在不影響偽手術大鼠的活動的劑量下觀察到德倫環烷之抗過動效應且因而不反映運動能力的泛發性非特定損害。

實施例197 ：右美沙芬代謝之抑制： 測定人肝微粒體內之右美沙芬O-去甲基酶活性。使式I化合物(濃度：高達3.0E-5 M)與右美沙芬溶於乙腈並用乙腈連續稀釋至所需濃度以給予在培育混合物中大約1.0%最終有機溶劑濃度。培育混合物含有匯集的人肝微粒體、右美沙芬、與NADPH生成系統。在培育和離心後，用乙腈將上清液稀釋高達100倍然後注入LC-MS/MS系統。所有培育物係進行一式三份，且將平均值用於分析。IC50值(造成對照組特異性結合的半數最大抑制的濃度)與希爾係數(nH)是使用例如平均重複值所生成的競爭曲線的非線性迴歸分析的方法，使用希爾方程式曲線擬合來決定。觀察到德倫環烷會抑制CYP2D6介導的右美沙芬O-去甲基化。

基於先前以甲丙咪嗪作為受質之人類研究，式I化合物可被分類成弱的2D6抑制劑(Laine K等人，Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P450 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004) 59: 893–898)。此分類係根據受質AUC增加少於2倍(即依據美國食品和藥物管理局提供的指南，Draft guidance for industry: drug interaction studies – study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatory Information /Guidances/ucm292362.pdf)。

於大鼠進行的藥物動力學研究中，研究式I化合物抑制活體內右美沙芬代謝的能力。成年大鼠養在12h光照/12h黑暗週期的氣候控制室中且隨意取用食物和水。在實驗當天，以口服管飼法投予右美沙芬(50 mg/kg)，接著立即投予德倫環烷(高達30 mg/kg)或載體(t = 0 h)。在多個時間點收集血液樣本直到右美沙芬投予後的24小時。樣本大小為約80 µl Li-肝素全血/時間點，即40 µl Li-肝素血漿/時間點。將全血樣本儲存在冰上直到離心(10 min，以3000 g，4 ℃)。血漿是在收集後的45 min內製備，在-20℃冷凍並儲存於此溫度下直到加工用於LC-MS分析。即使在較晚的時間點，在以式I化合物治療的大鼠之右美沙芬的血漿位準繼續保持是高的，而以載體治療的大鼠之右美沙芬位準很快下滑。

實施例199 ：式I 化合物對於右美沙芬及美金剛之區辨性刺激效應之功效： 藥物區辨經常用來評估精神作用藥物產生的內在體感的刺激控制(Sukhotina IA等人，Effects of calcium channel blockers on behaviors induced by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, dizocilpine, in rats. Pharmacol Biochem Behav (1999) 63:569-80)。此等方法係用來處理某些種類的CNS有效藥物例如NMDA受體通道阻斷劑產生不良效應的能力(Nicholson KL等人，Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine. Behav Pharmacol (1998) 9:231-43)。

成年雄性溫斯特大鼠被個別安置且隨意取用水。於行為測試之後食物攝取限制每日給予14-16 g以維持體重恆定(300–330 g)。使用經由一介面連接到一台微電腦且由MED-PC軟體控制之標準的雙槓桿操作制約室來進行行為訓練及測試。各室裝備有食物分配器，其遞送45-mg食物顆粒。於各藥物區辨訓練時期開始時，大鼠以0.056 mg/kg的地卓西平或食鹽水予以i.p.注射，返回其等之家籠，然後於15 min後放入操作室內總共15 min。於測試時期，10次連續的回應任一槓桿會引致顆粒遞送。測試時期之前，給予二次注射；一次i.p.用德倫環烷(3 mg/kg)或其載體(注射前時間60 min)及一次用地卓西平(0.056 mg/kg)、美金剛(10 mg/kg)、右美沙芬(30 mg/kg)或食鹽水(注射前時間15 min)。計算每個測試時期之指定地卓西平的槓桿(DLR)之回應百分比及回應率(回應/s)以確立於沒有顯著損害操作性能的劑量(圖14B)，德倫環烷顯著降低NMDA受體通道阻斷劑之區辨性刺激效應強度(圖14A)。美金剛於德倫環烷存在下降低的區辨性刺激效應強度(圖1，上圖)顯示出德倫環烷能控制NMDA受體通道阻斷劑例如右美沙芬非所欲的效應(Nicholson KL等人，Evaluation of the reinforcing properties and phencyclidine-like discriminative stimulus effects of dextromethorphan and dextrorphan in rats and rhesus monkeys. Psychopharmacology (1999) 146:49-59)，此不只是藉由抑制右美沙芬的代謝(Zawertailo LA等人，Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol (2010) 25:71-9)還有藉由藥效學機制。因而，鑑於德倫環烷之2D6抑制特性，德倫環烷最有效地控制經由CYP 2D6代謝的NMDA受體通道阻斷劑例如右美沙芬之主觀效應。

實施例200 ：與 NMDA 受體通道阻斷劑合併給予的式I 化合物之類似抗抑鬱效應： 尾部懸吊是用來研究抗抑鬱藥物的古典測驗且也用來評估NMDA受體通道阻斷劑之類似抗抑鬱效應(Kos T等人，Effect of 5-HT3 receptor antagonist MDL 72222 on behaviors induced by ketamine in rats and mice. European Neuropsychopharmacology (2006) 16:297-310)。將小鼠從收容室轉移到其等之家籠之測試區且允許適應新的環境至少1h然後藥物治療。使小鼠單獨附著於桌面上方65 cm之紙膠帶上，以藉由尾部懸吊來誘發不動性。膠帶放置於距離尾部尖端大概1 cm處。讓動物懸吊6 min並記錄不動的持續時間。只有當小鼠完全不動時才認為其等是不動的。測試時期前，給予二次注射；一次i.p.用德倫環烷(3 mg/kg)或其載體(注射前時間60 min)及一次用美金剛(3 mg/kg)、右美沙芬(10 mg/kg)或食鹽水(注射前時間30 min)。縱然單獨給予時此等劑量位準之治療無一者有統計上顯著的效應，但是合併投予德倫環烷及右美沙芬顯著降低了不動時間，其暗示此組合物之類似抗抑鬱的潛在性(圖15A)。德倫環烷及美金剛之組合物亦降低了不動時間達57%(P=0.1)。出乎意料的是，當給予美金剛之次效應劑量(3 mg/kg)組合另一種5-HT2A/2C受體拮抗劑，利坦色林(1 mg/kg)，沒有觀察到不動時間的降低(圖15B)。反之，利坦色林能逆轉美金剛之效應劑量(10 mg/kg)之類似抗抑鬱的效應。此等結果暗示，當與NMDA受體通道阻斷劑合併投予時，德倫環烷能產生與5-HT2A/2C受體拮抗劑及反向促效劑類的至少一些其他代表不同的藥效學效應。

實施例201 ：與 NMDA 受體通道阻斷劑合併給予的式I 化合物之抗焦慮效應： 衝突試驗諸如Geller-Seifte試驗經常用於研究藥物之抗焦慮效應且也用來評估麩胺酸鹽受體拮抗劑之抗焦慮效應(Pietraszek M等人，Anxiolytic-like effects of mGlu1 and mGlu5 receptor antagonists in rats. Eur J Pharmacol (2005) 514:25-34)。

使用經由一介面連接到電腦且由MED-PC軟體控制之標準的操作制約室，訓練大鼠於多重固定比例(FR) 20 (只有食物)、FR 20(食物及電擊)時間表壓桿，其中三種7-min不受懲罰的組件與三種3-min受懲罰的組件交替使用歷時總時期長度30 min。調整每隻個別大鼠的電擊安培數及持續時間。資料予以分析為各時期受懲罰與不受懲罰的組件的期間之回應率(每秒回應)。為了分析的目的，藥物試驗期間獲得的回應率資料表達為相對於5日基線之回應率變化。於測試時期之前，給予二次注射；一次i.p.用德倫環烷(1 mg/kg)或其載體(注射前時間60 min)及一次用美金剛(3 mg/kg)或食鹽水(注射前時間30 min)。德倫環烷及美金剛二者均以其自身對於受懲罰與不受懲罰的回應有任何明顯效應之劑量位準來給予(圖16A及16B)。然而，當組合給予美金剛及德倫環烷之次效應劑量時，觀察到大鼠發出明顯更多的受懲罰回應，表示德倫環烷及美金剛之間導致焦慮減輕的協同效應。

實施例202 ：與 NMDA 受體通道阻斷劑合併給予的式I 化合物之抗攻擊性效應： 隔離安置的成年小鼠容易對入侵者發展且展現出攻擊性。此典範已經用於評估NMDA受體通道阻斷劑之抗攻擊性(Belozertseva IV, Bespalov AY, Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice, Aggressive Behavior (1999) 25: 381-396)。於此等實驗中，小鼠被單獨安置且，於隔離的前兩週之後開始，一再(一週兩次)允許攻擊群養的刺激入侵者小鼠4 min。只有始終對入侵者展現出攻擊行為的常駐小鼠用於藥物試驗。當常駐小鼠於至少三次連續的試驗中對入侵者展現出攻擊且隔離生活至少35天時，開始藥物試驗。入侵者小鼠以五隻一組的方式安置。試驗前三十分鐘，用美金剛(10 mg/kg)組合德倫環烷(3 mg/kg)或是利坦色林(1 mg/kg)來治療小鼠。當單獨給予時，於選定的劑量沒有一種化合物對激動的行為(攻擊、咬、威脅、尾巴發出聲響、筆直及側身擺姿勢、推進、和撤退)發揮任何明顯的效應。然而，當美金剛組合德倫環烷(但不是利坦色林)時，小鼠在沒有任何可見共濟失調的情況下明顯較不會攻擊(圖17)。因而，雖然德倫環烷或NMDA受體拮抗劑單獨給予時可能無效，但是當組合給予時其等能產生強大的抗攻擊性特性。

實施例203 ：稍作修改來測量右美沙芬O-去甲基化之活性(Yu等人，Comparative contribution to dextromethorphan metabolism by cytochrome P450 isoforms in vitro: can dextromethorphan be used as a dual probe for both CTP2D6 and CYP3A activities? Drug Metab Dispos, 29:1514–1520 ( 2001))。重組CYP2D6(0.25 pmol)且使用HLMs(12.5 μg的蛋白質)作為酵素來源。培育混合物含有酵素來源、右美沙芬、NADPH生成系統(500 μM NADP、10 mM葡萄糖6-磷酸鹽、10 mM氯化鎂、與1單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，及100 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)於最終體積200 μl內。在37℃進行培育10 min且藉由添加10 μl的70%(w/v)過氯酸予以終止。藉由離心移去蛋白質後，50 μl的上清液進行高效液相層析術(D7500積分器、L-7100泵、L-7200自動進樣器、L-7300管柱烘箱、及L-7485螢光偵檢器)其裝備有Mightysil RP-18 GP管柱(4.6 μ 250 mm, 5 μm)。動相為下列之混合物：乙腈/甲醇:10 mM磷酸鉀緩衝液以磷酸調整至pH 3.5(200:160:630)。以流速1.0 ml/min進行沖提。去甲右美沙芬之形成係以280 nm激發及310 nm發射來監測。

預培育混合物含有重組CYP2D6(2 pmol)、各主要大麻素(2.5–50 μM)、NADPH-生成系統(8.2 μM NADP、0.41 mM葡萄糖6-磷酸鹽、0.41 mM氯化鎂、與1單位/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶)，及100 mM磷酸鉀緩衝液(pH 7.4)於最終體積180 μl內。於37℃預先加溫5 min之後，藉由添加NADPH-生成系統來起始反應。於20-min預先加溫之後，添加20 μl的AMMC溶液至預培育混合物(終受質濃度，0.6 μM)。以如同AMMC O-去甲基酶活性之酵素分析內所述相同的方式來進行培育。Prediction of In Vivo Drug Interactions for CYP2D6. An estimate of in vivo inhibition potency was determined by the methods of Obach等人之(2006)。最大未結合肝臟輸入濃度，C最大,u,輸入，係使用下列方程式來決定：C最大係定義為最大全身濃度，fu為血中未結合之分率，D為口服劑量，Fa為吸收的口服劑量分率，ka為一級吸收率常數，以及Qh為肝臟血流。於抽大麻的情況，從腸胃道吸收不被考慮。因而，對於吸入的大麻素，C最大,u,輸入係等於fu C最大。大麻素之fu的值至多為0.05，因為95至99%的血漿THC與血漿蛋白質結合，主要是脂蛋白(Grotenhermen, 2003)。有抑制劑之曲線下面積(AUC)與對照AUC之比率可使用下列方程式來估計：於以上的方程式中，AUC經抑制為一給定受質探針於抑制劑存在下之曲線下面積，以及AUC_對照為在沒有抑制劑的情況下相同探針受質之曲線下面積。CYP2D6之探針受質的分率及抑制劑的效價大小分別用fm(CYP2D6)及Ki來表示。右美沙芬/去甲右美沙芬之尿比率fm(CYP2D6)係使用單一值(value of unity)(Obach等人，2006)。因而，右美沙芬之AUC_經 _抑制對AUC_對照之比率等於1＋[I]_活體內 /Ki。

實施例204 ：研究雙重標示的化合物829(化合物829-苯基-C-14及-乙基-H-3)於單一口服治療後(急性實驗)以及於每日一劑量重複投予六天後(亞急性實驗)於大鼠的血漿、腦垂體及14個大腦區域，包括脊椎內，與時間相關的分佈及藥物動力學。化合物829的組織位準係由投予劑量內存在的二種放射異構物(radioisomers)同時測定的dpm值及比活度(specific activities)來計算。EGIS-38 85從腸胃道快速被吸收t(最大)=1.0 h)。組織內的濃度-時間曲線可以用二室開放模式來描述。H-3-活性可於整個急性實驗期間(95 h)測量到，而C-14-放射性於24 h內即低於偵測極限。AUC(0.96)值f或H-3比C-14，I之該者高10至15倍，所有檢查的樣本，於濃度時間曲線上可於12 h處見到腸肝循環(ent erohepatic cycle)之尖峰特徵。該研究顯示完整的分子由循環進入腦組織。亞急性實驗的結果表示C-14-標示的化合物829，或其帶有示蹤物之代謝物，早在第二至第三天便達到平衡，而H-3-放射性位準於重複投予的六天期間持續增高。亞急性實驗於最終治療後0. 5 h達到尖峰濃度。然而，其等之3H值比急性實驗高。最後的趨勢於C-14-示蹤物未觀察到。亞急性實驗測定的H-3-標示的化合物829之AUC值遠遠優於C-14；所有的腦區域之比率為50至60。於單一劑量後所見之腸肝循環，也於重複劑量之後運作。腦垂體內化合物829之時間相關的濃度比血漿及腦組織之該者高至少二倍。腦的對稱(左及右)區之化合物829濃度沒有發現顯著差異(Magyar等人，Distribution Of Deramciclane In Rat-Brain Regions, European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 23(2), pp. 125-131 (1998)，整體併入以作為參考)。

實施例205 ： 5HT2a分析法：以放射性配體結合分析法測定化合物於經轉染HEK-293細胞內對人類5-HT2A受體的親和力之評估。細胞膜均質物(30-50 μg蛋白質)係於含有50 mM Tris-HCl的緩衝液(pH 7.4)內、在沒有或有測試化合物的情況下、與0.5 nM [3H]酮舍林於37℃培育15 min。在1 μM酮舍林存在的情況下測定非特異性結合。培育後，樣本於真空下經由0.3% PEI預浸泡的玻璃纖維濾器予以快速過濾且使用96-樣本細胞收獲器以冰冷的50 mM Tris-HCl潤洗數次。使濾器乾燥繼而以閃爍計數器、使用閃爍液來計算放射性 (WO2005013952A1、EP1500391A1_〔abl _〕，以其之整體併入以作為參考)。

實施例206 ：將雄性NMRI小鼠(20-25 g體重)放在熱板上(56±0,5 ℃)且測量到舔前爪為止所經過的潛伏時間。治療前測試反應時間二次。設若首次基礎潛伏時間＞5 sec.或二次對照測量之間的差異大於3 sec.則捨棄動物。小鼠係用食鹽水或嗎啡HCl 1 mg/kg予以皮下治療且同時分別用載體或用德倫環烷或丁螺環酮(buspirone), HCl 30 mg/kg腹膜內治療。治療(15、30、45及60 min.)後再次測量反應時間。設若動物與其等首次對照值相比產生2.5倍反應時間增加至少二次，則動物被視為陽性。投予嗎啡及化合物129之組合物顯示出超越單獨投予任一個化合物統計上顯著的鎮痛效應(EP1734940 B1，以其之整體併入以作為參考)。

實施例207 ：式I 化合物之CNS 效能可由生物活性代謝物所介導： 化合物50為周邊作用的5-HT2A受體拮抗劑(Obata H等人，Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol (2000) 404:95-102)且使用[14C]標示的化合物50有產生直接的證據沙格雷酯可能不會跨越大鼠的血腦屏障(Komatsu T等人，Studies on the Metabolic Fate of (+)-2(Dimethylamino)-1-CCo(m-methoxyphenethyl) phenoxyDmethyl]ethyl hydrogen siccinate hydrochloride (MCI-9042) (II) : Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion after a Single Administration to Rats)。

成年雄性SD大鼠用化合物146或M1(10 mg/kg腹膜內)予以預治療以及於M1投予後30、60、120及240 min採集腦及血漿。腦組織萃取物內化合物的量係使用UPLC/MS分析來測量。如同圖XYZ中所示，M1之總腦濃度明顯超過血濃度。因而，不像化合物50，M1很容易穿透至腦內以及可能是化合物50驚人的CNS效應的原因。

圖 1A 、1B 及1C 表示狄克森圖(Dixon plots)以決定以沙格雷酯(Sarpogrelate)和M-1為例的式I化合物、及奎尼丁(quinidine)對於CYP2D6的Ki值。右美沙芬濃度分別決定為2.5(實心圓圈)、5(空心圓圈)、和10(三角)mM。V表示去甲右美沙芬(dextrorphan)的形成速率(pmol/min/mg蛋白)。數據是一式三份測定的平均值。以沙格雷酯和M-1為例的式I化合物、及奎尼丁之實線極為擬合所有競爭型抑制類型(Cho等人，Effect of the potent CYP2D6 inhibitor on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (2015 March)，將整體內容併入以作為參考)。

圖 2A 、2B 及2C 表示就依序平行比較設計內所包括之病患依階段及訪視的平均神經性精神量表激動/侵略性領域得分及10-週分析。A，第1階段(第1-5週)；B，第2階段(第6-10週)針對第1階段後經再次隨機化之安慰劑無反應者；C，10-週結果(10-週二級分析僅包括在整個研究參與期間持續相同治療分配的病患；亦即，經隨機化成僅接受右美沙芬-奎尼丁或僅接受安慰劑的病患[排除在第2階段被再次隨機化而從安慰劑換成右美沙芬-奎尼丁的病患]，從而模擬平行組設計)。以治療為固定效應和基線為協變量的協方差分析模型係用於比較在各時間點組間自基線的平均變化。第2階段的基線是病患在第2階段開始時的得分。最小平方平均處理差如下：就第1階段而言，第1週，-0.8 (95%CI，-1.5至-0.03；P = .04)，第3週，-1.0 (95%CI，-1.8至-0.2；P = .01)，以及第5週，-1.5 (95%CI，-2.3至-0.7；P ＜ .001)；就第2階段而言，第6週，0.7 (95%CI，-0.4至1.9；P = .19)，第8週，-0.1 (95%CI，-1.3至1.2；P = .93)，以及第10週，-1.6 (95%CI，-2.9至-0.3；P = .02)；就10-週分析而言，第1週，-0.9 (95%CI，-1.8至-0.04；P = .047)，第3週，-1.3 (95%CI，-2.2至-0.3；P = .01)，第5週，-1.8 (95%CI，-2.7至-0.9；P ＜ .001)，第6週，-0.9 (95%CI，-2.0至0.1；P = .06)，第8週，-1.3 (95%CI，-2.4至-0.3；P = .01)，以及第10週，-1.8 (95%CI，-2.8至-0.7；P = .003)。觀察案例(Cummings等人，Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12):1242-1254 (2015)，將整體內容併入以作為參考)。

圖 3A 、3B 及3C 顯示在完整分析集的6週研究時間中精神病嚴重度降低的治療效應。完整分析集包括接受≥1 劑量且在基線和之後至少一次進行SAPS評估的所有病患。數據點顯示最小平方平均(標準誤差)。(A) SAPS-PD改善。(B) CGI-嚴重性得分的變化。(C) CGI-改善得分。SAPS=正性症狀的評估規模。CGI=臨床總體印象(Cummings等人，Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial.Lancet, 383(9916):533-40 (2014 February 8)，將整體內容併入以作為參考)。

圖 4A 、4B 及4C 表示化合物847(大麻二酚，CBD)之CYP2D6及人肝微粒體(HLMs)之抑制作用的賴威佛氏-柏克氏圖(Lineweaver-Burk plots)。重組CYP2D6與下列一起培育(A)3-[2-(N ,N -二乙基-N -甲基銨)乙基]-7-甲氧基-4-甲基香豆素(AMMC)在存在CBD的情況下(圖 4A )，(B)右美沙芬在存在CBD的情況下(圖 4B )，及(C)在沒有CBD的情況下(圖 4C )，HLMs與右美沙芬在沒有或有CBD的情況下一起培育。各點為重複測定之平均。

圖 4D 、4E 及4F 表示主要的植物大麻素(phytocannabinoids) △⁹ -四氫大麻酚(△⁹ -THC)，CBD，及大麻酚(CBN)對於AMMC以及CYP2D6及HLMs之右美沙芬O -去甲基酶活性的效應。重組CYP2D6與下列一起培育(D) 0.6 μM AMMC(圖4D )，(E) 0.6 μM右美沙芬(圖4E )在存在各種量△⁹ -THC、CBD、及CBN的情況下；以及(F)HLMs在存在各種量△⁹ -THC、CBD、及CBN的情況下與4 μM右美沙芬一起培育(圖4F) 。各點為二次測定之平均(Yamaori等人，Cannabidiol, a Major Phytocannabinoid, As a Potent Atypical Inhibitor for CYP2D6,Drug Metabolism and Disposition , Vol. 39, No. 11 (2011)整體內容併入以作為參考)。

圖 5顯示M1的(-)與(+)鏡像異構物以及M-100,907在大鼠中對MK-801所誘發之過動的效應。數據係以60- min測試期間的平均(±SEM)平均活性呈現。每組N=5-9。

圖 6顯示沙格雷酯對嗅球切除術(OBX)或偽手術(SHAM)後的大鼠的運動活動的效應。數據係以5-min 測試期間的平均(±SEM)平均活動呈現。每組N=12。

圖 7顯示在雄性溫斯特大鼠中單次靜脈投予沙格雷酯鹽酸鹽(2 mg/kg)後的沙格雷酯與M1的血漿位準曲線。數據係以平均(±SD)濃度(ng/ml)呈現。N=4。

圖 8顯示於t=0 h時在靜脈內推注沙格雷酯(1、3或10 mg/kg；消旋物或鏡像異構物之一)或經由血管入口投予載體的不久後立即接受右美沙芬(50 mg/kg，口服)的雄性溫斯特大鼠的右美沙芬的血漿位準曲線。數據係以平均(±SD)濃度(ng/ml)呈現。N=2-3。

圖 9A 、9B 及9C 表示右美沙芬與化合物50消旋物(上圖)、(-)化合物51(中圖)或(+)化合物52的組合對大鼠中PCP所誘發之過動的效應。

圖 10顯示右美沙芬與沙格雷酯消旋物對血糖位準的效應。數據係以口服葡萄糖(2 g/kg)挑戰後的30-180 min時間期的血糖位準曲線下面積(平均±SEM)呈現。每組N=8。

圖 11A 及11B 顯示於用60 mg化合物829(封閉的方形；n=16)或安慰劑(封閉的圓形；n=16)一天一次預治療8日之後，投予20 mg丁螺環酮後(a)丁螺環酮及(b)1-PP的平均(SEM)濃度。

圖 12A 及12B 顯示(a)於用化合物829 60 mg(封閉的方形；n=16)或安慰劑(封閉的圓形；n=16)治療一天一次7日之後，以及(b)用60 mg化合物829(封閉的方形；n=16)或安慰劑(封閉的圓形；n=16)一天一次預治療8日後伴隨投予20 mg丁螺環酮後的平均(SEM)血漿泌乳素濃度。

圖 13顯示用於原構(parent)藥物式I及II化合物上以R表示之最常見的官能基之前驅藥策略，以及代表式I及II化合物之前驅藥的各種具體例的一般方案。

圖 14A 及14B 顯示化合物829對於NMDA受體通道阻斷劑之區辨性刺激效應之功效。數據係呈現為藥物-槓桿回應百分比之平均(± S.E.M.) (上圖)及回應率(每秒回應；下圖)。N=6。

圖1 5A 顯示化合物829合併美金剛及合併右美沙芬於尾部懸吊測試之效應。數據係呈現為平均(± S.E.M.)不動時間。N=8。

圖 15B 顯示利坦色林組合美金剛於尾部懸吊測試之效應。數據係呈現為平均(± S.E.M.)不動時間。N=7-8。

圖 16A 顯示化合物829及美金剛對於Geller-Seifte試驗之受懲罰回應之效應。數據係呈現為每時期之回應數平均(± S.E.M.)。N=4。

圖 16B 顯示化合物829及美金剛對於Geller-Seifte試驗之不受懲罰回應之效應。數據係呈現為每時期之回應數平均(± S.E.M.)。N=4。

圖 17顯示化合物829組合美金剛，及利坦色林組合美金剛對於隔離誘發的攻擊性之效應。數據係呈現為對首次攻擊的平均(± S.E.M.)潛伏期。N=7。

圖 18顯示血漿及腦組織內的化合物146(M1)總濃度。本發明包含式I化合物，以化合物146為例，之組成物之腹膜內投予後的總腦及血漿濃度。數據係呈現為腦組織萃取物使用UPLC/MS分析所測量之化合物的平均(± S.E.M.)量。N=4。

Claims

一種包含本發明一或多個製劑的組成物，其具有至少一獨特的治療作用模式(TMA)，其中該製劑為一N-甲基-d-天門冬胺酸(NMDA)受體拮抗劑、5-HT_2A 受體拮抗劑、5-HT_2A 受體反向促效劑、5-HT_2C 受體拮抗劑及/或細胞色素P450酵素2D6(CYP2D6)抑制劑，其中該製劑為一式I化合物：其中，R₁ 及R₂ 獨立地為H、經取代或未經取代的C_1-10 烷基、經取代或未經取代的C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_3-10 環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 雜芳基、或經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基、或R₁ 與R₂ 共同和氮形成一具有選自N、O與S的一或多個雜原子的飽和或不飽和雜環；R₃ 獨立地為H、經取代或未經取代的C_1-10 烷基、經取代或未經取代的C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基、經取代或未經取代的C_3-10 環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 芳基、經取代或未經取代的C_4-10 雙環烷基-C_5-10 雜芳基或經取代或未經取代的C_5-10 雜芳基； n為0至5的整數；R₄ 為H、NH-R₅ 、S-R₅ 、-OH、O-R₅ 、–CO-R₅ 、–O-CO-R₅ 、或–CO-O-R₅ ，其中R₅ 為一醯基根；或R₅ 與R₂ 形成一雜環；或其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其前驅藥、其酸加成鹽、其藥學上可接受之鹽、或其N-氧化物；或其組合物。
如請求項1之組成物，其進一步包含5-甲基-10,11-二氫-5H-5,10-橋亞胺基二苯并[a,d][7]輪烯；2-(2-氯苯基)-2-(甲基胺基)環己-1-酮；鎂；(2S,4R)-4-(膦醯甲基)哌啶-2-羧酸；(E)-1-(3-乙基苯基)-1-甲基-2-(萘-1-基)胍)；2-苯基丙-1,3-二基二胺甲酸酯；1-(1-苯基環己基)哌啶；1-胺基金剛烷胺；3,5二甲基胺基金剛烷酮；4,5-二酮-4,5-二氫-1H-吡咯并[2,3-f]喹啉-2,7,9-三羧酸；(R)-(E)-4-(3-膦醯丙烯-2-基)哌-2-羧酸；(R)-2-胺基-5-膦醯戊酸酯；(S)及(R) 6-(1H四唑-5-基甲基)十氫異喹啉-3-羧酸；(S)-a-胺基-5-(膦醯甲基)[1,19-聯苯]-3-丙酸；(S)(6)-順式-4-(4-苯基苯甲醯基)哌-2,3-二羧酸；(R)(6)-順式-4-(4-苯基苯甲醯基)哌-2,3-二羧酸；順式-4-膦醯甲基-2-哌啶羧酸；2R,4R,5S-(2-胺基-4,5-(1,2-環己基)-7-膦醯庚酸)；順式-4-(膦醯甲基)-2-哌啶羧酸；或式II化合物、其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或酸加成鹽；或其組合物。
如請求項1之組成物，其中該式I化合物係選自於下列所構成的群組： 4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-3,3-二氟-4-酮基丁酸； (S)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-3,3-二氟-4-酮基丁酸； (R)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-3,3-二氟-4-酮基丁酸； 4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-4-酮基丁酸； (S)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-4-酮基丁酸； (R)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2-二氟-4-酮基丁酸； 4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3-三氟-4-酮基丁酸； (S)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3-三氟-4-酮基丁酸； (R)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,2,3-三氟-4-酮基丁酸； 4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3,3-三氟-4-酮基丁酸； (S)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3,3-三氟-4-酮基丁酸； (R)-4-((4-(二甲基胺基)-1-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丁-2-基)氧基)-2,3,3-三氟-4-酮基丁酸； 2-苯基-2-(2-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯基-2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(對甲氧基-苯基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基-2'-甲基丙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(2-二異丙基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-1'-(4'-苯甲基哌基)-丙氧基1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二異丙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基-雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(2'-二乙基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-(4'-甲氧基苯基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(p-氯-苯甲基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(p-氯-苯甲基)-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基-2'-甲基)-丙氧基-2-(p-氯-苯基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3-二乙基胺基丙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(2'-二乙基胺基乙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(3'-二乙基胺基丙氧基)-2-(2'-噻吩基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-苯甲基-2-3'-(N-環己基-N-甲基)胺基丙氧基]-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； 2-(對甲氧基苯基)-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-二甲基胺基}-乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1R,2S,4R)-(-)-2-苯甲基-2-(3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1R,2S,4R)-(-)-2-苯甲基-2-(2'-甲基-3'-二甲基胺基丙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1RS,2RS,4RS)-2-苯基-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7三甲基雙環[2,2,1]庚烷； (1S,2R,4S)-(+)-2-苯基-2-(2'-二甲基胺基乙氧基)-1,7,7-三甲基雙環[2,2,1]庚烷； N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-雙環[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺； ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基異丙基 (S)-氟磷酸酯； (((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基異丙基 (S)-氟磷酸酯； (((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基異丙基 (S)-氟磷酸酯； ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(3,3-二甲基丁-2-基) (R)-氟磷酸酯；二級丁基((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯；二級丁基((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-乙基 O-(4-硝基苯基)硫代磷酸酯；化合物908 O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-乙基 O-(4-硝基苯基)硫代磷酸酯； O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-乙基 O-(4-硝基苯基)硫代磷酸酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基) (二甲基-l3-氧烷基(oxidaneyl))二硫代膦酸酯； O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基) (二甲基-l3-氧烷基)二硫代膦酸酯； O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)甲基) (二甲基-l3-氧烷基)二硫代膦酸酯； (E)-3-氯-4-(二乙基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸酯； (E)-3-氯-4-(二乙基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸酯； (E)-3-氯-4-(二乙基胺基)-4-酮基丁-2-烯-2-基((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基磷酸酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亞磺醯基)乙基) O-甲基硫代磷酸酯； O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亞磺醯基)乙基) O-甲基硫代磷酸酯； O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)S-(2-(乙基亞磺醯基)乙基) O-甲基硫代磷酸酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基 S-((乙基硫基)甲基)二硫代磷酸酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基 S-((乙基硫基)甲基)二硫代磷酸酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基 S-((乙基硫基)甲基)二硫代磷酸酯； S-((6-氯-2-酮基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基) O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯； S-((6-氯-2-酮基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基) O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯； S-((6-氯-2-酮基苯并[d]唑-3(2H)-基)甲基) O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯； S-((三級丁基硫基)甲基) O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯； S-((三級丁基硫基)甲基) O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯； S-((三級丁基硫基)甲基) O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-乙基二硫代磷酸酯； O-(4-((4-(((((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)磷基硫基)氧基)苯基)硫基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯； O-(4-((4-((((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)磷基硫基)氧基)苯基)硫基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯； O-(4-((4-((((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲氧基)(甲氧基)磷基硫基)氧基)苯基)硫基)苯基) O,O-二甲基硫代磷酸酯； ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸酯； (((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸酯； (((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基三乙基二磷酸酯； ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯； (((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯； (((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯； 2-氯-1-(2,4,5-三氯苯基)乙烯基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酸氫酯； 2-氯-1-(2,4,5-三氯苯基)乙烯基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酸氫酯； 2-氯-1-(2,4,5-三氯苯基)乙烯基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)磷酸氫酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯； O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯； O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷) (O,O-二丙基硫代磷)酐； (O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷) (O,O-二丙基硫代磷)酐； (O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)O-丙基硫代磷) (O,O-二丙基硫代磷)酐； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯； O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯； O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) S-甲基乙醯基胺基硫代磷酸酯； O-(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-甲基 S-((4-酮基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸酯化合物及甲烷(1:1)； O-((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-甲基 S-((4-酮基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸酯化合物及甲烷(1:1)； O-((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) O-甲基 S-((4-酮基苯并[d][1,2,3]三-3(4H)-基)甲基)二硫代磷酸酯化合物及甲烷(1:1)； 2-氯乙基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯； 2-氯乙基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯； 2-氯乙基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯； 3-氯丁-2-基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯； 3-氯丁-2-基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯； 3-氯丁-2-基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (R)-氟磷酸酯； ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟膦酸酯； ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟膦酸酯； ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(S)-((((E)-氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟膦酸酯； 2-氯乙基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； 2-氯乙基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； 2-氯乙基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； 1-氯丙-2-基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； 1-氯丙-2-基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； 1-氯丙-2-基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； 3-氯丁-2-基 (((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； 3-氯丁-2-基 ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； 3-氯丁-2-基 ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基) (E)-(((氯氟亞甲基)胺基)氧基)氟磷酸酯； ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯； ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯； ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯； 4-(三級丁基)-2-氯苯基(((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基胺基磷酸酯化合物及甲烷(1:1)； 4-(三級丁基)-2-氯苯基((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基胺基磷酸酯化合物及甲烷(1:1)； 4-(三級丁基)-2-氯苯基((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基)甲基胺基磷酸酯化合物及甲烷(1:1)； ((1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲基硫基)苯基)異丙基胺基磷酸酯； ((((S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲基硫基)苯基)異丙基胺基磷酸酯； ((((R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基)氧基)甲基(3-甲基-4-(甲基硫基)苯基)異丙基胺基磷酸酯；以及 ((2,(−)-[1R,2S,4R]-2-(2-二甲基胺基乙氧基)-2-苯基-1,7,7-三甲基雙環[2.2.1]庚烷)反丁烯二酸鹽。
如請求項3之組成物，其進一步包含一式II化合物、其鏡像異構物、其代謝物、其衍生物、其前驅藥、其藥學上可接受之鹽、其N-氧化物、或酸加成鹽；或其組合物。
如請求項4之組成物，其中該式I化合物為乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、己二酸鹽、丁酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、庚酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、異酞酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、壬酸鹽、庚二酸鹽(pimelate)、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、對苯二甲酸鹽、酪胺酸鹽、色胺酸鹽、戊酸鹽、二氟琥珀酸鹽、三氟琥珀酸鹽、四氟琥珀酸鹽、二氟戊二酸鹽、二氟乙酸鹽、三氟乙酸鹽、N-醯基-天門冬胺酸鹽、N-醯基-麩胺酸鹽、N-醯基-酪胺酸鹽、N-醯基-色胺酸鹽、N-醯基-甲硫胺酸鹽、檸檬酸鹽、半乳糖酸鹽、葡萄糖二酸(glucaric acid)、葡萄糖二酸(saccharic acid)、甘露糖酸鹽、黏酸鹽(mucate)、鼠李糖酸鹽(rhamnonate)、酒石酸鹽、3-(硝基氧基)丙酸鹽、4-硝基氧基丁酸鹽及3-(硝基氧基)丁酸鹽。
如請求項4之組成物，其中該式I化合物為N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-雙環[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺，或其之乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、己二酸鹽、丁酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、庚酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、異酞酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、壬酸鹽、庚二酸鹽(pimelate)、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、對苯二甲酸鹽、酪胺酸鹽、色胺酸鹽、戊酸鹽、二氟琥珀酸鹽、三氟琥珀酸鹽、四氟琥珀酸鹽、二氟戊二酸鹽、二氟乙酸鹽、三氟乙酸鹽、N-醯基-天門冬胺酸鹽、N-醯基-麩胺酸鹽、N-醯基-酪胺酸鹽、N-醯基-色胺酸鹽、N-醯基-甲硫胺酸鹽、檸檬酸鹽、半乳糖酸鹽、葡萄糖二酸(glucaric acid)、葡萄糖二酸(saccharic acid)、甘露糖酸鹽、黏酸鹽、鼠李糖酸鹽、酒石酸鹽、3-(硝基氧基)丙酸鹽、4-硝基氧基丁酸鹽、或3-(硝基氧基)丁酸鹽；或其組合物。
如請求項1之組成物，其中該式I化合物為N,N-二甲基-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-三甲基-3-苯基-3-雙環[2.2.1]庚烷基]氧基]乙胺，或其之乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、己二酸鹽、丁酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、庚酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、戊二酸鹽、異酞酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、壬酸鹽、庚二酸鹽、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、對苯二甲酸鹽、酪胺酸鹽、色胺酸鹽、戊酸鹽、二氟琥珀酸鹽、三氟琥珀酸鹽、四氟琥珀酸鹽、二氟戊二酸鹽、二氟乙酸鹽、三氟乙酸鹽、N-醯基-天門冬胺酸鹽、N-醯基-麩胺酸鹽、N-醯基-酪胺酸鹽、N-醯基-色胺酸鹽、N-醯基-甲硫胺酸鹽、檸檬酸鹽、半乳糖酸鹽、葡萄糖二酸(glucaric acid)、葡萄糖二酸(saccharic acid)、甘露糖酸鹽、黏酸鹽、鼠李糖酸鹽、酒石酸鹽、3-(硝基氧基)丙酸鹽、4-硝基氧基丁酸鹽、或3-(硝基氧基)丁酸鹽；或其組合物；進一步包含美金剛(memantine)。
如請求項4之組成物，其中該式II化合物為(4bS,8aS,9S)-11-甲基-3-(三氟甲氧基)-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲；(4bS,8aS,9S)-3-(三氟甲氧基)-11-(三氟甲基)-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲；(4bS,8aS,9S)-3-甲氧基-11-(三氟甲基)-6,7,8,8a,9,10-六氫-5H-9,4b-(橋亞胺基乙醇基)菲。
如請求項4之組成物，其中該式II化合物為選自於下列的一酸加成鹽：乙酸鹽、乙醯基水楊酸鹽、己二酸鹽、天門冬胺酸鹽、丁酸鹽、癸酸鹽、己酸鹽、辛酸鹽、庚酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸戊二酸鹽、異酞酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲硫胺酸鹽、草酸鹽、壬酸鹽、庚二酸鹽、丙酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、琥珀酸鹽、對苯二甲酸鹽、酪胺酸鹽、色胺酸鹽、戊酸鹽、N-醯基-天門冬胺酸鹽、N-醯基-麩胺酸鹽、N-醯基-酪胺酸鹽、N-醯基-色胺酸鹽、N-醯基-甲硫胺酸鹽、檸檬酸鹽、半乳糖酸鹽、葡萄糖二酸(glucaric acid) (葡萄糖二酸(saccharic acid))、甘露糖酸鹽、黏酸鹽鼠李糖酸鹽及酒石酸鹽。
如請求項1之組成物，其進一步包含右美沙芬(dextromethorphan)以及選自於由5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑、5-HT2A受體反向促效劑與CYP2D6抑制劑所構成的群組之一或多個製劑。
如請求項8之組成物，其中該製劑為展現出該CYP2D6抑制劑及該5-HT2A受體拮抗劑/反向促效劑的活性之雙重製劑。
如請求項8之組成物，其中該製劑為三重製劑，其為CYP2D6、5-HT_2A 及5HT_2C 受體之配體。
如請求項12之組成物，其中該製劑為一式I化合物。
如請求項14之組成物，其中該組成物進一步包含：a.聚合物、b.乳化劑、c.結合劑、d.崩解劑、及/或e.潤滑劑。
一種組成物，其包含式I-酸-式II：。
如請求項1之組成物，其中該式I化合物為具有式Ic或式Id之純鏡像異構物：。
如請求項3之組成物，其進一步包含硫利達嗪(thioridazine)、奮乃靜(perphenazine)、氟非那嗪(fluphenazine)、氯哌噻吨(zuclopenthixol)、利培酮(risperidone)、舍吲哚(sertindole)、去甲替林(nortriptyline)、阿米替林(amitriptyline)、丙咪嗪(imipramine)、氟西汀(fluoxetine)、阿義馬林(ajmaline)、胺碘酮(amiodarone)、阿米替林(amitriptyline)、阿普林定(aprindine)、氮斯汀(azelastine)、塞來昔布(celecoxib)、氯苯那敏(chlorpheniramine)、氯丙嗪(chlorpromazine)、苯海拉明(diphenhydramine)、艾黴素(doxorubicin)、氟非那嗪(fluphenazine)、氟伐他汀(fluvastatin)、氟哌啶醇(haloperidol)、丙咪嗪(imipramine)、英地那韋(indinavir)、蘭索拉唑(lasoprazole)、左美丙嗪(levomepromazine)、洛匹那韋(lopinavir)、氯雷他定(loratadine)、美奎塔令(mequitazine)、美沙冬(methadone)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米貝地爾(mibefradil)、嗎氯貝胺(moclobemide)、奈非那韋(nelfinavir)、奈韋拉平(nevirapine)、尼卡地平(nicardipine)、去甲氟西汀(norfluoxetine)、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、特芬那定(terfenadine)、硫利達嗪(thioridazine)、西咪替丁(cimetidine)、奎尼丁、西沙普雷特(cisapride)、西酞普蘭(citalopram)、氯米帕明(clomipramine)、氯氮平(clozapine)、古柯鹼(cocaine)、去甲丙咪嗪(desipramine)、雷尼替丁(ranitidine)、利培酮(risperidone)、利托那韋(ritonavir)、沙奎那維(saquinavir)、舍曲林(sertraline)、特比奈芬(terbinafine)、噻氯匹啶(ticlopidine)、三氟哌多(trifluperidol)、育亨賓(yohimbine)、杜使平(doxepin)、米安色林(mianserin)、丙咪嗪(imipramine)、氯丙咪嗪(2-chloroimipramine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、去甲替林(nortriptyline)、馬普替林(maprotiline)、苯乙肼(phenelzine)、異卡波肼(isocarboxazid)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、西酞普蘭(citalopram)、舍曲林(sertraline)、芳氧胺基茚滿(aryloxy indanamine)、苯乃靜(benactyzine)、依地普侖(escitalopram)、氟伏沙明(fluvoxamine)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、司來吉蘭(selegiline)、西布曲明(sibutramine)、米那普崙(milnacipran)、特索芬辛(tesofensine)、巴索芬辛(brasofensine)、嗎氯貝胺(moclobemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)、尼亞拉胺(nialamide)、異丙煙肼(iproniazid)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)、丁替林(butriptyline)、度硫平(dosulepin)、二苯西平(dibenzepin)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、或達泊西汀(dapoxetine)；或其組合物。
一種如請求項2之治療有效組成物於在一需要其之主體內增加DEX血漿位準的方法中之用途，其中該主體為DEX的快速代謝者(extensive metabolizer)，該方法包含投予該組成物。
如請求項18之用途，其中該組成物係一日投予一次或兩次，其中該DEX的每日劑量為約0.1 mg至約1000 mg，使得DEX的AUC_0-12 係大於投予相同份量的DEX而無式I化合物將達到的DEX的AUC_0-12 。
如請求項18之用途，其中該組成物進一步包含：a.聚合物、b.乳化劑、c.結合劑、d.崩解劑、及/或e.潤滑劑。
如請求項18之用途，其中該式I化合物的AUC_0-12 為至少約10 ng/hr/mL、約100 ng·hr/mL、200 ng·hr/mL、約300 ng·hr/mL、或約400 ng·hr/ml、或約500 ng·hr/mL、或約600 ng·hr/mL、或約700 ng·hr/mL、或約800 ng·hr/mL、或約900 ng·hr/mL、或約1000 ng·hr/mL。
如請求項18之用途，其中該投予為皮膚的、口服的、鼻的、肛門的、直腸的、陰道的、舌下的、頰的、唇下的、肌肉的、肌肉內的、靜脈內的、腹膜的、硬膜外的，腦內的、腦室內的、表皮的或局部的、關節內的、心內的、海綿體內的、皮內的、病灶內的、肌肉內的、眼內的、骨內的、腹膜內的、鞘內的、子宮內的、陰道內的、膀胱內的、玻璃體內的、穿皮的、或穿透黏膜的。
如請求項16之組成物，其中該化合物係選自於下列所構成的群組：
如請求項23之組成物，其進一步包含美金剛。
如請求項1之組成物，其中該化合物包含1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-(金剛烷-1-基胺基)-4-酮基丁酸酯；(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-(金剛烷-1-基胺基)-4-酮基丁酸酯；(R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-(金剛烷-1-基胺基)-4-酮基丁酸酯；(R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-((3,5-二甲基金剛烷-1-基)胺基)-4-酮基丁酸酯；1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-((3,5-二甲基金剛烷-1-基)胺基)-4-酮基丁酸酯；或(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 4-((3,5-二甲基金剛烷-1-基)胺基)-4-酮基丁酸酯。
如請求項1之組成物，其中該組成物包含1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 (2,2,2-三氯-1-(二甲氧基磷醯基)乙基)琥珀酸酯；(S)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 (2,2,2-三氯-1-(二甲氧基磷醯基)乙基)琥珀酸酯；或(R)-1-(二甲基胺基)-3-(2-(3-甲氧基苯乙基)苯氧基)丙-2-基 (2,2,2-三氯-1-(二甲氧基磷醯基)乙基)琥珀酸酯。
如請求項3之組成物，其中該組成物進一步包含3,5-二甲金剛烷-1-胺(3,5-dimethyladamantan-1-amine)。
如請求項3之組成物，其中該組成物進一步包含二甲基(2,2,2-三氯-1-羥基乙基)膦酸酯。
如請求項28之組成物，其中該組成物進一步包含一式II化合物。