BR112019022902A2

BR112019022902A2 - composição, composição farmacêutica, uso da composição terapeuticamente eficaz, método e uso de uma composição terapeuticamente eficaz em um método de tratamento

Info

Publication number: BR112019022902A2
Application number: BR112019022902A
Authority: BR
Inventors: Bespalov Anton; J Moebius Hans; Vepachedu Sreenivasarao
Original assignee: Exciva GmbH; Vepachedu Sreenivasarao
Priority date: 2017-05-04
Filing date: 2018-05-03
Publication date: 2020-05-19
Also published as: TWI787260B; CN110831584B; AU2021215274B2; CA3062452A1; RU2760558C2; RU2760558C9; MA49464A; KR102444803B1; AU2018261654A1; RU2019137004A3; RU2019137004A; IL270326B; IL270326B2; AU2021215274A1; ZA201908006B; TW201842902A; KR20210130827A; EP3618819A4; JP2020518617A; CA3062452C

Abstract

compostos de fórmula i, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus enantiômeros, seus metabolitos, seus derivados, seus pró-fármacos, seus sais de adição de ácido, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus n-óxidos; ou uma combinação destes, são fornecidos processos e intermediários para sua preparação, suas composições e suas utilizações. composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula i ou seus enantiômeros, seus metabolitos, seus derivados, seus pró-fármacos, seus sais de adição de ácido, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus n-óxidos; ou uma combinação destes, em que o composto é agente duplo e/ou triplo ou ligante para receptores cyp2d6, 5-ht2a, e/ou 5ht2c e/ou acetilcolinesterase são fornecidos.

Description

COMPOSIÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DA COMPOSIÇÃO TERAPEUTICAMENTE EFICAZ, MÉTODO E USO DE UMA COMPOSIÇÃO TERAPEUTICAMENTE EFICAZ EM UM MÉTODO DE TRATAMENTO CAMPO TÉCNICO

[001] Esta divulgação se refere ao Resgate de Fármacos Alvo (TDR)™ com novas composições, combinações, formulações terapêuticas, tratamentos sintomáticos e modificadores de doenças, terapias, kits dos mesmos e métodos dos mesmos.

ANTECEDENTES

[002] O excesso de peso altera o corpo, aumentando certos hormônios e níveis de inflamação que podem levar a distúrbios metabólicos, câncer e distúrbios cerebrais, incluindo doenças do desenvolvimento, psiquiátricas e neurodegenerativas, que representam uma enorme carga de doenças em relação ao sofrimento humano e ao custo econômico, causando o rápido aumento dos gastos com saúde. As doenças que afetam o cérebro e o sistema nervoso central representam um dos maiores desafios globais de saúde e maiores necessidades médicas, devido às devastadoras consequências pessoais e econômicas para pacientes, cuidadores e sociedade. Estima-se que 55 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem de doenças neurodegenerativas sem terapias modificadoras de doenças atualmente aprovadas disponíveis. À medida que as intervenções terapêuticas modernas aumentam a expetativa de vida, esperase que o número de pacientes que sofrem dessas doenças duplique a cada 20 anos. Apenas nove das doenças neurológicas mais comuns, tal como a doença de Alzheimer e outras demências, lombalgia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral traumática, enxaqueca, epilepsia, esclerose múltipla, lesão

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2/307 medular e doença de Parkinson, são impressionantes, totalizando US$ 789 bilhões em 2014, atualmente estimado em US$ 818 bilhões e estimado em mais de US$ 1 trilhão em 2030. 0 custo total Europeu de distúrbios cerebrais em 2010 foi de €798 bilhões, dos quais os cuidados diretos com saúde custaram 37%, custos não médicos 23% e custos indiretos 40% (Oleson et al., The economic cost of brain disorders in Europe, EJN, 19, 1, 155-162 (2012) .

[003] O progresso no atendimento especifico das necessidades terapêuticas na demência tem sido lento nas últimas duas décadas, e todos os projetos de desenvolvimento na doença de Alzheimer falharam desde a aprovação da memantina pela EMA (2002) e pela FDA (2003) . Em vez de insistir em indicações de tratamento, os reguladores abordaram a alta necessidade médica persistente em abrir a gama de medicamentos aprovados para terapias com rótulos de indicação sintomática. Tais rótulos de indicação sintomática podem abranger, por exemplo, Sintomas Comportamentais e Psiquiátricos em Demência (BPSD), indicações subsindrômicas, como agressão ou apatia em Doença de Alzheimer, alucinações e delírios na Demência da Doença de Parkinson (PDD). Consequentemente, é necessário o desenvolvimento dessas novas terapias com rótulos de indicação sintomática para novas composições, combinações, formulações terapêuticas, tratamentos sintomáticos e modificadores de doenças e terapias usando a tecnologia EXCIVATDR™.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[004] Várias modalidades da divulgação se referem ao Resgate de Fármacos Alvo (TDR)™ com novas composições, combinações, formulações terapêuticas, tratamentos sintomáticos e modificadores de doenças, terapias,

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3/307 kits e métodos de fabricação de tais composições, combinações, formulações terapêuticas, tratamentos, terapias e kits compreendendo produtos biológicos, químicos, nutricionais, farmacêuticos, composições, tratamentos, terapias, curas, profiláticos, suplementos e formulações; incluindo alopáticos, alternativos, aiurvédicos, fitoterápicos, holísticos, homeopáticos, naturais, medicinais, farmacêuticos, antinaturais, adjuvantes, auxiliares, infusões, produtos químicos, composições, combinações, misturas, fármacos, elementos, extratos, extrações, formulações, kits, mecanismos, medicações, medicamentos, misturas, poções, preparações, profiláticos, receitas, solutos, soluções, solventes, substâncias, sistemas, chás, terapias, tinturas e tratamentos; produtos biológicos e vacinas; curas; kits de diagnóstico, reagentes e ensaios; agentes dietéticos, gastronômicos e nutricionais, poções e suplementos; produtos de saúde; e neutracêuticos; e produtos e serviços relacionados; para administrar, limpar, curar, diagnosticar, curar, desinfetar, medicar, prevenir e tratar as situações agudas ou crônicas, a saber: vícios, afeções, deficiências, incapacidades, doenças, distúrbios, disfunções, infeções, problemas, envenenamentos, poluições e doenças dos mesmos; devido e relacionado a, a saber, acidental, alérgico, auditivo, anticâncer, cardiovascular, cardiopulmonar, quimioterápico, cognitivo, congênito, dermatológico, endócrino, gastrointestinal, genético, genital, geniturinário, hereditário, hormonal, hepatológico, imunológico, incidental, intelectual, cármico, linfático, metabólico, mental, muscular, musculoesquelético, neurológico, oncológico, óptico, oftalmológico, osteológico, osteopático, psiquiátrico, psicológico, psicopático,

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4/307 psicossomático, físico, fisiológico, respiratório, reprodutivo, sexual, esquelético, urológico, suas funções, sistemas e causas virtuais e visuais.

[005] Em várias modalidades, a invenção é uma composição que compreende uma combinação de um ou mais agentes, cada um tendo um único Modo de Ação Terapêutica (TMA), em que o agente é Antagonista do Receptor NMDA, Antagonista do Receptor 5-HT2A, Agonista Inverso do Receptor 5-HT2A, Antagonista do Receptor 5-HT2C e/ou Inibidor de CYP2D6.

[006] Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de Fórmula I:

R?^: rU TÇÇW»' A. ,€K W.....'····..... 'Ry

[007] em que, Ri e R2 sao independentemente H, C1-10 alquila substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, C3-10 cicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída, C4-10 tricicloalquila substituída ou não substituída, C4-10 tricicloalquila-Cs-io arila substituída ou não substituída, C410 tricicloalqui la-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída, ou C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, ou Ri e R2 juntamente com o nitrogênio formam um heterociclo saturado ou insaturado com um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S;

[008] R3 é independentemente H, C1-10 alquila substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não

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5/307 substituída, C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, C3-10 cicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C410 bicicloalquila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Ci-io-alquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Ci-io-alquil-Cs-ioheteroarila substituída ou não substituída, C4-10 trí cicloalquila substituída ou não substituída, C4-iotrícícloalquíl-Ci-ioalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 tricicloalquil-Ci-io-alquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída, C4-10 tricicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 tricicloalquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída, ou C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, ou C5-10 heteroarila substituída ou não substituída;

[009] n é um número inteiro de 0 a 5; R4 é Η, NHRs, S-R5, -OH, O-R5, -CO-R5,-O-CO-R5, ou -CO-O-Rs,em que R5 representa um radical acila; ou R5 e R2 formam um heterociclo; ou seus enantiômeros, seus metabolites, seus derivados e/ou seus pró-fármacos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos; ou uma combinação dos mesmos.

[010] Algumas modalidades incluem uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de: 1) uma composição compreendendo um composto de Fórmula I, como definido acima, seus enantiômeros, seus metabolites, seus derivados e/ou seus pró-fármacos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus Nóxidos; ou uma combinação dos mesmos; ou 2) um composto de Fórmula II,

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γλιιι Fõrmiul» ϊ.ϊ _ _ _

[011] em que Rg, R? e Rs sao, independentemente, H, D, Ci-io-alquila, halo Ci-io-alquila, em que halogênio é F, Cl, ou Br; R9 e Rio são, independentemente, H; Ci-io-alquila; halo Ci-10-alquila, em que o halogênio é F, Cl ou Br; OH; ou R9 e Rio em conjunto formam um heterociclo de cinco membros em que o heteroátomo é O, S, ou N; seus enantiômeros, metabolites, derivados, pró-fármacos, sais, diastereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou Nóxidos, ou uma combinação dos mesmos; ou 3) uma combinação de 1 e 2; ou uma combinação dos mesmos.

[012] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito em necessidade, compreendendo uma quantidade eficaz de: 1) uma composição compreendendo um composto de Fórmula I, como definido acima; seus enantiômeros, seus metabolites, seus derivados e/ou seus pró-fármacos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos ou uma combinação destes; ou 2) um composto de Fórmula II, como definido acima, seus enantiômeros, metabolites, derivados, pró-fármacos, sais, diastereoisômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou N-óxidos, ou uma combinação dos mesmos; ou 3) uma combinação de 1 e 2.

[013] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de uma doença ou distúrbio em um sujeito em necessidade do mesmo, compreendendo uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo dextrometorfano, enantiômeros, metabolites, derivados ou seus pró-fármacos, ou uma combinação destes; seus sais e diastereoisômeros, seus sais

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7/307 farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos, processos e intermediários para a preparação dos mesmos, suas composições e suas utilizações.

[014] Em uma modalidade, o método é um método para diminuir o número de doses e/ou dose diária total do composto de Fórmula II que pode ser administrado enquanto aumenta a eficácia e salvaguarda a tolerabilidade e segurança; um método para reduzir um evento adverso associado ao tratamento pelo composto de Fórmula II, em que o sujeito está em risco de experimentar o evento adverso como resultado de ser tratado com o composto de Fórmula II; um método para diminuir os metabolites do composto de níveis plasmáticos de Fórmula II , um método de tratamento de um distúrbio neurológico, um método para aumentar os níveis plasmáticos do composto de Fórmula II em um sujeito necessitado de tratamento com o composto de Fórmula II, em que o sujeito é um metabolizador extenso do composto de Fórmula II; um método para inibir o metabolismo do composto da Fórmula II, um método para aumentar a vida útil metabólica do composto da Fórmula II; um método para corrigir o extenso metabolismo do composto de Fórmula II; um método para melhorar as propriedades antitússicas do composto de Fórmula II; um método de tratamento da tosse. Outra modalidade é o método, em que a doença ou distúrbio é um distúrbio neurológico, em que a composição é administrada pelo menos uma vez ao dia por pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, ou 8 dias.

[015] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo a administração de cerca de 5 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca

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8/307 de 400 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 50 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 5000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 300 mg/dia ou cerca de 150 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, ou uma quantidade necessária de um composto de Fórmula I e cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1 mg/dia, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 15 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 60 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 120 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 200 mg/dia, ou uma quantidade conforme requerida do composto de Fórmula II a um sujeito em necessidade do mesmo.

[016] Outra modalidade é uma composição farmacêutica compreendendo o composto de Fórmula II e um ou mais agentes selecionados do grupo que compreende antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A e inibidor de CYP2D6. Em outra modalidade, o agente é um agente com propriedades de ambos o antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A e do inibidor de CYP2D6. Em outra modalidade, o agente é um agente duplo (DA) com propriedades de ambos o agonista inverso do receptor 5-HT2A e do inibidor de CYP2D6. Em uma outra modalidade, o DA é um composto de Fórmula I.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[017] FIGURAS IA, IB e 1C representam gráficos de Dixon para determinar os valores de Ki para CYP2D6 de compostos de Fórmula I, exemplificados por Sarpogrelate e M-l e quinidina. As concentrações de dextrometorfano foram determinadas 2,5 (círculos cheios), 5 (círculos abertos) e 10 (triângulos) mM, respectivamente. V representa a taxa de

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9/307 formação de dextrorfano (pmol/min/mg de proteína). Os dados são os valores médios das determinações em triplicado. As linhas sólidas de um composto de Fórmula I, exemplificado por Sarpogrelate e M-l, e quinidina se encaixam bem em todos os tipos de inibição competitiva (Cho et al., Effect of the potent CYP2D6 inhibitor on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (março de 2015), incorporado na totalidade por referência).

[018] FIGURAS 2A, 2B e 2C representam os Escores Médios de Domínio de Agitação/Agressão no Inventário Neuropsiquiátrico por Estágio e Visita para Pacientes Incluídos no Projeto de Comparação Paralela Sequencial e nas Análises de 10 Semanas. A, Estágio 1 (semanas 1-5); B, Estágio 2 (semanas 6-10), para os não respondedores placebo, rerrandomizados após o estágio 1; C, resultados às 10 semanas (a análise secundária às 10 semanas inclui apenas pacientes que continuaram a mesma designação de tratamento durante toda a participação no estudo; ou seja, foram randomizados para receber apenas dextrometorfano-quinidina ou apenas placebo [exclui pacientes que foram rerrandomizados de placebo para dextrometorfano-quinidina no estágio 2], simulando assim um projeto de grupo paralelo). Modelos de análise de covariância com tratamento como efeito fixo e linha de base como covariável foram usados para comparar a alteração média da linha de base entre os grupos em cada momento. A linha de base para o estágio 2 é o escore dos pacientes no início do estágio 2. Os mínimos quadrados diferem das médias de tratamento como se segue: para o estágio 1, semana 1, -0,8 (IC 95%, -1,5 a -0,03; P = 0,04), semana 3, -1,0 (IC 95%, -1,8 a -0,2; P = 0,01) e semana 5,

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1,5 (IC 95%, -2,3 a -0,7; P <0,001); para o estágio 2, semana 6, 0,7 (IC 95%, -0,4 a 1,9; P = 0,19), semana 8, -0,1 (IC 95%, -1,3 a 1,2; P = 0,93) e semana 10, -1,6 (IC 95%, -2,9 a -0,3; P = 0,02); para análise de 10 semanas, semana 1, -0,9 (IC 95%, -1,8 a -0,04; P = 0,047), semana 3, -1,3 (IC 95%, -2,2 a -0,3; P = 0,01), semana 5, -1,8 (IC 95%, -2,7 a -0,9; P <,001), semana 6, -0,9 (IC 95%, -2,0 a 0,1; P = 0,06), semana 8, -1,3 (Ic 95 %, -2,4 a -0,3; P = ,01) e semana 10, -1,8 (IC 95%, 2,8 a -0,7; P = ,003). a Casos observados (Cummings et al., Effect of dextromethorphan quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12):1242-1254 (2015), incorporado na totalidade por referência).

[019] FIGURAS 3A, 3B e 3C mostram efeitos do tratamento na redução da gravidade da psicose no periodo de estudo de 6 semanas no conjunto completo de análises. Ο conjunto completo de análise inclui todos os pacientes que receberam >1 dose e tiveram uma avaliação SAPS na linha de base e pelo menos uma depois. Os pontos de dados mostram médias de minimos quadrados (erro padrão) . (A) melhoria de SAPS-PD. (B) Mudança no escore de gravidade CGI. (C) Escores de melhoria CGI. SAPS = escala para avaliação de sintomas positivos. CGI = impressão clinica global (Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 383(9916):533-40 (8 de fevereiro de 2014), incorporado na totalidade por referência).

[020] FIGURAS 4A, 4B e 4C representam gráficos de Lineweaver-Burk para a inibição de CYP2D6 e microssomas de figado humano (HLM) pelo Composto 847 (canabiodiol, CBD) .

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CYP2D6 recombinante foi incubado com (A) 3-[2-(N, N-dietil-Nmetilamônio)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina (AMMC) na presença de CBD (FIGURA 4A) , (B) dextrometorfano na presença de CBD (FIGURA 4B) e (C) na ausência de CBD (FIGURA 4C), os HLM foram incubados com dextrometorfano na presença ou ausência de CBD. Cada ponto é a média de determinações em duplicado.

[021] FIGURAS 4D, 4E e 4F representam efeitos dos principais fitocanabinoidesA⁹-tetra-hidro canabinol (Δ⁹THC) , CBD e canabinol (CBN) em AMMC e nas atividades de dextrometorfano O-desmetilase de CYP2D6 e HLM. CYP2D6 recombinante foi incubado com (D) 0,6 μΜ de AMMC (FIGURA 4D), (E) 0,6 μΜ dextrometorfano (FIGURA 4E) na presença de várias quantidades de Δ⁹-ΤΗΟ, CBD e CBN; e (F) os HLM foram incubados com dextrometorfano a 4 μΜ na presença de várias quantidades de Δ⁹—THC, CBD e CBN (FIGURA 4F). Cada ponto é a média de duas determinações (Yamaori et al., Cannabidiol, a Major Phytocannabinoid, As a Potent Atypicallnhibitor for CYP2D6, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 39, No. 11 (2011) incorporado na totalidade por referência).

[022] FIGURA 5 mostra os efeitos dos enantiômeros (-) e ( + ) de Ml, bem como M-100, 907 em hiperatividade induzida por MK-801 em camundongos. Os dados são apresentados como atividade média média (±SEM) durante uma sessão de teste de 60 minutos. N=5-9 por grupo.

[023] FIGURA 6 mostra os efeitos do sarpogrelato na atividade motora em ratos após bulectectomia olfativa (OBX) ou cirurgia simulada (SHAM). Os dados são apresentados como atividade média média (±SEM) durante uma sessão de teste de 5 minutos. N=12 por grupo.

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[024] FIGURA 7 mostra curvas no nível de plasma de sarpogrelato e Ml em ratos Wistar machos após administração intravenosa única de cloridrato de sarpogrelato (2 mg/kg). Os dados são apresentados como concentração média (±DP) (ng/mL). N=4 .

[025] FIGURA 8 mostra curvas no nível plasmático de dextrometorfano em ratos Wistar machos que receberam dextrometorfano (50 mg/kg, por via oral) imediatamente seguido por injeção intravenosa em bolus de sarpogrelato (1, 3 ou 10 mg/kg; racemato ou um dos enantiômeros) ou veículo através da porta de acesso vascular em t = 0 h. Os dados são apresentados como concentração média (±DP) (ng/mL). N=2-3.

[026] FIGURAS 9A, 9B e 9C mostram efeitos de uma combinação de dextrometorfano com racemato de Composto 50 (painel superior), (-) de Composto 51 (painel do meio) ou (+) de Composto 52 na hiperatividade induzida por PCP em ratos.

[027] FIGURA 10 mostra os efeitos do racemato de dextrometorfano e sarpogrelato no nível de glicose no sangue. Os dados são apresentados como área sob a curva (média±SEM) para o nível de glicose no sangue durante o período de 30 a 180 minutos após o desafio com glicose oral (2 g/kg). N=8 por grupo.

[028] FIGURA 11A e 11B mostram as concentrações médias (SEM) de (a) buspirona e (b) 1-PP após administração de 20 mg de buspirona após um tratamento de 8 dias com 60 mg do composto 829 (quadrado fechado; n = 16) ou placebo (círculo fechado; n = 16) uma vez ao dia.

[029] FIGURAS 12A e 12B mostram as concentrações médias de prolactina no plasma (SEM) (a) após o tratamento com o composto 829, 60 mg (quadrado fechado; n = 16) ou placebo

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13/307 (círculo fechado; n = 16) uma vez ao dia durante 7 dias e (b) após administração concomitante de 20 mg de buspirona após um pré-tratamento de 8 dias com 60 mg de Composto 82 9 (quadrado fechado; n = 16) ou placebo (circulo fechado; n = 16) uma vez ao dia.

[030] FIGURA 13 mostra estratégias de prófármacos para os grupos funcionais mais comuns em compostos de fármacos-mãe de Fórmula I e II representados por R com esquemas gerais representando várias modalidades de pró-fármacos de compostos de Fórmulas I e II.

[031] FIGURAS 14A e 14B mostram o efeito do composto 829 nos efeitos de estimulo discriminativo dos bloqueadores de canais do receptor NMDA. Os dados são apresentados como percentagem média (± S.E.M.) das respostas ao uso de fármacos (painel superior) e taxa de resposta (respostas por segundo; painel inferior). N=6.

[032] FIGURA 15A mostra o efeito do composto 829 em combinação com memantina e em combinação dextrometorfano no teste de suspensão da cauda. Os dados são apresentados como tempo médio de imobilidade (± S.E.M.). N=8.

[033] FIGURA 15b mostra o efeito da combinação de ritanserinina com memantina no teste de suspensão da cauda. Os dados são apresentados como tempo médio de imobilidade (± S.E.M.). N=7-8.

[034] FIGURA 16A mostra o efeito do composto 829 e da memantina na resposta publicada no teste de GellerSeiffer. Os dados são apresentados como número médio (± S.E.M.) de respostas por sessão. N=4.

[035] FIGURA 16B mostra o efeito do composto 829 e da memantina na resposta não publicada no teste de Geller

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Seiffer. Os dados são apresentados como número médio (± S.E.M.) de respostas por sessão. N=4.

[036] FIGURA 17 mostra o efeito do composto 829 em combinação com memantina e ritanserina em combinação com memantina na agressão induzida por isolamento. Os dados são apresentados como latência média (± S.E.M.) para o primeiro ataque. N=7.

[037] FIGURA 18 mostra a concentração total do composto 146 (Ml) no plasma e tecido cerebral. A concentração total de cérebro e plasma após administração intraperitonial de uma composição da invenção compreendendo um composto da Fórmula I, exemplificado pelo Composto 146. Os dados são apresentados como uma quantidade média (± S.E.M.) de composto nos extratos de tecido cerebral medidos usando análise UPLC/MS. N=4 .

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[038] Diversas modalidades do Resgate de Fármacos Alvo(TDR)™ inventivo, que incluem novas composições e combinações, formulações terapêuticas, tratamentos sintomáticos e modificadores de doenças, terapias, kits e métodos de fabricação de tais composições, combinações, formulações terapêuticas, tratamentos, terapias e kits que compreendem produtos biológicos, quimicos, nutricionais, farmacêuticos, composições, tratamentos, terapias, curas, profiláticos, suplementos e formulações, incluindo as divulgações dos pedidos de patente US 62/501,693 depositado a 04/05/2017, PCT/US2017/048748 depositado a 25/08/2017 publicado como WO 2018/039642 Al de 01/03/2018, TW 106129169 depositado a 28/08/2017, US 62/634,162 depositado a 22/02/2018, US 62/636,171 depositado a 22/02/2018, US

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62/635,554 depositado a 22/07/2018, e US 62/636,099, depositado a 27/02/2018, todos incorporados por referência.

[039] Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I:

R_;í K

A 0 RT > _r „ _ fònauh I,

[040] em que, Ri e R2 sao independentemente H, C1-10 alquila substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, C3-10 cicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída ou C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, ou Ri e R2 juntamente com o nitrogênio formam um heterociclo saturado ou insaturado com um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S;

[041] R3 é independentemente H, C1-10 alquila substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, C3-10 cicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C410 bicicloalquila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalqualqil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída ou C5-10 heteroarila substituída ou não substituída; n é um número inteiro de 0 a 5; R4 é H, NH-R5, S-R5, -OH, O-R5, -CO-R5, -O-CO-R5, ou -CO-O-R5, em que R5 é um radical acila; ou Rs e R2 formam um heterociclo; ou seus enantiômeros, seus

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16/307 metabolites, seus derivados e/ou seus pró-fármacos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos ou uma combinação dos mesmos.

[042] Uma modalidade é um composto de Fórmula I, em que C4-10 cicloalquila substituída ou não substituída é cíclopropíla, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloheptila, ciclo-octila, ciclononila ou ciclodecila. Em outra modalidade, a cicloalquila compreende um ou mais heteroátomos N, S ou O.

[043] Outra modalidade é um composto de Fórmula I, em que a C3-10 bicicloalquila substituída ou não substituída é o radical biciclobutila, biciclopentila, biciclo-hexila, biciclo-heptila, biciclo-octila, biciclononila ou biciclodecila. Em outra modalidade, a bicicloalquila compreende um ou mais heteroátomos N, S ou O.

[044] Outra modalidade é um composto de Fórmula I, em que a arila é fenila, naftila, antracenila ou fenantrenila.

[045] Em outra modalidade, o composto é um composto de Fórmula I em que R5 é um radical acila selecionado do grupo consistindo em radicais de ácido mono, di e tricarboxílico.

[046] Em outra modalidade, o composto é um composto de Fórmula I em que R5 é um radical acila selecionado do grupo consistindo em acetato, salicilato de acetila, adipato, N-acil-aspartato, aspartato, butirato, caprato, caproato, caprilato, enantato, formato, fumarato, N-acilglutarato, glutarato, isoftalato, maleato, malonato, metionato, oxalato de N-acil-metionato, pelargonato, pimelato, propionato, ftalato, salicilato, sebacato, succinato,

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17/307 tereftalato, tirosinato, N-acil-tirosinato, triptofanato, Nacil-triptofanato e valerato.

[047] Outra modalidade é um composto de Fórmula II,

[048] ^F4si!'^:iss,í em que Re, R? e Rs são, independentemente, H, D, Ci-io-alquila, halo Ci-io-alquila, em que halogênio é F, Cl, ou Br; Rg e Rio são, independentemente, H; Ci-io-alquila; halo Ci-io-alquila, em que o halogênio é F, Cl ou Br; OH; ou Rg e Rio em conjunto formam um heterociclo de cinco membros em que o heteroátomo é O, S, ou N.

[049] Outra modalidade é um composto de Fórmula I, em que R5 e R2 formam um heterociclo selecionado a partir de radicais, tais como morfolina, di-hidrooxazina, oxazina, piperazina, di-hidropiperzina e tetra-hidropirazina. Os compostos desta modalidade incluem, mas não se limitam aos seguintes compostos 10-24:

[050] Outra modalidade é um enantiômero puro de Fórmula I selecionado da Fórmula Ia ou Ib.

[051] Em outra modalidade, o composto de Fórmula

I, em que Ri, Rg, e Rs são metila, fornecido X não é etila.

[052] Em outra modalidade, a composição que compreendendo a Fórmula I é sarpogrelato (SARPO) , em que Ri,

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R.2, e Rs são metila, X é etila, e R4 é radical succinoíla, tendo os seguintes compostos SGL, SGL-E1 e SGL-E2.

[053]

Em outra modalidade, a composição que compreendendo a Fórmula I é 0 metabolite sarpogrelato Ml,, em que Ri, R2, e R3 são metila, X é etila, e R4 é OH, tendo os seguintes compostos Ml, Ml-El e M1-E2.

[054]

Em outra modalidade composição compreendendo fórmula I é metabolite sarpogrelato Ml, em que Ri e R2 em conjunto com o nitrogênio, formam um heterociclo saturado ou insaturado, tendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S; e R3 é metila, X é etila e R4 é OH. Em outra modalidade, o heterociclo é um anel de cinco membros. Outra modalidade é onde o heterociclo é um anel de seis membros. Em outra modalidade, o heterociclo é saturado. Outra modalidade tem o heterociclo insaturado. Em uma modalidade, o heterociclo tem um heteroátomo. Em outra, o heterociclo possui dois heteroátomos.

[055]

Em outra modalidade, o composto de fórmula

I, em que o heterociclo formado a partir de Ri e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio é selecionado de entre os heterociclos listados a seguir:

[056]

O termo DEX representa um composto de

Fórmula II, como dextrometorfano, seus enantiômeros, seus metabolites, seus derivados e/ou seus pró-fármacos, ou uma combinação dos mesmos. Os derivados incluem, mas não se limitam a, derivados deuterados, por exemplo, DEX-H3, DEX-D3, DO e DOD3 .

[057]

O termo SARPO representa um ou mais compostos selecionados do grupo consistindo em sarpogrelato

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19/307 (SGL) , seus enantiômeros, seus metabolites, Ml, SGI, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, um seu derivado, um seu pró-fármaco e uma combinação dos mesmos.

[058] O termo SARPODEX™ representa uma combinação de DEX e um composto de Fórmula I. Uma modalidade da invenção é uma composição que compreende um composto de fórmula I e dextrometorfano. Uma modalidade da invenção é uma composição que compreende um composto de fórmula I e DEX-H3, DEX-D3, DO ou DO-D3. Uma modalidade da invenção é uma composição que compreende: Ml, Ml-El, M1-E2, SGL, SGL-E1, ou SGL-E2; e DEX-H3, DEX-D3, DO, ou DO-D3.

[059] O termo DERADEX™ ou DERAPHAN™ representa uma combinação de DEX e um composto de Fórmula I, em que o composto é um derivado de biciclo[2.2.1]heptanol tendo a

Rf A ~ _ Fortnuh i. _π . . . . . , . .

Formula I: em que Rs representa um sistema biciclico e o resto da Fórmula I representada por R?: como mostrado na Fórmula If _ΓΓ1<Γ1Ί 'Ά -' Formula If, „ - „

[060] em que Rg e H, -Ci-io alquila substituída ou não substituída, -C3-10 cicloalquila substituída ou não substituída, -C5-10 arila substituída ou não substituída, -C1-10 alquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, -C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, ou -Ci-10 alquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída;

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[061] R₇ é *' Λ-, -Ci-ioalquil-X-(Υ) η, -C₃-io cicloalquil-X-(Υ) m, -C5-10 aril-X-(Υ)m, ou -C5-10 heteroaril-X(Y)_m; em que X é uma ligação, N, O, S, -C1-10 alquila, -C3-10 cicloalquila, -C5-10 arila, -CO-C1-10 alquila, -CO- C3-10 cicloalquila, -COC5-10 arila, -CO-C5-10 heteroarila, -CO-NH-C1-10 alquila, -CO-NH-C3-10 cicloalquila, -CO-NH- C5-10 arila, ou -CONH-C5-10 heteroarila; Y é H, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C510 arila, -CO-C1-10 alquila, -CO- C3-10 cicloalquila, -COC5-10 arila, CO-C5-10 heteroarila, -CO-NH-C1-10 alquila, -CO-NH-C3-10 cicloalquila, -CO-NH- C5-10 arila, ou -CO-NH-C5-10 heteroarila; e m é um número inteiro 1 ou 2; ou seus sais ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis; ou pró-fármacos dos mesmos.

[062] O termo DERATINE™ representa uma combinação de um antagonista do receptor NMDA e um composto de Fórmula I, conforme definido acima.

[063] O termo SARPOTINE™ representa uma combinação de um antagonista do receptor NMDA e um composto de Fórmula I, conforme definido acima.

[064] Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de Fórmula I e DEX-H3, DEX-D3, DO ou DO-D3.

[065] Em uma outra modalidade, um composto de Fórmula I ou análogos pode ser feito utilizando os seguintes ácidos carboxilicos: Ácido málico HO2C-CH2-CH(OH)-CO2H (Compostos 25-29), Metionina H3C-S- (CH₂) 2~CH (NH₂) -CO₂H (Compostos 30-34), ácido ftálico CgH4(CO2H)2 (Compostos 35-37), ácido malônico HO2C-CH2-CO2H (Compostos 38-40), tirosina HOC6H4-CH2-CH (NH₂) -CO2H (Compostos 41-43), triptofano Ο₈Η₆Ν-ΟΗ₂

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CH(NH₂)-CO₂H (Compostos 44-46), ácido maleico HO₂C-CH=CH-CO₂H (Compostos 47-49), ácido succinico HO₂C-(CH₂) ₂-CO₂H (Compostos 50-52), ácido glutárico HO₂C- (CH₂) 3~CO₂H (Compostos 53-55), Ácido adipico HO₂C- (CH₂) 4~CO₂H (Compostos 56-58), Ácido pimélico HO₂C-(CH₂) 5-CO₂H (Compostos 59-61), ácido sebácico HO₂C- (CH₂) 6-CO₂H (Compostos 62-64), ácido fórmico HCO₂H (Compostos 65-67), ácido acético CHsCChH (Compostos 68-70), ácido propiônico CH3CH₂CO₂H (Compostos 71-73), ácido butirico CH3 (CH₂) ₂CO₂H (Compostos 74-7 6), ácido valérico CH3 (CH₂) 3CO₂H (Compostos 77-79), ácido caproico CH3 (CH₂) 4CO₂H (Compostos 8082), ácido enântico CH3 (CH₂) sCO₂H (Compostos 83-85), ácido caprilico CH3 (CH₂) gCO₂H (Compostos 86-88), ácido pelargônico CH3 (CH₂) ?CO₂H (Compostos 89-91), ácido cáprico CH3 (CH₂) sCO₂H (Compostos 92-94), ácido oxálico HO-CO-CO₂H (Compostos 95-97), ácido isoftálico CgH4(CO₂H)₂ (Compostos 98-100), ácido tereftálico CgH4(CO₂H)₂ (Compostos 101-103), ácido Salicilico HO-CgH4-CO₂H (Compostos 104-106), Ácido Acetil Salicilico CH3CO-O-C₆H₄-CO₂H (Compostos 107-109) .

[0 66] Uma modalidade da invenção é um composto de fórmula I, em que o composto é sarpomalato, em que Ri, R₂, e R3 são metila, X é etila, e R4 é malato; compostos 25-29. Uma modalidade da invenção é um composto de fórmula I, em que o composto é sarpometionato, em que Ri, R₂, e R3 são metila, X é etila, e R4 é metionato; compostos 30-34. Uma modalidade da invenção é um composto de fórmula I, em que o composto é sarpoftalato, em que Ri, R₂, e R3 são metila, X é etila, e R4 é ftalato; compostos 35-37. Uma modalidade da invenção é um composto de fórmula I, em que o composto é sarpomalonato, em que Ri, R₂, e R3 são metila, X é etila, e R4 é malonato, compostos 38-40. Uma modalidade da invenção é um composto de

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22/307 fórmula I, em que o composto é sarpotirosinato, em que Ri, R2, e R3 são metila, X é etila, e R4 é tirosinato; compostos concretização 41-43. Uma modalidade da invenção é um composto de fórmula I, em que o composto é sarpotriptofanato, em que Ri, R2, e R3 são metila, X é etila, e R4 é triptof anato; compostos 44-46. Em uma modalidade, a composição é uma combinação de DEX e pelo menos um composto selecionado a partir dos compostos 10-46, SGL, SGL-E1, SGL-E2, Ml, Ml-El, M1-E2. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpogrelato e dextrometorfano.

[067] Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpogrelato e dextrometorfano, em que sarpogrelato e dextrometorfano formam um sal, em que o sal é uma mistura diastereomérica.

[068] Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpogrelato e dextrometorfano, em que sarpogrelato e dextrometorfano formam um sal, em que o sal é um uma mistura diastereomérica. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpogrelato e dextrometorfano, em que sarpogrelato e

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23/307 dextrometorfano formam um sal, em que o sal é um diastereoisômero puro. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é o metabolite de sarpogrelato Ml e dextrometorfano. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo dextrometorfano e um composto de fórmula I, em que o composto é sarpomalato, formando um sal compreendendo mistura diastereomérica ou um diastereoisômero puro do mesmo. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpometionato e dextrometorfano, formando um sal compreendendo mistura diastereomérica ou um diastereoisômero puro do mesmo. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpoftalato e dextrometorfano, formando um sal compreendendo mistura diastereomérica ou um diastereoisômero puro do mesmo. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpomalonato e dextrometorfano, formando um sal compreendendo mistura diastereomérica ou um diastereoisômero puro do mesmo. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpotirosinato e dextrometorfano, formando um sal compreendendo mistura diastereomérica ou um diastereoisômetro puro do mesmo. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é sarpotitriptofanato e dextrometorfano, formando um sal compreendendo mistura diastereomérica ou um diastereoisômero puro do mesmo.

[069] Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o

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24/307 composto é SGL e dextrometorfano HC1, formando um sal compreendendo mistura diastereomérica ou um diastereoisômero puro do mesmo. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de fórmula I, em que o composto é SGL e dextrometorfano HBr, formando um sal compreendendo mistura diastereomérica ou um diastereoisômero puro do mesmo. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto selecionado a partir do grupo consistindo em SGL, seus enantiômeros, um seu metabolite, Ml, SGI, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, um derivado do mesmo, um pró-fármaco do mesmo e uma combinação dos mesmos. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto selecionado do grupo consistindo em SGL, enantiômeros do mesmo, um metabolito do mesmo, Ml, SGI, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, um derivado do mesmo, um pró-fármaco do mesmo e uma combinação dos mesmos, e dextrometorfano.

[070] Outra modalidade é um composto de Fórmula 1, em que Ra e R2 formam uma fração heterociclica de cinco ou seis membros, compostos exemplificativos são os compostos 110145. Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto selecionado do grupo consistindo em SGL, enantiômeros do mesmo, um metabolito do mesmo, Ml, SGI, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, um derivado do mesmo, um pró-fármaco do mesmo e uma combinação dos mesmos, e dextrometorfano.

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25/307

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Composto 88	CompostoS? CompostoSC	Composto 91	Composto 52	Composto 93 I	CompostoM Composto9a Composto?5		Composto 97	Composto 1Ό4
.. r' W ϋ>.ό X AM .0 ÒH	Ύ' Ay <\ó l\À> ,ò òfí	^; y?b bò o_rÜ ,Λ 0fí	(k-OJi Λ o' Ϊ ò O O 7' AÓA	<M)H Q J A ’/ ,κ,ό,.Α	0.,,() H 0 x cro iy	HO-U P ή A ^AfA	oQ^OH ... / 0 A ; f k- (\b 3 Λ	f 0 ò.	A? «A À ·ί°ή M -> o U o, o	w/ A
Com posto ¢8	Composto 99	Composto 100	Composto 191	Composta 182 Composto 193 Composto 1C5 Composto 286 Composto 107	Composto 188	Composto 109
Ο ο ^;Α ΙίΟ< Jb cj} Composto 110	Ab HOj V· n Composta 111	Qú HO-/ A· tf ) n Composto 112	íhd x-s HCH /-· b ; F\ Composto 113	O- HO»:’ yb b ?M Coin posto 114	O- : { >0 Λ À'-> H0’\ >--^yíp Composto 115	HN-\ / 'X ?'> H0< A? b ) Composto 116	HIS-. Ilh^ < ?o ; > o bj Λ M wH ho·; >-^z o,) b ? ('> Composta 117 Composto 118	S- ; 2 0 Λ ( ^H0''\ / 0 '/ Composta	' \ > o 4 y. d HO-Ç )-Z Ay 119 Composta 120	‘A 1’ H0’( /-b b y Composto 121
Οχ An no] V b /	O , MA no; A cQ vx	An HO·/ b^Zó O	H.\x , HO\ V b í A	'fflV-t í ' O. ho yb QJ	BXx / Oo X /”3 H0M )-M ^fO o	Q cy E[tf< V o ?	bA MÁ HCH, y” HO'/ by <á?	Aí H0-( ) <ÍJ / \	ffio X ,’·'· -·^ζ ΠΟ-; ;-A b ;	fd ^L N 'λ H0-( A yí
CMPpOStO 122	Composto 123	Composto 124	Composto 125	Composta 128	Coto posto 32?	Composto 126	Composta 129 Composta	138 Composto 131 Composto 132	Composta 133
^υ. o X a hom A . < 0 ; M	Mi- no-' t·’ A 5_/	má ho<; p tf ') bS	6 d roA A b ?	A, HQ- A b	Λ« t n H0\ f-^c <}	?-' o = tt	V Ç z H<S Iir> o rch' V hch' V b) °· /	y.a -bó ^N- 'b a bA HOn W Hí>\	y b„ Hob A b /
Composto 134	Composto 135	Composto 135	Composto 137	Composto 138	Composto 139	Composto 140 Composto 141 Compostoi42 Compostol43 Compostol44 Composto 145

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26/307

[071] Em outra modalidade, os exemplos do composto de fórmula I, em que o heterociclo formado a partir de Ri e R2 em conjunto com o átomo de nitrogênio, representados pelos compostos tendo as fórmulas Ic-Is compreendendo heterociclos saturados (mostrado abaixo) e insaturados:

Fórmula Ik Fórmula tl Fórmula Im Fórmula In Fórmula Iv Fórmula lp Formula h Formulais

[072] Em outra modalidade, o composto é um composto das Fórmulas Ic-Is, em que o heterociclo de 5 membros é insaturado.

[073] Em outra modalidade, a composição compreende DEX e um composto de fórmula I e/ou pré-hexilina, flecainida, quinidina, (R)-propafenona, (S)-propafenona, isoniazida, (R)fluoxetina, (S)fluoxetina, nefazodona, paroxetina, cetoconazol, cloroquina, oxamniquina, primaquina, quinina, acetbutolol, betaxolol, bufuralol, oxprenolol, pindolol, propranolol, budipina, sinvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, perazina, ajamlicina, corinantina, lobelina ou seus derivados.

[074] Em outra modalidade, a composição que compreende a fórmula I, em que Ri, R2, e R3 são metila, X é etila, e R4 é OH, representado pelas seguintes compostos Ml, Ml-El, e M1-E2.

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H> a*

NH·

NtifH ;.$} <MíS. ri

[075] Em outra modalidade, a fórmula que compreende a composição I, em que Ri, R2, e R3 são metila, X é etila, e R4 é radical succinoíla, representado pelos seguintes compostos SGL, SGL-E1, e SGL-E2.

[076] Em uma modalidade, a composição compreende um fórmula I, em que R5 é -0 (CO)-CH2-CH2-(CO) 0-Y, em que alquila, cicloalquila, arila, heteroarila, -alquenil-arila, aralquila, alquil-0N02, cicloalquil-0N02, aril-0N02, heteroaril-0N02, -alquenil-aril-0N02, e -aralquil-0N02, como exemplificado, mas não limitado a, a seguir: succinato de metila de 1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il, succinato de 1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il ( (nitro-oxi)metil) , sucinato de 1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il (2-(nitro-oxi)etil), 1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il(3(nitro-oxi)propil)succinato, l-(dimetil amino)-3-(2-(3metoxifenetil) fenoxi)propan-2-il(4-(nitro-oxi)butil)

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28/307 succinato, anidrido nitrico 4-((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil) fenoxi)propan-2-il)oxi)-4-oxobutanoico, etc.

[077] Em uma modalidade, a composição compreende DEX-H3, DEX-D3, DO, DO-D3, levometorf ano, morfina, codeina, tebaina, benzocaina, cetamina, metadona, memantina (3,5— dimetiladamantan-1 amina), amantadina, dextropropoxifeno ((2R)-4-(dimetilamino)-3-metil-l,2-difenilbutan-2-il propionato), cetobemidona (1-(4-(3-hidroxifenil)-1metilpiperidina-4-il)propan-l-ona), alcalóides de tropano, tais como cocaína, atropina, escopolamina, etc.

[078] Em outra modalidade, a composição compreende uma combinação de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II compreendendo DEX-H3, DEX-D3, DO, DOD3, levometorfano, morfina, codeina, tebaina, ou benzocaina; e/ou cetamina, metadona, memantina, amantadina, dextropropoxifeno, cetobemidona, cocaína, atropina ou escopolamina.

[079] Em outra modalidade, a composição compreende uma combinação de um composto da Fórmula I e cetamina, metadona, memantina, amantadina, dextropropoxifeno, cetobemidona, cocaína, atropina ou escopolamina, em que o

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29/307 composto da Fórmula I é o composto racêmico 50 (sarpogrelato), composto racêmico 146 (Ml) ou composto 829 (deramciclano). Em outra modalidade, a composição compreende memantina. Em outra modalidade, a composição compreende sarpogrelato e memantina. Em outra modalidade, a composição compreende composto S 51 enantiomericamente puro (S-sarpogrelato) e composto R 52 (Rsarpogrelato)) e memantina. Em outra modalidade, a composição compreende composto S 147 enantiomericamente puro (S- Ml), composto R 148 (R-Ml) e memantina. Em outra modalidade, a composição compreende deuciclano enantiomericamente puro e memantina.

[080] Em outra modalidade, o composto da invenção é um composto de Fórmula I, em que Rl, R2 e R3 são independentemente substituídos por um, dois ou três halogênios, em que o halogênio é F, Cl ou Br. Exemplos de derivados de flúor da Fórmula I:

157 Con;p&sto 158

Composto lb9

Composto 17C 171

CoiTipasto 1/2

Composta 174

Composto 175

[081] Em outra modalidade, um composto de Fórmula I ou análogos podem ser feitos usando os seguintes ácidos carboxílicos: ácido difluorossuccinicídico, HO2C-CF2CH2-CO2H (201-206), ácido trif luorossuccínico, HO2C-CF2-CHFCO2H (207-212), ácido tetrafluorossuccínico, HO2C- (CF2) 2-CO2H, ácido difluorossuccinicídeo (213-215), HO2C-CHF-CHF-CO2H (216— 219), ácido difluoroglutárico, HO2C- (CH2) 2-CF2-CO2H (219-221), ácido difluoroglutárico, HO2C- CF2- (CH2)2-CO2H (222-225), ácido

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30/307 difluoroacético,

HO2C-CF2H (226-228), e ácido trifluoroacético, HO2C-CF3 (229-231).

Com postos 2Ü4-2O6

Compostos 229-231

[082] Em outra modalidade, um composto de Fórmula I é a Fórmula Ic ou Fórmula Id, conforme definido acima, e seus derivados compreendendo sais de adição de ácido selecionados dentre: acetato, salicilato de acetila, adipato, aspartato, butirato, caprato, caproato, caprilato, enantato, formato, fumarato, glutamato glutarato, isoftalato, maleato malonato, metionato, oxalato, pelargonato, pimelato, propionato, ftalato, salicilato, sebacato, succinato, tereftalato, tirosinato, triptofanato, valerato, N-acilaspartato, N-acil-glutamato, N-acil-tirosinato N-aciltriptofanato, N-acil-metionato, citrato, galactonato, ácido glucárico (ácido sacárico), mannonato, mucato, ramonato e tartarato.

[083] Em outra modalidade, um composto de Fórmula I é a Fórmula Ic ou Fórmula Id, conforme definido acima, e seus derivados compreendendo sais de adição de ácido formados a partir de ácidos di e tri-carboxílicos selecionados dentre: ácido adípico, ácido aspártico, ácido N-acil aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido galactônico, ácido glutárico, ácido glutâmico, ácido N-acil glutâmico, ácido glucárico (ácido sacárico), ácido málico, ácido maleico, ácido manônico, ácido múcico, ácido oxálico, ácido pálico,

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31/307 ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido ramônico, ácido sebácico, ácido succínico e ácido tartárico.

[084] Outra modalidade é uma composição que compreende um derivado de um composto de Fórmula Ic ou Fórmula Id e um derivado de um composto de Fórmula II, em que o derivado de Fórmula Ic, Fórmula Id e Fórmula II é independentemente um sal de adição de ácido: acetato de hidrogênio, salicilato de hidrogênio acetil, adipato de hidrogênio, aspartato de hidrogênio, butirato de hidrogênio, caprato de hidrogênio, caproato de hidrogênio, caprilato de hidrogênio, enantato de hidrogênio, formato de hidrogênio, fumarato de hidrogênio, glutamato de hidrogênio, hidrogenoglutarato de hidrogênio, hidrogenossoftalato, maleato de hidrogênio, malonato de hidrogênio, metionato de hidrogênio, oxalato de hidrogênio, hidrogenopelargonato, hidrogenopimelato, propionato de hidrogênio, hidrogenoftalato, salicilato de hidrogênio, hidrogenossebacato, succinato de hidrogênio, hidrogentereftalato, hidrogentrosinato, hidrogentriptofanato, valerato de hidrogênio, N-acil-aspartato de hidrogênio, Nacil-glutamato de hidrogênio, N-acil-triptofanato de hidrogênio, N-acil-metionato de hidrogênio, citrato de hidrogênio, galactonato de hidrogênio, ácido glicárico de hidrogênio (ácido sacárico), manonato de hidrogênio, mucato de hidrogênio, ramonato de hidrogênio e tartarato de hidrogênio.

[085] Outra modalidade é uma composição que compreende um sal de adição de ácido de dextrometorfano e Ml selecionado entre: dextrometorfano e adipato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e aspartato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e fumarato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e fumarato de di-hidrogênio Ml,

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32/307

dextrometorfano	e	glutamato	de	di-hidrogênio	Ml,
dextrometorfano	e	glutarato	de	di-hidrogênio	Ml,
dextrometorfano	e	isoftalato	de	di-hidrogênio	Ml,

dextrometorfano e maleato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e malonato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e oxalato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e pimelato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e nftalato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e sebacato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e succinato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e tereftalato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e N-acil-aspartato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e N-acil-glutamato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e citrato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e galactonato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e glucarato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e sacarato de dihidrogênio Ml, dextrometorfano e manonato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e mucato de di-hidrogênio Ml, dextrometorfano e ramonato de di-hidrogênio Ml e dextrometorfano e tartrato de di-hidrogênio Ml.

[086] Em outra modalidade, um composto de Fórmula I é a Fórmula Ic ou a Fórmula Id, como definido acima, e seus derivados fluoro. Em outra modalidade, um composto de Fórmula I é um composto de Fórmula Ic ou Fórmula Id, em que o composto é Derivado de Fluoro (FD) de Fórmula Ic (FDIc) ou Fórmula Id (FDId), selecionado dentre os compostos 221 - 269 e dextrometorfano ou um composto de Fórmula II como definido acima .

[087] Outra modalidade é uma composição que compreende um sal de adição de ácido de dextrometorfano e FDIc selecionado entre: dextrometorfano e adipato de di-hidrogênio

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FDIc, dextrometorfano e aspartato	de di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	fumarato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	fumarato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	glutamato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	glutarato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	isoftalato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	maleato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	malonato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	oxalato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	pimelato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	nftalato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	sebacato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	succinato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	tereftalato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e N-	-acil-aspartato	de di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e N-	-acil-glutamato	de di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	citrato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	galactonato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	glucarato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	sacarato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	manonato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	mucato	de	di-hidrogênio	FDIc,
dextrometorfano	e	ramonato <	de	di-hidrogênio FDIc e

dextrometorfano e tartrato de di-hidrogênio FCIc.

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CGTipCito 3ÈO-3-b2

[088] Outra modalidade é uma composição que compreende um sal de adição de ácido de dextrometorfano e FDId selecionado entre: dextrometorfano e adipato de di-hidrogênio

FDId, dextrometorfano e aspartato de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	fumarato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	fumarato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	glutamato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	glutarato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	isoftalato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	maleato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	malonato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	oxalato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	pimelato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	nftalato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	sebacato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	succinato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	tereftalato	de	di-hidrogênio	FDId,

Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 38/328

35/307 dextrometorfano e N-acil-aspartato de di-hidrogênio FDId, dextrometorfano e N-acil-glutamato de di-hidrogênio FDId,

dextrometorfano	e	citrato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	galactonato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	glucarato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	sacarato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	manonato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	mucato	de	di-hidrogênio	FDId,
dextrometorfano	e	ramonato	de	di-hidrogênio	FDId e

dextrometorfano e tartrato de di-hidrogênio FCId.

[089] Em outro aspecto das invenções, o composto é um composto de derivados da Fórmula I que inclui os seguintes compostos:

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36/307

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37/307

[090] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I é a Fórmula Ic ou a Fórmula Id:

[091] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula Ic ou Fórmula Id é Ml, em que Y é CH3; R4 é OH. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula Ic ou Fórmula Id, como definido acima, é um derivado de flúor, em que R4 é OCF3.

(Sí Ml (5)-í-(GÍsneGiaoi:r.o}-3-(2-t3m etcx; fe :i e ti: )t e n ox:) p!O»&!l-2-O!

a to M l (Ri-l-ídin-íetiíamií^o «-3-Í2(S-roelGKite-ietirçfe^ox;} propar<-2-o!

(S> Conwosto 219 <Ι«)ν56Ϊί:-2-·ί!·;τ'ΚΐΟ!ί>ΓΓ<?ίθ»}3··θρδ·?-1-

(R) Composto 220 (ftJ-S-íz-ío-metoxifenatiijfasiGxij-K^Ndimet;!-2-(trit:uorometaxi!proaôn-íamífla

[092] Em uma modalidade da invenção, é uma composição compreendendo um composto com uma Fórmula I, S.·.

R< W

[093] HiFmhl., _em q_Ue r₃ representa um sistema bicíclico e o resto da Fórmula I representado por R?: como mostrado na Fórmula If ,„P\ s. ,

[094] ''/····' ΓθΙ'Β1ϊΐ13 I£_{h em que}, _{R6 é H}, __C1_₁₀ alquila substituída ou não substituída, -C3-10 cicloalquila substituída ou não substituída, -C5-10 arila substituída ou não substituída, -C1-10 alquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, -C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, ou -Ci-10 alquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída;

Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 41/328

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[095] R? é V-, -Ci-ioalquil-X-(Y) n, -Cs-io cicloalquil-X-(Υ)_m, -C5-10 aril-X-(Y)m, ou -C5-10 heteroaril-X(Y)_m; em que X é uma ligação, N, 0, S, -Ci-10 alquila, -C3-10 cicloalquila, -C5-10 arila, -CO-C1-10 alquila, -CO- C3-10 cicloalquila, -COC5-10 arila, -CO-C5-10 heteroarila, -CO-NH-C1-10 alquila, -CO-NH-C3-10 cicloalquila, -CO-NH- C5-10 arila, ou -CONH-C5-10 heteroarila; Y é H, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C510 arila, -CO-C1-10 alquila, -CO- C3-10 cicloalquila, -COC5-10 arila, CO-C5-10 heteroarila, -CO-NH-C1-10 alquila, -CO-NH-C3-10 cicloalquila, -CO-NH- C5-10 arila, ou -CO-NH-C5-10 heteroarila; e m é um número inteiro 1 ou 2; ou seus sais ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis; ou pró-fármacos dos mesmos.

[096] Em certas modalidades, o composto é um composto de Fórmula If em que Rg representa um grupo arila, e R? é -Ci-10 alquil-X-(Y) n substituído ou não substituído. Em determinadas modalidades, Rg é C1-10 alquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, e R? é -C1-10 alquil-X- (Y) _nsubstituído ou não substituído. Em determinadas modalidades, Rg é fenila, R? é -C1-10 alquil-N- (C1-10 alquil) 2.

[097] Em uma modalidade, o composto de Fórmula I inclui, mas não está limitado a, os seguintes exemplos: ácido RS4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)butan-2il)oxi)-3,3-difluoro-4-oxobutanoico; ácido S4—( (4 — (dimetilamino)-1-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)3,3-difluoro-4-oxobutanoico; ácido R4-((4-(dimetilamino)-1(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-3,3-difluoro-4oxobutanoico; ácido RS4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2-difluoro-4Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 42/328

39/307 oxobutanoico; ácido S4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2-difluoro-4oxobutanoico; ácido R4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2-difluoro-4oxobutanoico; ácido RS4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,2,3-trifluoro-4oxobutanoico; ácido S4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,2,3-trifluoro-4oxobutanoico; ácido R4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,2,3-trifluoro-4oxobutanoico; ácido RS4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,3,3-trifluoro-4oxobutanoico; ácido S4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,3,3-trifluoro-4oxobutanoico; ácido R4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,3,3-trifluoro-4oxobutanoico; ácido RS4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,3-difluoro-4oxobutanoico; ácido S4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,3-difluoro-4oxobutanoico; ácido R4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,3-difluoro-4oxobutanoico; ácido RS4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2,3,3-tetrafluoro-4oxobutanoico; ácido S4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2,3,3-tetrafluoro-4oxobutanoico; ácido R4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2,3,3-tetrafluoro-4oxobutanoico; ácido RS5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-4,4-difluoro-5Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 43/328

40/307 oxopentanoico; ácido S5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-4,4-difluoro-5oxopentanoico; ácido R5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-4,4-difluoro-5oxopentanoico; ácido RS5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-4,4-difluoro-5oxopentanoico; ácido S5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-4,4-difluoro-5oxopentanoico; ácido R5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-4,4-difluoro-5oxopentanoico; ácido RS5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,2-difluoro-5oxopentanoico; ácido S5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,2-difluoro-5oxopentanoico; ácido R5-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il) oxi)-2,2-difluoro-5oxopentanoico; RS4-(dimetilamino)-1-(2-(3 metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il 2,2-difluoroacetato; S4(dimetilamino)-1-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il 2,2difluoroacetato; R4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il 2,2-difluoroacetato; RS4(dimetilamino)-1-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il 2,2,2trifluoroacetato; S4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il-2,2,2-trifluoroacetato; R4(dimetilamino)-1-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il-2,2,2 trifluoroacetato; RS4-((difluorometil)(trifluorometil)amino)1-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol; S4((difluorometil)(trifluorometil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol; R4((difluorometil)(trifluorometil)amino)-1-(2-(3Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 44/328

41/307 (trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;RS4((fluorometil) (trifluorometil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;S4((fluorometil) (trifluorometil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;R4((fluorometil) (trifluorometil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;RS4(metil(trifluorometil) amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;S4(metil(trifluorometil) amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;R4(metil(trifluorometil) amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;RS4((difluorometil)(metil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;S4((difluorometil)(metil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;R4((difluorometil)(metil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;RS4((fluorometil) (metil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;S4((fluorometil) (metil)amino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol;R4((fluorometil) (metil)amino)-1-(2-(3 (trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol; RS4(dimetilamino)-1-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan2-ol; S4-(dimetilamino)-1-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol; R4(dimetilamino)-1-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan2-ol; RSI-(2-(3-(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-4Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 45/328

42/307 (dimetilamino)butan-2-ol; Si-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-4-(dimetilamino)butan-2-ol; Rl-(2-(3-(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-4(dimetilamino)butan-2-ol; RS4-(dimetilamino)-1-(2-(3(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol; S4-(dimetilamino)-1(2-(3-(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2-ol; R4(dimetilamino)-1-(2-(3-(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-2ol; RS3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; S3-(trifluorometoxi)-4-(2(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N, Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; R3-(trifluorometoxi)-4-(2(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; RSN-(difluorometil)-3(trifluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; SN-(difluorometil)-3(trifluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RN-(difluorometil)-3(trifluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RSN-(fluorometil)-3(trifluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; SN-(fluorometil)-3(trifluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RN-(fluorometil)-3(trifluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RSN-metil-3-(trifluorometoxi)4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; SN-metil-3-(trifluorometoxi)4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RN-metil-3-(trifluorometoxi)Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 46/328

43/307

4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RSN-(difluorometil)-N-metil-3(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; SN(difluorometil)-N-metil-3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RN(difluorometil)-N-metil-3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RSN(fluorometil)-N-metil-3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; SN(fluorometil)-N-metil-3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RN(fluorometil)-N-metil-3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RSN,N-dimetil3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; SN,N-dimetil3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RN,N-dimetil3-(trifluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RS4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimetil-3(trifluorometoxi)butan-l-amina; S4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimeti1-3(trifluorometoxi)butan-l-amina; R4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimeti1-3(trifluorometoxi)butan-l-amina; RS4-(2-(3(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimeti1-3(trifluorometoxi)butan-l-amina; S4-(2-(3(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimeti1-3(trifluorometoxi)butan-l-amina; R4-(2-(3Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 47/328

44/307 (fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimetil-3(trifluorometoxi)butan-l-amina; RS3-(difluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; S3-(difluorometoxi)-4-(2(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; R3-(difluorometoxi)-4-(2(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; RS3-(difluorometoxi)-N(difluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; S3-(difluorometoxi)-N(difluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; R(-(difluorometoxi)-N(difluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RS3-(difluorometoxi)-N(fluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; S3-(difluorometoxi)-N(fluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; R3-(difluorometoxi)-N(fluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RS3-(difluorometoxi)-N-metil4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; S3-(difluorometoxi)-N-metil-4(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; R3-(difluorometoxi)-N-metil-4(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RS3-(difluorometoxi)-N(difluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; S3(difluorometoxi)-N-(difluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; R3Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 48/328

45/307 (difluorometoxi)-N-(difluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;RS3(difluorometoxi)-N-(fluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;S3(difluorometoxi)-N-(fluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;R3(difluorometoxi)-N-(fluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;RS3(difluorometoxi)-N,N-dimetil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;S3(difluorometoxi)-N,N-dimetil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;R3(difluorometoxi)-N,N-dimetil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;RS3(difluorometoxi)-4-(2-(3-(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Ndimetilbutan-1-amina;

[098] S3-(difluorometoxi)-4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimetilbutan-l-amina; R3(difluorometoxi)-4-(2-(3-(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Ndimetilbutan-l-amina; RS3-(difluorometoxi)-4-(2-(3(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimetilbutan-l-amina; S3(difluorometoxi)-4-(2-(3-(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Ndimetilbutan-l-amina; R3-(difluorometoxi)-4-(2-(3(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,N-dimetilbutan-l-amina; RS3(fluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; S3-(fluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; R3-(fluorometoxi)-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; RSN-(difluorometil)-3Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 49/328

46/307 (fluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; SN-(difluorometil)-3(fluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RN-(difluorometil)-3(fluorometoxi)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RS3-(fluorometoxi)-N(fluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; S3-(fluorometoxi)-N(fluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; R3-(fluorometoxi)-N(fluorometil)-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RS3-(fluorometoxi)-N-metil-4(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; S3-(fluorometoxi)-N-metil-4(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; R3-(fluorometoxi)-N-metil-4(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RSN-(difluorometil)-3 (fluorometoxi)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;SN(difluorometil)-3-(fluorometoxi)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;RN(difluorometil)-3-(fluorometoxi)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;RS3(fluorometoxi)-N-(fluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;S3(fluorometoxi)-N-(fluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;R3(fluorometoxi)-N-(fluorometil)-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina;RS3Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 50/328

47/307 (fluorometoxi)-N,N-dimetil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; S3(fluorometoxi)-N,N-dimetil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; R3(fluorometoxi)-N,N-dimetil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RS4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-(fluorometoxi)-N,Ndimetilbutan-l-amina; S4—(2—(3— (difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-(fluorometoxi)-N,Ndimetilbutan-l-amina; R4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-(fluorometoxi)-N,Ndimetilbutan-l-amina; RS3-metoxi-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; S3-metoxi-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N, Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; R3-metoxi-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N,Nbis(trifluorometil)butan-l-amina; RSN-(difluorometil)-3metoxi-4-(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; SN-(difluorometil)-3-metoxi-4(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina; RN-(difluorometil)-3-metoxi-4(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N(trifluorometil)butan-l-amina;

[099] RSN-(fluorometil)-3-metoxi-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N-(trifluorometil)butan-lamina; SN-(fluorometil)-3-metoxi-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N-(trifluorometil)butan-lamina; RN-(fluorometil)-3-metoxi-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N-(trifluorometil)butan-1Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 51/328

48/307 amina; RS3-metoxi-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N-(trifluorometil)butan-1amina; S3-metoxi-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N-(trifluorometil)butan-1amina; R3-metoxi-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)-N-(trifluorometil)butan-1amina; RS4-(2-(3-(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxiN,N-dimetilbutan-l-amina; S4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N,N-dimetilbutan-lamina; R4-(2-(3-(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N,Ndimetilbutan-l-amina; RSN-(fluorometil)-3-metoxi-N-metil-4(2-(3-(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; SN(fluorometil)-3-metoxi-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RN(fluorometil)-3-metoxi-N-metil-4-(2-(3(trifluorometoxi)fenetil)fenoxi)butan-l-amina; RS4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N,N-dimetilbutan-lamina; S4-(2-(3-(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N,Ndimetilbutan-l-amina; R4-(2-(3(difluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N,N-dimetilbutan-lamina; RS4-(2-(3-(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N, Ndimetilbutan-l-amina; S4-(2-(3-(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)3-metoxi-N,N-dimetilbutan-l-amina; R4-(2-(3(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N,N-dimetilbutan-lamina; RS4-(2-(3(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N,Ndimetilbutan-l-amina; S4-(2-(3-(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)3-metoxi-N,N-dimetilbutan-l-amina; R4-(2-(3(fluorometoxi)fenetil)fenoxi)-3-metoxi-N,N-dimetilbutan-lamina; RSI-(piperidin-l-il)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Sl(piperidin-l-il)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Rl-(piperidin-1Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 52/328

49/307 il)-3- (m-toliloxi)propan-2-ol; RSI-(4-(3metoxifenil)piperazin-l-il)-3-fenoxipropan-2-ol

[100] Si-(4-(3-metoxifenil)piperazin-l-il)-3fenoxipropan-2-ol; Rl-(4-(3-metoxifenil)piperazin-l-il)-3fenoxipropan-2-ol; RSI-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-di-hidro-lHpirrol-l-il)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; SI - (2,2,5,5tetrametil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)-3-(m-toliloxi)propan2-ol; Rl-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)-3(m-toliloxi)propan-2-ol; RSl-morfolino-3-(m-toliloxi)propan2-ol; Sl-morfolino-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Rl-morfolino-3(m-toliloxi)propan-2-ol; RS3,3'- (fenilazanedi-il) bis (1fenoxipropan-2-ol); S3,3'-(fenilazanedi-il)bis(1fenoxipropan-2-ol); R3,3'-(fenilazanedi-il)bis(1fenoxipropan-2-ol); RSI-(2,2,5,5-tetrametilpirrolidin-l-il)3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Sl-(2,2,5,5-tetrametilpirrolidinl-il ) -3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Rl-(2,2,5,5tetrametilpirrolidin-l-il)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; RS1(terc-butilamino)-3-(3,4-dimetilfenoxi)propan-2-ol; Si-(tercbutilamino)-3-(3,4-dimetilfenoxi)propan-2-ol; Rl-(tercbutilamino)-3-(3,4-dimetilfenoxi)propan-2-ol; RSI-(4-(3clorofenil)piperazin-l-il)-3-fenoxipropan-2-ol; Si-(4-(3clorofenil)piperazin-l-il)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-(4-(3clorofenil)piperazin-l-il)-3-fenoxipropan-2-ol;RS1(dimetilamino)-3-(2-fenoxifenoxi)propan-2-ol;Sl(dimetilamino)-3-(2-fenoxifenoxi)propan-2-ol;Rl(dimetilamino)-3-(2-fenoxifenoxi)propan-2-ol;RS1(pirrolidin-l-il)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Si-(pirrolidin1-il)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Rl-(pirrolidin-l-il)-3-(mtoliloxi)propan-2-ol; RSI-amino-3-(3,5-dimetilfenoxi)propan2-ol; Sl-amino-3-(3,5-dimetilfenoxi)propan-2-ol; Rl-amino-3Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 53/328

50/307 (3,5-dimetilfenoxi)propan-2-ol; RSI-(dimetilamino)-3-(2fenetilfenoxi)propan-2-ol; SI-(dimetilamino)-3-(2fenetilfenoxi)propan-2-ol; Rl-(dimetilamino)-3-(2fenetilfenoxi)propan-2-ol; RSI-(benzilamino)-3-(3(trifluorometil)fenoxi)propan-2-ol; SI-(benzilamino)-3-(3(trifluorometil)fenoxi)propan-2-ol; Rl-(benzilamino)-3-(3(trifluorometil)fenoxi)propan-2-ol; RSl-amino-3-fenoxipropan2-ol; Sl-amino-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-amino-3-fenoxipropan2-ol; RSI-((3-cloro-2-metilfenil) amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-((3-cloro-2-metilfenil) amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((3cloro-2-metilfenil) amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-((2-((2,4diclorofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-((2((2,4-diclorofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl((2-((2,4-diclorofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-((-(aminometil)fenil)(metil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-((3-(aminometil)fenil)(metil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol;

Rl-((3-(aminometil)fenil)(metil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol RSI-((2-((2,6-diclorofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan2-ol; SI-((2-((2,6-diclorofenil)amino)etil)amino)-3fenoxipropan-2-ol; Rl-((2-((2,6 diclorofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-((2((4-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI- ( (2((4-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((2((4-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RS1((3-metoxipropil) amino)-3-fenoxibutan-2-ol; SI-((3metoxipropil) amino)-3-fenoxibutan-2-ol; Rl-((3metoxipropil) amino)-3-fenoxibutan-2-ol; RSI-(isopropilamino)3-((2-metil-lH-indol-4-il) oxi)propan-2-ol; Sl (isopropilamino)-3-((2-metil-lH-indol-4-il) oxi)propan-2-ol;

Rl-(isopropilamino)-3-((2-metil-lH-indol-4-il) oxi)propan-2

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51/307 ol; RSI-(isopropilamino)-3-((6-metilfuro[3, 2-c]piridin-4il)oxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-((6-metilfuro[3,2c]piridin-4-il) oxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-((6metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)oxi)propan-2-ol; RS1(isopropilamino)-3-(naftalen-l-ilmetoxi)propan-2-ol; Sl(isopropilamino)-3-(naftalen-l-ilmetoxi)propan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-(naftalen-l-ilmetoxi)propan-2-ol; RS1(isopropilamino)-3-((3-(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2il)oxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-((3-(4metilpiperazin-l-il)pirazin-2-il)oxi)propan-2-ol Rl(isopropilamino)-3-((3-(4-metilpiperazin-l-il)pirazin-2il)oxi)propan-2-ol; RSI-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)-3fenoxipropan-2-ol; SI-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)-3fenoxipropan-2-ol; Rl-(2-nitro-lH-imidazol-l-il)-3fenoxipropan-2-ol; RSI-(6-amino-2-etoxi-9H-purin-9-il)-3fenoxipropan-2-ol; SI-(6-amino-2-etoxi-9H-purin-9-il)-3fenoxipropan-2-ol; Rl-(6-amino-2-etoxi-9H-purin-9-il)-3fenoxipropan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-((2-metilfuro[3,2c]piridin-4-il) oxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-((2metilfuro[3,2-c]piridin-4-il)oxi)propan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-((2-metilfuro[3,2-c]piridin-4 il)oxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-(ptoliloxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-(ptoliloxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-(ptoliloxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-((5-metil-3morfolinopirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3((5-metil-3-morfolinopirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-((5-metil-3-morfolinopirazin-2il)oxi)propan-2-ol; RSI-(4-(2-clorofenil)piperazin-l-il)-3fenoxipropan-2-ol; SI-(4- (2-clorofenil)piperazin-l-il)-3Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 55/328

52/307 fenoxipropan-2-ol; Rl-(4-(2-clorofenil)piperazin-l-il)-3fenoxipropan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-((2-metiltieno[3,2c]piridin-4-il) oxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-((2metiltieno[3,2-c]piridin-4-il)oxi)propan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-((2-metiltieno[3,2-c]piridin-4il)oxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-(pirimidin-2iloxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-(pirimidin-2iloxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-(pirimidin-2iloxi)propan-2-ol; RSI-((3,4-dimetoxifenetil)amino)-3fenoxipropan-2-ol; SI-((3,4-dimetoxifenetil)amino)-3fenoxipropan-2-ol; Rl-((3,4-dimetoxifenetil)amino)-3fenoxipropan-2-ol; RSI-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-lil)propoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; SI-(4-(3(1H-1,2,4-triazol-l-il)propoxi)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-lil) propoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; RS1(isopropilamino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3fenoxipropan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-fenoxipropan-2-ol;

[101] RSI-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-lil) propoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; SI-(4-(3(1H-1,2,4-triazol-l-il)propoxi)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(4-(3-(1H-1,2,4-triazol-l il) propoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; RS1(isopropilamino)-3-(o-toliloxi)propan-2-ol; Sl(isopropilamino)-3-(o-toliloxi)propan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-(o-toliloxi)propan-2-ol; RS2(isopropilamino)-1-(4-metoxifenoxi)etan-l-ol; S2(isopropilamino)-1-(4-metoxifenoxi)etan-l-ol; R2(isopropilamino)-1-(4-metoxifenoxi)etan-l-ol; RS(Z)-1 (isopropilamino)-3-(2-metoxi-4-(prop-l-en-l-il)fenoxi)propanPetição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 56/328

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2-ol; S(Z)-1-(isopropilamino)-3-(2-metoxi-4-(prop-l-en-1il)fenoxi)propan-2-ol; R(Z)-1-(isopropilamino)-3-(2-metoxi-4(prop-l-en-l-il)fenoxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3(4-(2-(metiltio)etoxi)fenoxi)propan-2-ol; Sl(isopropilamino)-3-(4-(2-(metiltio)etoxi)fenoxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-(4-(2-(metiltio)etoxi)fenoxi)propan-2ol; RS(E)-1-(isopropilamino)-3-(2-metoxi-4-(prop-l-en-1il)fenoxi)propan-2-ol; S(E)-1-(isopropilamino)-3-(2-metoxi-4(prop-l-en-l-il)fenoxi)propan-2-ol; R(E)-1-(isopropilamino)3-(2-metoxi-4-(prop-l-en-l-il)fenoxi)propan-2-ol;RS1(isopropilamino)-3-(mesitiloxi)propan-2-ol;Sl(isopropilamino)-3-(mesitiloxi)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-(mesitiloxi)propan-2-ol;RS1(isopropilamino)-3-(4-((1-(metiltio)propan-2il)oxi)fenoxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-(4-((1(metiltio)propan-2-il)oxi)fenoxi)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-(4-((1-(metiltio)propan-2il) oxi)fenoxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-(4-(3metil-lH-indol-2-il)fenoxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)3-(4-(3-metil-lH-indol-2-il)fenoxi)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-(4-(3-metil-lH-indol-2-il)fenoxi)propan-2ol; RSI-(isopropilamino)-3-(2-((5-metilisoxazol-3il)metoxi)fenoxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-(2-((5metilisoxazol-3-il)metoxi)fenoxi)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-(2-((5-metilisoxazol-3il)metoxi)fenoxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-(2-((3metilisoxazol-5-il)metoxi)fenoxi)propan-2-ol;Sl(isopropilamino)-3-(2-((3-metilisoxazol-5il)metoxi)fenoxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-(2-((3metilisoxazol-5-il)metoxi)fenoxi)propan-2-ol;

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[102] RSI-(4-((2H—1,2,3—triazol—2— il)metoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-((2H1,2,3-triazol-2-il)metoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; Rl-(4-((2H-1, 2, 3-triazol-2-il)metoxi)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-(4-(2metoxietil)fenoxi)propan-2-ol; Si-(isopropilamino)-3-(4-(2metoxietil)fenoxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-(4-(2metoxietil)fenoxi)propan-2-ol; RSI-(4-(2-(2H-1,2,3-triazol-2il)etoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(2-(2H1,2,3-triazol-2-il)etoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; Rl-(4-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etoxi)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-(3metoxifenoxi)propan-2-ol; Si-(isopropilamino)-3-(3metoxifenoxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-(3metoxifenoxi)propan-2-ol; RSI-(4-(2-(1H-1,2,4-triazol-lil)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(2-(1H1,2,4-triazol-l-il)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; Rl-(4-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etil)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-(4-(2-(lH-pirazol-1il)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(2-(1Hpirazol-l-il)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Rl(4-(2-(lH-pirazol-l-il)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan2-ol; RSI-(4-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etil)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(2-(1H-1,2,4-triazol-lil) etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(4-(2-(1H1,2,4-triazol-l-il)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; RSI-(4-(2-(1H-1,2,4-triazol-l-il)etoxi)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(2-(1H-1,2,4-triazol-lil) etoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(4-(2-(1H

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1,2,4-triazol-l-il)etoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-201;

[103] RSI-(4-((2H—1,2,3—triazol—2— il)metoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-((2H1,2,3-triazol-2-il)metoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; Rl-(4-((2H-1, 2, 3-triazol-2-il)metoxi)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-(4-(2-(2H-1,2,3-triazol-2il)etoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(2-(2H1,2,3-triazol-2-il)etoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; Rl-(4-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)etoxi)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSN-(4-(2-hidroxi-3(isopropilamino)propoxi)fenil)propionamida; SN-(4-(2-hidroxi3-(isopropilamino)propoxi)fenil)propionamida; RN-(4-(2hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)fenil)propionamida; RS1(isopropilamino)-3-((4-metilnaftalen-l-il) oxi)propan-2-ol;

Si-(isopropilamino)-3-((4-metilnaftalen-l-il) oxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-((4-metilnaftalen-l-il) oxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-((2-(metiltio)pirimidin-4il)oxi)propan-2-ol; Si-(isopropilamino)-3-((2(metiltio)pirimidin-4-il) oxi)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-((2-(metiltio)pirimidin-4-il)oxi)propan-2ol; RSI-(isopropilamino)-3-(naftalen-2-iloxi)propan-2-ol; Sl(isopropilamino)-3-(naftalen-2-iloxi)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-(naftalen-2-iloxi)propan-2-ol;RS1(isopropilamino)-3-((3-(feniltio)pirazin-2-il)oxi)propan-2ol; Si-(isopropilamino)-3-((3-(feniltio)pirazin-2il)oxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-((3(feniltio)pirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; RS3-(4-(2-hidroxi-3(isopropilamino)propoxi)-3-metoxifenil)propanal; S3-(4-(2hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-3-metoxifenil)propanal;

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R3-(4-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)-3metoxifenil)propanal; RSI-(isopropilamino)-3-fenilpropan-2ol; SI-(isopropilamino)-3-fenilpropan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-fenilpropan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3(m-toliloxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)-3-(mtoliloxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-(mtoliloxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-3-((6morfolinopiridazin-3-il) oxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)3-((6-morfolinopiridazin-3-il) oxi)propan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-((6-morfolinopiridazin-3-il) oxi)propan-2ol; RSI-(isopropilamino)-3-(2-metil-3-nitrofenoxi) propan-201; [104] SI-(isopropilamino)-3-(2-metil-3nitrofenoxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-(2-metil-3nitrofenoxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)-4-(ptoliltio)butan-2-ol; SI-(isopropilamino)-4-(p-toliltio)butan2-ol; Rl-(isopropilamino)-4-(p-toliltio)butan-2-ol; RSI-(4(2-(lH-pirazol-l-il)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; SI-(4-(2-(lH-pirazol-l-il)etil)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(4-(2-(lH-pirazol-1il)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-((2aminopiridin-3-il) oxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; [105] SI-((2-aminopiridin-3-il) oxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-((2-aminopiridin-3-il)oxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-(terc-butilamino)-3-(3metil-2-nitrofenoxi)propan-2-ol; [106] SI-(terc-butilamino)-3-(3-metil-2nitrofenoxi)propan-2-ol; Rl-(terc-butilamino)-3-(3-metil-2nitrofenoxi)propan-2-ol; RSI-(2-ciclohexilfenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol;

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[107] SI-(2-ciclohexilfenoxi)-3- (isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(2-ciclohexilfenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-(4-(l-hidroxi-2metoxietil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(1hidroxi-2-metoxietil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(4-(l-hidroxi-2-metoxietil)fenoxi) -3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-(3-aminofenoxi)-3-(2-metilΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il)propan-2-ol; Si-(3-aminofenoxi)-3(2-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il)propan-2-ol; Rl-(3aminofenoxi)-3-(2-metil-lH-benzo[d]Imidazol-l-il)propan-2-ol; RSI-(4-(2-(ciclobutilmetoxi)etoxi)fenoxi)3(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(2(ciclobutilmetoxi)etoxi)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; Rl-(4-(2-(ciclobutilmetoxi)etoxi)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-((2-((6-cloropiridazin-3il)oxi)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Si-((2-((6cloropiridazin-3-il) oxi)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl( (2-((6-cloropiridazin-3-il) oxi)etil)amino)-3-fenoxipropan-2ol; RSI-(4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-(2(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2ol; Rl-(4-(2-(ciclopropilmetoxi)etil)fenoxi)-3(isopropilamino)propan-2-ol; RS3,3'-(butilazanedi-il)bis(1fenoxipropan-2-ol); S3,3'-(butilazanedi-il)bis(1fenoxipropan-2-ol); R3,3'-(butilazanedi-il)bis(1fenoxipropan-2-ol); RSI-(4-((2-isopropoxietoxi)metil)fenoxi) 3-(isopropilamino)propan-2-ol; Si-(4-((2isopropoxietoxi)metil)fenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(4-((2-isopropoxietoxi)metil)fenoxi )-3(isopropilamino)propan-2-ol; RSI-(3,4-dimetilfenoxi)-3Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 61/328

58/307 (2,2,5,5-tetrametil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)propan-2-ol; SI-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(2,2,5,5-tetrametil-2,5-di-hidro-lHpirrol-l-il)propan-2-ol; Rl-(3,4-dimetilfenoxi)-3-(2,2,5,5tetrametil-2,5-di-hidro-lH-pirrol-l-il)propan-2-ol; RS3-((2hidroxi-3-fenoxipropil) amino)propan-l-ol; S3-((2-hidroxi-3fenoxipropil) amino)propan-l-ol; R3-((2-hidroxi-3fenoxipropil)amino)propan-l-ol; nitrato de RS5-(2-hidroxi-3(isopropilamino)propoxi)chroman-3-il; nitrato de S5-(2hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)chroman-3-il; nitrato de R5-(2-hidroxi-3-(isopropilamino)propoxi)chroman-3-il; RS1(isopropilamino)-3-((6-metilpirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; Sl(isopropilamino)-3-((6-metilpirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-((6-metilpirazin-2-il) oxi)propan-2-ol;

RSI-(isopropilamino)-3-((3-morfolinopirazin-2-il) oxi)propan2-ol; SI-(isopropilamino)-3-((3-morfolinopirazin-2il)oxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-((3morfolinopirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; RSI-(isopropilamino)3-((6-metilpirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; SI-(isopropilamino)3-((6-metilpirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)3-((6-metilpirazin-2-il) oxi)propan-2-ol; RSN-(8-(2-hidroxi-3(isopropilamino)propoxi)-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octa-hidro-l, 4etanonaftalen-5-il)metanosulfonamida; SN-(8-(2-hidroxi-3(isopropilamino)propoxi)-1,2,3,4,4a, 7,8,8a-octahidro-l, 4etanonaftalen-5-il)metanosulfonamida; RN-(8-(2-hidroxi-3(isopropilamino)propoxi)-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahidro-l, 4etanonaftalen-5-il)metanosulfonamida; RSI-(isopropilamino)-3((6-metoxipiridazin-3-il) oxi)propan-2-ol; Sl(isopropilamino)-3-((6-metoxipiridazin-3-il) oxi)propan-2-ol; Rl-(isopropilamino)-3-((6-metoxipiridazin-3-il) oxi)propan-2ol; RSI-(isopropilamino)-3-(tiazol-2-iloxi)propan-2-ol; SlPetição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 62/328

59/307 (isopropilamino)-3-(tiazol-2-iloxi)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-(tiazol-2-iloxi)propan-2-ol;RS1(isopropilamino)-3-(4-nitrofenil)propan-2-ol;Sl(isopropilamino)-3-(4-nitrofenil)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-(4-nitrofenil)propan-2-ol;RS1(isopropilamino)-3-(4-nitrofenil)propan-2-ol;Sl(isopropilamino)-3-(4-nitrofenil)propan-2-ol;Rl (isopropilamino)-3-(4-nitrofenil)propan-2-ol; RSI-(4-alii1-2metoxifenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; SI- (4-allil-2metoxifenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol; Rl-(4-allil-2metoxifenoxi)-3-(isopropilamino)propan-2-ol;RS1(isopropilamino)-3-(2,4,5-trimetilfenoxi)propan-2-ol; Sl(isopropilamino)-3-(2,4,5-trimetilfenoxi)propan-2-ol; Rl(isopropilamino)-3-(2,4,5-trimetilfenoxi)propan-2-ol; RS1(isopropilamino)-3-(2-metoxifenoxi)propan-2-ol;Sl(isopropilamino)-3-(2-metoxifenoxi)propan-2-ol;Rl(isopropilamino)-3-(2-metoxifenoxi)propan-2-ol; RSI-(4-(2metoxietil)fenoxi)-3-((3-fenilpropil)amino)propan-2-ol; Sl (4-(2-metoxietil)fenoxi)-3-((3-fenilpropil)amino)propan-2-ol;

Rl-(4-(2-metoxietil)fenoxi)-3-((3-fenilpropil) amino)propan-2ol; RSI-(2-(metiltio)fenoxi)-3-(2,2,5,5-tetrametilpirrolidin1-il)propan-2-ol; SI-(2-(metiltio)fenoxi)-3-(2,2,5,5tetrametilpirrolidin-l-il)propan-2-ol;

[108] Rl-(2-(metiltio)fenoxi)-3-(2,2,5,5- tetrametilpirrolidin-l-il)propan-2-ol; RS3,3'- ((2hidroxietil)azanedi-il)bis(l-fenoxipropan-2-ol); S3,3'- ((2hidroxietil)azanedi-il)bis(l-fenoxipropan-2-ol) ; R3,3'- ((2hidroxietil)azanedi-il)bis(l-fenoxipropan-2-ol); RSI-(2(metiltio)fenoxi)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-l-il)propan2-ol; SI-(2-(metiltio)fenoxi)-3-(2,2,6,6-tetrametilpiperidinPetição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 63/328

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1-il)propan-2-ol; Rl-(2-(metiltio)fenoxi)-3-(2,2,6,6tetrametilpiperidin-l-il)propan-2-ol; RSI-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(o-toliloxi)propan-2-ol; Si-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(o-toliloxi)propan-2-ol; Rl-(3,6-dihidropiridin-1(2H)-il)-3-(o-toliloxi)propan-2-ol; RSI-((4metoxifenil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Si-((4metoxifenil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((4metoxifenil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-((2-((2,6diclorofenil) amino)etil)amino)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Sl((2-((2,6-diclorofenil) amino)etil)amino)-3-(mtoliloxi)propan-2-ol; Rl-((2-((2,6diclorofenil) amino)etil)amino)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; RSI-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)-3-(m-toliloxi)propan-2ol; Si-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il)-3-(mtoliloxi)propan-2-ol; Rl-(4-(2-metoxifenil)piperazin-l-il) -3(m-toliloxi)propan-2-ol; RSI-((2-((2,5dimetilfenil) amino)etil)amino)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Sl((2-((2,5-dimetilfenil) amino)etil)amino)-3-(mtoliloxi)propan-2-ol; Rl-((2-((2,5dimetilfenil) amino)etil)amino)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; RSI-(( (l-benzil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il)metil)(metil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Si-(((1-benzil3,5-dimetil-lH-pirazol-4-il)metil)(metil)amino)-3fenoxipropan-2-ol; Rl-(((l-benzil-3,5-dimetil-lH-pirazol-4il)metil)(metil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-(tercbutilamino)-3-((3-metil-lH-indol-4-il) oxi)propan-2-ol; Sl(terc-butilamino)-3-((3-metil-lH-indol-4-il)oxi)propan-2-ol; Rl-(terc-butilamino)-3-((3-metil-lH-indol-4-il)oxi)propan-2ol; RSI-(metilamino)-3-fenoxipropan-2-ol; Si-(metilamino)-3fenoxipropan-2-ol; Rl-(metilamino)-3-fenoxipropan-2-ol; RS1Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 64/328

61/307 ((2-hidroxietil) amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI- ( (2hidroxietil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((2hidroxietil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-((4-metiltiazol5-il)oxi)-3-(4-(2-(neopentiloxi)fenil)piperazin-l-il)propan2-ol; SI-((4-metiltiazol-5-il) oxi)-3-(4-(2(neopentiloxi)fenil)piperazin-l-il)propan-2-ol; Rl-((4metiltiazol-5-il) oxi)-3-(4-(2-(neopentiloxi)fenil)piperazinl-il) propan-2-ol; RSI-(4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il)-3-((4metiltiazol-5-il) oxi)propan-2-ol; SI—(4—(2 — etoxifenil)piperazin-l-il)-3-((4-metiltiazol-5-il)oxi)propan2-ol; Rl-(4-(2-etoxifenil)piperazin-l-il)-3-((4-metiltiazol5-il)oxi)propan-2-ol; RSl-fenoxi-3-(quinuclidin-3ilamino)propan-2-ol; Sl-fenoxi-3-(quinuclidin-3ilamino)propan-2-ol; Rl-fenoxi-3-(quinuclidin-3ilamino)propan-2-ol; RSI-(4-(3-clorofenil)piperazin-l-il)-3((4-metiltiazol-5-il) oxi)propan-2-ol; SI—(4—(3— clorofenil)piperazin-l-il)-3-((4-metiltiazol-5-il)oxi)propan2-ol; Rl-(4-(3-clorofenil)piperazin-l-il)-3-((4-metiltiazol5-il)oxi)propan-2-ol; RSI-(((6,7-dimetoxiisochroman-lil)metil)(metil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-(((6,7dimetoxiisochroman-l-il)metil)(metil)amino)-3-fenoxipropan-2ol; Rl-(((6,7-dimetoxiisochroman-l-il)metil)(metil)amino)-3fenoxipropan-2-ol; RSI-((2-aminoetil)amino)-3-fenoxipropan-2ol; SI-((2-aminoetil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((2aminoetil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-(4-(2(isopentiloxi)fenil)piperazin-l-il)-3-((4-metiltiazol-5il) oxi)propan-2-ol; SI—(4—(2—(isopentiloxi)fenil)piperazin-lil) -3-((4-metiltiazol-5-il) oxi)propan-2-ol; Rl-(4-(2(isopentiloxi)fenil)piperazin-l-il)-3-((4-metiltiazol-5il) oxi)propan-2-ol; RSI-(4-(2-isobutoxifenil)piperazin-l-il) Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 65/328

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3-((4-metiltiazol-5-il) oxi)propan-2-ol; SI—(4—(2 — isobutoxifenil)piperazin-l-il)-3-((4-metiltiazol-5il)oxi)propan-2-ol; Rl-(4-(2-isobutoxifenil)piperazin-l-il)3-((4-metiltiazol-5-il) oxi)propan-2-ol; RSI-((2-((2, 6dimetilfenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-((2((2,6-dimetilfenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl((2-((2,6-dimetilfenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-((2-((2-clorofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-((2-((2-clorofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((2-((2-clorofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol;

RSl-fenoxi-3-((2-(o-tolilamino)etil)amino)propan-2-ol; Slfenoxi-3-((2-(o-tolilamino)etil)amino)propan-2-ol;

[109] Rl-fenoxi-3-((2-(o- tolilamino)etil)amino)propan-2-ol; RSI-((4metoxibutil) amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-( (4metoxibutil) amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((4metoxibutil) amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-((2-((3nitrofenil)amino)etil)amino)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Sl((2-((3-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-(m-toliloxi)propan-201; [110] Rl-((2-((3-nitrofenil) amino)etil)amino)3-(m-toliloxi)propan-2-ol; RSI-((2-((3nitrofenil)amino)etil)amino)-3-(m-toliloxi)propan-2-ol; Sl((2-((3-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-(m-toliloxi)propan-2ol; Rl-((2-((3-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-(mtoliloxi)propan-2-ol; RSI-((2-((2nitrofenil)amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-((2-((2nitrofenil)amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((2-((2nitrofenil)amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RSI-((2((2-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; SI-((2Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 66/328

63/307 ((2-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; Rl-((2( (2-nitrofenil) amino)etil)amino)-3-fenoxipropan-2-ol; RS1(isopropilamino)-3-((l-tosil-lH-indol-4-il) oxi)propan-2-ol; Si-(isopropilamino)-3-((l-tosil-lH-indol-4-il) oxi)propan-2ol; Rl-(isopropilamino)-3-((l-tosil-lH-indol-4-il) oxi)propan2-oi.

[ill] Uma outra modalidade é um composto de Fórmula If, em que Rg e R? são independentemente substituídos com um, dois ou três átomos de halogênio, em que o halogênio é F, Cl, ou Br. Exemplos de compostos halogenados da Fórmula I incluem, mas não se limitam a:

[112] N-metil-N-(trifluorometil)-2-((1,7,7- trimeti1-2-fenilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi) etan-1-amina, [113] N,N-bis(trifluorometil)-2-((1,7,7trimeti1-2-fenilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi) etan-1-amina, [114] 2-((1,7-dimetil-2-fenil-7(trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-N,Nbis(trifluorometil)etan-l-amina,

[115] 2-((l-metil-2-fenil-7,7- bis(trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-N,Nbis(trifluorometil)etan-l-amina,

[116] N-metil-2-((l-metil-2-fenil-7,7bis(trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-N(trifluorometil)etan-l-amina,

[117] N,N-dimeti1-2-((1-meti1-2-fenil-7,7bis(trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)etan-lamina,

[118] 2-((1,7-dimetil-2-fenil-7- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)-N,Ndimetiletan-l-amina, e

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[119] N,N-dimetil-2-((1,7,7-trimetil-2-(4- (trifluorometoxi)fenil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)etan-1amina.

[120] Outra modalidade é uma composição compreendendo um composto de Fórmula If listado abaixo:

[121] 2-fenil-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[ 122] 2-fenil-2-(3'-dietilaminopropoxi)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[123] 2-(p-metoxi-fenil)-2-(3'- dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetil-biciclo(2,2,1)heptano; 2benzil-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[124] 2-benzil-2-(3'-dimetilamino-2'- metilpropoxi)-1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]heptano;

[125] 2-benzil-2-(2-diisopropilaminoetoxi)-

1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]heptano;

[126] 2-benzil-2-l'-(4'-benzilpiperazinil)- propoxil,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[127] 2-benzil-2-(3'-di-isopropilaminopropoxi)-

1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[128] 2-benzil-2-(3'-dietilaminopropoxi)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[129] 2-benzil-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-

1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]heptano;

[130] 2-benzil-2-(2'-dietilaminoetoxi)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[131] 2-benzil-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-

1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

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[132] 2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-(4'- metoxifenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[133] 2-(p-cloro-benzil)-2-(3'- dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[134] 2-(p-cloro-benzil)-2-(2'- dimetilaminoetoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[135] 2-(3'-dimetilamino-2'-metil)-propoxi-2- (p-cloro-fenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[136] 2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-fenil-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[137] 2-(2'-dimetilaminoetoxi)-2-fenil-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[138] 2-(3-dietilaminopropoxi)-2-fenil-l,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[13 9] 2-(2'-dietilaminoetoxi)-2-(2¹-tienil) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[14 0] 2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-(2¹-tienil) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[141] 2-(3'-dietilaminopropoxi)-2-(2¹-tienil) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[ 142] 2-benzi1-2-3'-(N-ciclo-hexil-N- metil)aminopropoxi]-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[143] 2-(p-metoxifenil)-2-(3'- dimetilaminopropoxi)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2-[fenil]1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[144] (1R, 2S, 4R) - (-) -2-benzil-2- O'- dimet ilaminopropoxi )-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[145] (1R,2S,4R)- (-)-2-benzil-2-(2'-metil-3'- dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

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66/307

[146] (IRS,2RS,4RS)-2-fenil-2-(2 ’ dimetilaminoetoxi)-1,7,7 trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

(IS,2R, 4S)- ( + )-2-fenil-2-(2'-dimetilaminoetoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano; N,N-dimeti1-2-[[(1R,3S,4R)4,7,7-trimetil-3-fenil-3-biciclo[2.2.1]heptanil]oxi]etanamina (deramciclano); N-metil-N-(trifluorometil)-2-((1,7,7trimeti1-2-fenilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il) oxi)etan-1-amina, [147] N,N-bis(trifluorometil)-2-((1,7,7trimeti1-2-fenilbiciclo[2.2.1]heptan-2-il) oxi)etan-1-amina, [148] 2-((1,7-dimetil-2-fenil-7(trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il) oxi)-N,Nbis(trifluorometil)etan-l-amina, [149] 2-((l-metil-2-fenil-7,7bis(trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il) oxi)-N,Nbis(trifluorometil)etan-l-amina,

[150] N-metil-2-((l-metil-2-fenil-7, 7- bis(trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il) oxi)-N(trifluorometil)etan-l-amina,

[151] N,N-dimeti1-2-((1-meti1-2-fenil-7,7bis(trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il) oxi)etan-lamina, [152] 2-((1,7-dimetil-2-fenil-7- (trifluorometil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il) oxi)-N,Ndimetiletan-l-amina, e

[153] N,N-dimeti1-2-((1,7,7-trimeti1-2-(4(trifluorometoxi)fenil)biciclo[2.2.1]heptan-2-il) oxi)etan-lamina .

[154] Outra modalidade é uma composição compreendendo um sal de adição de ácido de um composto de Fórmula If compreendendo acetato de hidrogênio, salicilato

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67/307 acetil de hidrogênio, adipato de hidrogênio, aspartato de hidrogênio, butirato de hidrogênio, caprato de hidrogênio, caproato de hidrogênio, caprilato de hidrogênio, enantato de hidrogênio, formato de hidrogênio, fumarato de hidrogênio, glutarato de hidrogênio, isoftalato de hidrogênio, maleato de hidrogênio, malonato de hidrogênio, oxalato de hidrogênio, pelargonate de hidrogênio, pimelato de hidrogênio, propionate de hidrogênio, ftalato de hidrogênio, salicilato de hidrogênio, hidrogenossebacato, succinate de hidrogênio, hidrogenotereftalate, hidrogenotiresinato, hidrogenotriptofanato; N-acil-metionato de hidrogênio e valerate de hidrogênio.

[155] Outra modalidade é uma composição que compreende um sal de adição de ácido de N,N-dimetil-2[[(IR,3S,4R)-4,7,7-trimetil-3-fenil-3biciclo[2.2.1]heptanil]oxi]etanamina (derameiciano), compreendendo acetato de hidrogênio deramciclano, salicilato acetil de hidrogênio deramciclano, adipato de hidrogênio deramciclano, aspartato de hidrogênio deramciclano, butirato de hidrogênio deramciclano, caprato de hidrogênio deramciclano, caproato de hidrogênio deramciclano, caprilato de hidrogênio deramciclano, enantato de hidrogênio deramciclano, formato de hidrogênio deramciclano, fumarato de hidrogênio deramciclano, glutarato de hidrogênio deramciclano, isoftalato de hidrogênio deramciclano, maleato de hidrogênio deramciclano, malonato de hidrogênio deramciclano, oxalato de hidrogênio deramciclano, pelargonato de hidrogênio deramciclano, pimelato de hidrogênio deramciclano, propionato de hidrogênio deramciclano, ftalato de hidrogênio deramciclano, salicilato de hidrogênio deramciclano, sebacato

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68/307 de hidrogênio deramciclano, tereftalato de hidrogênio deramciclano, tirosinato de hidrogênio deramciclano, triptofanato de hidrogênio deramciclano, metionato de hidrogênio deramciclano; N-acil-metionato de hidrogênio deramciclano; ou valerato de hidrogênio deramciclano.

[156] Uma modalidade da invenção é uma composição que compreende dextrometorfano ou seu sal de adição de ácido e um composto de Fórmula I selecionado do grupo consistindo em:

[157] 2-fenil-2-(2-dimetilaminoetoxi)-1,7,7- trimetiIbiciclo[2,2,1]heptano;

[158] 2-fenil-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-1,7,7- trimetiIbiciclo[2,2,1]heptano;

[159] 2-fenil-2-(3'-dietilaminopropoxi)-1,7,7- trimetiIbiciclo[2,2,1]heptano;

[160] 2-(p-metoxi-fenil)-2-(3'- dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetiIbiciclo[2,2,1]heptano;

[161] 2-benzil-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-

1,7,7-trimetiIbiciclo[2,2,1]heptano;

[162] 2-benzil-2-(3'-dimetilamino-2'- metilpropoxi)-1,7,7-trimeti1-biciclo[2,2,1]heptano;

[163] 2-benzil-2-(2-diisopropilaminoetoxi)-

1,7,7-trimeti1-biciclo[2,2,1]heptano;

[164] 2-benzil-2-l'-(4'-benzilpiperazinil)- propoxi1,7,7-trimetiIbiciclo[2,2,1]heptano;

[165] 2-benzil-2-(3'-di-isopropilaminopropoxi)-

1,7,7-trimetiIbiciclo[2,2,1]heptano;

[166] 2-benzil-2-(3'-dietilaminopropoxi)-1,7,7- trimetiIbiciclo[2,2,1]heptano;

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[167] 2-benzil-2-(3'-dimetilaminopropoxi) -

1,7,7-trimetil-biciclo[2,2,1]heptano;

[168] 2-benzil-2-(2'-dietilaminoetoxi)-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[16 9] 2-benzil-2-(3'-dimetilaminopropoxi) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[170] 2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-(4'- metoxifenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[171] 2-(p-cloro-benzil)-2-(3'- dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[172] 2-(p-cloro-benzil)-2-(2'- dimetilaminoetoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[173] 2-(3'-dimetilamino-2'-metil)-propoxi-2- (p-cloro-fenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[174] 2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-fenil-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[175] 2-(2'-dimetilaminoetoxi)-2-fenil-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[176] 2-(3-dietilaminopropoxi)-2-fenil-1,7,7- trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[17 7] 2-(2'-dietilaminoetoxi)-2-(2¹-tienil) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[17 8] 2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-(2¹-tienil) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[17 9] 2-(3'-dietilaminopropoxi)-2-(2¹-tienil) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[180] 2-benzil-2-3'-(N-ciclo-hexil-N- metil)aminopropoxi]-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[181] 2-(p-metoxifenil)-2-(3'- dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

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[182] (1R, 2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-dimetilamino}- etoxi)]-2-[fenil]-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[183] (1R, 2S, 4R) - (-) -2-benzil-2- O'- dimet ilaminopropoxi )-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[184] (1R,2S,4R)- (-)-2-benzil-2-(2'-metil-3'- dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

[185] (IRS,2RS,4RS)-2-fenil-2- (2'- dimetilaminoetoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo [2,2,1]heptano;

[186] (IS,2R,4S)- ( + )-2-fenil-2-(2 dimetilaminoetoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano; N,Ndimetil-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-trimetil-3-fenil-3biciclo[2.2.1]heptanil]oxi]etanamina (deramciclano); ou um seu sal de adição de ácido.

[187] Uma modalidade da invenção é uma composição compreendendo dextrometorfano ou seu sal de adição de ácido, e deramciclano, acetato deramciclano, salicilato acetil deramciclano, adipato deramciclano, butirato deramciclano, caprato deramciclano, caproato deramciclano, caprilato deramciclano, enantato deramciclano, formato deramciclano, fumarato deramciclano, glutarato deramciclano, isoftalato deramciclano, maleato deramciclano, malonato deramciclano, oxalato deramciclano, pelargonato deramciclano, pimelato deramciclano, propionato deramciclano, ftalato deramciclano, salicilato deramciclano, sebacato deramciclano, succinato deramciclano, tereftalato deramciclano, tirosinato deramciclano, triptofanato deramciclano, ou valerato deramciclano; ou uma combinação dos mesmos.

[188] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II é um derivado fluoro tal como, mas não limitado a: (4bS,8aS,9S)-ll-metil-3-(trifluorometoxi)-6,7,8,8a,9,10-hexa-

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71/307 hidro-5H-9,4b-(epiminoetano)fenantreno; (4bS,8aS,9S)-3(trifluorometoxi)-11-(trifluorometil)-6, 7,8,8a, 9, 10-hexahidro-5H-9,4b-(epiminoetano)fenantreno; (4bS,8aS,9S)-3metoxi-11-(trifluorometil)-6,7,8,8a,9,10-hexa-hidro-5H-9,4b(epiminoetano)fenantreno.

[189] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II é um sal de adição de ácido selecionado a partir de acetato, salicilato de acetila, adipato, aspartato, butirato, caprato, caproato, caprilato, enantato, formato, fumarato, glutamato glutarato, isoftalato, maleato malonato, metionato, oxalato, pelargonato, pimelato, propionato, ftalato, salicilato, sebacato, succinato, tereftalato, tirosinato, triptofanato, valerato, N-acil-aspartato, N-acil-glutamato, Nacil-tirosinato N-acil-triptofanato, N-acil-metionato, citrato, galactonato, ácido glucárico (ácido sacárico), mannonato, mucato, ramonato e tartarato.

[190] Em outra modalidade, dextrometorfano ou um composto de Fórmula II, conforme definido acima, e um derivado de um composto de Fórmula I, em que o derivado é um sal de adição de ácido selecionado dentre: acetato, salicilato de acetila, adipato, aspartato, butirato, caprato, caproato, caprilato, enantato, formato, fumarato, glutamato glutarato, isoftalato, maleato malonato, metionato, oxalato, pelargonato, pimelato, propionato, ftalato, salicilato, sebacato, succinato, tereftalato, tirosinato, triptofanato, valerato, Nacil-aspartato, N-acil-glutamato, N-acil-tirosinato N-aciltriptof anato, N-acil-metionato, citrato, galactonato, ácido glucárico (ácido sacárico), mannonato, mucato, ramonato e tartarato.

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[191] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula II é um sal de adição de ácido selecionado de N-acilaspartato, N-acil-glutarato, N-acil-tirosinato, N-aciltriptofanato e N-acil-metionato.

[192] Os exemplos incluem sais de adição da base da fórmula II representada por dextrometorfano, tais como acetato de hidrogênio dextrometorfano, salicilato acetil de hidrogênio dextrometorfano, adipato de hidrogênio dextrometorfano, aspartato de hidrogênio dextrometorfano, butirato de hidrogênio dextrometorfano, caprato de hidrogênio dextrometorfano, caproato de hidrogênio dextrometorfano, caprilato de hidrogênio dextrometorfano, enantato de hidrogênio dextrometorfano, formato de hidrogênio dextrometorfano, fumarato de hidrogênio dextrometorfano, glutarato de hidrogênio dextrometorfano, isoftalato de hidrogênio dextrometorfano, maleato de hidrogênio dextrometorfano, malonato de hidrogênio dextrometorfano, oxalato de hidrogênio dextrometorfano, pelargonato de hidrogênio dextrometorfano, pimelato de hidrogênio dextrometorfano, propionato de hidrogênio dextrometorfano, ftalato de hidrogênio dextrometorfano, salicilato de hidrogênio dextrometorfano, sebacato de hidrogênio dextrometorfano, succinato de hidrogênio dextrometorfano, tereftalato de hidrogênio dextrometorfano, tirosinato de hidrogênio dextrometorfano, triptofanato, e valerato de hidrogênio dextrometorfano.

[193] Outra modalidade da invenção é uma composição que compreende um sal de adição de ácido do composto de Fórmula I e um sal de adição de ácido de um composto da Fórmula II. Outra modalidade da invenção é uma composição que

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73/307 compreende um sal de adição de ácido de deramciclano e um sal de adição ácida de dextrometorfano.

[194] Outra modalidade da invenção é uma composição que compreende um sal de adição de ácido de um composto halogenado de Fórmula I e um sal de adição de ácido de dextrometorfano. Outra modalidade é uma composição que compreende o composto halogenado de Fórmula I é um derivado trifluorometil de Ml.

[195] Aspartato, benzenossulfonato, besilato, benzoato, bicarbonate, bitartarato, brometo, canfor, sulfonato, camsilato, cloreto, citrato, decanoato, edetato, lauril sulfato, estolato, etanossulfonato, esilato, fumarato, gluceptilato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, hexanoato, hexilresorcinol, hidroxinaftatoato, isionato, iodeto, lactato, galactopiranosil-d-gluconato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato, brometo de metila, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, octanoato, oleato, pamoato, 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-naftoato, pantotenato, fosfato, poligalacturonato, propionato, salicilato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, teoclato, 8-cloro-l,3-dimetil7h-purina-2,6-diona, tosilato, malato, metionato, ftalato, malonato, tirosinato, triptofanato, maleato, fumarato.

[196] Uma modalidade da invenção é um sal de adição de Fórmula I, em que com ácido orgânico, tal como ácido aspártico, ácido benzenosulfônico, ácido besilico, ácido benzoico, ácido bicarbonico, ácido tartárico, brometo, ácido canforossulfônico, ácido camsilico, cloreto ácido cítrico, ácido decanoico, edetato, ácido laurilsulfônico, ácido estólico, ácido etanossulfônico, ácido esílico, ácido

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74/307 fumárico, ácido glucéptico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicolilarsanílico, ácido hexanoico, ácido hexilresorcinol, ácido hidroxinaftênico, ácido isetiônico, iodeto, ácido lático, ácido galactopiranosil-dglucônico, ácido lactobionico, ácido málico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, brometo de metila, ácido metilnítrico, ácido metilsulfônico, ácido mucico, ácido napsílico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico ácido pamoico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-naftônico, ácido pantotênico, ácido fosfórico, ácido poligalacturônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succinico, ácido sulfúrico, ácido tartárico, ácido teoclic, 8cloro-1, 3-dimetil-7h-purina-2,6-diona, ácido tosílico, ácido málico, ácido metiônico, ácido ftálico, ácido malônico, tirosina, triptofano, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succinico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido sebácico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido valérico, ácido caproico, ácido enântico, ácido caprílico, ácido pelargônico, ácido caprico, ácido oxálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido salicílico, ácido difluorossuccínico, ácido trifluorossuccínico, ácido tetrafluorossuccínico, ácido difluoroglutárico, ácido difluoroacético, ácido trifluoroacético ; e dextrometorfano; ou uma combinação dos mesmos.

[197] Em alguns aspectos da invenção, o composto de Fórmula I é um pró-fármaco em que o composto é um éster ou uma adição formada a partir dos seguintes ácidos: ácido 3(nitro-oxi)propanoico (Fornecedores: AKos (AKOS006377427), and 1717 CheMall (OR235109)), ácido 4-nitro-oxibutanoico

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75/307 (Fornecedores: AKos (AKOS006378268) e iChemical (EBD3415162)), ácido 3-(nitro-oxi)butanoico (AKos (AKOSO06376331, AKOSOl6035558), MolMall (21929). Exemplos incluem, mas não se limitam a, derivados 3-nitro-oxi dos Compostos 71-73, derivados 4-nitro-oxi dos Compostos 74-76 e derivados 3-nitrooxi dos Compostos 74-76. Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula I formam sais de adição de ácido 3- (nitrooxi)propanoico, ácido 3-(nitro-oxi)butanoico e ácido 4-(nitrooxi)butanoico. Em outra modalidade, o sal de adição de ácido é de ácido 3-(nitro-oxi)propanoico, ácido 3-(nitrooxi) butanoico e ácido 4-(nitro-oxi)butanoico.

[198] Em outra modalidade, os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I podem ser formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nitrico.

[199] Outros sais de ânions de compostos das Fórmulas I e II incluem os sais formados a partir dos seguintes

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76/307 grupos ácidos:

.Aspartato

Berstc-nossuífocato í óssilatoi

Ber.zosto

Bicarbonate

Bítartarato

Brometo Br'

Ácícto caftfofossulfónico ícamaílato;

Cloreto Cl

Citrato

Decarsoato

Ccietato

Laurii sulfato (estolBto}

Mesilate

Brometo de metila

Metiinitrate

Metiísuifato

Etanossultonato iesílato)

Fumarato

Ciuceptilato

Gluconate

Glutamato

Glicaiate

Giicoiilarsaniíattj

Hexanoates

Fioxilresorcinol

HidtoxinaftBtoato

Isionato

iode to I

Lactato

[200] descritos

«

Ácido galactàrico {mucatoj

Napsilato

Nitrato

Octanoate

Oieata

Pamoato (4,4’·' metítenobi5{3· hidroxi-2-naftoato})

Pantotenato

Fosfata

Pulígõlactorcnato

Pfopiarsato Salicilato

Eatesrato

Succinato

Suifatc

Tartrate

Teodato{8-cforo-13-dimetíí*7h-purina'2,6'dlona) 'Tosilato

Os sais de adição de ácido da Fórmula I são representados pelas fórmulas abaixo:

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[201] Outra modalidade é uma composição compreendendo um composto de Fórmula I, e pelo menos um composto selecionado de tioridazina, perfenazina, flufenazina, zuclopentixol, risperidona, sertindol, nortriptilina, amitriptilina, imipramina, fluoxetina, paroxetina, ajmalina, amiodarona, amitriptilina, aprindina, azelastina, celecoxiba, clorfeniramina, clorpromazina, difenidramina, doxorrubicina, flufenazina, fluvastatina, haloperidol, imipramina, indinavir, lasoprazol, levomepromazina, lopinavir, loratadina, mequitazina, metadona, metoclopramida, mibefradil, moclobemida, nelfinavir, nevirapina, nicardipina, norfluoxetina, perfenazina, pimozida, terfenadina, tioridazina, cimetidina, quinidina, cisaprida, citalopram, clozapina, cocaína, desipramina, ranitidina, risperidona, ritonavir, saquinavir, sertralina, terbinafina, ticlopidina, trifluperidol, ioimbina, clomipramina, doxepina, mianserina, imipramina, 2-cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, trazodona, citalopram, sertralina, arilóxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, sibutramina, milnacipran, tesofensina, brasofensina, moclobemida, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, butriptilina, dosulepina, dibenzepina, iprindol, lofepramina, opipramol e dapoxetina.

[202] Outra modalidade da invenção é uma composição compreendendo um composto de Fórmula I, um composto de Fórmula II, e pelo menos um composto selecionado de tioridazina, perfenazina, flufenazina, zuclopentixol,

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78/307 risperidona, sertindol, nortriptilina, amitriptilina, imipramina, fluoxetina, paroxetina, ajmalina, amiodarona, amitriptilina, aprindina, azelastina, celecoxiba, clorfeniramina, clorpromazina, difenidramina, doxorrubicina, flufenazina, fluvastatina, haloperidol, imipramina, indinavir, lasoprazol, levomepromazina, lopinavir, loratadina, mequitazina, metadona, metoclopramida, mibefradil, moclobemida, nelfinavir, nevirapina, nicardipina, norfluoxetina, perfenazina, pimozida, terfenadina, tioridazina, cimetidina, quinidina, cisaprida, citalopram, clomipramina, clozapina, cocaina, ranitidina, risperidona, ritonavir, saquinavir, sertralina, terbinafina, ticlopidina, trifluperidol, ioimbina, doxepina, mianserina, imipramina, 2cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, trazodona, citalopram, sertralina, arilóxi indanamina, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, sibutramina, milnacipran, tesofensina, brasofensina, moclobemida, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, butriptilina, dosulepina, dibenzepina, iprindol, lofepramina, opipramol e dapoxetina.

[203] Em uma modalidade, a composição compreende um composto de Fórmula I, em que o composto em que R3 é um composto conjugado ou covalente formado por eterificação ou esterificação com derivados de um ou mais AChls, tais como 2((l-Benzilpiperidin-4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lHinden-l-ona (Donepezil) , (S)—3-(1(dimetilamino)etil)feniletil(metil)carbamato (Rivastigmina),

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79/307 dimetil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato (Metrifonato), (4aS,6R,8aS)-3-metoxi-ll-metil-4a,5, 9, 10,11,12-hexa-hidro-6Hbenzo[2, 3]benzofuro[4, 3-cd]azepin-6-ol (Galantamina), e 1,2,3,4-tetra-hidroacridin-9-amina (Tacrina), acetilfosforamidotioato de 0,S-dimetila, S—((4— oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3 (4H)-il)metil)fosforoditioato de 0,0-dimetila, 2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il metilcarbamato, Ο,Ο-dietil fosforoditioato de S—(((4— clorofenil)tio)metil), 2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)vinila dietila fosfato, 0-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)fosforotioato de 0,0-dietila, 0-(3-cloro-4-metil-2-oxo-2H-chromen-7-il) 0,0-dietila fosforotioato, (E)-3-((dimetoxifosforil) oxi)but2-enoato de 1-feniletila, 4-(terc-butil)-2-clorofenil metila metilfosforamidato, 0-(2-(etiltio)etil) fosforotioato de 0,0dietila, S-(2-(etiltio)etil)fosforotioato de 0,0-dietila, 0(2-isopropil-6-metilpirimidin-4-il)fosforotioato de 0,0dietila, dimetilfosfato de 2, 2-diclorovinila, (E)-4(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-2-il dimetilfosfato, S—(2— (metilamino)-2-oxoetil)fosforoditioato de 0,0-dimetila, S,S'(1, 4-dioxano-2, 3-diil) 0,0,0', 0' tetraetilbis(fosforoditioato), S-(2(etiltio)etil)fosforoditioato de 0,0-dietila, 0-(4nitrofenil)fenilfosfonotioato de 0-etila, S,S'metilenobis(fosforoditioato) de 0,0,0',0'-tetraetila, S,Sdipropilfosforoditioato de 0-etila, 0-(4-(N,Ndimetilsulfamoil)fenil) 0,0-dimetil fosforotioato, 0-(4-(N,Ndimetilsulfamoil)fenil) 0,0-dimetilfosforotioato, etil (3metil-4-(metiltio)fenil)isopropilfosforamidato, 0-(3-metil-4nitrofenil)fosforotioato de 0,0-dimetila, Sfeniletilfosfonoditioato de 0-etila, 2

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80/307 ((etoxi(isopropilamino)fosforotioil)oxi)benzoato de isopropila, 2-((dimetoxifosforotioil)tio)succinato de dietila, fosforamidotioato de 0,S-dimetila, fosforamidotioato de 0,S-dimetila, S-((5-metoxi-2-oxo-l,3,4-tiadiazol-3(2H)il)metil) 0,O-dimetilfosforoditioato, 3( (dimetoxifosforil)oxi)but-2-enoato de metila, (4(metilamino)-4-oxobut-2-en-2-il)fosfato de (E)-dimetila, 1,2dibromo-2,2-dicloroetil dimetilfosfato, (S)metilfosfonofluoridato de isopropila, 3,3-dimetilbutan-2-il (S)-metilfosfonofluoridato, O,O-dietil 0-(4-nitrofenil) fosforotioato, 0,O-dimetilfosforotioato de S—(2— (etilsulfinil)etil), S-((etiltio)metil)fosforoditioato de 0,0-dietila, S-((6-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil) 0,O-dietilfosforoditioato, S-((1,3-dioxoisoindolin-2il)metil) 0,0-dimetilfosforoditioato, (E)-3-cloro-4(dietilamino)-4-oxobut-2-en-2-il dimetilfosfato, Ο,Ο,Ο',Ο'tetrametil 0,0'-(tiobis(4,1-fenilene)) bis (fosforotioato) , difosfato de tetraetila, 0,0-dietil fosforoditioato de S((terc-butiltio)metil), 2-cloro-1-(2,4,5-triclorofenil)vinil dimetilfosfato, e (2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato de dimetila, ou derivados, metabolites, análogos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, preparados utilizando estratégias de pró-fármacos descritas na FIGURA 13, em que os compostos de fármacos parentais de Fórmula I e II são representados por R com esquemas gerais que representam várias modalidades de pró- fármacos de compostos de Fórmula I e II (ver, por exemplo, Rautio et al., The expanding role of prodrugs in contemporary drug design and development, Nature Reviews Drug Discovery, publicado online http://dx.doi.org/10.1038/nrd.2018.46 (27 de abril de 2018);

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Stella, Prodrugs: Some thoughts and current issues. J. Pharm. Sci. 99, 4755-4765 (2010); Clas et al., Chemistry-enabled drug delivery (prodrugs): recent progress and challenges. Drug Discov. Today 19, 79-87 (2014); Rautio et al., Prodrugs — Recent approvals and a glimpse of the pipeline. Eur. J. Pharm. Sci. 109, 146-161 (2017); Rautio et al. Prodrugs: design and clinical applications. Nat. Rev. Drug Discov. Ί, 255-270 (2008);Stella et al., Prodrug strategies to overcome poor water solubility. Adv. Drug Deliv. Rev.59, 677-694 (2007); Kumpulainen et al. Synthesis, in vitro and in vivo characterization of novel ethyl dioxy phosphate prodrug of propofol. Eur. J. Pharm. Sci. 34, 110-117 (2008); Hal et al. Phosphorylated morpholine acetal human neurokinin-1 receptor antagonists as water-soluble prodrugs. J. Med. Chem. 43, 1234-1241 (2000); Ishikawa et al. TAK-599, a novel N-phosphono type prodrug of anti-MRSA cephalosporin T-91825: synthesis, physicochemical and pharmacological properties. Bioorg. Med. Chem. 11, 2427-2437 (2003);Mehellou et al., Aryloxy phosphoramidatetriesters: a technology for delivering monophosphorylated nucleosides and sugars into cells. ChemMedChem 4, 1779-1791 (2009); Thornton et al., Nucleoside phosphate and phosphonate prodrug clinical candidates. J. Med. Chem. 59, 10400-10410 (2016); Pradere et al., Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs. Chem. Rev.114, 9154-9218 (2014); Starrett et al. Synthesis and in vitro evaluation of a phosphonate prodrug: bis(pivaloyloxymethyl) 9-(2phosphonylmethoxyethyl) adenine . Antiviral Res.19, 267-273 (1992); Starrett et al. Synthesis, oral bioavailability determination, and in vitro evaluation of prodrugs of the

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83/307 aqui incorporados por referência na sua totalidade)

PRÓ-FÁRMACOS DE FOSFATO E FOSFANATO DE FÓRMULA I

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[204] Em outra modalidade, os compostos pró- fármacos da Fórmula I incluem, mas não se limitam a:

Composto 903

Composto 901

Composto 9C2

Composto 9C4

Composto 90s Composto 906

Composto 997

Composto 908 Composto 989 Composto918 Composto 911 Composto912 Composto913

Composto 914 CompostoSIS Composto 916 Composto 917 Composto 918 Composto919 Composto 926 Composto 925

Cornpt<sto922 Composto923 Camposto924 Composto92:a Coo:posto92õ Composto92? Composto 928 Composto929 Composto939

Composto 931 Composto932 Composto933 Composto934 Composto 939 Coniposto93ô Con:posto937 Composto938 Composto939

Cw.pOSto 94Õ-948 Composto 949-9^1 Composto 9932-954

Racemato SeR Racemato SeR Racemato S e R RscematoSeR Racemato Se R RacematoSaR RacematoSeR RaceniatoSeR

Compos to 9955-957 Composto 958-969 Composto 951953 Composto 964-966 Composto 96»-969 Composto 975-972 Composto 973-975 Composto 975-978

[205] Em outra modalidade, os pró-fármacos da Fórmula I, exemplificados por, mas não limitados a, compostos 901-978 representando as Fórmulas Pl-Pll, PA-1 e 2, PF-1 a PF9, PT-1 a PT34, em que P = Fosfato, PA = FosforadoAmidato, PF = FosfonoFluoridato e PT = FosforoTioato, também são inibidores da acetilcolinesterase devido às porções fosfato, forforamidato, fosfofuoridato e fosfofioato que conferem essa atividade (McGleenon et al., Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease, Br J Clin Pharmacol, 48, 471-480

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85/307 (1999); Acetylcholinesterase Inhibitors and Memantine, Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Mild to Moderate Dementia, and Memantine for the Treatment of Moderate to Severe Dementia in Alzheimer's disease(AD) (junho de 2013), disponivel em http ://www.fifeadtc. scot.nhs.uk/media/8 535/cholinesteraseinhibitors-and-memantine-scp.pdf; incorporado por referência).

MÉTODOS DE USO

[206] Os cinco distúrbios cerebrais mais dispendiosos (milhões de euros) foram: demência: € 22.164; distúrbios psicóticos: € 16.717; distúrbios do humor: € 19.238; dependência: € 11.719; distúrbios de ansiedade: € 11.687. Além da psicose, esses cinco distúrbios foram classificados entre aqueles com menor gasto médico direto por sujeito (<€ 3.000) (Feinberg et al. , The size, burden and cost of disorders of the brain in the UK, J Psychopharmacol. 27(9): 761-770 (setembro de 2013); Projections of the Cost of Cancer Care in the United States: 2010-2020, J Natl Cancer Inst. 103(2) : 117128 (19 de janeiro de 2011), incorporados na totalidade por referência). Estimou-se que o custo total do distúrbio bipolar (BP), também conhecido como doença maniaco-depressiva, produziu US$ 45 bilhões por ano, há mais de uma década atrás. A maior parte desse custo é explicada por custos indiretos relacionados à capacidade funcional reduzida e à perda de trabalho. Pacientes com BP apresentam taxas mais altas de utilização de recursos de saúde em comparação com a população em geral e com pacientes com outros tipos de condições psiquiátricas. A comorbidade contribui para o pesado fardo que a BP impõe à sociedade. As doenças cerebrais representam uma

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86/307 carga social e econômica considerável na Europa. Com custos anuais de cerca de 800 bilhões de euros e cerca de 179 milhões de pessoas afetadas em 2010, as doenças cerebrais são uma emergência inquestionável e um grande desafio para os neurocientistas. Somente o custo global das condições de saúde mental foi estimado em US$ 2.5 trilhões em 2010, com um aumento projetado para mais de US$ 6 trilhões em 2030. O glioblastoma multiforme é o tumor cerebral maligno primário mais comum em adultos, com uma incidência estimada de 4.43 por 100.000 pessoas-ano nos Estados Unidos e uma idade mediana de apresentação de 64 anos. Os sintomas geralmente incluem dores de cabeça; náuseas e vômitos; e déficits de memória progressiva, personalidade ou neurológicos. Enquanto Alzheimer e outras demências são projetadas para apresentar um aumento de 66% entre 2005 e 2030. Nos Estados Unidos, a depressão é a segunda maior fonte de incapacidade entre as mulheres, e os não respondedores a antidepressivos estão entre os usuários mais pesados de recursos de saúde. Apesar da clara diminuição da qualidade de vida e da diminuição da produtividade associada à depressão, ela é frequentemente subdiagnosticada e inadequadamente tratada.

[207] A dependência de drogas e álcool é um grave problema de saúde pública. Estima-se que entre 26.4 e 36 milhões de pessoas abusem de opioides em todo o mundo (UNODC, World Drug Report 2012), com um número estimado de 2.1 milhões de pessoas nos Estados Unidos sofrendo de distúrbios relacionados ao uso de substâncias relacionadas a analgésicos opioides prescritos em 2012 e um número estimado de 467.000 viciados em heroina (Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Resultados de 2012 de National Survey on Drug

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Use and Health: Summary of National Findings, Série NSDUH H46, HHS Publicação N.° (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013; incorporada por referência na sua totalidade). O número de mortes por overdose não intencionais de analgésicos prescritos disparou nos Estados Unidos, mais do que quadruplicou desde 1999. Também há evidências crescentes para sugerir uma relação entre o aumento do uso não médico de analgésicos opioides e o abuso de heroina nos Estados Unidos (Pradip et al., Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in the US, Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review, SAMHSA (2013); incorporado por referência em sua totalidade).

[208] As ligações entre uma situação metabólica diabética crônica e o risco e o surgimento da fisiopatologia da AD têm há muito sido suspeitas e substanciadas nos últimos anos (Goldwaser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. (1 de agosto de 2016); incorporado na sua totalidade por referência). Em várias grandes séries post-mortem, mais de um terço de todos os pacientes diagnosticados clinicamente com AD típica apresentaram evidências de doença cerebrovascular e tiveram que ser reclassifiçados como demência mista (Grandal et al., Prevalence and concordance between the clinical and the postmortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia (2016); incorporado na sua totalidade por referência). Do ponto de vista clínico, é desejável, portanto, estender a terapia para AD além dos fármacos e mecanismos atualmente aprovados, e também abordar o comprometimento

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88/307 cognitivo, otimizando uma situação metabólica diabética latente ou o diabetes tipo 2 bastante frequente em idosos. De fato, acredita-se que o controle glicêmico tenha um impacto na gravidade do comprometimento cognitivo (Zilliox et al., Diabetes and Cognitive impairment. Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016); incorporado por referência em sua totalidade). Devido às ações antidiabéticas especificas de um composto de Fórmula I descrito acima, em uma modalidade, a presente invenção fornece benefícios tanto nos sintomas quanto na progressão da doença AD e no comprometimento cognitivo de origem principalmente vascular (demência de múltiplos enfartes, demência vascular, comprometimento cognitivo vascular, etc.).

[209] Na Doença de Parkinson, os efeitos anticolinérgicos dos neurolépticos são altamente indesejados, pois inevitavelmente pioram, além da condição motora e dos sintomas do sistema nervoso vegetativo. Em todas as demências, a redução do limiar convulsivo é outro efeito adverso potencial pouco frequente, mas altamente indesejável, dos neurolépticos. Cerca de 10 milhões de pessoas no mundo têm a doença de Parkinson. A doença de Parkinson é uma sinucleinopatia que resulta em neurodegeneração progressiva marcada por disfunção motora e sintomas não motores, incluindo psicose. Mais de 50% dos pacientes com doença de Parkinson têm psicose em algum momento. A psicose afeta até 75% dos pacientes com demência da doença de Parkinson, e os sintomas são mais intratáveis nesse grupo. Essa psicose é expressa principalmente como alucinações e delírios, que podem causar grande sofrimento aos pacientes e seus cuidadores. Esses episódios apresentam um grande desafio para tratamento e cuidados, aumentam a probabilidade de colocação em casas de repouso e estão associados ao aumento da

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89/307 mortalidade. As diretrizes de tratamento das melhores práticas promovem a consideração inicial de comorbidades e a redução da terapia dopaminérgica. No entanto, essas abordagens costumam ser insuficientes e existem poucas outras opções terapêuticas.

[210] A morbidade e mortalidade associadas à depressão são consideráveis e continuam a aumentar. Atualmente, a depressão ocupa a quarta posição entre as principais causas de incapacidade no mundo, depois de infeções respiratórias inferiores, condições perinatais e HIV/AIDS. Dezessete por cento das pessoas sofrerão de depressão durante a vida; para piorar a situação, as pessoas que já sofrem de doenças agudas ou crônicas têm ainda mais chances de sofrer de depressão, onde a incidência de depressão pode ser de 30% a 50% nos pacientes, dependendo da condição médica especifica.

[211] A hipótese da monoamina tem sido a hipótese predominante de depressão nas últimas décadas. Afirma que a depressão está associada à função reduzida de monoamina. Portanto, os esforços para aumentar a transmissão de monoamina através da inibição de transportadores de serotonina (5-HT) e noradrenalina (NE) têm sido um tema central na pesquisa sobre depressão desde os anos 1960. Os inibidores seletivos de recaptação de 5-HT (SSRIs) e inibidores de recaptação de 5-HT e NE (SNRIs) que surgiram nessa linha de pesquisa são atualmente opções de tratamento de primeira linha para o distúrbio depressivo principal (MDD). Uma das tendências recentes na pesquisa de antidepressivos tem sido a refinação de mecanismos monoaminérgicos, direcionando receptores monoaminérgicos e transportadores adicionais (por exemplo, com fármacos multimodais e inibidores triplos de recaptação) ou adicionando antipsicóticos atípicos ao tratamento com SSRI ou

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SNRI. Além disso, várias outras hipóteses de depressão foram apresentadas em pesquisas pré-clinicas e clinicas baseadas em características biológicas da doença e eficácia de intervenções farmacológicas. Uma estratégia central tem sido direcionar os receptores de glutamato (por exemplo, com infusões intravenosas do antagonista cetamina do receptor Nmetil-D-aspartato (NMDA)). Outras estratégias têm sido baseadas na modulação colinérgica e a transmissão ergólica do ácido gama-aminobutírico (GABA), plasticidade neuronal, eixo estresse/hipófise hipotalâmica adrenal (ΗΡΑ), sistema de recompensa e neuroinflamação. Assim, é necessário desenvolver novos medicamentos com perfis farmacológicos complexos derivados do direcionamento de vários sistemas de neurotransmissores e neuromoduladores simultaneamente.

[212] BP ocorre frequentemente junto com outros distúrbios psiquiátricos, especialmente distúrbios de ansiedade e abuso de substâncias. Além disso, BP tem sido associada a uma variedade de condições médicas gerais, o que complica ainda mais a gestão do distúrbio psiquiátrico (Am J Manag Care,11: S85-S90 (2005); incorporado na sua totalidade por referência).

[213] BP é um distúrbio cerebral que causa mudanças incomuns no humor, energia, níveis de atividade e capacidade de realizar tarefas do dia-a-dia. BP é caracterizada por uma desregulação do humor, impulsividade, comportamento de risco e problemas interpessoais. BP é uma doença psiquiátrica recorrente e frequentemente crônica, associada a comprometimento funcional, taxas elevadas de suicídio e utilização de sistemas de saúde mental. BP é geralmente subreconhecida e no máximo 40% dos pacientes com BP são

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91/307 diagnosticados inicialmente, resultando em maior risco de suicídio, loucura e sofrimento psicossocial crônico. Quando diagnosticado corretamente, é possível um tratamento bemsucedido < 50% dos pacientes diagnosticados e até 10-15% dos pacientes acabam morrendo como resultado de suicídio (NIMH 2002) .

[214] Embora as diretrizes farmacológicas para o tratamento estejam bem estabelecidas, o tratamento para BP permanece abaixo do ideal. A maioria dos sujeitos ainda apresenta episódios de recaída ou sintomas residuais significativos enquanto estiverem em uso de medicamentos (NIMH 2002) . Além disso, os déficits funcionais geralmente permanecem mesmo quando os pacientes estão em remissão (NIMH 2002) . Como muitos pacientes com BP permanecem sintomáticos, mesmo estando totalmente aderentes aos seus regimes de medicação, a necessidade de uma maior compreensão da patogênese dessa doença a partir da pesquisa sobre os mecanismos farmacológicos das medicações bipolares é ainda mais urgente. A principal terapia medicamentosa de BPs é o estabilizador do humor, a menos que os mecanismos farmacológicos ainda não estejam claros. Os efeitos neuroprotetores comuns dos estabilizadores de humor desempenham um papel na disfunção das células cerebrais em BP, e a disfunção pode eventualmente causar perda de neurônios. A neuroimagem volumétrica, agora avaliando cada vez mais o envolvimento potencial de diferentes estruturas cerebrais na regulação do humor, pode ser aplicada para testar modelos neuroanatômicos de distúrbios do humor. Estudos de imagiologia sugeriram que a atrofia neuronal a decorrer acompanha a BP. Por exemplo, imagens PET do fluxo sanguíneo cerebral e a taxa de metabolismo da glicose em

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92/307 relação à atividade cerebral detectaram a atividade reduzida no córtex pré-frontal subgenual durante a depressão bipolar. Esse decréscimo na atividade foi, em parte, pelo menos explicado por uma redução correspondente do volume cortical, da mesma forma que na demonstração por ressonância magnética do volume médio de substância cinzenta. Em BP, também são observadas anormalidades do terceiro ventrículo, lobo frontal, cerebelo e possivelmente lobo temporal.

[215] Os tumores cerebrais são formados por crescimentos anormais e podem aparecer em diferentes áreas do cérebro. Tumores benignos (não cancerígenos) podem crescer e pressionar áreas próximas do cérebro, mas raramente se espalham para outros tecidos. Tumores malignos (cancerígenos) tendem a crescer rapidamente e se espalhar para outros tecidos cerebrais. Um tumor que cresce ou pressiona uma área do cérebro pode impedir que essa parte do cérebro funcione da maneira que deveria, se o próprio tumor é benigno ou maligno e, então, requer tratamento. O tipo mais comum de tumor cerebral observado não se origina do próprio tecido cerebral, mas são metástases de cânceres extracranianos, como câncer de pulmão e câncer de mama. Os tumores cerebrais incluem neurofibromatose tipo 1 ou 2, doença de von Hippel-Lindau, esclerose tuberosa, síndrome de Li-Fraumeni, síndrome de Turcot tipo 1 e tipo 2, síndrome de Klinefelter e síndrome do carcinoma basocelular nevoide. Neuroblastoma é um câncer encontrado no desenvolvimento de células nervosas, geralmente em crianças com menos de 10 anos de idade. Quase 90% dos casos são diagnosticados aos 5 anos de idade. Diferentes fatores podem afetar o tipo de neuroblastoma que uma criança possui e seu prognóstico.

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[216] O tratamento específico para câncer neurológico é baseado em vários fatores, incluindo a saúde geral do paciente e o histórico médico; o tipo, localização e tamanho do tumor; a extensão da condição; e outros fatores individuais. Geralmente, o tratamento para pacientes com câncer do cérebro ou medula espinhal inclui cirurgia, quimioterapia, radioterapia e/ou esteroides para tratar e prevenir o inchaço, especialmente no cérebro; medicação anticonvulsiva para tratar e prevenir convulsões associadas à pressão intracraniana; colocação de uma derivação (para ajudar a drenar o excesso de liquido no cérebro); punção lombar (para medir a pressão na medula espinhal e no cérebro); transplante de medula óssea; reabilitação (para recuperar habilidades motoras perdidas e força muscular); e/ou antibióticos (para tratar e prevenir infeções). Quimioterapia é o uso de fármacos anticâncer no tratamento de células cancerígenas. Na maioria dos casos, a quimioterapia interfere na capacidade de crescimento ou reprodução das células cancerígenas. Esses fármacos podem ser administrados na veia ou na boca, como um comprimido.

[217] Os sintomas neuropsiquiátricos são um fardo comum em pacientes que sofrem da doença de Alzheimer (AD) , demência da doença de Parkinson (PDD) e muitos outros distúrbios neurodegenerativos, incluindo, entre outros, demência com corpos de Lewy (DLB), demência vascular (VaD) e degeneração lobar frontotemporal (FTLD) (Kazui H et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Van der Schyf CJ. Psychotropic Drug Development Strategies that Target Neuropsychiatric Etiologies

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94/307 in Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Drug Dev Res. 77: 458-468 (2016)).

[218] Muitos sintomas neuropsiquiátricos manifestam-se muito precocemente nos estágios da doença neurodegenerativa e são até considerados indicadores prodrômicos ou indicadores de progressão da doença (Kazui H et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Peters ME et al. Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of Progression to Severe Alzheimer's Dementia and Death: The Cache County Dementia Progression Study. Am J Psychiatry 172: 460-465 (2015)).

[219] Os sintomas comportamentais e psicológicos da demência (BPSD), também conhecidos como sintomas neuropsiquiátricos, em doenças neurodegenerativas e estados de doença incluindo, mas não limitados a AD, têm uma origem multifatorial (McClam TD et al. Interventions for neuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to Alzheimer's disease: a review of the literature. Harv Rev Psychiatry 23: 377-393 (2015)). Portanto, uma estratégia que visa simultaneamente atingir múltiplas etiologias de uma doença (portanto, múltiplos alvos de fármacos) constitui a melhor abordagem no desenvolvimento de estratégias de tratamento para uma série de doenças, incluindo, mas não se limitando a AD (Nikolic K et al. Drug design for CNS diseases: polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic, 3D-QSAR and virtual screening methodologies. Front Neurosci 10: 265 (2015)).

[220] Sintomas de BPSD individuais podem aparecer como mutuamente exclusivos, mas podem, no entanto,

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95/307 partilhar os mecanismos subjacentes. Essa similaridade de mecanismo compartilhado pode ocorrer nos niveis neuroquimico e/ou neuroanatômico e serve como base para o desenvolvimento de terapias direcionadas, mas não especificas do mecanismo, que abordam mais de um sintoma de BPSD.

[221] Os mecanismos compartilhados são ilustrados por organizações neuroquimicas semelhantes das projeções das áreas corticais aos gânglios da base, ao tálamo e de volta ao córtex. Por exemplo, o córtex pré-frontal dorsolateral se projeta para o caudado dorsolateral que, por sua vez, tem como alvo partes dorsomediais laterais do globus pallidus interno que envia projeções para a parte principal do tálamo ventral anterior ou mediodorsal que retorna as projeções para o córtex. Por outro lado, o córtex orbitofrontal se projeta para o caudado ventromedial que se projeta para partes dorsomediais mediais do globus pallidus interno que envia projeções para a parte magnocelular do tálamo ventral anterior ou mediodorsal que retorna as projeções para o córtex. Assim, diferentes partes do córtex podem ser responsáveis por diferentes funções, mas existem principles comuns segundo os quais as redes corticais operam (Aouizerate B et al. Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder: a necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Prog Neurobiol 72(3):195-221 (2004)). Portanto, deficiências em diferentes circuitos estão subjacentes ao surgimento de diferentes sintomas de BPSD. A heterogeneidade das apresentações clínicas de distúrbios neurodegenerativos é determinada pela localização predominante da patologia (isto é, pelas redes afetadas). Por exemplo, o córtex cingulado anterior dorsal e o córtex pré-frontal dorsolateral são mais

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96/307 afetados em pacientes apáticos, e o córtex frontal orbital mediai em pacientes desinibidos com BvFTLD (por exemplo, Massimo et al. Dement Geriatr Cogn Disord 27:96-104 (2009)).

[222] Para os receptores 5-HT2A que são alvo dos compostos de Fórmula I, está bem estabelecido que a serotonina por meio de receptores 5-HT2A aumenta correntes pós-sinápticas excitatórias glutamatérgicas espontâneas em dendrites apicais de células camada V piramidais do córtex pré-frontal (Aghajanian GK , Marek GJ. Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release. Brain Res 825:161-71 (1999)). Essa transmissão assíncrona excessiva pode ser funcionalmente expressa de várias formas, dependendo de qual parte do córtex cerebral é afetada - de alucinações auditivas ou visuais a desinibição e apatia - mas, na maioria dos casos, será sensível a manipulações envolvendo receptores 5-HT2A que estão presentes em várias áreas corticais (van Dyck CH et al. PET quantification of 5-HT2A receptors in the human brain: a constant infusion paradigm with [ 18F]altanserin. J Nucl Med 41(2):234-41 (2000)).

[223] Para sinalização glutamatérgica que é alvo de dextrometorfano e memantina, está bem estabelecido que medeia a sinalização halamocortical, causando a ativação das áreas correspondentes do córtex (Kharazia VN, Weinberg RJ. Glutamate in thalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex. J Neurosci 14(10):6021-6032 (1994); Sherman SM. Thalamus plays a central role in ongoing cortical functioning. Nat Neurosci 19(4):533-41 (2016)).

[224] Doenças como a doença de Alzheimer são caracterizadas por disseminação sistemática, progressiva e

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97/307 provavelmente trans-sináptica da neurodegeneração. Isso não significa apenas mais perda de células em uma determinada área do cérebro, mas também a disseminação da patologia para outras áreas do cérebro. Como diferentes áreas do cérebro têm funções funcionais diferentes, isso explica por que os estágios mais avançados da doença são acompanhados por um espectro mais amplo de sintomas (Kazui et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016)).

[225] Os sintomas comportamentais e psicológicos da demência, também conhecidos como sintomas neuropsiquiátricos, são comumente estudados na clinica usando ferramentas de pesquisa, tal como o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI; Cummings JL. The Neuropsychiatric Inventory: Assessing psychopathology in dementia patients. Neurology 48:S10-S16 (1997)). A escala NPI reconhece 12 subdominios do funcionamento comportamental: delirios, alucinações, agitação/agressão, disforia, ansiedade, euforia, apatia, desinibição, irritabilidade/labilidade, atividade motora aberrante, distúrbios comportamentais noturnos e anormalidades comportamentais à noite.

[226] Os pacientes raramente exibem todos e cada um desses sintomas de NPI de uma só vez, pois há itens NPI como euforia que são raros, mesmo com um escore de CDR de 3. Inversamente, a experiência clinica indica que raramente há um paciente mostrando apenas um item especifico e nada dos restantes. Em vez disso, os sintomas do BPSD ocorrem em várias combinações ou conjuntos. Por exemplo, um conjunto frequente de AD poderia, por exemplo, ser agressão, agitação, vaguear, repetitividade, enquanto um conjunto frequente de Demência

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Vascular podería, por exemplo, ser confusão e inquietação, mas a frequência e a gravidade dos itens de NPI estão sujeitas a alterações, por exemplo, dia a dia, mas especialmente durante a progressão da doença (Kazui et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Johnson DK et al. Neuropsychiatric profiles in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 25 (4) : 326-332 (2011)) . Como um determinado paciente pode apresentar um conjunto de vários sintomas de relevância clínica de uma só vez, há uma elevada necessidade médica em tratamentos que podem atingir vários conjuntos de sintomas ou toda a gama de sintomas de BPSD, independentemente de qualquer hipótese fisiopatológica predominante no momento da doença.

[227] A prevalência de delírios é bastante baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (0,4-2,4%), mas é aumentada em sujeitos com comprometimento cognitivo leve (MCI; 3,1-3,4%) e acentuadamente aumentada na demência (18,0 -31,0%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A PopulationBased Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). A prevalência de alucinações também é baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (0,4-0,6%), mas é aumentada em

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99/307 sujeitos com MCI (0,6-1,3%) e demência (10,5-16,0%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A PopulationBased Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

[228] Tanto delírios quanto alucinações são parte ou sintomas da psicose em várias doenças neurológicas e psiquiátricas e estados de doença. Os neurolépticos têm sido tradicionalmente usados off-label para tratar esses sintomas faute-de-mieux na demência; no entanto, com muito poucas exceções, os neurolépticos típicos e atípicos aumentam a incidência de eventos adversos de CV e mostram uma taxa de mortalidade acentuadamente aumentada quando usados off-label na demência. Portanto, o FDA emitiu um aviso de caixa negra contra seu uso off-label fora da esquizofrenia, o que deixa poucas opções terapêuticas para tratar esses sintomas de BPSD na demência. Neste fundo, uma classe completamente diferente, isto é, antagonistas do receptor 5-HT2A e agonistas inversos, demonstrou um perfil de eficácia do tipo antipsicótica em estudos pré-clínicos (Weiner et al. 5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther 299(1):268-76 (2001)). Vários antagonistas do receptor 5HT2a e agonistas inversos têm estado em desenvolvimento para indicações neuropsiquiátricas e houve relatos de efeitos antipsicóticos benéficos obtidos com os compostos, tais como

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100/307 eplivanserina (Meltzer HY et al. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161: 975-84 (2004)). O agonista inverso do receptor 5-HT2A, o pimavanserin reduziu significativamente os sintomas psicóticos, que inclui alucinações e ilusões, em pacientes com doença de Parkinson moderada a grave (Cummings J et al. Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebocontrolled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014)) e foi aprovado pela FDA especificamente para o tratamento desses sintomas em PDD. Em pacientes com demência da doença de Alzheimer, o polimorfismo HTR2A T102C é um fator de risco significativo para psicose com OR alélico de 2.191 para o alelo C que aumentou para 5.143 para o genótipo CC homozigoto (Ramanathan S, Glatt SJ. Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia: meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 17 (10) :839-46 (2009)) .

[229] Dextrometorfano possui propriedades de bloqueio de canal do receptor NMDA e sabe-se que os bloqueadores de canal do receptor NMDA, tais como fenciclidina ou cetamina, possuem propriedades psicotomiméticas em vez de antipsicóticas. Há relatos de psicose induzida por dextrometorfano em humanos (Miller SC. Dextromethorphan psychosis, dependence and physical withdrawal. Addict Biol 10(4):325-7 (2005)). Essas propriedades psicoativas do dextrometorfano podem ser uma função de sua degradação metabólica, resultando na produção de dextrorfano (Zawertailo LA et al. Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol 25(1) :71-9 (2010)) . Os efeitos psicoativos do dextrometorfano observados

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101/307 em alguns sujeitos não excluem a possibilidade de que o dextrometorfano também tenha propriedades antipsicóticas sob certas circunstâncias. De fato, foi relatado que o dextrometorfano, mas não o seu metabolite dextrorfano, atenuou os comportamentos motores induzidos pela fenciclidina em ratos (Székely JI et al. Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan. Pharmacol Biochem Behav 40 (2) :381-6 (1991)) . A metanálise dos estudos randomizados controlados de outro bloqueador de canal do receptor NMDA, a memantina, em pacientes com doença de Alzheimer indicou que a memantina induz melhoria significativa nos delírios (Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).

[230] Agitação e agressão são agrupadas como um item na escala NPI. A prevalência de agitação e agressão é baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (2,8-2,9%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (9,1-11,3%) e demência (30,3-40%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). Portanto, esse item de NPI é um dos mais

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102/307 prevalentes e ao mesmo tempo difícil de tratar os sintomas clinicos de BPSD.

[231] Estudos pré-clinicos indicam que ο bloqueio de receptores 5-HT₂a reduz a agressão em roedores de laboratório (Sakaue M et al. Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice. Jpn J Pharmacol 89(1):8992 (2002)). Dados genéticos humanos indicam que os escores em três das quatro subescalas do Questionário de Agressão de BussPerry (Hostilidade, Raiva e Agressão Fisica) mostram associação significativa com o alelo HTR2A rs7322347 T (Banlaki Z et al. Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A) gene as possible predisposal factor for aggressive traits. PLoS One 10(2) :e0117792 (2015)) . Em um estudo de caso-controle em sujeitos chineses com AD, a agressão em AD foi significativamente associada ao polimorfismo do receptor 5HT_2A, tal como o T102C (Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)).

[232] Vários bloqueadores de canais de receptores de NMDA atenuam comportamentos agressivos em camundongos e esses efeitos podem ser dificeis de separar da ação sedativa (Belozertseva IV, Bespalov AY. Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice. AggrBehav 25:381-396 (1999)) . Em pacientes com provável doença de Alzheimer e agitação clinicamente significativa, a combinação de dextrometorfano-quinidina reduziu os escores de Agitação/Agressão do NPI (Cummings JL et al. Effect of Dextromethorphan-Quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 314 (12) :1242-54 (2015))) . Uma metanálise de estudos

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103/307 randomizados controlados de outro bloqueador não seletivo do canal do receptor NMDA, a memantina, em pacientes com doença de Alzheimer indicou que a memantina também induz melhoria significativa na agitação/agressão (Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).

[233] A prevalência de disforia/depressão é moderada na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (7,2-11,4%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (20,1-27,0%) e é um dos problemas mais prevalentes em demência (32,3-42%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

[234] Estudos pré-clínicos utilizando a recompensa por estimulação do cérebro indicou que o antagonismo dos receptores 5-HT₂a pode neutralizar disforia induzida por neurolépticos convencionais, tais como o haloperidol (Benaliouad F et al. Blockade of 5-HT2a receptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward. Neuropsychopharmacology 32(3) :551-61 (2007)) . Antagonistas do receptor 5-HT₂a exercem efeitos do tipo antidepressivo em modelos pré-clínicos sensível a fármacos antidepressivos

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104/307 clinicamente utilizados (Marek GJ et al. The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine. Neuropsychopharmacology 30: 2205-2215 (2005); Patel JG et al. The highly selective 5-hydroxytryptamine (5-HT)2A receptor antagonist, EMD 281014, significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test. Synapse 52: 73-75 (2004)).

[235] Foi demonstrado que os bloqueadores dos canais de receptores NMDA, tal como o dextrometorfano, possuem propriedades semelhantes a antidepressivos em modelos préclínicos (Sakhaee E et al. The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect of dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test. Biomed Pharmacother 85:627-634 (2017)). Dos bloqueadores dos canais de receptores NMDA, a cetamina tem comprovada atividade antidepressiva rápida e robusta em pacientes com distúrbio depressivo principal resistente ao tratamento (Singh JB et al. A DoubleBlind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 173(8):816-26 (2016)). Dextrometorfano administrado em combinação com quinidina também exerce ação antidepressiva em humanos (Murrough JW et al. Dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression: A proof of concept clinical trial. J Affect Disord 218:277-283 (2017)). 0 dextrometorfano não é um bloqueador seletivo dos canais do receptor NMDA e é mais potente nos transportadores de serotonina e norepinefrina, bem como nos receptores sigma-1

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105/307 que podem contribuir para os efeitos terapêuticos do dextrometorfano (Stahl SM. Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine: comparison with ketamine. CNS Spectrums 18: 225-227 (2013)) . Embora os transportadores de monoamina sejam alvos dos antidepressivos mais usados atualmente, também foi encontrado que os receptores sigma-1 contribuem para os efeitos semelhantes ao antidepressivo do dextrometorfano em animais de laboratório (Nguyen L et al. Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PLoS One 9(2):e89985 (2014)).

[236] A prevalência de apatia é baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (3,2-4,8%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (14,7— 18,5%) e demência (35, 9-49%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al.

Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). Em um estudo de caso-controle em sujeitos Chineses com AD, a apatia em AD foi significativamente associada ao polimorfismo do receptor 5-HT2A, tal como o T102C (Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)). A apatia é um sintoma frequentemente observado em pacientes com esquizofrenia e pertence ao grupo de sintomas negativos. Os antagonistas dos

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106/307 receptores 5-HT2A reduzem a gravidade dos sintomas negativos em pacientes com esquizofrenia (Davidson M et al. Efficacy and Safety of MIN-101: A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry DOI: 10.1176/appi. ajp.2017.17010122 (2017); Meltzer HY et al. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161 (6) :975-84 (2004)) .

[237] É relatado que os bloqueadores de canal de receptor NMDA, tais como a memantina, reduzem a apatia em certos pacientes com doenças neurodegenerativas (Links KA et al. A case of apathy due to frontotemporal dementia responsive tomemantine. Neurocase 19(3):256-61 (2013)) ou com os sintomas negativos na esquizofrenia (Paraschakis A. Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014 : 384783 (2014)) .

[238] A prevalência de ansiedade é baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (5,0-5,8%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (9,914,1%) e demência (21,5-39%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

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[239] Antagonistas do receptor 5-HT2A exercem ansiolítica em vários modelos pré-clínicos, em particular modelos de medo condicionado (Adamec R et al. Prophylactic and therapeutic effects of acute systemic injections of EMD 281014, a selective serotonin 2A receptor antagonist on anxiety induced by predator stress in rats. Eur J Pharmacol 504(1-2):79-96 (2004); Millan MJ. The neurobiology and control of anxious states. Progr Neurobiol 70: 83-244 (2003)). Nos seres humanos, o bloqueio dos receptores 5-HT2A atenua processamento emocional no cortex orbitofrental envolvido na avaliação de estímulos socialmente relevantes (Hornboll B et al. Pharmacological blockade of 5-HT2A receptors reduces orbitofrental activation during processing of fearful and angry faces in healthy subjects. NeuroImage 47: S39-S41 (2009)). O antagonista do receptor 5-HT2, serazepina (CGS-15040A), demonstrou eficácia em ensaios clínicos em pacientes com distúrbio de ansiedade generalizada (Katz RJ et al. Serotonergic (5-HT2) mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 34: 41-44 (1993)) .

[240] Tal como outros membros da classe antagonista do receptor NMDA (Chojnacka-Wójcik E et al. Glutamate receptor ligands as anxiolytics. Curr Opin Investig Drugs 2(8):1112-9 (2001)), observou-se que o dextrometorfano induz efeitos semelhantes ao ansiolítico em animais de laboratório dentro de um certo intervalo de doses (Dere E et al. NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodilmodulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice. BehavPharmacol 14(3):245-9 (2003)). Os efeitos ansiolíticos pré-clínicos do dextrometorfano podem estar relacionados não apenas à inibição da função do receptor NMDA,

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108/307 mas também à interação com os receptores sigma-1 (Kamei H et al. ( + )-SKF-10, 047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the activation of phenytoin-regulated sigma 1 sites. Eur J Pharmacol 299(1-3):21-8 (1996)). Em pacientes com AD, o tratamento com outro bloqueador não seletivo dos canais de receptores NMDA, a memantina, diminui significativamente os escores da subescala NPI para ansiedade (Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)).

[241] A prevalência de euforia/euforia é muito baixa na população em geral e em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (0,3-0,4%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (0,6-1,3%) e demência (3,1-7%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

[242] Os estudos PET em humanos estabeleceram uma correlação positiva das alterações induzidas por fármacos psicoestimulantes nos escores da escala analógica da euforia com a diminuição do potencial de ligação ao receptor de racloprida[11C] (BP) no núcleo caudado e no putâmen consistente com um aumento na dopamina endógena. (Drevets WC. Amphetamineinduced dopamine release in human ventral striatum correlates

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109/307 with euphoria. Biol Psychiatry 49(2):81-96 (2001)). Um agonista não seletivo de 5-HT2A, psilocibina, reduziu significativamente a BP racloprida[11C] no estriado ventral que se correlacionou com a despersonalização associada à euforia (Vollenweider FX et al. 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man — a PET study with racloprida [ 11C] . Neuropsychopharmacology 20(5):424-33 (1999)).

[243] Dados pré-clinicos indicaram que a maioria dos neurônios piramidais corticais pré-frontais que se projetam nos núcleos dorsal da rafe e na área tegmental ventral expressam receptores 5-HT2A (Vazquez-Borsetti P. et al. Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT2A receptors. Cereb Cortex 19:1678-86 (2009)). Consequentemente, o bloqueio de receptores 5-HT2A pré-frontais podem modular neurônios piramidais que se projetam para o cérebro médio e assim inibir o sistema dopaminérgico no mesencéfalo (Erbdrup BH et al. Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 20(9):1211-1223 (2011)). O sistema mesencéfalo dopaminérgico também está sob controle de projeções colinérgicas, tais como as originadas na habênula, e a atividade dessas projeções é modulada por receptores nicotinicos de acetilcolina contendo α3β4 (McCallum SE et al. α3β4 nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute nicotine in vivo. Neuropharmacology 63(3):434-40 (2012)). O antagonismo nos receptores de acetilcolina nicotínica contendo α3β4 está associado a vários efeitos atribuídos ao tônus reduzido de dopamina (Maisonneuve IM, Glick

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SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)). Os receptores de acetilcolina nicotinicos contendo α3β4 são um dos principais alvos do dextrometorfano (Taylor CP et al. Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. PharmacolTher 164:170-82 (2016)) .

[244] A prevalência de desinibição é baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (0,9-1,6%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (3,1— 4,7%) e demência (12,7-17%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

[245] As alterações no equilíbrio de atividade funcional dentro do sistema 5-HT estão na base do controle de impulsos e estudos pré-clinicos sugerem que o receptor 5-HT2A regula o comportamento impulsivo, incluindo tanto desinibição inerente e induzida (Anastasio NC et al. Serotonin (5hydroxytryptamine) 5-HT(2A) receptor: association with inherent and cocaine-evoked behavioral disinhibition in rats. BehavPharmacol 22 (3) :248-61 (2011)) .

[246] Em seres humanos, há associações significativas entre os niveis elevados de impulsividade

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111/307 comportamental e certos polimorfismos de 5-HT2A, tal como o genótipo C/C de rs6313 (Jakubczyk A et al. The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism is associated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients. J Psychiatr Res 46(1):44-9 (2012)). Os seres humanos com o genótipo A/A do polimorfismo HTR2A 1438A/G têm escores mais altos de impulsividade não adaptativa (Tomson K et al. Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor gene polymorphism on impulsivity: Dependence on cholesterol levels. J Affect Disord 206:23-30 (2016)). Do ponto de vista neuroanatômico, sabe-se que o neocórtex é rico em receptores 5-HT2A e a desinibição comportamental em doenças neurodegenerativas, tal como a variante comportamental demência frontotemporal, está correlacionada com a espessura cortical do giro parahipocampal direito, cortex orbitofrental direito e insula direita (Santillo AF et al. Grey and White Matter ClinicoAnatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease. PLoS One 11 (10) : eOl64122 (2016)).

[247] A combinação de dextrometorfano e quinidina tem efeitos terapêuticos positivos em pacientes com afeção pseudobulbar (PBA), (Pioro EP. Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA®) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17; 3 (1) :15-28 (2014)). PBA pode ocorrer em associação com uma variedade de doenças neurológicas, tais como esclerose lateral amiotrófica, distúrbios extrapiramidais e cerebelares, esclerose múltipla, lesão cerebral traumática, doença de Alzheimer, acidente vascular cerebral e tumores cerebrais. PBA é uma síndrome de desinibição, na qual as vias que envolvem serotonina e glutamato são interrompidas (Ahmed A, Simmons Z. Pseudobulbar

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112/307 affect: prevalence and management. Ther Clin Risk Manag 9:4839 (2013)) . A metanálise dos estudos randomizados controlados de outro bloqueador não seletivo de canal do receptor NMDA, a memantina, em pacientes com doença de Alzheimer indicou que a memantina induz melhoria significativa na desinibição (Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).

[248] A prevalência de irritabilidade/labilidade é baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (4,6-7,6%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (14,7-19,4%) e demência (27-36%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

[249] Os estudos de ressonância magnética funcional para animais e humanos apontaram para um envolvimento especifico do receptor 5-HT2A na projeção regulatória de feedback cortical pré-frental (PFC) na amígdala. Como esse receptor é altamente expresso nas áreas do córtex pré-frontal, ele afeta o controle inibitório de ações baseadas na emoção e controladas pela emoção, como vários comportamentos relacionados ao impulso (Azn ar S, Klein AB. Regulating prefrontal cortex activation: an emerging role for the 5-HT₂A

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113/307 serotonin receptor in the modulation of emotion-based actions? Mol Neurobiol 48(3):841-53 (2013)).

[250] A combinação de dextrometorfano e quinidina tem efeitos terapêuticos positivos em pacientes com afeção pseudobulbar caracterizada por instabilidade emocional, choro ou risada descontrolada que pode ser desproporcional ou inapropriada para o contexto social (Pioro EP. Review of Dextromethorphan 20 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA®) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17; 3 (1) :15-28 (2014)). Em pacientes com AD, o tratamento com outro bloqueador não seletivo do canal receptor NMDA, a memantina, diminui significativamente os escores do item de NPI quanto à irritabilidade/labilidade (Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)). A metanálise dos estudos randomizados controlados de memantina em pacientes com doença de Alzheimer indicou que a memantina era superior ao controle da irritabilidade/labilidade (Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).

[251] A prevalência de atividade motora aberrante é baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (0,4-0,6%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (1,3-3,8%) e demência (16-32%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A PopulationBased Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in

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114/307 dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

[252] Verificou-se que o comportamento motor aberrante na AD está significativamente associado ao polimorfismo do receptor 5-HT2A, tal como o T102C (Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19 (6):523-6 (2004); Pritchard AL et al. Role of 5HT 2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 29(3):341-7 (2008)).

[253] O comportamento motor aberrante em vários estados de doenças neurológicas, tais como a doença de Parkinson, deve-se a processos de plasticidade anormais nos gânglios basais que podem ser expressos como sensibilização comportamental sensível ao bloqueio do receptor de glutamato/NMDA (Chase TN et al. Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders. Neurotox Res 5(1-2):139-46 (2003)) e antagonismo nos receptores α3β4 (Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. PharmacolBiochemBehav 75(3):607-18 (2003)), dois dos alvos receptores do dextrometorfano (Taylor CP et al. Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. PharmacolTher 164:170-82 (2016)).

[254] A prevalência de distúrbios comportamentais noturnos é moderada na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (10,9%), mas é

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115/307 aumentada em sujeitos com MCI (13,8-18,3%) e demência (27,4— 39%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288 (12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

[255] Os receptores 5-HT2A desempenham um papel importante na regulação do sono (Vanover KE, Davis RE. Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep 2:139-50 (2010)) . Em um ensaio clínico que avaliou a segurança e a eficácia de pimavanserina agonista inversa do receptor 5-HT2A em pacientes com doença de Parkinson moderada a grave, os participantes relataram melhorias no sono noturno e na vigília diurna para pimavanserina em comparação com o placebo (Cummings J et al. Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebocontrolled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014)). Outro agonista inverso do receptor 5-HT2A, eplivanserina, demonstrou eficácia clínica em doentes com insônia (European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Sliwens (Eplivanserin), 18 de março de 2010, London. EMA/CHMP/90435/2010 ) .

[256] A metanálise dos estudos randomizados controlados de outro bloqueador não seletivo do canal do receptor NMDA, a memantina, em pacientes com doença de Alzheimer indicou que a memantina induz melhoria significativa

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116/307 nos distúrbios noturnos/distúrbios do ritmo diurno (Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)). Nos pacientes com AD, a memantina foi eficaz na redução do sono fragmentado e a polissonografia revelou um sono total mais prolongado, aumentos na eficiência do sono e no tempo gasto no estágio II e diminuições no despertar noturno, no índice de movimento periódico dos membros e no tempo gasto no estágio I (Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)).

[257] A prevalência de anormalidades no apetite e na alimentação é baixa na população em geral, em pessoas com envelhecimento cognitivo normal (5,3%), mas é aumentada em sujeitos com MCI (10,4-10,7%) e demência (19,6-34%) (Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A PopulationBased Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

[258] A serotonina desempenha um papel importante na emergência e manutenção de vários tipos de distúrbios alimentares (Steiger H. Eating disorders and the serotonin connection: state, trait and developmental effects. J Psychiatry Neurosci 29(1):20-9 (2004)). 0 gene que codifica

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117/307 o receptor 5-ΗΤ2Α (HTR2A) tem sido implicado como candidato funcional em muitos fenótipos neuropsiquiátricos, incluindo distúrbios alimentares (Norton N, Owen MJ. HTR2A: association and expression studies in neuropsychiatric genetics. Ann Med 37(2) :121-9 (2005)) . O comportamento alimentar e o apetite também são modulados por um dos alvos receptores do transportador de dextrometorfano, serotonina, que é afetado em pacientes com distúrbios alimentares (Spies M et al. The serotonin transporter in psychiatric disorders: insights from PET imaging. Lancet Psychiatry 2(8):743-55 (2015)).

[259] Assim, as evidências atuais sugerem que a fisiopatologia de doenças neurodegenerativas, tais como a doença de Alzheimer, é complexa, envolve múltiplos substratos neuroanatômicos, mecanismo neuroquímico e neurofarmacológico, resultando no seguinte: i) um modo de ação terapêutico (TMA) pode ser usado para tratar mais de um item BPSD clinicamente diagnosticável (por exemplo, um sintoma de NPI ou um conjunto de sintomas); ii) um TMA pode ser usado para tratar sintomas de duas ou mais doenças neurodegenerativas clinicamente distintas (por exemplo, AD, PD, DLB, FTLD, etc.), como ilustrado pelo perfil de eficácia emergente do Nuplazid®; iii) é improvável que um único TMA cubra todo o espetro dos sintomas de BPSD; iv) um único TMA pode não produzir um benefício terapêutico máximo possível contra um único sintoma de BPSD ou um conjunto de sintomas.

[260] Assim, em contraste com a eficácia clínica limitada exercida por uma terapia MTA única com pimavanserina (Nuplazid®; Ballard C et al. Evaluation of the safety, tolerability, and efficacy of pimavanserin versus placebo in patients with Alzheimer's disease psychosis: a phase 2,

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118/307 randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Neurology (2018) 17: 213-22), a terapia combinada compreendendo vários MTAs representados por compostos de Fórmula I e compostos de Fórmula II proporciona uma eficácia mais ampla e mais forte.

[261] Uma modalidade é um método de tratamento de sintomas comportamentais e psicológicos de demência em um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administrar uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula II (DEX) e um ou mais agentes selecionados do grupo que compreende Antagonista do receptor 5-HT2A, agonista inverso do receptor 5-HT2A e inibidor CYP2D6. Em outra modalidade, o agente é um Agente Duplo (DA) que possui propriedades tanto do antagonista do receptor 5-HT2A como do inibidor CYP2D6. Em outra modalidade, o agente é um DA que possui propriedades tanto do agonista inverso do receptor 5HT2A como do inibidor CYP2D6. Em uma outra modalidade, o DA é um composto de Fórmula I.

[262] DEX é um agonista do receptor σ2, um antagonista de N-metil-D-aspartato (NMDA), e um antagonista do receptor nicotínico (Χ3β4. A captação de noradrenalina e serotonina também é inibida. Várias doenças e síndromes neuropsiquiátricas, tais como a doença de Alzheimer e sintomas comportamentais e psicológicos de demência envolvem desregulação dos sistemas de neurotransmissores glutamatérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos e norepinefrinérgicos. Por conseguinte, em outra modalidade, a composição compreende um antagonista do receptor NMDA, tais como cetamina, metadona, memantina, amantadina, dextropropoxifeno, cetobemidona e dextrometorfano (Jamero et

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119/307 al., The Emerging Role of NMDA Antagonists in Pain Management, US Pharm. 36(5):HS4-HS8 (2011); Sang, NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: experimental methods to clinical trials, J Pain Symptom Manage. 19 (1 Suppl) S21-5 (2000); incorporados aqui integralmente por referência). Em outra modalidade, a composição é uma combinação de um composto de Fórmula I e cetamina, metadona, memantina, amantadina, dextropropoxifeno, cetobemidona ou dextrometorfano. O composto de Fórmula I forma a combinação como mistura, complexo, conjugado, composto com ligação covalente ou um sal.

[263] Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende um composto de fórmula I e um composto de fórmula II (exemplificado por SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™) . Outra modalidade é um método de tratamento de um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo a etapa de administração de uma composição farmacêutica compreendendo SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[264] Os sintomas psicológicos da demência envolvem desregulação dos sistemas de neurotransmissores glutamatérgicos, colinérgicos, serotoninérgicos e norepinefrinérgicos. Portanto, uma modalidade é um método de tratamento de sintomas comportamentais e psicológicos de demência. Outra modalidade é o tratamento de uma pessoa necessitada, compreendendo a administração de uma composição compreendendo um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II para melhorar anormalidades no EEG, comportamento, cognição e reduzir convulsões, bem como melhorar anormalidades respiratórias, capacidades motoras, densidade óssea e disfunção GI. Outra modalidade é o tratamento de uma pessoa necessitada, compreendendo a administração de uma composição

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120/307 compreendendo DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ para melhorar anormalidades no EEG, comportamento, cognição e reduzir convulsões, bem como melhorar anormalidades respiratórias, capacidades motoras, densidade óssea e disfunção GI. Outra modalidade é um tratamento de uma pessoa necessitada, compreendendo administrar uma composição compreendendo DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ no tratamento de outras doenças e condições, incluindo distúrbio involuntário de expressão emocional (IEED) ou afeção pseudobulbar (PBA), doenças neurodegenerativas, dor neuropática e lesões cerebrais.

[265] Outra modalidade é uma composição que compreende um composto de DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ sozinho ou em combinação com outros fármacos, como analgésicos (por exemplo, acetaminofeno), antihistamínicos (por exemplo, clorfeniramina), descongestionantes (por exemplo, pseudoefedrina) e/ou expectorantes (por exemplo, guaifenesina).

[266] O dextrometorfano é metabolizado em metabolitos ativos no fígado, iniciando com O- e N-desmetilação para formar metabolitos primários DO e 3-metoxi-morfinano, além de N- e O-desmetilados, respectivamente, com 3-hidroximorfinano. O principal catalisador metabólico é a enzima do citocromo P450 2D6 (CYP2D6), responsável pelas reações de 0desmetilação do dextrometorfano e 3-metoximorfinano. A Ndesmetilação de dextrometorfano e DO é catalisada por enzimas da família CYP3A relacionada. Os conjugados de DO e 3hidroximorfinano podem ser detectados no plasma e na urina humanos poucas horas após a sua ingestão. DO é uma substância mais notável por seus efeitos psicoativos.

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[267] SGL é um agonista inverso do receptor 5HT2A e inibidor CYP2D6. SGL inibe respostas a 5-HT mediado por receptores 5-HT2A, como agregação plaquetária, vasoconstrição e proliferação de músculo liso vascular. SGL (MCI-9042) foi demonstrado que têm a mesma afinidade que a ritanserina para os receptores 5-HT2A (Nishio et al., Binding affinity of a compound of formula I or sarpogrelate, a new antiplatelet agent, and its metabolite for serotonin receptor subtypes. Arch Int Pharmacodyn Ther. 331(2):189-202 (março a abril de 1996); incorporado por referência em sua totalidade). 0 bloqueio de receptores 5-HT2A pode inibir a formação de trombos, suprime a agregação plaquetária e inibe a proliferação celular de músculo liso vascular (Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery. J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (abril de 1995); incorporado por referência em sua totalidade). Portanto, uma modalidade é um método de tratamento de um paciente em necessidade do mesmo compreendendo a administração de uma composição compreendendo um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[268] Outra modalidade é o método de tratamento em que o paciente sofre de uma doença ou distúrbio compreendendo doença arterial periférica, por exemplo, doença de Raynaud e claudicação intermitente; hipertensão pulmonar (Saini et al., 2004; incorporado por referência em sua totalidade), angina de peito (Kinugawa et al., 2002; incorporado por referência em totalidade) e/ou diabetes

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122/307 mellitus (Pietraszek et al., 1993; Ogawa et al., 1999; incorporado por referência em sua totalidade). Em outra modalidade, o método de tratamento de um paciente após implante de stent coronário compreendendo um composto de Fórmula I, e é útil em reestenose (Doggrell, sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, Volume 13, N.° 7 (2004); incorporado por referência em sua totalidade).

[269] DO é uma substância mais notável pelos seus efeitos psicoativos que provavelmente surgem do bloqueio de receptores NMDA. DO tem uma afinidade substancialmente mais alta para os receptores NMDA em comparação com a do DEX. Os efeitos psicoativos adversos do DEX foram associados ao seu metabolismo a DO (Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (agosto de 2016); incorporado por referência em sua totalidade). Portanto, outra modalidade é um método para reduzir os efeitos adversos do DEX durante o tratamento de um paciente em necessidade do mesmo, compreendendo o passo de administrar uma composição farmacêutica compreendendo DEX e um ou mais agentes selecionados do grupo que compreende antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, e inibidor CYP2D6. Em outra modalidade, o agente é um agente com propriedades de ambos o antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A e do inibidor de CYP2D6. Em outra modalidade, o agente é um agente com propriedades de ambos o agonista inverso do receptor 5-HT2A e do inibidor de CYP2D6. Em outra modalidade, o agente é um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

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[270] Outra modalidade é uma composição compreendendo (6)—1—{2 —[2-(3-metoxifenil)etil]-fenoxi}-3(dimetilamino)-2-propanol (M-l) (Nagatomo et al., 2004; Saini et al., 2004; incorporado por referência em sua totalidade), um agonista inverso do receptor 5-HT2A e inibidor CYP2D6.

[271] O citocromo CYP2D6 geneticamente polimórfico foi implicado no metabolismo de muitos agentes antipsicóticos, incluindo tioridazina, perfenazina, clorpromazina, flufenazina, haloperidol, zuclopentixol, risperidona e sertindol (Michalets, 1998). Essa enzima também é importante no metabolismo de outros fármacos comumente prescritos para pacientes com distúrbios psiquiátricos, por exemplo, antidepressivos tricíclicos (nortriptilina, desipramina, amitriptilina, imipramina e clomipramina) e inibidores seletivos da recaptação de serotonina, incluindo fluoxetina e paroxetina (Taylor e Lader, 1996; Sproule et al., 1997; incorporados por referência em sua totalidade). Esperase que os fármacos que inibem essas enzimas causem aumentos na concentração plasmática de antipsicóticos coadministrados (Goff, 1993; Ereshefsky, 1996; Michalets, 1998; incorporados por referência em sua totalidade). Esses aumentos podem, por sua vez, levar ao desenvolvimento ou agravamento dos efeitos colaterais induzidos por antipsicóticos, incluindo toxicidade cardíaca, efeitos colaterais anticolinérgicos ou hipotensão ortostática (Ereshefsky, 1996; Desta et al., 1999; incorporados por referência na sua totalidade).

[272] Muitos fármacos antipsicóticos inibiram a O-desmetilação de DEX catalisada por CYP2D6. Entre os antipsicóticos testados, a tioridazina e a perfenazina foram os inibidores mais potentes e diminuíram a taxa de formação de

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DO para 26,5 e 19,7% da atividade de controle a 10 microM e 11,4 e 10,7% da atividade de controle a 25 microM, respectivamente. A potência inibidora desses fármacos na 0desmetilação de DEX foi comparável ao efeito inibitório de 10 a 25 microM de quinidina. Os valores médios de IC50 estimados para tioridazina e perfenazina foram 2,7 + 0,5 e 1,5 + 0,3 micro M, respectivamente. O IC50 da quinidina, um potente inibidor do CYP2D6, foi estimado em 0,52 + 0,2 microM nessas condições. Os IC50 estimados de clorpromazina, flufenazina e haloperidol foram 9,7, 16,3 e 14,4 microM, respectivamente. Cistiotixeno, clozapina e risperidona exibiram inibição mais fraca do que os outros fármacos testados, com ICsos médios estimados como sendo 136,6, 92,2, e 39,1 microM, respectivamente (Shin et al., Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450 (Cyp) Isoforms in Vitro: Preferential Inhibition of CYP2D6, Drug Metabolism And Disposition, Vol. 27, No. 9 (1999); incorporado na sua totalidade por referência).

[273] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da invenção compreende um ou mais inibidores do CYP2D6, tais como, entre outros, Ajmalina, Amiodarona, Amitriptilina, Aprindina, Azelastina, Celecoxib, Clorfeniramina, Clorpromazina, Difenhidramina, Doxorrubicina, Fluoxetina, Flufenazina, Fluvastatin, Fluvoxamina, Haloperidol, Imipramina, Indinavir, Lasoprazole, Levomepromazina, Lopinavir, Loratadina, Mequitazina, Metadona, Metoclopramida, Mibefradil, Moclobemida, Nelfinavir, Nevirapina, Nicardipina, Norfluoxetina, Paroxetina, Perfenazina, Pimozida, Terfenadina, Tioridazina, Cimetidina, Quinidina, Cisaprida, Citalopram, Clomipramina, Clozapina,

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Cocaína, Desipramina, Ranitidina, Risperidona, Ritonavir, Saquinavir, Sertralina, Terbinafina, Ticlopidina, Trifluperidol, Venlafaxina e Yohimbina.

[274] Em uma modalidade, a invenção é uma combinação de um antagonista do receptor 5HT2A e um inibidor do CYP2D6, proporcionando uma vantagem terapêutica do antagonismo simultâneo do receptor 5HT2A e da inibição 2D6. Em outra modalidade, a invenção é uma combinação de um agonista inverso do receptor 5HT2A e um inibidor CYP2D6, proporcionando uma vantagem terapêutica do agonismo inverso simultâneo do receptor 5HT2A e inibição 2D6. Um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ oferecem uma vantagem terapêutica única combinando a inibição do CYP2D6 e o agonismo inverso do receptor 5HT2A para melhorar a magnitude da resposta terapêutica ao DEX. Assim, a Fórmula I e um composto da Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ evitam possíveis riscos à saúde associados ao uso concomitante de um fármaco quinidina antiarritmico com DEX. Por conseguinte, uma modalidade é uma composição compreendendo a Fórmula I e um composto da Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[275] Algumas modalidades incluem um método para diminuir o número de doses e/ou dose diária total de dextrometorfano, um metabolito, um derivado ou um pró-fármaco do mesmo (DEX) que pode ser administrado enquanto aumenta a eficácia e salvaguarda a tolerabilidade e segurança, compreendendo oralmente administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

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[276] Algumas modalidades incluem um método para reduzir um evento adverso associado ao tratamento compreendendo a coadministração de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ ao sujeito em necessidade de tratamento com DEX e/ou um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, em que O sujeito corre o risco de experimentar o evento adverso como resultado do tratamento com DEX e/ou um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[277] Algumas modalidades incluem um método para diminuir os níveis plasmáticos de DO compreendendo a coadministração de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que o composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ é administrado no primeiro dia de pelo menos dois dias de tratamento com DEX, em que ocorre uma diminuição no nível de DO do plasma no primeiro dia em que um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ são administrados, em comparação com a mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de Fórmula I.

[278] Outra modalidade é um método para diminuir os níveis plasmáticos de DO, compreendendo a coadministração de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, por pelo menos oito dias consecutivos, a um sujeito que precise de tratamento com DEX, em que, no oitavo dia, o nível

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127/307 plasmático de DO é menor que o DO nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de Fórmula I por oito dias consecutivos.

[279] O antagonista do receptor 5-HT2A/agonistas inversos, tal como um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, podem ser usados para melhorar as propriedades terapêuticas do DEX, como no tratamento de distúrbios neurológicos. Um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, independentemente da estereoquímica, podem ser eficazes na inibição ou redução do metabolismo do DEX em alguns sujeitos, conseguido coadministrando um composto da Fórmula I e um composto da Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[280] Outra modalidade é um método de tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo a administração de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A e DEX a um sujeito em necessidade, em que o sujeito é um metabolizador extensivo de DEX.

[281] Outra modalidade é um método de tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo a administração de um antagonista, agonista inverso do receptor 5-HT2A e DEX a um sujeito em necessidade, em que o sujeito é um metabolizador extensivo de DEX.

[282] Outra modalidade é um método para aumentar os níveis plasmáticos de DEX em um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que o sujeito é um metabolizador extenso de DEX, compreendendo a coadministração de um composto de

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Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ para o sujeito.

[283] Outra modalidade é um método para inibir o metabolismo de DEX, compreendendo a administração de um composto de Fórmula I, ou um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, para um sujeito, em que o sujeito é um metabolizador extenso de DEX e em que DEX está presente no corpo do sujeito ao mesmo tempo que um composto de Fórmula I.

[284] Outra modalidade é um método para aumentar a vida metabólica de DEX, compreendendo a administração de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que o sujeito é um metabolizador extenso de DEX e em que DEX está presente no corpo do sujeito ao mesmo tempo como um composto de Fórmula I.

[285] Outra modalidade é um método para corrigir o metabolismo extensivo de DEX, compreendendo a administração de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, para um sujeito em sua necessidade.

[286] Outra modalidade é um método para melhorar as propriedades antitússicas do DEX, compreendendo a administração de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ em conjunto com a administração de DEX a um sujeito com necessidade de tratamento para tosse.

[287] Outra modalidade é um método de tratamento da tosse, que compreende a administração de uma combinação de

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129/307 um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ a um sujeito em sua necessidade.

[288] Outra modalidade é um método de tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo a administração de um composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ a um sujeito em necessidade do mesmo, em que o composto de Fórmula I e um composto de Fórmula II; ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ são administrados pelo menos uma vez por dia durante pelo menos oito dias.

[289] Outra modalidade é um método de tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo a administração de cerca de 5 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 400 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 50 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 5000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 300 mg/dia ou cerca de 150 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, ou uma quantidade necessária de um composto de Fórmula I e cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1 mg/dia, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 15 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 60 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 120 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 200 mg/dia, ou uma quantidade conforme exigido de DEX a um sujeito em sua necessidade.

[290] Outra modalidade é um método para aumentar os níveis plasmáticos de DEX em um sujeito que necessita de

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130/307 tratamento com DEX, em que o sujeito é um metabolizador extenso de DEX, compreendendo a coadministração de um composto de Fórmula I com DEX ao sujeito.

[291] Outra modalidade é um método de inibir o metabolismo de DEX, compreendendo a administração de um composto de Fórmula I, a um sujeito, em que o sujeito é um metabolizador extenso de DEX e em que DEX está presente no corpo do sujeito ao mesmo tempo como um composto de Fórmula I.

[292] Outra modalidade é um método para aumentar a vida metabólica de DEX, compreendendo a administração de um composto de fórmula I, a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que o sujeito é um metabolizador extenso de DEX e em que DEX está presente no corpo do sujeito ao mesmo tempo que um composto de fórmula I.

[293] Outra modalidade é um método para aumentar os niveis plasmáticos de DEX, compreendendo a coadministração de um composto de fórmula I e DEX a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que o composto de fórmula I é administrado no primeiro dia de pelo menos dois dias de coadministração de um composto de fórmula I, com DEX, em que ocorre um aumento no nivel plasmático de DEX no primeiro dia em que um composto de fórmula I e DEX é coadministrado, em comparação com a mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I.

[294] Outra modalidade é um método para aumentar os niveis plasmáticos de DEX, compreendendo a coadministração de um composto de fórmula I e DEX por pelo menos cinco dias consecutivos, a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que, no quinto dia, o nivel plasmático de DEX é superior ao nivel plasmático de DEX que seria alcançado pela administração

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131/307 da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I, por cinco dias consecutivos.

[295] Outra modalidade é um método para aumentar os níveis plasmáticos de DEX, compreendendo a coadministração de um composto de fórmula I e DEX por pelo menos seis dias consecutivos, a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que, no sexto dia, o nível plasmático de DEX é superior ao nível plasmático de DEX que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I, por seis dias consecutivos.

[296] Outra modalidade é um método de redução de um efeito mínimo de DEX, compreendendo a coadministração de um composto de fórmula I, com DEX a um sujeito que precise de tratamento com DEX, em que DEX tem um nível plasmático 12 horas após a administração conjunta um composto de fórmula I com DEX, que é pelo menos duas vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I.

[297] Outra modalidade é um método de redução de um efeito mínimo de DEX, compreendendo a coadministração de um composto de fórmula I, com DEX a um sujeito que precise de tratamento com DEX, em que DEX tem um nível plasmático 12 horas após a administração conjunta um composto de fórmula I com DEX, que é pelo menos duas vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de Fórmula I.

[298] Outra modalidade é um método de redução de um efeito mínimo de DEX, compreendendo a coadministração de um composto de fórmula I, com DEX a um sujeito que precise de tratamento com DEX, em que DEX tem um nível plasmático 12 horas

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132/307 após a administração conjunta um composto de fórmula I com DEX, que é pelo menos duas vezes o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de Fórmula I.

[299] Outra modalidade é um método para reduzir um evento adverso ou outras consequências indesejadas, tal como dependência associada ao tratamento por DEX, compreendendo a coadministração de um composto de Fórmula I e DEX a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que o sujeito está em risco de sofrer o evento adverso como resultado de ser tratado com DEX.

[300] Outra modalidade é um método de redução de um evento adverso associado ao tratamento por um composto de fórmula I, compreendendo a coadministração de DEX e um composto de fórmula I, a um sujeito em necessidade de um tratamento com o composto de Fórmula I, em que o sujeito corre o risco de experimentar o evento adverso como resultado de ser tratado com um composto de fórmula I.

[301] Outra modalidade é um método para melhorar as propriedades antitússicas do DEX, compreendendo a administração de um composto de fórmula I, em conjunto com a administração do DEX a um sujeito que necessita de tratamento para tosse.

[302] Outra modalidade é um método de tratamento da tosse, que compreende a administração de uma combinação de um composto de fórmula I e DEX a um sujeito em sua necessidade.

[303] Outra modalidade é um método de tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo a administração de um composto de fórmula I e DEX a um sujeito em necessidade do

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133/307 mesmo, em que o composto de fórmula I e DEX é administrado pelo menos uma vez por dia durante pelo menos 8 dias.

[304] Outra modalidade é um método de tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo a administração de uma composição compreendendo DEX, Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ a um sujeito em necessidade do mesmo, em que a DEX, Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ são administrados pelo menos uma vez por dia durante pelo menos 8 dias .

[305] Outra modalidade é um método de tratamento de um distúrbio neurológico compreendendo a administração de uma composição compreendendo DEX, Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ a um sujeito em necessidade do mesmo, em que o composto de fórmula I e DEX são administrados pelo menos uma vez por dia durante pelo menos 8 dias.

[306] Outra modalidade é um sistema de entrega oral de liberação sustentada para DEX, compreendendo uma composição compreendendo DEX, Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, e um veículo.

[307] Outra modalidade é um método para diminuir o número de doses de DEX que podem ser administradas sem perda de eficácia, compreendendo a administração oral de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo DEX e a Fórmula I ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ a um sujeito que precisa de tratamento com DEX.

[308] Outra modalidade é uma composição farmacêutica, forma de dosagem ou medicamento que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de DEX, uma quantidade

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134/307 terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[309] Em um aspecto, é fornecido um método para aumentar a vida útil metabólica do DEX, compreendendo a administração de antagonista/agonista inverso do receptor 5HT2A a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que o antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A é um inibidor de uma enzima CYP2D6 e em que DEX está presente no corpo do sujeito ao mesmo tempo que o inibidor de um CYP2D6. Em outra modalidade, a composição compreende DEX e Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[310] Em outro aspecto, é fornecido um método para prevenir eventos adversos associados ao tratamento por DEX, compreendendo a coadministração de antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A ou como um composto de fórmula I, a um sujeito que precise de tratamento com DEX, em que o sujeito corre o risco de experimentar o evento adverso como resultado de ser tratado com DEX.

[311] Em outro aspecto, é fornecido um método para o uso de antagonistas do receptor 5HT2A, tal como um composto de fórmula I, para melhorar as propriedades terapêuticas de DEX no tratamento de distúrbios neurológicos.

[312] Em outro aspecto, é fornecido um método de tratamento de um distúrbio ou doença compreendendo a administração de uma composição compreendendo antagonista do receptor 5HT2A e DEX a um sujeito em sua necessidade. Em outra modalidade, a composição compreende DEX e Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[313] Em outro aspecto, é fornecido um método para selecionar um antagonista/agonista inverso do receptor 5-

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HT2A para o uso em combinação com DEX em um sujeito em necessidade do mesmo.

[314] Outra modalidade, os antagonistas do receptor NMDA reduzem os aspectos físicos da expressão da dependência da morfina, medida pela retirada de naloxona precipitada (Bristow et al., Competitive and glycine: NMDA receptor antagonists attenuate withdrawal-induced behaviors and increased hippocampal acetylcholine efflux in morphinedependent rats. Neuropharmacology. 36: 241-250 (1997); Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 854-865 (1997); Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists. Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998); incorporados por referência na sua totalidade) e pode atenuar não apenas os componentes físicos, mas também afetivos e motivacionais dos estados de abstinência, bem como ânsia (Cornish et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83(2002); incorporados por referência na sua totalidade). Ao reduzir os sintomas de abstinência, esses medicamentos devem ser benéficos para os pacientes durante a fase de desintoxicação aguda do tratamento da dependência de opioides (Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained

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136/307 male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002); incorporados por referência em sua totalidade).

[315] Por conseguinte, uma modalidade é um método de tratamento de um sujeito com necessidade de tratamento para distúrbios ou doenças associadas ao vicio e abuso de substâncias, compreendendo a administração de DEX e Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[316] A exposição crônica à morfina resulta em várias adaptações bioquímicas do sistema receptor glutamatérgico no sistema límbico (Fitzgerald et al., Drugs of abuse and stress increase the expression of GluRl and NMDAR1 glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area: common adaptations among cross-sensitizing agents. J. Neurosci. 16: 274-282 (1996); incorporado por referência em sua totalidade). Aminoácidos excitatórios estão envolvidos na mediação de muitos efeitos neuroquímicos e comportamentais resultantes da exposição crônica a drogas abusivas, alguns dos quais podem ser prevenidos ou revertidos usando antagonistas glutamatérgicos (Inturrisi, Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence. Semin. Neurosci. 9: 110-119 (1997); incorporado na totalidade por referência). A autoadministração contínua de fármacos abusivos, incluindo opioides, resulta em um superestimulação da dopamina nos centros de recompensa do cérebro e em uma liberação aumentada de aminoácidos excitatórios, incluindo glutamato, levando ao desenvolvimento de tolerância e dependência que poderíam ser bloqueada por antagonistas do glutamato (Herman et al., Clinical medication development for opiate addiction: focus on nonopioids and opioid antagonists

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137/307 for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention. Semin. Neurosci. 9: 158-172 (1997); incorporado por referência em sua totalidade). Por conseguinte, uma modalidade é um método de tratamento de um sujeito que necessita de tratamento para distúrbios ou doenças associadas ao vício e abuso de substâncias resultantes da tolerância e dependência de opioides por meio da melhoria dos sintomas de abstinência de opiáceos e prevenção de recaídas, compreendendo a administração de DEX e Fórmula I ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[317] DEX proporciona neuroproteção dos neurônios da dopamina em vários modelos animais de doença de Parkinson baseada em inflamação (Li et al., Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock in mice. Biochemical Pharmacology. 69(2): 233-40 (2005); Liu et al., Dextromethorphan protects dopaminergic neurons against inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglial activation. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 305(1):212-8 (2003); Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal. 18(3): 589-91 (2004); Zhang et al., 3hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity. FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005); incorporados por referência em sua totalidade). 1-10 micro M de DEX protegeu os neurônios da dopamina contra redução induzida por lipopolissacarídeo (LPS) da captação de dopamina em culturas mistas primárias de neurônios-glia mesencéficos de ratos. Morfologicamente, em culturas tratadas com LPS, além da redução

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138/307 de uma abundância de neurônios dopaminérgicos, os dendritos dos neurônios dopaminérgicos remanescentes foram significativamente menos elaborativos do que os dos controles. Em culturas pré-tratadas com DEX (10 micro M) antes da estimulação com LPS, os neurônios da dopamina eram significativamente mais numerosos e os dendritos menos afetados. Neuroproteção significativa foi observada em culturas com DEX adicionado até 60 minutos após a adição de LPS. Assim, o DEX protege significativamente os neurônios da monoamina, não apenas no pré-tratamento, mas também no póstratamento (Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal, 18(3): 589-91 (2004); incorporado por referência em sua totalidade). Estudos em animais usando os modelos LPS e MPTP PD também mostram um poderoso efeito protetor do DEX (Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal, 18(3): 589-91 (2004); incorporado por referência em sua totalidade). Por conseguinte, uma modalidade é um método de tratamento de um sujeito necessitado de um tratamento para a doença de Parkinson compreendendo a administração de DEX e Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[318] O efeito neuroprotetor do DEX está associado à inibição da superativação das micróglias pela inibição da produção de ânions de superóxido da NADPH-oxidase, e esse efeito neuroprotetor do DEX não está associado à sua propriedade antagonista do receptor NMDA. Houve uma correlação entre a potência anti-inflamatória e a neuroproteção de antagonistas dos receptores NMDA, tais como MK801, AP5 e

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139/307 memantina, sugerindo que a neuroproteção de dopamina fornecida por DEX nos modelos neurodegenerativos relacionados à inflamação não é mediada pelo receptor NMDA. Esta conclusão não está em conflito com relatórios anteriores, indicando que o bloqueio do receptor NMDA está associado aos efeitos neuroprotetores do DEX nos modelos de excitotoxicidade aguda induzida pelo glutamato. Por conseguinte, uma modalidade é um método de tratamento de um sujeito que necessita de tratamento para um distúrbio ou doença do mesmo, compreendendo a administração de DEX e Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, em que o distúrbio ou doença é um distúrbio neurodegenerativo relacionado à inflamação.

[319] Os efeitos da morfina dependentes de GC ativam o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). A ativação do eixo HPA aumenta os produtos do GC como hormônios imunomoduladores potentes (Freier et al., A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression: corticosterone mediates morphine-induced suppression of natural killer cell activity. J Pharmacol Exp Ther 270(3): 1127-33 (1994); Mellon et al., Role of central opioid receptor subtypes in morphineinduced alterations in peripheral lymphocyte activity. Brain Res 789(1): 56-67 (1998); incorporados por referência em sua totalidade). Por conseguinte, uma modalidade é um método de tratamento de um sujeito que necessita de tratamento para um distúrbio ou doença do mesmo, compreendendo a administração de DEX e Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, em que o distúrbio ou doença é dependência de opioides. É sugerida a dosagem de até cerca de 500 mg/dia de DEX, incluindo doses de 120, 240 e 480 mg/dia de

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DEX para dependentes de heroína em abstinência. DEX em doses elevadas causou elevações moderadas de frequência cardíaca, pressão arterial, temperatura, e brometo no plasma (Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002); incorporado por referência em sua totalidade). Particularmente entre os chineses Han em Taiwan, foi relatado que o DEX possui uma enzima metabólica de dextrometorfano CYP2D6 bastante diferente da população ocidental (Yeh et al., Analysis of pharmacokinetic parameters for assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes. J. Biomed. Sci. 10: 552-564 (2003); incorporado por referência em sua totalidade).

[320] Níveis de interleucina-6, interleucina-8 e TNF-alfa significativamente mais altos se manifestam em pacientes com distúrbio bipolar (BP) durante episódios maníacos e depressivos do que os controles normais (Kim et al., Alexithymia and Stress Response Patterns among Patients with Depressive Disorders in Korea. Psychiatry Investig. 6(1): 13-8 (2009); O'Brien et al., Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients. J Affect Disord. 90(2-3): 263-7 (2006); Brietzke et al., Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 116(3): 214-7 (2009); incorporados por referência em sua totalidade).

[321] No cortex frontal pós-morte de pacientes com BP, foram encontrados níveis significativamente mais altos de proteína e mRNA do receptor beta de IL-1 e da sintase óxido nítrico induzível por marcadores neuroinflamatórios (iNOS) e c-fos (Rao et al., Increased excitotoxicity and

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141/307 neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients. Mol. Psychiatry. 15(4): 384-92 (2010); incorporado por referência em sua totalidade). Em conjunto, o desequilíbrio do sistema imunológico, subsequentemente levando à resposta inflamatória neuronal, pode estar relacionado à progressão da atrofia cerebral e aos sintomas agravados da BP. O tratamento da BP com terapias imunologicamente direcionadas mostrou efeitos antidepressivos. Por exemplo, o ácido acetilsalicílico de fase aberta, quando adicionado à fluoxetina, levou a um aumento nas taxas de remissão em sujeitos com depressão maior que anteriormente não respondiam à monoterapia com fluoxetina (Mendlewicz et al., Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study. Int. Clin. Psychopharmacol. 21(4): 227-31 (2006); incorporado por referência em sua totalidade).

[322] Assim, o uso de um agente antiinflamatório combinado com um estabilizador de humor melhora o efeito do tratamento de BP. Foi demonstrado que os estabilizadores de humor ativam as vias de sinalização intracelular interconectadas que promovem neurogênese e plasticidade sináptica. Verificou-se que a redução no volume cerebral em pacientes com BP foi amplamente suprimida pelo tratamento crônico com Valproato (VPA), resultando em efeitos neuroprotetores, à medida que o VPA torna os neurônios menos suscetíveis a uma variedade de injúrias (Chen et al., Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes. Mol Psychiatry. 11 (12):1116-1125 (dezembro de 2006); incorporado na sua totalidade por referência) e até

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142/307 estimula a neurogênese no cérebro de roedores adultos. VPA induz proteínas citoprotetoras, tais como Bcl-2, proteína 78 regulada por glicose (Grp78), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e proteína de choque térmico 70. Além disso, VPA promove o crescimento de neurites, enquanto o VPA em níveis terapêuticos foi relatado para inibir a histona desacetilase (HDAC), uma enzima que catalisa a remoção do grupo acetil dos resíduos de lisina das histonas, promovendo a biossíntese sítio e neuronal de BDNF. Por conseguinte, uma modalidade é um método de tratamento de um sujeito com necessidade de tratamento para um distúrbio ou doença do mesmo, compreendendo a administração de DEX e um composto de Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™, em que o distúrbio ou doença é BP.

[323] Outra modalidade é um método de redução de eventos adversos de DEX em um sujeito em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende:

a. administrar DEX; e

b. administrar um composto de Fórmula I, ao sujeito.

[323] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de DEX e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, a um sujeito em sua necessidade.

[324] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades terapêuticas do DEX no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos, compreendendo a coadministração do DEX e um composto da fórmula I.

[325] Algumas modalidades incluem um método para aumentar os níveis plasmáticos de DEX em um sujeito que é um

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143/307 metabolizador extenso de DEX, compreendendo a coadministração de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tai como um composto de fórmula I e DEX ao sujeito.

[326] Algumas modalidades incluem um método de inibição do metabolismo de DEX, compreendendo a administração de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I a um sujeito, em que o sujeito é um metabolizador extenso de DEX e em que DEX está presente no corpo do sujeito ao mesmo tempo que o antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A.

[327] Algumas modalidades incluem um método para aumentar a vida metabólica do DEX, incluindo o aumento da meiavida de eliminação (T1/2) do DEX. Essas modalidades podem compreender a administração de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, como um composto de fórmula I a um sujeito, em que o sujeito é um metabolizador extenso de DEX e em que DEX está presente no corpo do sujeito ao mesmo tempo como antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A.

[328] Algumas modalidades incluem um método para corrigir o metabolismo extensivo de DEX, compreendendo a administração de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, a um sujeito em sua necessidade, tal como um sujeito em necessidade de tratamento para dor.

[329] Algumas modalidades incluem um método para melhorar as propriedades terapêuticas do DEX no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos, compreendendo a administração de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, em conjunto com a administração

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144/307 de DEX a um sujeito em necessidade de tratamento para um distúrbio neuropsiquiátrico .

[330] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos compreendendo a administração de uma combinação de um antagonista/agonista inverso, do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, e DEX a um sujeito em sua necessidade.

[331] DEX é usado como um supressor de tosse. De acordo com o requisito de rotulagem de produtos DEX da FDA sob OTC Monograph [21CFR341.74], o DEX deve ser administrado 6 vezes ao dia (a cada 4 horas), 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) ou 3 vezes ao dia (a cada 8 horas).

[332] O DEX é rapidamente metabolizado no fígado humano. Esse metabolismo hepático rápido pode limitar a exposição sistêmica a fármacos em sujeitos metabolizadores extensos. Os sujeitos podem ser: 1) metabolizadores extensos de DEX - aqueles que metabolizam rapidamente DEX; 2) metabolizadores fracos de DEX - aqueles que apenas metabolizam fracamente o DEX; ou 3) metabolizadores intermediários do DEX - aqueles cujo metabolismo do DEX está algures entre o de um metabolizador extenso e um metabolizador fraco. Metabolizadores extensivos também podem ser metabolizadores ultrarrápidos. Metabolizadores extensivos de DEX são uma porção significativa da população humana. DEX pode, por exemplo, ser metabolizado para DO.

[333] Quando administrada a mesma dose oral de DEX, os níveis plasmáticos de DEX são significativamente mais altos em metabolizadores fracos ou metabolizadores intermediários em comparação com metabolizadores extensos de DEX. As baixas concentrações plasmáticas de DEX podem limitar

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145/307 sua utilidade clinica como um agente único para metabolizadores extensos, e possivelmente metabolizadores intermediários, de DEX. Alguns antidepressivos, tais como um composto da Fórmula I, inibem o metabolismo do DEX e, portanto, podem melhorar sua eficácia terapêutica. Da mesma forma, os antidepressivos podem permitir que o DEX seja administrado com menos frequência, tal como uma vez por dia em vez de duas vezes por dia, uma vez por dia em vez de três vezes por dia, uma vez por dia em vez de quatro vezes por dia, duas vezes por dia em vez de três vezes um dia ou duas vezes por dia em vez de quatro vezes por dia, sem perda da eficácia terapêutica.

[334] A dor ou outros distúrbios neuropsiquiátricos podem ser tratados por um método que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de DEX e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I a uma pessoa em sua necessidade.

[335] Exemplos de distúrbios neuropsiquiátricos que podem ser tratados, ou que podem ser tratados com eficácia aumentada, por uma combinação de DEX e um composto da fórmula I antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A incluem, mas não estão limitados a: distúrbios afetivos, distúrbios psiquiátricos, distúrbios da função cerebral, distúrbios do movimento, demências, lesão cerebral traumática, encefalopatia traumática crônica, PTSD, doenças dos neurônios motores, doenças neurodegenerativas, distúrbios convulsivos e dores de cabeça.

[336] Os distúrbios afetivos que podem ser tratados por uma combinação de DEX e um composto da fórmula I antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A incluem, entre

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146/307 outros, depressão, depressão maior, depressão resistente ao tratamento e depressão bipolar resistente ao tratamento de depressão, BPs, incluindo ciclotimia, distúrbio afetivo sazonal, mania, distúrbios de ansiedade, distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de déficit de atenção com hiperatividade (ADDH) e distúrbio de déficit de atenção/hiperatividade (AD/HD), condições bipolares e maníacas, distúrbio obsessivo-compulsivo, bulimia, anorexia, obesidade ou ganho de peso, narcolepsia, síndrome da fadiga crônica, síndrome pré-menstrual, dependência ou abuso de substâncias, dependência da nicotina, disfunção psicossexual, efeito pseudobulbar e labilidade emocional.

[337] A depressão pode se manifestar por mudanças de humor, sentimentos de intensa tristeza, desespero, lentidão mental, distúrbios do sono, perda de concentração, preocupação pessimista, agitação e autodepreciação. Os sintomas físicos da depressão podem incluir insônia, anorexia, perda de peso, diminuição de energia e libido, apatia e ritmos circadianos hormonais anormais.

[338] Os distúrbios psiquiátricos que podem ser tratados por uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, incluem, entre outros, distúrbios de ansiedade, incluindo, entre outros, fobias, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, agorafobia, distúrbio obsessivo-compulsivo e distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD); mania, doença maníaca depressiva, hipomania, depressão unipolar, depressão, distúrbios de estresse, distúrbios somatoformes, distúrbios de personalidade, psicose, esquizofrenia, distúrbio delirante,

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147/307 distúrbio esquizoafetivo, esquizotipia, agressão, agressão na doença de Alzheimer, agitação e apatia na doença de Alzheimer.

[339] Apatia, ou perda de motivação, é a mudança mais comum de comportamento na doença de Alzheimer (AD) . É comum em todo o espetro de declínio cognitivo, desde comprometimento cognitivo leve até doença de Alzheimer grave (AD) , bem como em uma variedade de outros distúrbios neuropsiquiátricos. A apatia representa uma forma de disfunção cognitiva executiva. Pacientes com apatia sofrem de diminuição da função diária e déficits cognitivos específicos e confiam nas famílias para prestar mais cuidados, o que resulta em aumento do estresse para as famílias. A apatia é uma das síndromes primárias associadas à patologia frontal e subcortical, e a apatia na AD parece ter múltiplos correlates neuroanatômicos que implicam componentes de redes subcorticais frontais. Apesar dos efeitos profundos dessa síndrome comum, apenas alguns instrumentos foram projetados para avaliar especificamente a apatia, e esses instrumentos não foram diretamente comparados. A avaliação da apatia na AD exige que os médicos distingam a perda de motivação da perda de capacidade devido ao declínio cognitivo. Embora a apatia possa ser diagnosticada como depressão devido a uma sobreposição de sintomas, a pesquisa atual mostrou que a apatia é uma síndrome discreta. Distinguir apatia e depressão tem implicações importantes no tratamento, porque esses distúrbios respondem a diferentes intervenções.

[340] O Apathy Inventory (IA), uma escala de classificação para avaliação global da apatia e avaliação separada de embotamento emocional, falta de iniciativa e falta de interesse, é um método confiável para avaliar em idosos com

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148/307 e sem demência várias dimensões da síndrome apática e também a consciência do sujeito sobre esses sintomas. O IA avalia a apatia tão efetivamente quanto o domínio de apatia do Neuro Psychiatric Inventory (Robert et al., The Apathy Inventory: assessment of apathy and awareness in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and mild cognitive impairment, the Journal of Geriatric Psychiatry, Volume 17, N.° 12, Páginas 1099-1105 (dezembro de 2002); Landes et al., Apathy in Alzheimer's Disease, the Journal of American Geriatric Society, Volume 49, N.° 12, Páginas 1700-1707 (dezembro de 2001); Malloy et al., Apathy and Its Treatment in Alzheimer's Disease and Other Dementias, Psychiatric Times, Vol. XXII, N.° 13 (1 de novembro de 2005); incorporados por referência na sua totalidade). A apatia pode ser o resultado de danos a uma ou mais áreas do cérebro, como o córtex frontal, o tálamo, o estriado e a amígdala. Na maioria dos casos, danos diretos aos lobos frontais ou aos núcleos subcorticais que têm conexões com os lobos frontais causam apatia. A apatia associada à doença de Alzheimer é muito difícil de tratar. Antidepressivos, SSRIs, psicoestimulantes, inibidores da acetilcolinesterase etc. aliviam a apatia apenas em algum grau.

[341] Por conseguinte, uma modalidade da invenção é uma combinação de DEX e Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™; e um ou mais antidepressivos, SSRIs, psicoestimulantes, inibidores da acetilcolinesterase, agentes dopaminérgicos. Outra modalidade é uma combinação de DEX e Fórmula I, ou DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ e um ou mais de donepezil, memantina, amantanidina, bupropiona, ropinirol, metilfenidato, anfetamina, modafinil, metrifonato, tacrina, galantamina,

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149/307 rivastigmina, nefiracetam, extrato de ginkgo biloba, etc. (Ruthirakuhan et al., Pharmacological interventions for apathy in Alzheimer's disease (Protocol), Cochran Database of Systemic Studies, 2016, N.° 5. Art. No.: CD012197, Publicado por John Wiley & Sons, Ltd.; Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease: A Systematic Review Across Modalities, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, Vol 30, N.° 1, 2017; as referências são incorporadas por referência na totalidade).

[342] A acetilcolinesterase é um dos constituintes mais proeminentes das vias colinérgicas centrais. O objetivo deste estudo foi avaliar a eficácia da acetilcolina no tratamento da acetilcolina, através da hidrólise e produzir a fração de colina necessária para a reciclagem do transmissor. A patogênese da doença de Alzheimer (AD) tem sido associada a uma deficiência no neurotransmissor cerebral acetilcolina. A eficácia dos inibidores da acetilcolinesterase (AChEIs) é alcançada através do aumento da transmissão de neurônio a neurônio medicado com acetilcolina. Isto é conseguido aumentando a concentração de acetilcolina através da inibição reversível da sua hidrólise pela acetilcolinesterase. (ID de referência USFDA: 3096907; Guidance on Donepezil Hydrochloride, finalizado em agosto de 2017, incorporado na totalidade por referência).

[343] Consequentemente, em uma modalidade, a composição compreende AChls, tais como 2-((1-Benzilpiperidin4-il) metil)-5,6-dimetoxi-2,3-di-hidro-lH-inden-l-ona (Donepezil), (S)—3—(1— (dimetilamino)etil)feniletil(metil)carbamato (Rivastigmina), dimetil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato (Metrifonato),

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150/307 dimetil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato (Metrifonato), (4aS,6R,8aS)-3-metoxi-ll-metil-4a,5,9,10,11,12-hexa-hidro-6Hbenzo[2,3]benzofuro[4,3-cd]azepin-6-ol (Galantamina), e 1,2,3,4-tetra-hidroacridin-9-amina (Tacrina), acetilfosforamidotioato de 0,S-dimetila, S—((4— oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3 (4H)-il)metil)fosforoditioato de 0,O-dimetila, 2,2-dimetil-2,3-di-hidrobenzofuran-7-il metilcarbamato, O,O-dietil fosforoditioato de S—(((4— clorofenil)tio)metil), 2-cloro-1-(2,4-diclorofenil)vinila dietila fosfato, 0-(3,5,6-tricloropiridin-2-il)fosforotioato de 0,0-dietila, 0-(3-cloro-4-metil-2-oxo-2H-chromen-7-il) 0,0-dietila fosforotioato, (E)-3-((dimetoxifosforil) oxi)but2-enoato de 1-feniletila, 4-(terc-butil)-2-clorofenil metila metilfosforamidato, 0-(2-(etiltio)etil) fosforotioato de 0,0dietila, S-(2-(etiltio)etil)fosforotioato de 0,0-dietila, 0(2-isopropil-6-metilpirimidin-4-il)fosforotioato de 0,0dietila, dimetilfosfato de 2,2-diclorovinila, (E)-4(dimetilamino)-4-oxobut-2-en-2-il dimetilfosfato, S—(2— (metilamino)-2-oxoetil)fosforoditioato de 0,O-dimetila, S,S'(1,4-dioxano-2,3-diil) 0,0,0',0'tetraetilbis(fosforoditioato), S-(2(etiltio)etil)fosforoditioato de 0,0-dietila, 0-(4nitrofenil)fenilfosfonotioato de 0-etila, S,S'metilenobis(fosforoditioato) de 0,0,0',0'-tetraetila, S,Sdipropilfosforoditioato de 0-etila, 0-(4-(N,Ndimetilsulfamoil)fenil) 0,0-dimetil fosforotioato, 0-(4-(N,Ndimetilsulfamoil)fenil) 0,0-dimetilfosforotioato, etil (3metil-4-(metiltio)fenil)isopropilfosforamidato, 0-(3-metil-4nitrofenil)fosforotioato de 0,O-dimetila, Sfeniletilfosfonoditioato de 0-etila, 2Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 154/328

151/307 ((etoxi(isopropilamino)fosforotioil)oxi)benzoato de isopropila, 2-((dimetoxifosforotioil)tio)succinato de dietila, fosforamidotioato de 0,S-dimetila, fosforamidotioato de 0,S-dimetila, S-((5-metoxi-2-oxo-l,3,4-tiadiazol-3(2H)il)metil) 0,0-dimetilfosforoditioato, 3((dimetoxifosforil)oxi)but-2-enoato de metila, (4(metilamino)-4-oxobut-2-en-2-il)fosfato de (E)-dimetila, 1,2dibromo-2,2-dicloroetil dimetilfosfato, (S)metilfosfonofluoridato de isopropila, 3,3-dimetilbutan-2-il (S)-metilfosfonofluoridate, 0,0-dietil 0-(4-nitrofenil) fosforotioato, 0,0-dimetilfosforotioato de S—(2— (etilsulfinil)etil), S-((etiltio)metil)fosforoditioato de

0,0-dietila, S-((6-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil) 0,O-dietilfosforoditioato, S-((1,3-dioxoisoindolin-2il)metil) 0,0-dimetilfosforoditioato, (E)-3-cloro-4(dietilamino)-4-oxobut-2-en-2-il dimetilfosfato, Ο,Ο,Ο',Ο'tetrametil 0,0'-(tiobis(4,1-fenilene)) bis (fosforotioato), difosfato de tetraetila, 0,0-dietil fosforoditioato de S((terc-butiltio)metil), 2-cloro-1-(2,4,5-triclorofenil)vinil dimetilfosfato, e (2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato de dimetila, ou derivados, metabolites, análogos ou sais farmaceuticamente aceitáveis. [344] 0 abuso e dependência de substâncias que podem ser tratados por uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, incluem, entre outros, dependência de fármacos, dependência de cocaína, psicoestimulantes (por exemplo, droga crack, cocaína, speed, metanfetamina) , nicotina, álcool, opioides, fármacos ansiolíticos e hipnóticos, cânabis (maconha), anfetaminas, alucinógenos,

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152/307 fenciclidina, solventes voláteis e nitritos voláteis. O vício em nicotina inclui o vício em nicotina de todas as formas conhecidas, como fumar cigarros, charutos e/ou cachimbos e o vício em mascar tabaco.

[345] Os distúrbios da função cerebral que podem ser tratados por uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, incluem, entre outros, distúrbios que envolvem déficits intelectuais, como demência vascular, demência tipo Alzheimer, Demência Corporal de Lewy, Degeneração Lobar Fronto-Temporal, perda de memória, síndrome da amnésia/amnésica, epilepsia, distúrbios da consciência, coma, diminuição da atenção, distúrbios da fala, espasmos vocais, doença de Parkinson, síndrome de Lennox-Gastaut, autismo, síndrome hipercinética e esquizofrenia. Os distúrbios da função cerebral também incluem distúrbios causados por doenças cerebrovasculares, incluindo, mas não se limitando a, acidente vascular cerebral, infarto cerebral, sangramento cerebral, arteriosclerose cerebral, trombose venosa cerebral, lesões na cabeça e afins, onde os sintomas incluem distúrbios da consciência, demência, coma, redução de atenção, apatia e distúrbios da fala.

[34 6] Os distúrbios do movimento que podem ser tratados por uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, incluem, entre outros, acatisia, acinesia, movimentos associados, atetose, ataxia, balismo, hemibalismo, bradicinesia, paralisia cerebral, coréia, doença de Huntington, coréia reumática, coréia de Sydenham, discinesia, discinesia tardia, distonia, blefarospasmo, torcicolo

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153/307 espasmódico, distonia responsiva à dopamina, doença de Parkinson, síndrome das pernas inquietas (RLS), tremor, síndrome de Tourette e doença de Wilson.

[347] As demências que podem ser tratadas por uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, incluem, entre outros, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, demência vascular, demência com corpos Lewy, demência mista, demência fronto-temporal, doença de Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia por pressão normal, doença de Huntington, síndrome de Wernicke-Korsakoff e degeneração lobar frontotemporal (FTLD).

[348] As doenças dos neurônios motores que podem ser tratadas por uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, incluem, entre outros, esclerose lateral amiotrófica (ALS), paralisia bulbar progressiva, esclerose lateral primária (PLS) , atrofia muscular progressiva, síndrome pós-poliomielite (PPS), atrofia muscular espinhal (SMA), atrofias motoras espinhais, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff e paraplegia espástica hereditária.

[349] As doenças neurodegenerativas que podem ser tratadas por uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, incluem, mas não se limitam à doença de Alzheimer, doenças relacionadas a prions, ataxia cerebelar, ataxia espinocerebelosa (SCA), atrofia muscular espinhal (SMA), atrofia muscular bulbar, ataxia de Friedrich, doença de Huntington, doença de corpos de Lewy, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS ou doença de Lou Gehrig),

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154/307 esclerose múltipla (MS), atrofia de múltiplos sistemas, Síndrome de Shy-Drager, degeneração corticobasal, paralisia supranuclear progressiva, doença de Wilson, doença de Menkes, adrenoleucodistrofia, arteriopatia autossômica dominante cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), distrofias musculares, doença de Charcot-MarieTooth (CMT), parparesia espástica familiar, neurofibromatose, atrofia ou degeneração cerebelar olivopontina, degeneração estriatonigral, síndrome de Guillain-Barré e paraplegia espástica.

[350] Os distúrbios convulsivos que podem ser tratados por uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I incluem, mas não estão limitados a, ataques epiléticos, ataques não epiléticos, epilepsia, convulsões febris; crises parciais incluindo, mas não se limitando a, crises parciais simples, crises jacksonianas, crises parciais complexas e epilepsia partialis continua; convulsões generalizadas incluindo, mas não limitadas a, convulsões tônico-clônicas generalizadas, convulsões de ausência, convulsões atônicas, convulsões mioclônicas, convulsões mioclônicas juvenis e espasmos infantis; e estado de mal epilético.

[351] Os tipos de dores de cabeça que podem ser tratados por uma combinação de DEX e um antagonista do receptor 5-HT2A/agonista inverso, tal como um composto de fórmula I, incluem, entre outros, enxaqueca, cefalgia trigeminal, tensão e dores de cabeça em cluster, incluindo a síndrome de BingHorton.

[352] Outros distúrbios neurológicos que podem ser tratados por uma combinação de DEX e um

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155/307 antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, um derivado, um metabolite ou prófármaco de qualquer um desses compostos, incluem a síndrome de Rett, autismo, zumbido, perturbações de distúrbios da consciência, disfunção sexual, tosse intratável, narcolepsia, cataplexia; distúrbios da voz devido a espasmos não controlados do músculo laríngeo, incluindo, mas não se limitando a, disfonia espasmódica abdutora, disfonia espasmódica adutora, disfonia de tensão muscular e tremor vocal; neuropatia diabética, neurotoxicidade induzida por quimioterapia, tal como neurotoxicidade por metotrexato; incontinência incluindo, mas não limitado a, incontinência urinária de esforço, incontinência urinária de urgência e incontinência fecal; e disfunção erétil.

[353] As propriedades de alívio da dor do DEX podem ser melhoradas por um método que compreende a administração conjunta do DEX e de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, um metabolite, um derivado ou pró-fármaco de qualquer um destes compostos, com DEX.

[354] As propriedades para aliviar a dor de um composto de fórmula I podem ser melhoradas por um método que compreende a coadministração de DEX com um composto de fórmula I .

[355] Esses métodos podem ser usados para tratar ou aliviar qualquer dor, incluindo, entre outros, dor musculoesquelética, dor neuropática, dor relacionada ao câncer, dor aguda, dor nociceptiva etc.

[356] Exemplos de dor musculoesquelética incluem dor lombar (ou seja, dor lombossacral), dismenorreia primária

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156/307 e dor artrítica, tal como dor associada à artrite reumatoide, artrite reumatoide juvenil, osteoartrite, osteoartose, espondiloartrite axial, incluindo espondilite anquilosante, etc.

[357] Em algumas modalidades, uma combinação de DEX e um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, é usada para tratar a dor musculoesquelética crônica.

[358] Exemplos de dor neuropática incluem neuropatia periférica idiopática e diabética, neuralgia pósherpética, neuralgia trigeminal, monoradiculopatias, dor de membro fantasma, dor central, etc. Outras causas de dor neuropática incluem dor relacionada ao câncer, compressão da raiz do nervo lombar, medula espinhal, lesão medular, dor pósAVC, dor na esclerose múltipla central, neuropatia associada ao HIV e neuropatia associada à radio ou quimioterapia, etc.

[359] O termo tratar ou tratamento inclui o diagnóstico, cura, atenuação, tratamento ou prevenção de doenças no homem ou em outros animais, ou qualquer atividade que afete a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou outros animais.

[360] Qualquer antagonista do receptor 5HT2A/agonista inverso pode ser usado em combinação com DEX para melhorar as propriedades terapêuticas de DEX. O DEX e o antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A podem ser administrados em composições ou formas de dosagem separadas, ou podem ser administrados em uma única composição ou forma de dosagem compreendendo ambos.

[361] Antagonista/agonistas inversos do receptor 5-HT2A que podem ser coadministrados com DEX incluem, mas não

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157/307 estão limitados a, um composto de fórmula I, clomipramina, doxepina, fluoxetina, mianserina, imipramina, 2cloroimipramina, amitriptilina, amoxapina, desipramina, protriptilina, trimipramina, nortriptilina, maprotilina, fenelzina, isocarboxazida, tranilcipromina, paroxetina, trazodona, citalopram, sertralina, indanamina de arilóxi, benactizina, escitalopram, fluvoxamina, venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, mirtazapina, nefazodona, selegilina, sibutramina, milnacipran, tesofensina, brasofensina, moclobemida, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, butriptilina, dosulepina, dibenzepina, iprindol, lofepramina, opipramol e dapoxetina, etc. ou um metabolite ou pró-fármaco de qualquer um destes compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um destes compostos.

[362] A combinação de um composto de fórmula I com DEX pode proporcionar maior eficácia, tal como maior alívio da dor, do que seria de outro modo conseguido pela administração de qualquer componente sozinho. Em metabolizadores extensos, o DEX pode ser metabolizado rápida e extensivamente, produzindo baixa exposição sistêmica mesmo em altas doses. Um composto de fórmula I, além de possuir propriedades antidepressivas e analgésicas, é um inibidor do metabolismo de DEX. Os metabolites de um composto de fórmula I, que incluem um composto de fórmula I, um derivado, um metabolite também são inibidores do metabolismo de DEX. Assim, um composto de fórmula I, incluindo uma forma de um composto de fórmula I, que é rapidamente convertido no corpo (como sal, hidrato, solvato, polimorfo, etc.), é um pró-fármaco de um composto de fórmula I.

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[363] Como explicado acima, essa inibição pode aumentar os níveis plasmáticos de DEX, resultando em eficácia aditiva ou sinérgica, como alívio de distúrbios neurológicos, incluindo dor, depressão, cessação do tabagismo, etc. Assim, enquanto a inibição do metabolismo de DEX é apenas um dos muitos potenciais benefícios da combinação, a coadministração de DEX com um composto de fórmula I pode, assim, aumentar a eficácia de um composto de fórmula I, para muitas condições. A administração concomitante de DEX com um composto de fórmula I pode melhorar as propriedades analgésicas de um composto de fórmula I para muitas condições. A coadministração de DEX com um composto de fórmula I também pode melhorar as propriedades antidepressivas de um composto de fórmula I para muitas condições, incluindo início de ação mais rápido.

[364] Outro benefício potencial da coadministração de DEX e um composto de fórmula I é que pode ser útil reduzir o potencial de um evento adverso, como sonolência ou confusão, associado ao tratamento com DEX. Isso pode ser útil, por exemplo, em sujeitos que correm o risco de sofrer um evento adverso como resultado do tratamento com DEX.

[365] Outro benefício potencial da coadministração de DEX e um composto de fórmula I é que pode ser útil para reduzir o potencial de um evento adverso, tais como convulsões, associado ao tratamento por um composto de Fórmula I. Isso pode ser útil, por exemplo, em sujeitos que correm o risco de sofrer o evento adverso como resultado do tratamento com um composto de fórmula I.

[366] Em relação ao DEX, um composto de fórmula I, a coadministração pode reduzir um evento adverso do sistema nervoso central, um evento gastrointestinal ou outro tipo de

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159/307 evento adverso associado a qualquer um desses compostos. Os eventos adversos do sistema nervoso central (SNC) incluem, entre outros, nervosismo, tontura, insônia, tontura, tremor, alucinações, convulsões, depressão do SNC, medo, ansiedade, dor de cabeça, aumento da irritabilidade ou excitação, zumbido, sonolência, tonturas, sedação, sonolência, confusão, desorientação, lassidão, incoordenação, fadiga, euforia, nervosismo, insônia, distúrbios do sono, convulsões convulsivas, excitação, estados catatônicos, histeria, alucinações, delírios, paranoia, dores de cabeça e/ou enxaqueca e sintomas extrapiramidais, tais como crise oculogênica, torcicolo, hiperexcitabilidade, aumento do tônus muscular, ataxia e protrusão da língua.

[367] Os eventos adversos gastrointestinais incluem, entre outros, náusea, vômito, dor abdominal, disfagia, dispepsia, diarréia, distensão abdominal, flatulência, úlceras pépticas com sangramento, fezes moles, constipação, dor de estômago, azia, gases, perda de apetite, sensação de estômago cheio, indigestão, inchaço, hiperacidez, boca seca, perturbações gastrointestinais e dor gástrica.

[368] A administração concomitante de antagonista/agonista inverso dos receptores DEX e 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, não requer necessariamente que os dois compostos sejam administrados na mesma forma de dosagem. Por exemplo, os dois compostos podem ser administrados em uma forma de dosagem única ou podem ser administrados em duas formas de dosagem separadas. Além disso, os dois compostos podem ser administrados ao mesmo tempo, mas isso não é necessário. Os compostos podem ser administrados em momentos diferentes, desde que ambos estejam no corpo humano ao mesmo

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160/307 tempo por pelo menos uma parte do tempo em que o tratamento por coadministração está sendo realizado.

[369] Em algumas modalidades, a coadministração de uma combinação de um composto de fórmula I e DEX resulta em propriedades de alivio da dor. Por exemplo, a combinação pode ter propriedades melhoradas de alivio da dor em comparação com um composto da fórmula I sozinho ou em comparação com o DEX sozinho, incluindo inicio de ação potencialmente mais rápido.

[370] Em algumas modalidades, a combinação pode ter propriedades melhoradas de alivio da dor de pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 50 %, pelo menos 100%, até cerca de 500% ou até 1000%, cerca de 0,5% a cerca de 1000%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 90% a cerca de 100%, cerca de 100 % a cerca de 110%, cerca de 110% a cerca de 120%, cerca de 120% a cerca de 130%, cerca de 130% a cerca de 140%, cerca de 140% a cerca de 150%, cerca de 150% a cerca de 160%, cerca de 160% a cerca de 170%, cerca de 170% a cerca de 180%, cerca de 180% a cerca de 190%, cerca de 190% a cerca de 200% ou qualquer quantidade de alivio da dor em uma gama limitada por ou entre esses valores, em comparação a um composto de fórmula I sozinho.

[371] Em algumas modalidades, a combinação pode ter propriedades melhoradas de alivio da dor de pelo menos cerca de 0,5%, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo

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161/307 menos cerca de 50 %, pelo menos 100%, até cerca de 500% ou até 1000%, cerca de 0,5% a cerca de 1000%, cerca de 10% a cerca de 20%, cerca de 20% a cerca de 30%, cerca de 30% a cerca de 40%, cerca de 40% a cerca de 50%, cerca de 50% a cerca de 60%, cerca de 60% a cerca de 70%, cerca de 70% a cerca de 80%, cerca de 80% a cerca de 90%, cerca de 90% a cerca de 100%, cerca de 100 % a cerca de 110%, cerca de 110% a cerca de 120%, cerca de 120% a cerca de 130%, cerca de 130% a cerca de 140%, cerca de 140% a cerca de 150%, cerca de 150% a cerca de 160%, cerca de 160% a cerca de 170%, cerca de 170% a cerca de 180%, cerca de 180% a cerca de 190%, cerca de 190% a cerca de 200% ou qualquer quantidade de alívio da dor em uma gama limitada por ou entre esses valores, em comparação com DEX sozinho.

[372] A menos que indicado de outra forma, qualquer referência a um composto deste documento, tal como DEX, um composto de estrutura de Fórmula I, nome ou qualquer outro meio, inclui sais farmaceuticamente aceitáveis; formas sólidas alternativas, tais como polimorfos, solvatos, hidratos, etc.; tautômeros; compostos modificados com deutério, tais como DEX modificado com deutério e um composto de fórmula I; ou qualquer espécie química que possa se converter rapidamente em um composto aqui descrito sob condições nas quais os compostos são usados como aqui descrito. Exemplos de DEX modificado com deutério e um composto de fórmula I incluem, mas não estão limitados, aos mostrados abaixo.

[373] Uma forma de dosagem ou uma composição pode ser uma combinação ou mistura de DEX e um composto que inibe o metabolismo de DEX, tal como um composto de fórmula I, sozinho ou dentro de um veículo. Por exemplo, DEX e um composto

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162/307 de fórmula I, podem ser dispersos um no outro ou dispersos juntos dentro de um veículo. Uma dispersão pode incluir uma mistura de materiais sólidos em que pequenas partículas individuais são substancialmente um composto, mas as pequenas partículas são dispersas umas nas outras, como pode ocorrer se dois pós de dois fármacos diferentes forem misturados com um material sólido do veículo e a mistura é feito na forma sólida. Em algumas modalidades, DEX e um composto de fórmula I, podem ser substancialmente uniformemente dispersos dentro de uma composição ou forma de dosagem. Alternativamente, DEX e um composto de fórmula I, podem estar em domínios ou fases separados em uma composição ou forma de dosagem. Por exemplo, um fármaco pode estar em um revestimento e outro fármaco pode estar em um núcleo dentro do revestimento. Por exemplo, um fármaco pode ser formulado para liberação sustentada e outro fármaco pode ser formulado para liberação imediata.

[374] Algumas modalidades incluem a administração de um comprimido que contém um composto de fórmula I em uma forma que fornece liberação sustentada e DEX em uma forma que fornece liberação imediata ou vice-versa. Embora existam muitas maneiras pelas quais a liberação sustentada de um composto de fórmula I pode ser alcançada, em algumas modalidades, um composto de fórmula I é combinado com hidroxipropilmetilcelulose. Por exemplo, partículas de um composto de cloridrato de fórmula I podem ser misturadas com celulose microcristalina e hidroxipropilmetilcelulose (por exemplo, METHOCEL™) para formar uma mistura de pós combinados. Isso podería ser combinado com o DEX de liberação imediata em um único comprimido.

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[375] Antagonista/agonista inverso do receptor de DEX e/ou 5-HT2A, tal como um composto de fórmula I, talvez combinado com um veiculo farmacêutico selecionado com base na via de administração escolhida e na prática farmacêutica padrão, como descrito, por exemplo, em Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005. As proporções relativas de ingrediente ativo e veículo podem ser determinadas, por exemplo, pela solubilidade e natureza química dos compostos, via de administração escolhida e prática farmacêutica padrão.

[376] Os compostos terapêuticos podem ser administrados por qualquer meio que possa resultar no contato do(s) agente (s) ativo (s) com o sítio ou sítios de ação desejados no corpo de um paciente. Os compostos podem ser administrados por qualquer meio convencional disponível para uso em conjunto com produtos farmacêuticos, como agentes terapêuticos individuais ou em uma combinação de agentes terapêuticos. Por exemplo, eles podem ser administrados como os únicos agentes ativos em uma composição farmacêutica ou podem ser usados em combinação com outros ingredientes terapeuticamente ativos.

[377] Os compostos terapêuticos podem ser administrados a um sujeito em uma variedade de formas adaptadas à via de administração escolhida, por exemplo, por via oral ou parentérica. A administração parenteral a este respeito inclui a administração pelas seguintes vias: intravenosa, intramuscular, subcutânea, intraocular, intrassinovial, transepitelial, incluindo transdérmica, oftalmológica, sublingual e bucal; topicamente incluindo inalação oftálmica, dérmica, ocular, retal e nasal por insuflação, aerossol e sistêmica retal.

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[378] A proporção de DEX para um composto de fórmula I pode variar. Em algumas modalidades, a proporção em peso de DEX para um composto de fórmula I, pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 10, cerca de 0,1 a cerca de 2, cerca de 0,2 a cerca de 1, cerca de 0,1 a cerca de 0,5, cerca de 0,1 a cerca de 0,5, cerca de 0,1 a cerca de 0,3, cerca de 0,2 a cerca de 0,4, cerca de 0,3 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 0,7, cerca de 0,8 a cerca de 1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,45, cerca de 0,6, cerca de 0,9 ou qualquer proporção num intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores. Uma proporção de 0,1 indica que o peso de DEX é 1/10 do peso de um composto de fórmula I. Uma proporção de 10 indica que o peso de DEX é 10 vezes o de um composto de fórmula I.

[37 9] A quantidade de DEX em uma composição terapêutica pode variar. Por exemplo, algumas composições líquidas podem compreender cerca de 0,0001% (p/v) a cerca de 50% (p/v), cerca de 0,01% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 0,01% a cerca de 10 % (p/v), cerca de 0,001% (p/v) a cerca de 1% (p/v), cerca de 0,1% (p/v) a cerca de 0,5% (p/v), cerca de 1% (p/v) ) a cerca de 3% (p/v), cerca de 3% (p/v) a cerca de 5% (p/v), cerca de 5% (p/v) a cerca de 7% (p/v), cerca de 7% (p/v) a cerca de 10% (p/v), cerca de 10% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 15% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 20% (p/v) a cerca de 30% (p/v), cerca de 30% (p/v) a cerca de 40% (p/v) ou cerca de 40% (p/v) a cerca de 50% (p/v) de DEX.

[380] Algumas formas de dosagem líquidas podem conter cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 30 mg a cerca de 350 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 70 mg, cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, cerca de 30

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165/307 mg a cerca de 60 mg, cerca de 40 mg a cerca de 50 mg, cerca de 40 mg a cerca de 42 mg, cerca de 42 mg a cerca de 44 mg, cerca de 44 mg a cerca de 46 mg, cerca de 46 mg a cerca de 48 mg, cerca de 48 mg para cerca de 50 mg, cerca de 80 mg a cerca de 100 mg, cerca de 110 mg a cerca de 130 mg, cerca de 170 mg a cerca de 190 mg, cerca de 45 mg, cerca de 60 mg, cerca de 90 mg, cerca de 120 mg ou cerca de 180 mg de DEX ou qualquer quantidade de DEX em um intervalo limitado por ou entre esses valores .

[381] Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5% (p/p), pelo menos cerca de 10% (p/p), pelo menos cerca de 20% (p/p), pelo menos cerca de 50% (p/p), pelo menos cerca de 70% (p/p), pelo menos cerca de 80%, cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p) , cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 40% (p/p), cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 60% (p/p), cerca de 70% (p/p) a cerca de 80% (p/p) ou cerca de 80% (p/p) a cerca de 90% (p/p) de DEX.

[382] Algumas formas de dosagem sólidas podem conter cerca de 10 mg a cerca de 500 mg, cerca de 30 mg a cerca de 350 mg, cerca de 20 mg a cerca de 50 mg, cerca de 30 mg a cerca de 60 mg, cerca de 40 mg a cerca de 50 mg, cerca de 40 mg a cerca de 42 mg, cerca de 42 mg a cerca de 44 mg, cerca de 44 mg a cerca de 46 mg, cerca de 46 mg a cerca de 48 mg, cerca de 48 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg para cerca de 70 mg, cerca de 80 mg a cerca de 100 mg, cerca de 110 mg a cerca de 130 mg, cerca de 170 mg a cerca de 190 mg, cerca de 60 mg, cerca de 90 mg, cerca de 120

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166/307 mg ou cerca de 180 mg de DEX, ou qualquer quantidade de DEX em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[383] A quantidade de um composto de fórmula I, em uma composição terapêutica pode variar. Se for desejado aumentar o nivel plasmático de DEX, um composto de fórmula I deve ser administrado em uma quantidade que aumente o nivel plasmático de DEX. Por exemplo, um composto de fórmula I, pode ser administrado em uma quantidade que resulta em uma concentração plasmática de DEX no sujeito, no dia 8, que é pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 30 vezes, pelo menos cerca de 40 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 60 vezes, pelo menos cerca de 70 vezes ou pelo menos cerca de 80 vezes, a concentração plasmática da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I.

[384] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I, pode ser administrado a um sujeito em uma quantidade que resulta em uma área de 12 horas sob a curva a partir do momento da dosagem (AUC0-12) , ou concentração plasmática média no sujeito durante as 12 horas após a administração (C_avg) de DEX, no dia 8, isto é pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 30 vezes, pelo menos cerca de 40 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 60 vezes, pelo menos cerca de 70 vezes ou pelo menos cerca de 80 vezes a concentração plasmática da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I.

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[385] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I, pode ser administrado a um sujeito em uma quantidade que resulta em uma concentração plasmática máxima (Cmax) de DEX no sujeito, no dia 8, que é pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 10 vezes, pelo menos cerca de 15 vezes, pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 30 vezes ou pelo menos cerca de 40 vezes a concentração plasmática da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I.

[38 6] Para a coadministração de um composto de fórmula I, pode ocorrer um aumento no nível plasmático de DEX no primeiro dia em que um composto de fórmula I é administrado, em comparação com a mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I. Por exemplo, o nível plasmático de DEX no primeiro dia em que um composto de fórmula I é administrado pode ser pelo menos cerca de 1,5 vezes, pelo menos cerca de 2 vezes, pelo menos cerca de 2,5 vezes, pelo menos cerca de 3 vezes, pelo menos cerca de 4 vezes, pelo menos cerca de 5 vezes, pelo menos cerca de 6 vezes pelo menos cerca de 7 vezes, pelo menos cerca de 8 vezes, pelo menos cerca de 9 vezes ou pelo menos cerca de 10 vezes o nível que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I.

[387] Em algumas modalidades, DEX AUC no primeiro dia em que um composto de fórmula I é administrado pode ser pelo menos duas vezes AUC que seria alcançada através da administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I.

[388] Em algumas modalidades, DEX Cmax ΠΟ primeiro dia em que um composto de fórmula I é administrado

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168/307 pode ser pelo menos duas vezes o Cmax que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I.

[389] Em algumas modalidades, o nível mínimo de DEX (por exemplo, nível plasmático 12 horas após a administração) no primeiro dia em que um composto de fórmula I é administrado pode ser pelo menos duas vezes o nível mínimo que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I.

[390] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I é administrado no primeiro dia de pelo menos dois dias de tratamento com DEX, em que ocorre uma diminuição no nível plasmático de DO no primeiro dia em que um composto de fórmula I e DEX são coadministrados, em comparação com a mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I. Por exemplo, o nível plasmático de DO no primeiro dia pode ser reduzido em pelo menos 5% em comparação com o nível plasmático de DO que seria alcançado administrando a mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I.

[391] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I e DEX são coadministrados por pelo menos cinco dias consecutivos, a um sujeito que precisa de tratamento com DEX, em que, no quinto dia, o nível plasmático de DEX é maior que o nível plasmático de DEX atingido pela administração da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I, por cinco dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de DEX no quinto dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 40 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos

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169/307 vezes ou até cerca de 500 vezes, o nível que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I, por cinco dias consecutivos.

[392] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I e DEX são coadministrados por pelo menos seis dias consecutivos, a um sujeito que precisa de tratamento com DEX, em que, no sexto dia, o nível plasmático de DEX é maior que o nível plasmático de DEX atingido pela administração da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I, por seis dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de DEX no sexto dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 75 vezes ou até cerca de 500 vezes, o nível que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I, por seis dias consecutivos.

[393] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I e DEX são coadministrados por pelo menos sete dias consecutivos, a um sujeito que precisa de tratamento com DEX, em que, no sétimo dia, o nível plasmático de DEX é maior que o nível plasmático de DEX atingido pela administração da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de fórmula I, por sete dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de DEX no sétimo dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 80 vezes, pelo menos 90 vezes ou até cerca de 500 vezes, o nível

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170/307 que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I, por sete dias consecutivos.

[394] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I e DEX são coadministrados por pelo menos oito dias consecutivos, em que, no oitavo dia, DEX tem um nível plasmático, por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a coadministração de um composto de fórmula I com DEX que é pelo menos 5 vezes, pelo menos 10 vezes, pelo menos 20 vezes, pelo menos 30 vezes, pelo menos 50 vezes, pelo menos 60 vezes, pelo menos 70 vezes, pelo menos 80 vezes, pelo menos 90 vezes, pelo menos 100 vezes ou até cerca de 1000 vezes, o nível plasmático que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I por oito dias consecutivos.

[395] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I e DEX são coadministrados por pelo menos oito dias consecutivos, a um sujeito necessitado de tratamento com DEX, em que, no oitavo dia, o nível plasmático de DO é menor que o nível plasmático de DO que seria alcançado pela administração da mesma quantidade de DEX administrada sem um composto de Fórmula I por oito dias consecutivos. Por exemplo, o nível plasmático de DO no oitavo dia (por exemplo, 0 horas, 1 hora, 3 horas, 6 horas ou 12 horas após a administração) pode ser reduzida em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50%, em comparação com o nível plasmático de DO conseguido administrando a mesma quantidade de DEX sem um composto de fórmula I por oito dias consecutivos.

[396] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I pode ser administrado a um sujeito em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de um composto de fórmula I no

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171/307 sujeito, no dia 8, que é pelo menos cerca de 100 nghr/mL, pelo menos cerca de 200 nghr/mL, pelo menos cerca de 500 nghr/mL, pelo menos cerca de 600 nghr/mL, pelo menos cerca de 700 nghr/mL, pelo menos cerca de 800 nghr/mL, pelo menos cerca de 900 nghr/mL, pelo menos cerca de 1000 nghr/mL, pelo menos 1200 nghr/mL, pelo menos 1600 nghr/mL ou até cerca de 15000 nghr/mL.

[397] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I pode ser administrado a um sujeito em uma quantidade que resulta em uma C_avg de um composto de fórmula I no sujeito, no dia 8, que é pelo menos cerca de 10 ng/mL, pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 40 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 70 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos 120 ng/mL ou até cerca de 1500 ng/mL.

[398] Algumas composições líquidas podem compreender cerca de 0,0001% (p/v) a cerca de 50% (p/v), cerca de 0,01% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 0,01% a cerca de 10 % (p/v), cerca de 1% (p/v) a cerca de 3% (p/v), cerca de 3% (p/v) a cerca de 5% (p/v) , cerca de 5% (p/v) a cerca de 7% (p/v) , cerca de 5% (p/v) a cerca de 15% (p/v) , cerca de 7% (p/v) a cerca de 10% (p/v), cerca de 10% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 15% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 20% (p/v) a cerca de 30% (p/v) , cerca de 30% (p/v) a cerca de 40% (p/v) ou cerca de 40% (p/v) a cerca de 50% (p/v) de um composto de Fórmula I ou qualquer quantidade de um composto de Fórmula I, em um intervalo limitado por ou entre qualquer um desses valores.

[399] Algumas formas de dosagem líquidas podem conter cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a

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172/307 cerca de 1000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 40 mg a cerca de 90 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 70 mg a cerca de 95 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 105 mg a cerca de 200 mg, cerca de 110 mg a cerca de 140 mg, cerca de 180 mg a cerca de 220 mg, cerca de 280 mg a cerca de 320 mg, cerca de 200 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg de um composto de Fórmula I, ou qualquer quantidade de um composto de Fórmula I, em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[400] Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5% (p/p), pelo menos cerca de 10% (p/p), pelo menos cerca de 20% (p/p), pelo menos cerca de 50% (p/p), pelo menos cerca de 70% (p/p), pelo menos cerca de 80% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 40% (p/p), cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 60% (p/p), cerca de 70% (p/p) a cerca de 80% (p/p) ou cerca de 80% (p/p) a cerca de 90% (p/p) de um composto de Fórmula I, ou qualquer quantidade de um composto de Fórmula I, em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[401] Algumas formas de dosagem sólidas podem conter cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 10 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 40 mg a cerca de 90 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 70 mg a cerca de 95 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 105 mg a cerca de 200 mg, cerca de 110 mg a cerca de 140 mg, cerca de 50 mg a

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173/307 cerca de 150 mg, cerca de 180 mg a cerca de 220 mg, cerca de 280 mg a cerca de 320 mg, cerca de 200 mg, cerca de 150 mg ou cerca de 300 mg de um composto de Fórmula I, ou qualquer quantidade de um composto de Fórmula I, em um intervalo limitado por ou entre qualquer um desses valores.

[402] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I é administrado em uma dose que resulta em um composto de Fórmula I, nível plasmático de cerca de 0,1 μΜ a cerca de 10 μΜ, cerca de 0,1 μΜ a cerca de 5 μΜ, cerca de 0,2 μΜ a cerca de 3 μΜ, 0,1 μΜ a cerca de 1 μΜ, cerca de 0,2 μΜ a cerca de 2 μΜ, 1 μΜ a cerca de 10 μΜ, cerca de 1 μΜ a cerca de 5 μΜ, cerca de 2 μΜ a cerca de 3 μΜ ou cerca de 2,8 μΜ a cerca de 3 μΜ, cerca de 1,5 μΜ a cerca de 2 μΜ, cerca de 4,5 μΜ a cerca de 5 μΜ, cerca de 2,5 μΜ a cerca de 3 μΜ, cerca de 1,8 μΜ, cerca de 4,8 μΜ, cerca de 2,9 μΜ, cerca de 2,8 μΜ ou qualquer nível plasmático em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores.

[403] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I pode ser administrado a um sujeito em uma quantidade que resulta em uma AUC0-12 de um composto de Fórmula I no sujeito, no dia 8, que é pelo menos cerca de 200 nghr/mL, pelo menos cerca de 400 nghr/mL, pelo menos cerca de 700 nghr/mL, pelo menos cerca de 1000 nghr/mL, pelo menos cerca de 3000 nghr/mL, pelo menos cerca de 7000 nghr/mL, pelo menos cerca de 10000 nghr/mL, pelo menos cerca de 15000 nghr/mL, pelo menos cerca de 20000 nghr/mL, pelo menos cerca de 30000 nghr/mL, até cerca de 50000 nghr/mL, até cerca de 150000 nghr/mL ou qualquer AUC em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores .

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174/307

[404] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I é administrado a um sujeito em uma quantidade que resulta em uma Cmax de um composto de Fórmula I no sujeito, no dia 8, que é pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 60 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, até cerca de 1000 ng/mL, pelo menos cerca de 4000 ng/mL, até cerca de 10000 ng/mL, até cerca de 50000 ng/mL ou qualquer Cmax em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[405] Em algumas modalidades, um composto de Fórmula I é administrado a um sujeito em uma quantidade que resulta em uma Cavg de um composto de Fórmula I no sujeito, no dia 8, que é pelo menos cerca de 20 ng/mL, pelo menos cerca de 30 ng/mL, pelo menos cerca de 50 ng/mL, pelo menos cerca de 80 ng/mL, pelo menos cerca de 90 ng/mL, pelo menos cerca de 100 ng/mL, pelo menos cerca de 150 ng/mL, pelo menos cerca de 200 ng/mL, pelo menos cerca de 300 ng/mL, até cerca de 1000 ng/mL, até cerca de 5000 ng/mL, até cerca de 30000 ng/mL ou qualquer Cavg em um intervalo limitado por ou entre, qualquer um desses valores.

[40 6] Para composições compreendendo DEX e um composto de Fórmula I, alguns líquidos podem compreender cerca de 0,0001% (p/v) a cerca de 50% (p/v), cerca de 0,01% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 0,01% a cerca de 10% (p/v), cerca de 1% (p/v) a cerca de 3% (p/v), cerca de 3% (p/v) a cerca de 5% (p/v), cerca de 5% (p/v) a cerca de 7% (p/v), cerca de 5% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 7% (p/v) a cerca de 10% (p/v), cerca de 10% (p/v) a cerca de 15% (p/v), cerca de 15% (p/v) a cerca de 20% (p/v), cerca de 20% (p/v) a cerca de 30%

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175/307 (p/v), cerca de 30% (p/v) a cerca de 40% (p/v), cerca de 40% (p/v) a cerca de 50% (p/v) de DEX e um composto da Fórmula I combinado, ou qualquer quantidade em um intervalo limitado por ou entre esses valores. Algumas composições sólidas podem compreender pelo menos cerca de 5% (p/p), pelo menos cerca de 10% (p/p), pelo menos cerca de 20% (p/p), pelo menos cerca de 50% (p/p), pelo menos cerca de 70% (p/p), pelo menos cerca de 80% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 10% (p/p) a cerca de 20% (p/p), cerca de 20% (p/p) a cerca de 30% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 30% (p/p) a cerca de 40% (p/p), cerca de 40% (p/p) a cerca de 50% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 50% (p/p) a cerca de 60% (p/p), cerca de 70% (p/p) a cerca de 80% (p/p), cerca de 80% (p/p) a cerca de 90% (p/p) de DEX e um composto de Fórmula I combinado, ou qualquer quantidade em um intervalo limitado por ou entre esses valores. Em algumas modalidades, a proporção em peso de DEX para um composto de Fórmula I em uma única composição ou forma de dosagem pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 2, cerca de 0,2 a cerca de 1, cerca de 0,1 a cerca de 0,3, cerca de 0,2 a cerca de 0,4, cerca de 0,3 a cerca de 0,5, cerca de 0,5 a cerca de 0,7, cerca de 0,8 a cerca de 1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,45, cerca de 0,6, cerca de 0,9 ou qualquer proporção em um intervalo limitado por ou entre esses valores.

[407] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto terapêutico pode variar dependendo das circunstâncias. Por exemplo, uma dose diária de DEX pode, em alguns casos, variar de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 40 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 20 mg a cerca de 600 mg, cerca de 60 mg a cerca de 700 mg, cerca de 100 mg a

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176/307 cerca de 400 mg, cerca de 15 mg a cerca de 20 mg, cerca de 20 mg a cerca de 25 mg, cerca de 25 mg a cerca de 30 mg, cerca de 30 mg a cerca de 35 mg, cerca de 35 mg a cerca de 40 mg, cerca de 40 mg a cerca de 45 mg, cerca de 45 mg a cerca de 50 mg, cerca de 50 mg a cerca de 55 mg, cerca de 55 mg a cerca de 60 mg, cerca de 20 mg a cerca de 60 mg, cerca de 60 mg a cerca de 100 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 140 mg, cerca de 160 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg a cerca de 300 mg, cerca de 220 mg a cerca de 260 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 340 mg a cerca de 380 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, cerca de 15 mg, cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 120 mg, cerca de 180 mg, cerca de 240 mg, cerca de 360 mg ou qualquer dose diária em um intervalo limitado por ou entre esses valores. DEX pode ser administrado uma vez ao dia; ou duas vezes ao dia ou a cada 12 horas, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia ou seis vezes ao dia em uma quantidade que é cerca de metade, um terço, um quarto ou um sexto, respectivamente, da dose diária.

[408] Uma dose diária de um composto de Fórmula I pode em alguns casos variar de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 600 mg, cerca de 100 mg a cerca de 2000 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 70 mg a cerca de 95 mg, cerca de 100 mg a cerca de 200 mg, cerca de 105 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 150 mg, cerca de 150 mg a cerca de 300 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 150 mg a cerca de 200 mg, cerca de 200 mg para cerca de 250 mg, cerca de 250 mg a cerca de 300 mg, cerca de 200 mg cerca de 300 mg, cerca de 300 mg a cerca de 400 mg, cerca de 400 mg a cerca de 500 mg, cerca de 400 mg

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177/307 a cerca de 600 mg, cerca de 360 mg a cerca de 440 mg, cerca de 560 mg a 640 mg, ou cerca de 500 mg a cerca de 600 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 600 mg ou qualquer dose diária em um intervalo limitado por ou entre esses valores. Um composto de Fórmula I pode ser administrado uma vez ao dia; ou duas vezes ao dia ou a cada 12 horas ou três vezes ao dia em uma quantidade que é cerca de metade ou um terço, respectivamente, da dose diária.

[40 9] Em algumas modalidades: 1) cerca de 50 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 150 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 200 mg/dia, cerca de 200 mg/dia a cerca de 250 mg/dia, cerca de 250 mg/dia a cerca de 300 mg/dia de um composto de Fórmula I ou cerca de 300 mg/dia a cerca de 500 mg/dia de um composto de Fórmula I; e/ou 2) cerca de 15 mg/dia a cerca de 60 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 30 mg/dia, cerca de 30 mg/dia a cerca de 45 mg/dia, cerca de 45 mg/dia a cerca de 60 mg/dia, cerca de 60 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, cerca de 80 mg/dia a cerca de 110 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 150 mg/dia ou cerca de 100 mg/dia a cerca de 300 mg/dia de DEX, são administrados a um sujeito em necessidade.

[410] Em algumas modalidades, cerca de 150 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 3 0 mg/dia de DEX, cerca de 150 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 60 mg/dia de DEX, cerca de 150 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 90 mg/dia de DEX, cerca de 150 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 120 mg/dia de DEX, cerca de 200 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 30 mg/dia

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178/307 de DEX, cerca de 200 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 60 mg/dia de DEX, cerca de 200 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 90 mg/dia de DEX, cerca de 200 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 120 mg/dia de DEX, cerca de 300 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 30 mg/dia de DEX, cerca de 300 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 60 mg/dia de DEX, cerca de 30 0 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 90 mg/dia de DEX, ou cerca de 300 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 120 mg/dia de DEX são administrados ao sujeito.

[411] Em algumas modalidades, cerca de 100 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 15 mg/dia de DEX são administrados ao sujeito por 1, 2 ou 3 dias, seguidos por cerca de 200 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 30 mg/dia de DEX. Em algumas modalidades, cerca de 100 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 30 mg/dia de DEX são administrados ao sujeito por 1, 2 ou 3 dias, seguidos por cerca de 200 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 60 mg/dia de DEX.

[412] Em algumas modalidades, cerca de 75 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 15 mg/dia de DEX são administrados ao sujeito por 1, 2 ou 3 dias, seguidos por cerca de 150 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 30 mg/dia de DEX. Em algumas modalidades, cerca de 75 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 30 mg/dia de DEX são administrados ao sujeito por 1, 2 ou 3 dias, seguidos por cerca de 150 mg/dia de um composto de Fórmula I e cerca de 60 mg/dia de DEX.

[413] Um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, tal como um composto de Fórmula I, pode ser

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179/307 administrado pelo tempo que for necessário para tratar uma condição neurológica, como dor, depressão ou tosse. Em algumas modalidades, um antagonista/agonista inverso do receptor 5HT2A, tal como um composto de Fórmula I e DEX, é administrado pelo menos uma vez ao dia, tal como uma vez ao dia ou duas vezes ao dia, por pelo menos 1 dia, pelo menos 3 dias, pelo menos 5 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 8 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 30 dias, pelo menos 60 dias, pelo menos 90 dias, pelo menos 180 dias, pelo menos 365 dias ou mais.

[414] Os compostos terapêuticos podem ser formulados para administração oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com um veículo comestível, ou podem ser contidos em cápsulas de gelatina com casca dura ou mole, comprimidos em pastilhas ou incorporados diretamente com os alimentos da dieta. Para administração terapêutica oral, o composto ativo pode ser incorporado com um excipiente e utilizado na forma de comprimidos ingeríveis, comprimidos bucais, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas e similares.

[415] Os comprimidos, trociscos, pílulas, cápsulas e similares também podem conter um ou mais dos seguintes itens: um aglutinante, tal como goma tragacanta, acácia, amido de milho ou gelatina; um excipiente, tal como fosfato dicálcico; um agente desintegrante, tal como amido de milho, amido de batata, ácido algínico e similares; um lubrificante, tal como estearato de magnésio; um agente adoçante como sacarose, lactose ou sacarina; ou um agente aromatizante, tal como hortelã-pimenta, óleo de verde-inverno ou aroma de cereja. Quando a forma unitária de dosagem é uma cápsula, pode conter, além dos materiais do tipo acima, um

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180/307 veículo líquido. Vários outros materiais podem estar presentes como revestimento, por exemplo, comprimidos, pílulas ou cápsulas podem ser revestidos com goma-laca, açúcar ou ambos. Um xarope ou elixir pode conter o composto ativo, sacarose como adoçante, metil e propilparabenos como conservantes, um corante e aromatizante, tal como sabor de cereja ou laranja. Pode ser desejável que o material em uma forma de dosagem ou composição farmacêutica seja farmaceuticamente puro e substancialmente não tóxico nas quantidades empregadas.

[416] Algumas composições ou formas de dosagem podem ser um líquido ou podem compreender uma fase sólida dispersa em um líquido.

[417] Os compostos terapêuticos podem ser formulados para administração parentérica ou oral. As soluções dos compostos ativos como bases livres ou sais farmacologicamente aceitáveis podem ser preparadas em água adequadamente misturada com um surfactante, tal como a hidroxipropilcelulose. Uma dispersão também pode ter um óleo disperso dentro ou disperso em glicerol, polietilenoglicóis líquidos e suas misturas. Sob condições normais de armazenamento e uso, essas preparações podem conter um conservante para impedir o crescimento de microrganismos.

[418] Apesar de demências, tal como a doença de Alzheimer (AD), são caracterizadas por déficits cognitivos, os sintomas neuropsiquiátricos (sintomas comportamentais e psicológicos da demência, BPSD) estão entre as principais causas para sobrecarga do cuidador e hospitalização. A frequência dos sintomas de BPSD aumenta com a progressão da doença (por exemplo, até 60% na AD leve e moderada e até 90% na AD grave).

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[419] As terapias de demência atualmente comercializadas deixam muito espaço para melhorias no tratamento de BPSD, mas também de outras áreas não-cognitivas de preocupação. Na ausência contínua de uma terapia modificadora da doença, isso é de importância crescente, pois sintomas como hostilidade, agressão, vaguear, comportamento ou incontinência sexualmente inapropriada apresentam grandes problemas para os cuidadores e famílias e são preditores para a colocação (dispendiosa) em lar de idosos.

[420] É prática global comum prescrever neurolépticos (típicos ou atípicos) para facilitar a enfermagem e o cuidado. No entanto, o FDA determinou que a prescrição off-label de neurolépticos representa uma grande ameaça à saúde de sujeitos com demência, e emitiu um aviso de caixa negra, citando eventos adversos cardiovasculares graves e um risco aumentado de morte. A aprovação da risperidona pela UE permite o uso a curto prazo em pacientes com AD moderada a grave apenas no caso de danos pessoais ou a terceiros. Na Doença de Parkinson, os efeitos anticolinérgicos dos neurolépticos são altamente indesejados, pois inevitavelmente pioram, além da condição motora e dos sintomas do sistema nervoso vegetativo. Em todas as demências, a redução do limiar convulsivo é outro efeito adverso potencial pouco frequente, mas altamente indesejável, dos neurolépticos. Estas preocupações sobre o uso de fármacos neurolépticos nas demências resultam em menor uso de neurolépticos nessa categoria de pacientes, deixando os sintomas BPSD na grande maioria dos pacientes com AD leve a moderada, essencialmente não tratados.

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[421] Por conseguinte, várias modalidades são novas composições e métodos úteis no tratamento sintomático e modificador de doença de doenças neurodegenerativas e lesões cerebrais, incluindo sequelas das mesmas, como síndrome cerebral orgânica e encefalopatias traumáticas crônicas; dor crônica ou intratável, indicações oftalmológicas associadas a retinopatias, distúrbios de ansiedade, distúrbios de estresse pós-traumático, depressão, diabetes mellitus e suas complicações, tais como neuropatias periféricas com ou sem dor neuropática, doença de Buerger, doença de Raynaud, doença arterial coronariana, angina de peito, aterosclerose incluindo o sistema nervoso central (SNC), como demência com múltiplos enfartes, comprometimento cognitivo vascular, demência vascular ou doença de Binswanger e nefropatias.

[422] Em um primeiro aspecto, é fornecido um método para aumentar a vida útil metabólica do DEX, compreendendo a administração de antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A da Fórmula I a um sujeito que necessita de tratamento com DEX, em que antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A é um inibidor de uma enzima CYP2D6 e em que DEX está presente no corpo do sujeito ao mesmo tempo que Ml.

[423] Em um segundo aspecto, é fornecido um método para prevenir eventos adversos associados ao tratamento com DEX, compreendendo a coadministração de antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A da Fórmula I a um sujeito que necessita de tratamento com DEX, em que o sujeito está em risco de sofrer o evento adverso como resultado de ser tratado com DEX.

[424] Em um terceiro aspecto, é fornecido um método para o uso de antagonistas do receptor 5HT2A de Fórmula

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I para melhorar as propriedades terapêuticas de DEX no tratamento de distúrbios neuropsiquiátricos.

[425] Em um quarto aspecto, é fornecido um método de tratamento de um distúrbio neuropsiquiátrico compreendendo a administração de um antagonista do receptor 5HT2A de Fórmula I e DEX a um sujeito em sua necessidade.

[426] Em uma modalidade do primeiro, segundo, terceiro e quarto aspectos, o antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A é um pró-fármaco de Ml, tal como um composto de Fórmula I, sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

[427] Em uma modalidade do primeiro, segundo e terceiro aspectos, o antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A é um enantiômero de Ml, tal como (R)-1-(dimetilamino)3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-ol) ou (S)-l(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-ol), ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[428] Em uma modalidade do terceiro e quarto aspectos, o distúrbio neuropsiquiátrico é a doença de Alzheimer.

[42 9] Em um quinto aspecto, é fornecido um método para a seleção de um antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A para o uso em combinação com DEX em sujeitos com sua necessidade.

[430] Em uma modalidade do quinto aspecto, um enantiômero específico de um antagonista do receptor 5HT2A com atividade inibidora potente do CYP2D6 tem maior penetração da barreira hematoencefálica.

[431] Em uma modalidade do quinto aspecto, um enantiômero específico de um antagonista do receptor 5HT2A com atividade inibidora potente do CYP2D6 tem uma melhor proporção

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184/307 de efeitos centrais versus periféricos quando administrado em combinação com DEX, em que os efeitos centrais são avaliados por métodos de engate de receptor 5HT2A direto ou indireto, enquanto os efeitos periféricos são avaliados por métodos baseados na medição da glicose no sangue.

[432] Em uma modalidade do quinto aspecto, DEX e o antagonista de 5-HT2A selecionado são administrados em uma dose combinada, e em que a quantidade de DEX administrada compreende de cerca de 20 mg/dia a cerca de 80 mg/dia.

[433] Em uma modalidade do quinto aspecto, o DEX é administrado em uma dose combinada com um enantiômero selecionado de Ml, em que a quantidade do enantiômero Ml administrado compreende de cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia.

[434] Uma modalidade da invenção é um método para aumentar as propriedades terapêuticas do DEX, administrando-o com um antagonista do receptor 5HT2A que possui atividade inibidora potente do CYP2D6 e múltiplos benefícios terapêuticos próprios.

[435] Algumas modalidades incluem um método de tratamento de uma doença ou distúrbio que compreende a administração de cerca de 5 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 400 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 600 mg/dia, cerca de 5 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 50 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 100 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 1000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 5000 mg/dia, cerca de 150 mg/dia a cerca de 300 mg/dia, ou cerca de 150 mg/dia a cerca de 100 mg/dia, ou uma quantidade necessária

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185/307 de um composto de Fórmula I e cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1 mg/dia, cerca de 0,5 mg/dia a cerca de 15 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 60 mg/dia, cerca de 15 mg/dia a cerca de 120 mg/dia, cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 200 mg/dia ou qualquer quantidade de um composto de Fórmula I em um intervalo limitado por, ou entre, qualquer um desses valores ou uma quantia conforme exigida para DEX para um sujeito em necessidade .

[436] Borodkin, capítulo do livro: Ion-exchange resin delivery system, em Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990; incorporado na sua totalidade por referência). A composição da presente invenção pode ser formulada em qualquer forma de dosagem farmacêutica para administração oral, tópica, retal, vaginal, nasal ou oftálmica e inclui xaropes e suspensões, usando ingredientes e procedimentos e métodos geralmente conhecidos (US4,221,778, US4,762,709, US4,788,055, US4, 959, 219, US4, 996, 047, US5, 071, 646, e US5, 186, 930; Borodkin, capítulo de livro: Ion-exchange resin delivery system, em Polymers for Controlled Drug Delivery, Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990; incorporado na sua totalidade por referência) pode ser utilizado para formular as composições da invenção.

[437] A presente invenção pode ser formulada em qualquer forma de dosagem farmacêutica para administração oral, tópica, retal, vaginal, nasal ou oftálmica, e inclui xaropes e suspensões e ingredientes e procedimentos geralmente conhecidos para formular a composição farmacêutica estão ao alcance de um perito na técnica, incluindo vários métodos conhecidos (US4,221,778, US4,762,709, US4,788,055,

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US4, 959, 219, US4, 996, 047, US5, 071, 646, US4,221,778, e US5, 186, 930; incorporados aqui na sua totalidade por referência) podem ser usadas para formular a composição da invenção.

[438] As formulações orais e as formulações para comprimidos incluem formulações em camadas de revestimento entérico que compreendem uma camada de separação para separar o material de revestimento entérico ácido do omeprazol, sendo uma substância suscetível a ácidos. HPC ou outros polímeros adequados aqui divulgados podem ser utilizados em uma camada que separa o material do núcleo da camada de revestimento entérico nas formulações descritas.

MÉTODOS SINTÉTICOS

[439] Cloridrato de SGL (NO CAS: 13515 9-51-2), com seu nome sistemático de ácido butanodioico, éster mono(2(dimetilamino)-1-((2-(2-(3- metoxifenil)etil)fenoxi) metil)etil), cloridrato, pode ser produzido através de vários métodos sintéticos (Chen et al., A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues, Chinese Chemical Letters, Volume 21, N.° 3, março de 2010, Páginas 287-28; J Med Chem 33(6) (1990); CN103242179 A; WO2015008973; incorporado por referência em sua totalidade).

[440] A reação de 2-hidroxi-3'-metoxibibenzila com epicloro-hidrina por meio de uma base em um solvente adequado produz 2-(2,3-epoxipropoxi)-3'-metoxibibenzila, que por reação com dimetilamina em refluxo em um solvente adequado produz 2-[3-(dimetilamino)-2-hidroxipropoxi]-3'metoxibibenzila. Finalmente, este composto é tratado com

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187/307 anidrido succinico durante ο refluxo num solvente adequado com um ácido.

[441] Como mostrado no esquema abaixo, a reação de 2-hidroxi-3'-metoxibibenzila com epicloro-hidrina por meio de uma base NaH em DMF produz 2-(2,3-epoxipropoxi)-3'metoxibibenzila, que por reação com dimetilamina em THF a refluxo produz 2-[3-(dimetilamino)-2-hidroxipropoxi]-3'metoxibibenzila. Finalmente, este composto é tratado com anidrido succinico em THF em refluxo e com HC1 em acetona (J Med Chem 33(6) (1990), aqui incorporado por referência).

[442] O cloridrato de SGL foi sintetizado com cerca de 46% de rendimento total a partir de salicilicaldeido por meio de proteção benzilica, redução, cloração, reação de Arbuzov, reação de Wittig-Horner, hidrogenação catalítica para dar 2-2-(3-metoxifenil)etil fenol, que foi submetido a reagir com epicloridrina, aminação, esterificação e formação de sal.

[443] Substância de fármaco de cloridrato de SGL usada na preparação de comprimidos de cloridrato de SGL necessária para obter uma pureza aceitável, um único conteúdo hetero deve atender aos requisitos correspondentes. US4485258 divulga um método de sintese do primeiro cloridrato de SGL e recristalizado a partir de acetona para obter, mas as experiências mostram que o cloridrato de SGL tem baixa

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188/307 solubilidade em acetona, acetona, ácido clorídrico não é adequado como solvente de recristalização SGL. CN101239920A divulgado como acetonitrila, propionitrila, 1,4-dioxano, tetra-hidrofurano, dimetil formamida, dimetil acetamida, sulfolano, dimetilsulfóxido ou uma mistura de mais de dois tipos com metanol, etanol, acetona, acetato de etila, éter dietílico, éter diisopropílico ou semelhantes podem ser utilizados como o solvente de recristalização de cloridrato SGL, a pureza do produto pode atingir 98%. E C2-10 alcanos, C310 cetonas, C2-10 ésteres de ácidos carboxílicos, C1-10 alcanos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos ou derivado aromático à temperatura ambiente até a temperatura de refluxo da solubilidade do ácido clorídrico é pequeno, não deve ser somente o SGL como solvente de recristalização, cloridrato de SGL e água como solvente de recristalização ou solvente orgânico, um 5% ou mais aquoso não pode ser obtido como um produto de alta pureza. A literatura existente não menciona a questão de um único controle de conteúdo de impureza.

[444] A forma enant iomericamente pura de SGL pode ser produzida usando ligantes quirais para induzir a formação de um único enantiômero de escolha, como mostrado abaixo:

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[445] Os compostos orgânicos quirais desempenham um papel importante em produtos farmacêuticos, agroquímicos e outros materiais que possuem atividade biológica útil. As enzimas e outros sítios de ligação natural reconhecem substratos com quiralidade específica para gerar uma variedade de funções biológicas. Essas enzimas ou sítios receptores são

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190/307 específicos em sua ação, porque os enantiômeros podem exibir propriedades diferentes devido à quiralidade. Portanto, para compostos biologicamente ativos, é possível que apenas um dos enantiômeros esteja ativo e o outro seja desprovido de atividade, ambos os enantiômeros estejam ativos, mas eles têm potências diferentes ou ambos os enantiômeros têm atividades semelhantes ou iguais. Portanto, a produção de moléculas de fármacos enantiomericamente puras é interessante e a metodologia possui três estratégias básicas: 1) resolução (2) uso de blocos de construção quirais e (3) síntese assimétrica. A síntese assimétrica fornece, de longe, o uso mais eficiente de um material quiral para preparar outro.

[446] A preparação de moléculas enantiomericamente puras de interesse biológico pode ser efetivamente alcançada por síntese assimétrica. Este método envolve a criação de um ou mais centros quirais a partir de materiais de partida pró-quirais sob a influência de substratos quirais. A preparação de compostos enantiomericamente puros envolve o uso de auxiliares quirais, reagentes quirais ou catalisadores quirais, ou uma combinação dos mesmos.

[447] Em outra modalidade, os compostos da divulgação podem ser preparados a partir de (2R)-3(dimetilamino)-1,2-propanodiol e (2S)-3-(dimetilamino)-1,2propanodiol (Esquema VIII)

[448] Vários ligantes de ácido carboxílico quiral versáteis e convenientes estão disponíveis na literatura, tal como ácido mandélico, ácido 2-metilmandélico, ácido 2-cloromandélico, ácido 3-cloromandélico, ácido 4metoximandélico, ácido O-acetilmandélico, ácido ametoxifenilacético, ácido málico, ácido tartárico, etc. Os

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191/307 ligantes quirais podem ser preparados a partir de blocos de construção prontamente disponíveis. (Moloney et al., Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid, Tetrahedron: Asymmetry, Volume 7, N.° 9, setembro de 1996, Páginas 2551-2562; US7230135 B2; Produto: (S)-2-Amino-l, 2, 3, 4tetra-hidro-6-metoxi-naftaleno, Chiral Quest Corp; Ager (Ed) , CAPÍTULO I Chiral Hydroxy Compounds As Ligands In Asymmetric Synthesis, Handbook of Chiral Chemicals, segunda Edição; Hu et al., Adventure in Asymmetric Hydrogenation: Synthesis of Chiral Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics, Top Organomet Chem 36:313-354 (2011); Ishihara et al., An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols, J. Org. Chem., 58 (15), pp 3791-3793 (1993); Edwards et al., The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine, using the mesyl chloride-N,Ndimethylformamide reagent, Carbohydrate Research, Volume 35, N.° 1, Páginas 111-129 (julho de 1974); incorporados por referência na sua totalidade).

[449] A formação dos compostos diastereoméricos e sais é realizada em um meio de reação adequado. Meios de reação adequados incluem água, metanol, etanol, 1-propanol, 2propanol, éter dietílico, éter de metila terc-butílico, tetrahidrofurano, ácido acético, acetato de metila, acetato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de butila, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, acetonitrila, cloreto de metileno, clorofórmio, 1,2dicloroetano, benzeno, tolueno e xilenos e/ou suas misturas.

SARPODEXTER™ E SARPODEXAMIDE™

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[450] Amidação/Acilação(http ://www. organicchemistry .org/synthesis/C1N/amides.shtm;

https://chem.libretexts .org/Core/Organic_Chemistry/Amides/Syn thesis_of_Amides;

http ://www.chemguide. co .uk/organicprops/amides/preparation .ht ml;WO1998043961, incorporado por referência em sua totalidade).

[451] Os ligantes que podem ser usados na síntese de derivados SARPODEXAMIDE™ no esquema acima incluem, mas não se limitam a, ligantes (descritos em Simplicio et al., Prodrugs for Amines, Molecules 13, 519-547 (2008); Mahato et al., Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency, Adv Drug Deliv Rev. 63(8): 659-670 (18 de julho de 2011); Jornada et al., The Prodrug Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, Molecules 21, 42 (2016); Jain et al., Mutual prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers, Bioorganic Chemistry 49C:40-48 (julho de 2013); US20130053301, W02011089216A1; WO2006136586 A2; US7932294; US 20060046967 Al; US8357723; US8349901; US8354455; US9550734; US20160220694; US20160002167; US20150328323; US9090563; US20140058063; US20130158271; US8288557; US20110274695; WO1998043961; incorporados por referência na sua totalidade).

[452] Esterificação Os ésteres são derivados de ácidos carboxílicos. Um ácido carboxílico contém o grupo -COOH e, em um éster, o hidrogênio nesse grupo é substituído por um grupo hidrocarboneto R', tal como um grupo alquila, cicloalquila, arila e hetero-arila. Os ésteres são produzidos quando os ácidos carboxílicos são aquecidos com álcoois na presença de um catalisador ácido. O catalisador é um ácido,

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193/307 geralmente ácido sulfúrico concentrado. O gás cloreto de hidrogênio seco pode ser usado em alguns casos. O TsOH (ácido tósico) também é frequentemente usado.

[453] A reação de esterificação é lenta e reversível. A equação da reação entre um ácido RCOOH e um álcool R'OH (onde R e R' podem ser iguais ou diferentes) é:

...o

R-0 -t ROH ----------------i-C / +

Ü-H ^XO-R‘

[454] Esquema XI

[455] O álcool é geralmente usado como solvente, por isso está presente em grande excesso. (http://www. chemguide. co .uk/organicprops/alcohols/esterification.html;htt p://www. organic-chemistry.org/ namedreactions/fischeresterification.shtm;

http://www.masterorganicchemistry. com/reactionguide/ conversion-of-carboxylic-acids-to-esters-using-acidand-alcohols-fischeresterification/;http://vigoschools.org/~mmc3/AP%2 OLab/ap%2 01a b%2 0documents/Esterfication.pdf;

http ://science .jrank.org/pages/2573/Esterification.htmlhttps: //chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Carboxylic_Acids /Reactivity_of_Carboxylic_Acids/Fischer_Esterification;

WO1998043961; incorporados aqui por referência na sua totalidade).

SARPODEXTER™

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Esquôms ΧΠ

s

Chassi» 5íJ

íSèi4^»íi?«s<sí:';4\HS<r:»^«S^^sw^;íSv^'S^sí4S:'<..SsS,4Si-Si* teSS«®>S-S-ÍS

SWXSSSI

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S>e«H ?ΑΜ«Λ* -^s· 5»®.^<®x«ísísíss>sj íisss&Sis-i-í; SxSÍ&SiíJ

[456] Em outra modalidade de preparação das composições do pedido, o SARPODEXTER diastereomericamente puro pode ser obtido fazendo reagir o sarpogrelato racêmico com dextrorfano opticamente puro (DO-H3, composto 151), sob condições de esterificação leves, para se obter uma mistura de ésteres diastereoméricos, compostos 165-166, que podem ser separados pelas técnicas de cristalização e cromatografia mencionadas acima e pelas técnicas descritas nesta especificação para obter SARPODEXTERs 165 e 166 diastereomericamente puros.

EXEMPLOS

Preparação de derivados de SARPODEXAMIDA™

[457] Um composto de derivados de Fórmula I ou Sarpodexamide^tm pode ser obtido por reação de dextrometorfano como um único isômero ou uma mistura dos mesmos com 2,2,2tricloroetilcloroformato em refluxo de tolueno, obtendo assim o composto N-desmetilado.

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4,4,4 -trid οτο-1- (3metoxí-δ, 7,8,8a,9,10-hexahidro-5H -9,4b- {epi m ί n oeta n o) f enantren-11-ií Jbuta n -1 -on a

[458] A tricloroetoxicarbonila acima pode ser convertida em dextrometorfano N-desmetila por aquecimento ao refluxo na presença de zinco em pó em ácido acético glacial.

[459] O desxtrometorfano N-desmetila obtido como descrito acima ou adquirido (Número CAS: 125-71-3) pode ser tratado com anidrido trifluorometanossulfônico e piridina à temperatura ambiente (como descrito em Liebigs Ann. Chem. 1986, 336 e WO1998043961, aqui incorporados na sua totalidade).

SARPODEXAMIDA OPTICAMENTE PURA

[460] Como mostrado no Esquema XIII, as amidas (S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2ilo 4-((4bS,8aS,9S)-3-metoxi-6,7,8,8a,9, 10-hexa-hidro-5H9,4b-(epiminoetano)fenantren-ll-il)-4-oxobutanoato (Composto

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167) e (R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4-((4bS,8aS,9S)-3-metoxi6,7,8,8a,9,10-hexa-hidro-5H-9,4b-epiminoetano)fenantren-11il)-4-oxobutanoato (composto 168) podem ser obtidas a partir de sarpogrelato por amidação com dextrometorfano N-desmetila usando HBTU em combinação com a base de Hünig em 1-2 h.

Reagentes como sal de urônio (l-ciano-2-etoxi-2oxoetilidenaminooxi) dimetilamino morfolino hexafluorofosfato de carbênio (COMU), etila 2-ciano-2-(2nitrobenzenossulfoniloxiimino) acetato (o-NosylOXY), EDCI e NaHCOs, B(OCH₂CF₃)3, t rimet ilalumínio, Lantânio trifluorometanossulfonato, ZrOCÍ2 · 8 H₂O, cloreto de metanosulfonila e N-metilimidazole, N,N'-carbonildiimidazole (CDI), etc., podem ser usados.

DEX OPTICAMENTE PURO, Fórmula I, SAL SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™

Racemato Sarpogrelato (SGL)

Composto SO

Saí do diatereômero (S) Sarpodex

Dextrometorfano

Sal do díatereõmero (RJ Sarpodex

[461]

O composto 50 e o composto 149 formam uma mistura de sal diastereomérica de sal (S)-4-( (1Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 200/328

197/307 (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)4-oxobutanoato de dextrometorfano (S-SARPODEX™) e sal (R)-4((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)-4-oxobutanoato de dextrometorfano (R-SARPODEX™) em clorofórmio ou outros solventes adequados, como diclorometano, DMF, etc., que podem ser separados por cristalização e recristalização em solventes adequados, como DMF e/ou técnicas cromatográficas referidas e descritas nesta especificação.

[462] Em uma modalidade, é fornecido um processo para separar os diastereoisômeros de um composto usando um liquido iônico para aumentar a eficiência da separação. Quando os diastereoisômeros são separados, por exemplo, por um processo como extração líquido-líquido, um ou mais líquidos iônicos podem ser usados como extrator.

[463] Em uma modalidade, esse processo de separação pode ser realizado em um composto contendo uma mistura de pelo menos um par de diastereoisômeros, e os diastereoisômeros podem ser separados por contato da mistura com pelo menos um líquido iônico no qual um dos diastereoisômeros é solúvel em maior extensão do que o outro diastereoisômero e separando o diastereoisômero de menor solubilidade da mistura. As invenções aqui divulgadas incluem, portanto, processos para a separação de diastereoisômeros, o uso de tais processos e os produtos obtidos e obteníveis por esses processos.

[464] Em outra modalidade, este processo de separação pode ser realizado em um composto, como uma mistura diastereomérica de sal DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ ou DERAPHAN™, em que os diastereoisômeros são separados por contato da mistura com pelo menos um líquido

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198/307 iônico no qual um dos diastereoisômeros é solúvel em maior extensão do que o outro diastereoisômero e separa o diastereoisômero de menor solubilidade da mistura.

[465] Em ainda outra modalidade, é fornecido um processo para separar os diastereoisômeros eritro ou treo de DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ de uma mistura compreendendo os dois diastereoisômeros por extração líquido-líquido usando pelo menos um líquido iônico como solvente extrativo.

[466] Outra modalidade é um processo para executar uma operação industrial selecionada do grupo consistindo em uma operação de calibração, uma operação de limpeza, uma operação de lavagem, uma operação de secagem, uma operação de remoção de partículas, uma operação de solvente, uma operação de dispersão, uma operação de transferência de calor e uma operação de isolamento, compreendendo o contato de uma mistura que compreende um par de diastereoisômeros de DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ ou DERAPHAN™ com pelo menos um líquido iônico no qual um dos diastereoisômeros é solúvel em maior extensão do que o outro diastereoisômero, separando o diastereoisômero de menor solubilidade da mistura e empregando o diastereoisômero separado na operação.

[467] Outra modalidade é um processo para separar um diastereoisômero de outro diastereoisômero em um par de diastereoisômeros em um composto. Nesse processo, um líquido iônico é usado para facilitar a separação, e os diastereoisômeros podem ser separados entrando em contato com a mistura com pelo menos um líquido iônico no qual um dos diastereoisômeros é solúvel em maior extensão do que o outro

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199/307 diastereoisômero, e separando o diastereoisômero de menor solubilidade da mistura.

[468] O termo líquido iônico é definido como um sal orgânico que é fluido a cerca de 100 °C ou abaixo dele.

[469] Extração líquido-líquido é um processo para separar componentes em solução por sua distribuição entre duas fases líquidas imiscíveis. A extração líquido-líquido envolve a transferência de massa de uma fase líquida para uma segunda fase líquida imiscível e é realizada usando um extrator ou solvente.

[470] Os componentes de uma mistura líquida podem ser separados por um processo como a extração líquidolíquido usando um único estágio de equilíbrio (ou teórico), ou usando vários estágios. Um estágio de equilíbrio, ou teórico, é um dispositivo que permite a mistura íntima de um fluxo de alimentação com um líquido imiscível, de modo que as concentrações se aproximem do equilíbrio, seguidas pela separação física das duas fases líquidas imiscíveis. Um dispositivo de estágio único pode ser um funil de separação ou um recipiente agitado, que permite a mistura íntima do fluxo de alimentação com o extrator imiscível. Após a mistura íntima, uma ou ambas as fases líquidas podem ser recuperadas, por exemplo, por decantação.

[471] Os dispositivos de múltiplos estágios para separação de líquidos podem ser dispositivos de corrente cruzada ou contracorrente. Em um dispositivo de estágio múltiplo, o fluxo de alimentação entra em um primeiro estágio de equilíbrio e é contatada com um extrator. As duas fases líquidas são misturadas, com gotículas de uma fase suspensas na segunda fase e, em seguida, as duas fases são separadas, e

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DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ do primeiro estágio é contatado com extrator e o processo de separação é repetido. O processo de (1) entrar em contato com DERATINE™, SARPOTINE™, DERADEX™, DERAPHAN™ ou SARPODEX™ com extrator, (2) permitindo que as concentrações de equilíbrio sejam alcançadas e (3) separar as fases líquidas, é repetido até a pureza desejada do componente de interesse é alcançada. O número de estágios de equilíbrio dependerá da pureza desejada, bem como da solubilidade dos componentes no extrator e das taxas de fluxo da alimentação e do extrator.

[472] Em um sistema (ou dispositivo) de corrente cruzada, o fluxo de alimentação é inicialmente contatado com extrator em um primeiro estágio de equilíbrio. DEX, Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ ou DERAPHAN™ a partir deste estágio, passam por um ou mais estágios adicionais. Em cada estágio, a composição é contatada com extrator fresco e é alcançada uma purificação adicional do componente desejado na composição. Um exemplo de sistema de corrente cruzada em que o isômero treo da composição é purificado usando o líquido iônico tetrafluoroborato de 1butil-3-metilimidazólio ([BMIM] [BF4] ) como extrator. Em um sistema ou dispositivo de contracorrente, o extrator entra no estágio mais distante do fluxo de alimentação, e as duas fases são passadas entre si, provenientes de duas direções diferentes (por exemplo, opostas).

[473] O equipamento usado para extração líquidolíquido pode ser classificado como equipamento de forma estática ou contato contínuo (diferencial). Equipamentos estáveis também são referidos como misturadores-decantador. A mistura dos líquidos ocorre pelo contato da alimentação com

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201/307 o extrator, e a dispersão resultante é estabelecida à medida que as duas fases se separam. A mistura pode ocorrer com o uso de chicanas ou impulsores, e o processo de separação pode ser realizado em descontínuo ou com fluxo contínuo. Os decantadores podem ser decantadores simples por gravidade, ou podem ser ciclones ou centrífugas, o que aumenta a taxa de decantação.

[474] O equipamento de contato contínuo é tipicamente disposto para o contato em contracorrente de vários estágios dos líquidos imiscíveis, sem separação repetida dos líquidos entre si entre os estágios. Em vez disso, os líquidos permanecem em contato contínuo durante toda a passagem pelo equipamento. O fluxo de contracorrente é mantido pela diferença de densidades dos líquidos e pela força da gravidade (torres verticais) ou força centrífuga (extratores centrífugos) . Os extratores operados por gravidade podem ser classificados como torres de pulverização, torres compactadas ou torres de placa perfurada (placa de peneira). Torres operadas por gravidade também incluem torres com agitadores rotativos e torres pulsadas, como é conhecido na técnica.

[475] Quando os diastereoisômeros de um composto da composição, e em particular os isômeros treo e eritro do 2,3-di-hidrodecafluoropentano, são separados por um processo como a extração líquido-líquido, qualquer um dos equipamentos descritos acima pode ser usado para realizar a separação. Em uma modalidade preferida, a separação é realizada utilizando uma torre vertical com placas perfuradas. Após a separação da fase que contém o diastereoisômero de menor solubilidade da fase que contém o extrator e o diastereoisômero de maior solubilidade, o diastereoisômero de maior solubilidade pode ser separado do extrator por um processo como a destilação.

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[476] A transferência de massa de uma fase liquida para uma fase imiscivel separada por extração liquidoliquido e equipamento para uso nela é discutida em fontes como Robbins e Cusack, Liquid-Liquid Extraction Operations and Equipment em Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7^a Ed., (McGraw-Hill, 1997, Seção 15), incorporado por referência. Os processos de extração liquido-liquido conhecidos que operam em princípios iguais ou similares aos aplicáveis às separações descritas neste documento incluem a recuperação de ácido acético da água usando éter etilico ou acetato de etila como extrator (Brown, Chem. Engr. Prog. (1963) 59:65), e a recuperação de fenólicos da água com metilisobutilcetona como extrator, como descrito por Scheibel in Liquid-Liquid Extraction (Perry e Weissburg (eds), Separation and Purification, 3^a Ed. (1978) Capitulo 3, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ), incorporado por referência.

[477] A constante dielétrica do solvente (se ο solvente for usado nas resoluções) altera a formação, composição e reconhecimento de enantiômeros dos cristais (Sakai et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14, 3716 (2003); incorporado por referência em sua totalidade). A composição dos diastereoisômeros cristalinos também é influenciada pelo pH da mistura de reação (Fogassy et al., J. Chem. Res., S 11, 346 (1981); Fogassy et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 (1988), incorporado por referência em sua totalidade). A pureza (de) do diastereoisômero pode ser melhorada usando uma mistura de agentes de resolução estruturalmente relacionados. É frequentemente referido como resolução holandesa na literatura (Kellogg et al., Synthesis, 1626 (2003), incorporado por referência). Se o sal diastereoisomérico não

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203/307 puder ser separado por precipitação fraccionada, é possível obter o seu solvato cristalino por precipitação fraccionada a partir de uma solução de formação de solvato (Schindler et al., Chirality, 19, 239 (2007), incorporado por referência). Quando o solvente, inadequado para a separação dos diastereoisômeros, contém compostos estruturalmente parcialmente semelhantes à solução formadora de solvato (US 214720, Chem. Abs. 124, 117097 (1995); US2133894; Chem. Abs. 139, 90595 (2001), incorporado por referência), a separação de enantiômeros tornou-se viável por precipitação fraccionada do sal diastereoisomérico (Pálovics et al., Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization, Advances in Crystallization Processes, pp 1-37 (2012), incorporado por referência).

[478] Na cristalização de fundidos de racemato formando misturas enantioméricas, a composição eutética geralmente determina a composição da mistura cristalizada e o resíduo oleoso. Essa composição eutética pode ser conhecida a partir do diagrama de fase do ponto de fusão binário. Quando a composição isomérica inicial (eeO) é maior que a composição eutética, o isômero óptico puro pode ser cristalizado.

[479] Um líquido iônico, ou uma mistura de dois ou mais dos mesmos, podem ser usados em um processo deste para separar os diastereoisômeros de um composto. Quando, por exemplo, os diastereoisômeros de DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ ou DERAPHAN™ são separados por um processo como a extração líquido-líquido, o extrator usado pode ser um líquido iônico ou uma mistura de dois ou mais líquidos iônicos. Líquidos iônicos são compostos orgânicos líquidos à temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C). Eles diferem da

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204/307 maioria dos sais pelo fato de terem pontos de fusão muito baixos e geralmente tendem a ser liquidos em uma ampla gama de temperaturas. Eles também geralmente tendem a não ser solúveis em hidrocarbonetos não polares; ser imisciveis com água (dependendo do ânion); e a ser altamente ionizantes (mas com baixa resistência dielétrica). Os liquidos iônicos não têm pressão de vapor, a maioria é estável ao ar e à água e podem ser neutros, ácidos ou básicos.

[480] Um cátion ou ânion de um liquido iônico útil aqui pode, em principio, ser qualquer cátion ou ânion, de modo que o cátion e o ânion juntos formem um sal orgânico que é liquido a cerca de 100 °C ou abaixo. As propriedades de um liquido iônico podem, no entanto, ser adaptadas variando a identidade do cátion e/ou ânion. Por exemplo, a acidez de um liquido iônico pode ser ajustada variando os equivalentes molares e o tipo e combinações de ácidos de Lewis utilizados.

[481] Muitos liquidos iônicos são formados pela reação de um anel heterociclico contendo nitrogênio, preferencialmente um anel heteroaromático, com um agente alquilante (por exemplo, um halogeneto de alquila) para formar um sal de amônio quaternário e realizando troca iônica ou outras reações adequadas com vários ácidos de Lewis ou suas bases conjugadas para formar o liquido iônico. Exemplos de anéis heteroaromáticos adequados incluem piridinas substituídas, imidazol, imidazol substituído, pirrol e pirroles substituídos. Esses anéis podem ser alquilados com praticamente qualquer grupo C1-20 alquila linear, ramificado ou ciclico , mas preferencialmente, os grupos alquila são grupos C1-16, uma vez que grupos maiores que isso podem produzir sólidos com baixo ponto de fusão em vez de liquidos iônicos.

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Várias triarilfosfinas, tioéteres e sais de amônio quaternário cíclico e não cíclico também podem ser utilizados para esse fim. Os contraíons que podem ser utilizados incluem cloroaluminato, bromoaluminato, cloreto de gálio, tetrafluoroborato, tetracloroborato, hexafluorofosfato, nitrato, trifluorometano sulfonato, metilsulfonato, ptoluenossulfonato, hexafluoroantimonato, hexafluoroarsenato, tetracloroaluminato, tetrabromoaluminato, perclorato, ânion hidróxido, ânion dicloreto de cobre, ânion tricloreto de ferro, ânion tricloreto de zinco, bem como vários lantânio, potássio, lítio, níquel, cobalto, manganês e outros ânions contendo metais.

[482] Os líquidos iônicos também podem ser sintetizados por metátese de sal, por uma reação de neutralização ácido-base ou por quaternização de um composto contendo nitrogênio selecionado; ou podem ser obtidos comercialmente de várias empresas, como Merck (Darmstadt, Alemanha) ou BASF (Mount Olive, NJ).

[483] Exemplos representativos de líquidos iônicos úteis são descritos em fontes como J. Chem. Tech. Biotechnol., 68:351-356 (1997); Chem. Ind., 68:249-263 (1996); J. Phys . Condensed Matter, 5: (supp 34B) : B99-B106 (1993); Chemical and Engineering News, Mar. 30, 1998, 32-37; J. Mater. Chem., 8:2627-2636 (1998); Chem. Rev., 99:2071-2084 (1999); e US 2004/0133058; todos os quais são incorporados por referência .

[484] Em uma modalidade, uma biblioteca de líquidos iônicos pode ser preparada, por exemplo, preparando vários derivados alquila de um cátion específico (como o cátion quaternário de amônio) e variando os ânions associados (US

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20090131728A1, incorporado na sua totalidade por referência). Em outra modalidade, os diastereoisômeros da invenção podem ser separados eficientemente por troca catiônica com sorvente de modo misto no procedimento de extração em fase sólida (SPE).

[485] Em uma modalidade, os diastereoisômeros podem ser separados por destilação extrativa, em que um auxiliar que altera a pressão parcial dos vários diastereoisômeros deve ser separado em um grau diferente, permitindo uma separação mais fácil dos diastereoisômeros por destilação com um bom rendimento. A separação pode ser realizada usando colunas de fracionamento e, de preferência, sob pressão reduzida de cerca de 10 ³ bar a cerca de 1 bar (US 4874473 A, US 20070225505 Al, incorporados na totalidade por referência).

[486] Em uma modalidade, separações cromatográficas de fase reversa (RP-HPLC) e normais (NP-HPLC) podem ser usadas para separar os diastereoisômeros da invenção. As colunas que podem ser usadas na separação de enantiômeros podem ser Primesep C, NUCLEOSIL, colunas de HPLC quiral à base de celulose, SHISEIDO Chiral CD-Ph, etc. (Fekete et al., Compative Study Separation of Diastereomers by HPLC, Chromatographia, 57, No. h (fevereiro de 2003), US 7119211 B2, incorporado na totalidade por referência).

DERIVADOS DE ADAMANTANILAMINO-4-QXOBUTANOATO

[487] Utilizando os protocolos acima para formação de amida e éster, os derivados dos compostos 50-52 podem ser preparados para obter os compostos amida 1001-1006 e os compostos éster 1007-1009:

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Composto 1001

CoiTüjjüito 50

0ϋ!Τ’ίΞϋ5ΪΟ 1004

Composto ΙΟΰο

Corrijaosto 1005

[488] Composto 1001 1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4-(adamantan-l-ilamino)-4oxobutanoato;

[489] Composto 1002 (S)-1-(dimetilamino)-3-(2(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4-(adamantan-l-ilamino)4-oxobutanoato;

[490] Composto 1003 (R)-1-(dimetilamino)-3-(2(3-metoxifenetil) fenoxi)propan-2-il 4-(adamantan-l-ilamino)4-oxobutanoato;

[491] Composto 1004 (R)-1-(dimetilamino)-3-(2(3-metoxifenetil) fenoxi)propan-2-il 4-((3,5dimetiladamantan-l-il) amino)-4-oxobutanoato;

[492] Composto 1005 1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil) fenoxi) propan-2-il 4-((3,5-dimetiladamantan1-il)amino)-4-oxobutanoato;

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[493] Composto 1006 (S)-1-(dimetilamino)-3-(2- (3-metoxifenetil) fenoxi) propan-2-il 4-((3,5dimetiladamantan-l-il) amino)-4-oxobutanoato;

[494] Composto 1007 1-(dimetilamino)-3-(2-(3- metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il (2,2,2-tricloro-1(dimetoxifosforil)etil) succinato;

[495] Composto 1008 (S)-1-(dimetilamino)-3-(2- (3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il (2,2,2-tricloro-1(dimetoxifosforil)etil) succinato; e

[496] Composto 1008 (R)-1-(dimetilamino)-3-(2- (3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il (2,2,2-tricloro-1(dimetoxifosforil)etil)succinato. FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS [497] As composições desta invenção podem ser preparadas adicionando um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ a, e dissolvido em um solvente adequado. A solução, assim obtida, é adicionada ao complexo silicato de alumínio e magnésio para formar uma massa do tipo pasta. Enquanto as etapas anteriores são realizadas aproximadamente à temperatura ambiente, temperaturas elevadas podem ser aplicadas, se desejado. Posteriormente, cloreto de sódio e sacarina de sódio são adicionados e distribuídos uniformemente por toda a pasta. Os materiais comestíveis corantes e aromatizantes podem ser incorporados ao sistema em qualquer estágio do método preparativo. Em outra modalidade, ingredientes solúveis são adicionados ao composto de solução de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ que é preparada na primeira etapa. A pasta assim obtida pode ser facilmente incorporada a uma massa formadora de caramelos duros

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209/307 convencionais, cuja massa, por sua vez, pode ser processada, por procedimentos convencionais, em pastilhas atraentes e de sabor agradável, cada uma contendo quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ distribuídos uniformemente por toda parte.

[498] Variações nos métodos preparativos aqui apresentados estão dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, na produção das composições da invenção, pode-se misturar racemato ou composto enatiomericamente puro de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ e o complexo silicato de alumínio e magnésio e, posteriormente, adicionar um solvente adequado para formar uma pasta com os mesmos. Cloreto de sódio e sacarina de sódio podem ser adicionados à mistura de silicato de alumínio e magnésio do complexo dextrometorfano antes de formar a mistura em uma pasta. Em alternativa, podem ser adicionados à pasta cloreto de sódio e sacarina de sódio. Além disso, agentes aromatizantes e corantes adequados podem ser adicionados à mistura seca ou à pasta. Na realização desta invenção, qualquer solvente orgânico medicinalmente aceitável que seja adequado para uso farmacêutico e no qual um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ é solúvel. Assim, por exemplo, podem ser utilizados solventes orgânicos, tais como propilenoglicol, glicerina, 1,3-butilenoglicol, álcool benzílico, etc. Em uma modalidade das composições da invenção, o álcool benzílico é aplicado como solvente para o sarpodex™.

[499] Agentes corantes comestíveis e agentes aromatizantes comestíveis podem ser usados na preparação das

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210/307 presentes composições. Os agentes aromatizantes adequados para uso incluem, por exemplo, alcaçuz, gengibre, extratos naturais de frutas, etc. Como agente corante, pode-se usar qualquer cor que seja adequada para uso em alimentos e fármacos. A quantidade de corante e a quantidade de agentes aromatizantes utilizados na formulação da composição desta invenção é variável.

[500] Em uma modalidade, a formulação contém cerca de 0,3 g a cerca de 1,5 g, cerca de 1,0 g, de espessante; cerca de 1 g a cerca de 10 g, cerca de 2,5 g de 1,2propilenoglicol como agente dissolvente; cerca de 0,12 g a cerca de 0,19 g, ou 0,15 g, de pelo menos um conservante de parabeno, tal como parabeno de metila; cerca de 0,05 g a cerca de 0,2 g, ou cerca de 0,1 g, de ácido sórbico; cerca de 30 g a cerca de 60 g, ou 40 g de uma solução de álcool açucarado; cerca de 0,05 a cerca de 0,2 g, ou 0,1 g de um adoçante artificial; um complexo de resina com composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, o DERAPHAN™ em uma quantidade para produzir uma resistência desejada de cerca de 2,10 g (a quantidade de um complexo 1:6 necessária para fornecer equivalente a 60 mg de um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ em uma dose de 20 mL para adultos em 12 horas); e água suficiente para aumentar o volume até 100 mL.

[501] Em outra modalidade, espessantes adequados incluem: tragacanto; bentonita; éteres de acácia e alquila inferior de celulose (incluindo os derivados hidróxi e carbóxi dos éteres de celulose). Conservantes de parabeno exemplares são parabenos de alquila C1-C4, nomeadamente parabenos de metila, etila, propila e butila. Numa modalidade, o parabeno

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211/307 de metila e de propila estão presentes na formulação em uma proporção de parabeno de metila para parabeno de propila de cerca de 2,5:1 a cerca de 7,5:1. Noutra modalidade, a proporção de parabeno de metila e propila é de 4:1.

[502] Em uma modalidade, o adoçante artificial é uma forma de sacarina ou aspartamo. Em uma modalidade, sacarina é sacarina sódica. Em outras modalidades, quantidades adoçantes equivalentes de outros agentes adoçantes conhecidos, como o sorbitol álcool açucarado, podem ser substituídas por elas .

[503] Em outra modalidade, a formulação compreende uma quantidade de resinato suficiente para fornecer, quando administrada em uma dose a cada 12 horas, uma quantidade eficaz antitússica de um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ ou DERAPHAN™ por um período de aproximadamente 12 horas para um paciente que necessite dessa administração.

[504] Em uma modalidade, a formulação compreende uma dose adulta de 20 mL contém aproximadamente 420 mg de resinato, para fornecer equivalente a 60 mg de um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™ quando a proporção de fármaco para resina é de 1:6 e 2,10 g de resinato estão presentes por 100 mL de formulação. A dosagem pode ser alterada de forma análoga à conhecida para a administração de dextrometorfano que não tenha sido complexada com resina, isto é, os típicos 15 mg-30 mg/dose de bromidrato de dextrometorfano 1 a 4 vezes ao dia, torna-se S20 mL uma a duas vezes ao dia.

[505] Em outra modalidade, a formulação compreende as substâncias não tóxicas que bloqueiam o receptor

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NMDA, de acordo com esta invenção são dextrometorfano ((+)-3hidroxi-N-metilmorfinano) , um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ ou DERAPHAN™ ou seus derivados e sarpodexter™, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[506] Em outra modalidade, a formulação compreende substâncias que bloqueiam o receptor NMDA incluem dizocilpina (5-metil-10,ll-di-hidro-5H-5,10epiminodibenzo[a,d][7]annuleno), cetamina (2-(2-chlorofenil)2-(metilamino)ciclohexan-l-ona), magnésio, selfotel (ácido ((2 S,4R)-4-(fosfonometil)piperidina-2-carboxílico), aptiganel ((E)-1-(3-etilfenil)-l-metil-2-(naftalen-l-il)guanidina), felbamato (dicarbamato de 2-fenilpropano-1,3-diil), fenciclidina (1-(1-fenilciclohexil)piperidina) , amantadina (1-aminoadamantina), memantina (3,5 dimetilaminoadamantona) , pirroloquinolina quinona (PQQ, ácido 4,5-dioxo-4,5-di-hidrolH-pirrolo[2,3-f]quinolina-2,7,9-tricarboxílico), ácido (R)(E)-4-(3-fosfonoprop-2-enil)piperazina-2-carboxílico, (R)-2amino-5- fosfonopentanoato, ácido (S) e (R) 6-(lHTetrazol-5ilmetil)decahidroisoquinolina-3-carboxílico, ácido (S)-aamino-5-(fosfonometil)[1,19-bifenil]-3-propanoico, ácido (S) e (R) (6)-cis-4-(4-fenilbenzoil) piperazina-2,3dicarboxí lico, ácido cis-4-f osf onometil-2-piperidina carboxílico, ácido 2R,4R,5S-(2-amino-4,5-(1,2-ciclohexil)-7fosfonoheptanoico), e ácido cis-4-(fosfonometil)-2piperidinacarboxílico, misturas e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. (US 5,891,885, Christie et al., Native N-Methyl-D-aspartate Receptors Containing NR2A and NR2B Subunits Have Pharmacologically Distinct Competitive Antagonist Binding Sites, The Journal Of Pharmacology And

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Experimental Therapeutics, Vol. 292, N.° 3, pp 1169-74 (2000), incorporado na totalidade por referência).

[507] Em outra modalidade, a composição terapêutica compreende pelo menos uma outra substância farmacologicamente ativa, por exemplo, cafeína (um estimulante), um fármaco antiemético, tal como metoclopramida, domperidona, alcalóides de beladona e fenotiazinas, tal como clorpromazina, proclorperazina e prometazina, um analgésico não narcótico, por exemplo, acetaminofeno ou um fármaco antiinflamatório não esteroide, tal como aspirina, diclofenac, diflusinal, etodolac, fenbufen, fenoprofeno, flufenisal, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolac, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, sulindac, tolmetina, zomepirac e similares.

SÍNTESE DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO

[508] Todas as reações foram realizadas sob atmosfera de argônio com solventes secos, a menos que indicado de outra forma. Clorofórmio seco (CH3CI), cloreto de metileno (CH2CI2) , tetra-hidrofurano (THF) , acetato de etila, DMF, DMSO, metanol, etanol, e acetonitrila (CH3CN) foram adquiridos ou preparados. Todos os reagentes comercialmente disponíveis foram adquiridos e utilizados sem purificação adicional. As reações foram monitoradas por cromatografia em camada fina (TLC) em placas de silica gel (Merck TLC Silica Gel 60 F254) usando luz UV, PMA (uma solução etanólica de ácido fosfomolibdico) ou ANIS (uma solução etanólica de paraanisaldeído) como agente de visualização. A purificação dos produtos foi realizada por cromatografia em coluna através de silica gel 60 (0,060-0,200 mm) . Os espetros de RMN foram

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214/307 obtidos em Bruker AVANCE III 500 MHz (Bruker Corporation, Billerica, MA, EUA) usando solvente não deuterado residual ou TMS (tetrametilsilano) como referência interna. Os espetros de massa de alta resolução (HR-MS) foram registrados em um JEOL JMS-700 (JEOL, Tóquio, Japão) usando EI (impacto eletrônico).

[509] EXEMPLO 1: O dextrometorfano foi sintetizado a partir de uma benzilisoquinolina (com uma estrutura plana) por ciclização de Grewe para dar o morfinano correspondente, em que o 1,2,3,4,5,6,7,8-octa-hidro-l-(4metoxibenzil)isoquinolina é convertida no derivado N-formila, ciclizada em N-formil-normorfinano, e o grupo formila é reduzido a um grupo N-metila, para dar 3-metoxi-17metilmorfinano. O dextrometorfano é livremente solúvel em etanol a 96% e essencialmente insolúvel em água. O dextrometorfano pode ser sal de bromidrato mono-hidratado ou ligado a uma resina de troca iônica à base de ácido poliestireno sulfônico. A rotação específica de dextrometorfano na água é de + 27,6° (20 °C, linha D de sódio) .

[510] EXEMPLO 2: Sarpogrelato equimolar (429,506 g/mol) e dextrometorfano (271,40 g/mol) foram misturados num solvente adequado, agitados e deixados a cristalizar. O composto de Fórmula I e o cátion positivo de dextrometorfano formariam uma ligação de hidrogênio para formar um complexo e cristalizar.

[511] EXEMPLO 3: A uma solução de 54,28 g de dextrometorfano em um litro de clorofórmio adiciona-se uma solução de 85,9 g de sarpogrelato em clorofórmio a 70 °C. O sal é precipitado a partir da solução quente por adição de acetato de etila. Após o resfriamento, o sal é coletado, lavado com acetato de etila e seco para produzir sal de d-3-metoxi-

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N-metilmorfinano 4-[1-dimetilamino-3-[2-[2-[2-(3metoxifenil)etil]fenoxi]propano-2-il] oxi-4-oxobutanoato e recristalizado a partir de dimetilformamida aquosa (DMF) para produzir 135 g do composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™. [512] EXEMPLO 4: Ingredientes: 15 g de um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™; 15 g de triestearato de glicerila; 100 mL de tetracloreto de carbono. Preparação: O tristearato de glicerila é dissolvido no tetracloreto de carbono quente a 55-60 °C. Um composto de fórmula I, seu derivado, SARPODEX™ ou seu derivado é então adicionado e suspenso na solução. A suspensão é então seca por pulverização usando uma temperatura de entrada de 90 °C e uma temperatura de saída de 40 °C. O resultante revestiu um composto de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ ou DERAPHAN™ com uma média de tamanho de partícula de cerca de 10 a cerca de 200 microns é então suspenso no seguinte veículo aquoso.

[513] Ingredientes: 10,00 g de tragacanth, USP; 1,20 g de metilparabeno, USP; 0,20 g de propilparabeno, USP; 0,30 g de sacarina sódica, USP; 3,00 g de sucaril sódico, USP; 250,00 mL de ácido sórbico; 1,00 g de metilcelulose, 15 cps; 2,00 mL de groselha preta de imitação; e 1000,00 mL de água destilada.

[514] O parabenos, sacarina de sódio, ácido sórbico e sucaril são dissolvidos numa porção da água destilada que foi aquecida a 85 °C. O tragacanto é então adicionado a esta solução e disperso uniformemente. A dispersão é novamente aquecida, resfriada e a solução de sorbitol, uma solução de metilcelulose em água, e a groselha preta de imitação são então

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216/307 adicionadas com mistura para formar o veiculo. O composto revestido de Fórmula I, DERATINE™, SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ ou DERAPHAN™ é então adicionado ao veiculo acima e misturado até que as partículas estejam completamente umedecidas e uniformemente dispersas.

[515] A composição de liberação controlada de fármaco da presente invenção é caracterizada por compreender 100 partes em peso de um material polimérico orgânico que é solúvel em um solvente orgânico e insolúvel em água; 5 a 60 partes em peso de um agente auxiliar de liberação de baixo peso molecular e solúvel em lipídeos; e 1 a 70 partes em peso de um fármaco.

[516] Em uma modalidade, o material polimérico é biodegradável ou biocompatível, ou ambos, por exemplo, poliéster alifático biodegradável ou um poli(carbonato) alifático, poli(ácido lático), copolímero de ácido lácticoácido glicólico, poli(caprolactona), poli(ácido hidroxibutírico) e similares.

[517] Em uma modalidade, o agente auxiliar de liberação é um éster de ácido carboxílico, um monoéster ou diéster de glicerina. Em outra modalidade, o agente auxiliar de liberação é um éster de um ácido orgânico selecionado a partir de ácido succinico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico ou semelhante, ou éster monoacetato ou éster diacetato de glicerina.

[518] Em uma modalidade, a composição pode ainda compreender um material de adesão celular ou um agente promotor de endotelização na superfície de um dispositivo médico.

[519] Em uma modalidade, na invenção é um dispositivo médico liberável de fármaco caracterizado por

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217/307 conter as composições da presente divulgação. O dispositivo médico liberável de fármaco forma uma camada da composição na superfície e entra em contato com um corpo vivo, ou é incorporado ou habitado em um corpo vivo. O dispositivo inclui um estente, um cateter, um clipe, um dispositivo médico para substituição de órgãos, um sensor de cápsula ou um órgão artificial. O estente em uma modalidade é usado para tratar a estenose da artéria coronária e liberar gradualmente a composição da superfície. A taxa de liberação é de 1/10³ mu g/mm²/h a 1 mu g/mm²/h em 21 dias após a permanência no estente. Além disso, o estente da presente invenção é caracterizado por o fármaco a ser liberado gradualmente é transportado em um material polimérico revestido na superfície de um metal que forma o estente ou em um substrato poroso do estente.

[520] O material polimérico revestido na superfície do estente é amorfo. O material polimérico revestido na superfície do estente é um material polimérico biodegradável amorfo. O material polimérico é um copolímero poli(ácido lático) ou ácido lático-ácido glicólico, biodegradável. O material polimérico compreende ainda um agente auxiliar de liberação que promove a liberação de um fármaco a ser transportado. O agente auxiliar que promove a liberação de um fármaco é um éster de tartarato ou éster de malato, ou um monoéster ou diéster de glicerina. A superfície do metal que forma o estente pode ser um corpo poroso e o fármaco acima mencionado a ser gradualmente liberado pode ser transportado no corpo poroso. Em uma modalidade, o corpo poroso tem um tamanho de poro de 0,01 nm a 300 nm de diâmetro.

[521] EXEMPLO 5: SARPOMALATO OPTICAMENTE PURO: O ácido málico é um componente de muitos dos alimentos que se

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218/307 consomem diariamente. Embora seja encontrado como um composto orgânico que ocorre naturalmente em várias frutas, muitos optam por tomar suplementos de ácido málico para aumentar sua saúde geral, além de tratar várias doenças. Hoje, o ácido é mais comumente usado como aditivo e conservante de alimentos. É um ácido suave e relativamente inofensivo quando usado em quantidades apropriadas. Como complemento alimentar, geralmente é considerado benéfico para a saúde e está presente em grandes quantidades nos sucos de maçã. Como ao tomar qualquer suplemento, no entanto, você não deve exceder as quantidades recomendadas para consumo, (http://www. newsmax.com/FastFeatures/Malic-Acid-BenefitsHealth-Supplements/2015/03/31/id/635519/, incorporado por referência). Os compostos orgânicos naturais com carbono assimétrico geralmente existem como material opticamente ativo e exibem atividade fisiológica marcadamente diferente da dos enantiômeros.

[522] Ácido málico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpomalato racêmico ou diasteriomericamente puro, respectivamente, dependendo do Ml e do ácido málico utilizado (compostos 2529) . O sarpomalato racêmico pode ser purificado por

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219/307 cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpomalato diasteriomericamente puro.

[523] EXEMPLO 6: SARPOMETIONATO OPTICAMENTE

PURO: Adicionam-se metionina (0,55 mmol, 1,1 equiv.),diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluida com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na₂SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O residue em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpometionato racêmico ou diasteriomericamente puro, respectivamente, dependendo do Ml e da metionina utilizados (compostos 30-34). O sarpometionato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpometionato diasteriomericamente puro.

[524] EXEMPLO 7: SARPOFTALATO OPTICAMENTE PURO:

Ácido ftálico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH₂C1₂ (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluida com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na₂SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O residue em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpoftalato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do

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Ml e do ácido ftálico usado para produzir os compostos 35-37. O sarpoftalato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpomalato diasteriomericamente puro.

[525] EXEMPLO 8: SARPOMALONATO OPTICAMENTE PURO: Ácido malônico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluida com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O residue em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpomalonato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 38-40. O sarpomalonato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpomalonato opticamente puro.

[526] EXEMPLO 9: SARPOTIROSINATO OPTICAMENTE PURO: Adicionam-se tirosina (0,55 mmol, 1,1 equiv.),diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluida com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O residue em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir

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221/307 sarpotirosinato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 41-43. 0 sarpotirosinato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpotirosinato opticamente puro.

[527] EXEMPLO 10: SARPOTRIPTOFANATO OPTICAMENTE PURO: Adicionam-se triptofano (0,55 mmol, 1,1 equiv.),diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CÍ2(5 mL), aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na2SÜ4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpotriptofanato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 44-46. O sarpotriptofanato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpotriptofanato opticamente puro.

[528] EXEMPLO 11: SARPOMALEATO OPTICAMENTE PURO: Ácido maleico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SÜ4) , filtrada, e concentrada sob pressão

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222/307 reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpomaleato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 47-49. O sarpomaleato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpomaleato opticamente puro.

[529] EXEMPLO 12: SARPOGRELATO OPTICAMENTE PURO:

Ácido succinico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpogrelato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 50-52. O sarpogrelato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpogrelato opticamente puro.

[530] EXEMPLO 13: SARPOGLUTARATO OPTICAMENTE PURO: Ácido glutárico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SÜ4) , filtrada, e concentrada sob pressão

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223/307 reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpoglutarato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 53-55. O sarpoglutarato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpoglutarato opticamente puro.

[531] EXEMPLO 14: SARPOADIPATO OPTICAMENTE PURO: Ácido adípico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpoadipato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 56-58. O sarpoadipato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpoadipato opticamente puro.

[532] EXEMPLO 15: SARPOPIMELATO OPTICAMENTE PURO: Ácido pimélico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é

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224/307 separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpopimelato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 59-61. O sarpopimelato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpopimelato opticamente puro.

[533] EXEMPLO 16: SARPOSEBACATO OPTICAMENTE PURO: Ácido sebácico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarposebacato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 62-64. O sarposebacato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarposebacato opticamente puro.

[534] EXEMPLO 17: SARPOFORMATO OPTICAMENTE PURO: Ácido fórmico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é

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225/307 separada, seca (Na₂SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpoformato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 65-67. O sarpoformato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpoformato opticamente puro.

[535] EXEMPLO 18: SARPOACETATO OPTICAMENTE PURO: Ácido acético (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH₂C1₂ (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH₂C1₂ (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na₂SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpoacetato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 68-70. O sarpoacetato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpoacetato opticamente puro.

[536] EXEMPLO 19: SARPOPROPIONATO OPTICAMENTE PURO: Ácido propiônico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH₂C1₂ (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH₂C1₂ (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é

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226/307 separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpopropionato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 71-73. O sarpopriopionato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpopriopionato opticamente puro.

[537] EXEMPLO 20: SARPOBUTIRATO OPTICAMENTE PURO: Ácido butírico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpobutirato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 74-76. O sarpobutirato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpobutirato opticamente puro.

[538] EXEMPLO 21: SARPOVALERATO OPTICAMENTE PURO: Ácido valérico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com

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CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpovalerato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 77-79. O sarpovalerato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpovalerato opticamente puro.

[539] EXEMPLO 22: SARPOCAPROATO OPTICAMENTE PURO: Ácido caproico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpocaproato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 80-82. O sarpocaproato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpocaproato opticamente puro.

[540] EXEMPLO 23: SARPOENANTATO OPTICAMENTE PURO: Ácido enantoico (heptanoico) (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com

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CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpoenantoato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 62-64. O sarpoenantoato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpoenantoato opticamente puro.

[541] EXEMPLO 24: SARPOCAPRILATO OPTICAMENTE PURO: Ácido caprílico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SÜ4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpocaprilato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 86-88. O sarpocaprilato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpocaprilato opticamente puro.

[542] EXEMPLO 25: SARPOPELARGONATO OPTICAMENTE PURO: Ácido pelargônico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0°C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol,

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1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluida com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpopelargonato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 89-91. O sarpopelargonato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpopelargonato opticamente puro.

[543] EXEMPLO 26: SARPOCAPRATO OPTICAMENTE PURO: Ácido cáprico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpocaprato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 92-94. O sarpocaprato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpocaprato opticamente puro.

[544] EXEMPLO 27: SARPOOXALATO OPTICAMENTE PURO: Ácido oxálico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução

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230/307 agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpooxalato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 95-97. O sarpooxalato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpooxalato opticamente puro.

[545] EXEMPLO 28: SARPOISOFTALATO OPTICAMENTE PURO: Ácido isoftálico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpoisoftalato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 98-100. O sarpoisoftalato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpoisoftalato opticamente puro.

[546] EXEMPLO 29: SARPOTEREFTALATO OPTICAMENTE PURO: Ácido tereftálico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4-

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231/307 dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na₂SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpotereftalato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 101-103. O sarpotereftalato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpotereftalato opticamente puro.

[547] EXEMPLO 30: SARPOSALICILATO OPTICAMENTE PURO: Ácido salicilico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclohexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL). A camada orgânica é separada, seca (Na₂SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarposalicilato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 104-106. O sarposalicilato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarposalicilato opticamente puro.

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[548] EXEMPLO 31: SARPOACETILSALICILATO

OPTICAMENTE PURO: Ácido acetilsalicílico (0,55 mmol, 1,1 equiv.), diciclo-hexilcarbodiimida (DCC, 0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 4-dimetilaminopiridina a 0 °C são adicionados a uma solução agitada de racemato ou Ml enantiomericamente puro (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) , aquecida durante 30 min a 25 °C, agitou-se a mistura a 25 °C durante 18 a 24 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica é separada, seca (Na2SÜ4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto é purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para produzir sarpoacetilsalicilato racêmico ou opticamente puro, respectivamente, dependendo do Ml para produzir os compostos 107-109. O sarpoacetilsalicilato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter sarpoacetilsalicilato opticamente puro (Park et al., Aspirination of α-Aminoalcohol (Sarpogrelate Ml), Molecules 21(9), 1126 (2016); incorporado na totalidade por referência).

[549] EXEMPLO 32: A uma solução agitada de Ml (0,50 mmol, 1,0 equiv) em CH2CI2 (5 mL) ou CH3CN (5 mL) foi adicionado aspirina (0,55 mmol, 1,1 equiv.) e 1,1'carbonildiimidazole (CDI, 0,60 mmol, 1,2 equiv.) a 25 °C. A mistura foi agitada durante 12 h, e diluída com CH2CI2 (40 mL) e NH4CI sat. aq. (25 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SÜ4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para obter o composto 107. O composto 107 sarpoacetilsalicilato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter os sarpoacetilsalicilatos 108 e 109 opticamente puros.

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[550] EXEMPLO 33: A uma solução agitada de Ml (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em THF (5 mL) foi adicionado ácido acetilsalicílico (0,75 mmol, 1,5 equiv.), trifenilfosfina (0,75 mmol, 1,5 equiv.) e azodicarboxilato de diisopropila (DIAD, 0,75 mmol, 1,5 equiv.) a 0 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 1 h, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc (30 mL) e NH4CI sat. aq. (15 mL). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para obter o composto 107. O composto 107 sarpoacetilsalicilato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter os sarpoacetilsalicilatos 108 e 109 opticamente puros.

[551] EXEMPLO 34: A uma solução agitada de acetil-salicilato (1,00 mmol, 2,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (2 M em CH2C12, 0,60 mL, 1,20 mmol, 2,4 equiv.) e dimetilformamida (DMF, 8,0 pL , 0,10 mmol, 0,2 equiv.) a 0 °C. Depois, a temperatura foi gradualmente aumentada para 25 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 12 h. Em seguida, a uma outra solução agitada de Ml 3 (0,50 mmol, 1,0 equiv.) em CH2CI2 (5 mL) foi adicionada piridina (0,24 mL, 3,0 mmol, 6,0 equiv.) e a solução de cloreto de aspirinila previamente preparada. A mistura foi agitada durante mais 12 h, e diluída com CH2CI2 (50 mL) e NaHCOs sat. aq. (30 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos:EtOAc) para obter o composto 107. O composto 107 sarpoacetilsalicilato racêmico pode ser purificado por

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234/307 cristalização e/ou cromatografia quiral para obter os sarpoacetilsalicilatos 108 e 109 opticamente puros.

[552] EXEMPLO 35: A uma solução agitada de éster de salicilato (241 mg, 0,536 mmol, 1,0 equiv) em piridina (2 mL) foi adicionado AC2O (76 pL, 0,81 mmol, 1,5 equiv) a 0 °C. A temperatura foi aumentada para 25 °C. A mistura foi agitada à mesma temperatura durante 12 h. Em seguida, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e diluiu-se com acetato de etila (30 mL) e lavou-se com H2O (10 mL) . A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) , filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna (silica gel, hexanos: EtOAc = 1:2) para proporcionar o composto 107 (239 mg, 90% de rendimento). O composto 107 sarpoacetilsalicilato racêmico pode ser purificado por cristalização e/ou cromatografia quiral para obter os sarpoacetilsalicilatos 108 e 109 opticamente puros.

EXEMPLO 36

[553] 1- (Dimetilamino)-

3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 2-acetoxi benzoato (composto 163): óleo incolor; Rf = 0,25 (silica gel, hexanos: EtOAc 1:1); ^-H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ = 7,99 (dd, Ji = 1,6 Hz, J₂ = 7,9 Hz, 1H) , 7,53-7,50 (m, 1H) , 7,18 (ddd, Ji = 1,1 Hz, J₂ = 7,9 Hz, J₂ = 7,9 Hz, 1H) , 7,18-7,14 (m, 2H) , 7,10-7,06 (m, 2H) , 6, 89-6, 86 (m, 2H) , 6,77 (d, J= Ί ,Ί Hz, 1H) , 6,726,71 (m, 2H) , 5,56-5,51 (m, 1H) , 4,28-4,22 (m, 2H) , 3,75 (s, 3H) , 2,92-2,71 (m, 6H) , 2,32 (s, 6H) , 2,30 (s, 3H) ppm; ¹³CRMN (125 MHz, CDCI3) : δ = 169, 7, 163, 9, 159, 7, 156, 5, 150, 9,

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144,1, 134,0, 131, 9, 130,5, 130,3, 129, 3, 127,4, 126, 1, 123, 9, 123, 4, 121,0, 120, 9, 114,2, 111,39, 111,37, 71,2, 67, 6, 59, 4, 55,2, 46,4, 36,5, 32,8, 21,1 ppm; HRMS (El): calculado para C29H33NO6 [M⁺] : 491,2308, encontrado 491,2310.

EXEMPLO 37

[554]

1- (Dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-ilacetato (composto 164): óleo incolor; Rf = 0,19 (silica gel, hexanos:EtOAc 1:2); ^-HRMN (500 MHz, CDCI3) : δ = 7,21 (t, J= 7,8 Hz, 1H) , 7,16

J3 = 7,8 Hz, 1H) , 7,11 (dd, Ji = !7 (ddd, Ji = 1,0 Hz, J₂ = 7,4

J= 8,9 Hz, 2H) , 6,78 (t, J =

5, 39-5, 34 (m, 1H) , 4,19-4,09 !4 (m, 4H) , 2,69-2,61 (m, 2H) , ¹³C-RMN (125 MHz, CDCI3) : δ = 5, 130,3, 129, 4, 127,4, 121,0, , 67,7, 59, 7, 55, 3, 46, 4, 36, 6, calculado para C22H29NO4 [M+] :

(ddd, Ji = 1,7 Hz, J₂ = 7,8 Hz, 1,7 Hz, J₂ = 7,4 Hz, 1H) , 6,( Hz, J₃ = 1,4 Hz, 1H) , 6,84 (t, 1,9 Hz, 1H) , 6, 76-6, 73 (m, 1H) (m, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 2,91-2, 2,30 (s, 6H) , 2,05 (s, 3H) ppm; 170,8, 159, 7, 156, 5, 144,2, 130, 120, 9, 114,3, 111,3, 111,2, 70,4 33,2, 21,4 ppm; HRMS (El):

371,2097, encontrado 371,2095.

EXEMPLO 38

[555]

1- (Dimetilamino)

3- (2- (3-metoxfenetil)fenoxi)propan-2-11-2hidroxibenzoato (composto 165) óleo incolor; Rf = 0,23 (silica gel, hexanos: EtOAc 2:1); ^-H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ = 10,69 (s,

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1H) , 7,83 (dd, Jr = 1,7 Hz, J₂ = 8,0 Hz, 1H) , 7,44-7,41(m,

1H) , 7,20-7,16 (m, 2H) , 7,11 (dd, Ji = 1,6 Hz, J₂ = 7,4Hz,

1H) , 6,96 (dd, Ji = 0,9 Hz, J₂ = 8,4 Hz, 1H) , 6,91-6,88(m,

2H) , 6,81-6,77 (m, 1H) , 6, 76-6, 72 (m, 3H) , 5, 70-5, 66 (m,1H) ,

4, 30-4,29 (m, 2H) , 3,76 (s, 3H) , 2,91-2,82 (m, 6H) , 2,40 (s, 6H) ppm; ¹³C-RMN (125 MHz, CDC1₃) : δ = 169, 6, 161,8, 159, 7, 156, 3, 144,0, 136, 0, 130,5, 130,4, 130,1, 129, 4, 127, 4, 121,2, 120, 9, 119, 4, 117,8, 114,3, 112,5, 111,3, 111,2, 71,2, 67, 6, 59,4, 55,2, 46,1, 36,5, 32,8 ppm; HRMS (El): calculado para C27H31NO5 [M+] : 449, 2202, encontrado 449, 2200.

EXEMPLO 39 yy: y-\ . g. .jgcssps-ftpi J :J

[556] 2- (Dimetilamino)-

3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propil 2-acetoxibenzoato (Composto 166): óleo incolor; R_f = 0,20 (silica gel, hexanos: EtOAc 1:1); ^-H-RMN (500 MHz, CDCI3) : δ = 7,98 (dd, Ji = 1,6 Hz, J₂ = 7,8 Hz, 1H) , 7,55 (ddd, Ji = 1,7 Hz, J₂= 7,8

Hz, J₃ = 7,8 Hz, 1H) , 7,28 (ddd, Ji = 1,1 Hz, J₂ = Ί ,Ί Hz, J₃ = 7,7 Hz, 1H) , 7,21-7,17 (m, 2H) , 7,13 (dd, Ji = 1,5 Hz, J₂ = 7,4 Hz, 1H) , 7,11 (dd, Ji = 1,0 Hz, J₂ = 8,1 Hz, 1H) , 6, 92-6, 88 (m, 2H) , 6,81 (d, J= 7,7 Hz, 1H) , 6, 75-6, 73 (m, 2H) , 4,62-4,53 (m, 2H) , 4,20-4,12 (m, 2H) , 3,77 (s, 3H) , 3, 29-3,24 (m, 1H) , 2, 95-2,85 (m, 4H) , 2,51 (s, 6H) , 2,31 (s, 3H) ppm; ¹³C-RMN (125 MHz, CDCI3) : δ = 169, 9, 164,3, 159, 7, 156, 5, 150, 9, 144,0, 134,1, 131,7, 130,4, 130,3, 129,4, 127,4, 126,1, 124,0, 123,2, 121,0, 120, 9, 114,2, 111,4, 111,1, 65, 7, 62,8, 62,0, 55, 2, 42, 6, 36, 6, 32, 6, 21,1 ppm; HRMS (EI): calculado para

C29H33NO6 [M+] : 491,2308, encontrado 491,2309.

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[557] EXEMPLO 40: DEUTERAÇÃO DE H-COMPOSTO PARA FORMAR D-COMPOSTO: O H-composto (um composto da invenção, cerca de 1,25 mmol) é dissolvido em 3 mL de 100 mM pH=7 de solução salina tamponada com fosfato deuterado (D-PBS) diluiu-se com 9,00 mL de D2O para uma concentração final de 25 mM. 100 mM de tampão D-PBS, pH=7 (papel de pH) é preparado por dissolução de 259, 5 mg de K3PQ4 em D2O (12,00 mL) e a adição de 264 pL de 20% DCI em D2O. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente por 11 dias enquanto é monitorada a conclusão da troca de hidrogênio/deutério (HID) por LC/MS.

[558] É realizada uma análise em pequena escala para preparar o sal cloridrato do composto deuterado. Deste modo, 1,2 mL de uma alíquota da mistura reacional (10% do volume total) é diluída com 5 mL de solução saturada de NaHCOs e extraiu-se com EtOAc (3x5 mL) . A camada orgânica é seca sobre Na2SO4 e filtrada. A evaporação do solvente deu 20 mg de um óleo incolor que é convertido no sal HC1 por adição de algumas gotas de HC1 4M em dioxano. O sal é triturado com éter e os solventes foram evaporados para dar sal HC1 do composto deuterado. Uma alíquota de 9,6 mL (80% do volume total) é diluída com 40 mL de solução saturada de NaHCOs e extraiu-se uma vez com EtOAc (200 mL) . A camada orgânica é rapidamente seca sobre Na2SO4. A evaporação do solvente dá o composto, o qual é armazenado no congelador.

[559] EXEMPLO 41: PREPARAÇÃO DO CLORIDRATO DE SARPOGRELATO EM BRUTO: Cloridrato de 1-dimetilamino-3- [2-[2(3-metoxifenil) etil] fenoxi]-2-propanol A 250 mL 13,7 g e 25 mL de água foram colocados em um balão de tubuladura única e agitados para dissolver. A solução é tratada com hidróxido de sódio aquoso a 20% até um pH de cerca de 9 a cerca de 14 e foi

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238/307 extraída com 30 mL de tolueno, e a camada orgânica foi concentrada a 50 °C sob pressão reduzida para dar um óleo marrom, que foi dissolvido em 30 mL de tetra-hidrofurano. Em seguida, adicionou-se 4,5 g de anidrido de butirila e aqueceuse ao refluxo com agitação por cerca de 1 a cerca de 4 horas, e concentrou-se até a secura sob pressão reduzida a 40 °C. É adicionado acetato de etila (25 mL) para dissolver o resíduo e cloreto de hidrogênio saturado em solução de acetato de etila, é adicionado gota a gota para ajustar pH 1 ou inferior enquanto se agita por cerca de 50-60 min para obter o produto úmido em bruto de cloridrato de sarpogrelato e seco sob pressão reduzida (- 0,08 ~ -0,1 MPa) a 45 a 55 °C para produzir cloridrato de sarpogrelato em bruto 14,7 g, rendimento 86%, pureza por HPLC de 98,6%.

[560] EXEMPLO 42: PURIFICAÇÃO DO CLORIDRATO DE SARPOGRELATO EM BRUTO: O cloridrato de sarpogrelato bruto 5 g foi dissolvido em butanona (20 mL), aquecido sob agitação até dissolução, refluxado por 20~30 min, resfriado a 25-35 °C, continuado em agitação 40~60 min, filtrado e o bolo do filtrado foi lavado com uma pequena quantidade de metiletilcetona para dar um sólido branco solto, 55-65 °C e seco sob pressão reduzida por 24 h, para dar 4,6 g de cloridrato de sarpogrelato, rendimento 92%, pureza por HPLC de 99,9%.

[561] EXEMPLO 43: PURIFICAÇÃO DO CLORIDRATO DE SARPOGRELATO EM BRUTO: O cloridrato de sarpogrelato bruto 5 g em butanona (30 mL) , foi aquecido sob agitação até dissolução, e refluxado por 20~30min, resfriado a 25-35 °C, incubado com agitação por 40-60 min, filtrado e o bolo do filtrado foi lavado com uma pequena quantidade de metiletilcetona para dar um sólido branco solto, 55-65 °C e seco sob pressão reduzida

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239/307 por 24 h, para dar 4,55 g de cloridrato de sarpogrelato, rendimento 91 %, pureza por HPLC de 99,7%.

[562] EXEMPLO 44: PURIFICAÇÃO DO CLORIDRATO DE SARPOGRELATO EM BRUTO: 0 cloridrato de sarpogrelato bruto 5 g em butanona (40 mL) , é aquecido sob agitação até dissolução, e refluxado por 20~30 min, resfriado a 25~35 °C, incubado com agitação por 40~60 min, filtrado e o bolo do filtrado foi lavado com uma pequena quantidade de metiletilcetona para dar um sólido branco, 55~65 °C e seco sob pressão reduzida por 24 h, para dar 4,5 g de cloridrato de sarpogrelato, rendimento 90%, pureza por HPLC de 99,8%.

[563] EXEMPLO 45: PURIFICAÇÃO DO CLORIDRATO DE SARPOGRELATO EM BRUTO: O produto em bruto foi cloridrato de sarpogrelato 5 g, junte butanona 20 mL, aquecido com agitação até dissolução e refluxo a 20~30 min, resfriado lentamente com agitação à temperatura ambiente, a -10 °C ficou para cristalização, filtração. O bolo do filtrado foi lavado com uma pequena quantidade de metiletilcetona para dar um sólido branco macio, 55~65 ° C e seco sob pressão reduzida a 24 h, para dar o cloridrato de 4,62 g de sarpogrelato, rendimento 92,4%, pureza por HPLC de 99,2%, maior conteúdo de matéria única de 0,09%.

[564] ENANTIÔMEROS DE SARPOGRELATO: Os enantiômeros dos compostos descritos aqui podem ser separados usando técnicas cromatográficas. A separação preparativa de enantiômeros por cromatografia em fases estacionárias quirais (CSPs) tem sido reconhecida como uma alternativa útil às abordagens mais convencionais, como síntese enantioseletiva e transformações catalisadas enzimaticamente (Francotte, Enantioselective chromatography as a powerful alternative for

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240/307 the preparation of drug enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 906, N.^os 1-2, Páginas 379-397 (12 de janeiro de 2001); Rajendran, et al., Simulated moving bed chromatography for the separation of enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 1216, N.° 4, Páginas 709-738 (23 de janeiro de 2009); Maier et al., Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives, Journal of Chromatography A, Volume 906, N.^os 12, Páginas 3-33 (12 de janeiro de 2001); Miller et al., Chromatographic resolution of the enantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale, Journal of Chromatography A, Volume 849, N.° 2, Páginas 309-317 (23 de julho de 1999); Andersson et al., Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, Volume 54, N.^os 1-3, Páginas 11-23 (31 de dezembro de 2002); Pirkle et al., Capitulo 6 Separation of Enantiomers by Liquid Chromatographic Methods, Asymmetric Synthesis, pp 87-124, no Volume 1: Analytical Methods covers the major analytical methods used to determine enantiomeric ratios, de Morrison (ed) , Elsevier, (2 de dezembro de 2012); incorporados na totalidade por referência). Os racematos da invenção podem ser resolvidos de um escalonamento analítico para um escalonamento preparativo por esta técnica.

[565] A cromatografia de leito móvel simulada pode ser usada para a separação dos enantiômeros dos compostos da invenção, viável em todas as escalas de produção, do laboratório ao piloto e à unidade de produção (Juza et al., Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology, Trends in Biotechnology, Volume 18, N.° 3,

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Páginas 108-118 (1 de março de 2000), incorporado na totalidade por referência).

[566] EXEMPLO 46: SEPARAÇÃO DE ENANTIÔMEROS DE CLORIDRATO DE SARPOGRELATO (cloridrato de ácido (-)-4-((1(dimetilamino)-3-(2-(3-etoxifenetil)fenoxi)propan-2-iloxi)-4oxobutanoico): Cloridrato de sarpogrelato foi separado com a coluna XBridge® C18 de 3,5 μιη, 2,1x50 mm, usando uma fase móvel: eluição gradiente de 10% de MeCN em 0,01% de TFA a 95% de MeCN em 0,01% de TFA, com uma vazão de 0,5 mL/min, a UV 254 nm, para produzir 5,30 mg de enatiômero (99% de pureza por HPLC). RMN: 400 MHz 1H-RMN (C0300, ppm) 7,20-7,14 (m, 2H) 7,11 (dd, J=7,4, 1,6 Hz, 1H) 6, 94-6, 87 (m, 2H) 6,79-6,71 (m, 3H) 5, 70-5, 62 (m, 1 H) 4,18 (dd, J=10, 6, 4,1 Hz, 1 H) 4,15 (dd, J=10,6, 4,7 Hz, 1H) 3,75 (S, 3H) 3,70 (dd, J=13,8, 10,1Hz, 1H) 3,54 (dd, J=13,8, 2,3 Hz, 1H) 2,98 (s, 6H) 2, 96-2,77 (m, 4H) 2,76-2,53 (m, 4H). ESI-MS, m/z): 429 [M+H]+. Ponto de fusão (°C): 155-156. Rotação óptica, alfa [D]: -20,0 (c 0,33, MeOH).

[567] EXEMPLO 47: MALATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido málico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[568] EXEMPLO 48: METIONATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de metionina ou metionina de N-acila (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[569] EXEMPLO 49: FTALATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL

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242/307 de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido ftálico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[570] EXEMPLO 50: MALONATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido malônico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[571] EXEMPLO 51: TIROSINATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de tirosina ou tirosina de N-acila (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[572] EXEMPLO 52: TRIPTOFANATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de triptofano ou triptofano de N-acila (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[573] EXEMPLO 53: MALEATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido maleico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[574] EXEMPLO 54: SUCCINADO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido succinico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar

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243/307 a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[575] EXEMPLO 55: GLUTARATO/GLUTAMATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido glutárico, ácido glutâmico ou ácido glutâmico de N-acila (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[576] EXEMPLO 56: ADIPATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido adiptico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[577] EXEMPLO 57: PIMELATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido pimélico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[578] EXEMPLO 58: SEBACATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido sebácico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[579] EXEMPLO 59: FORMATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido fórmico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

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[580] EXEMPLO 60: ACETATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido acético (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[581] EXEMPLO 61: PROPIONATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido propiônico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[582] EXEMPLO 62: BUTIRATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido butirico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[583] EXEMPLO 63: VALERATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido valérico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[584] EXEMPLO 64: CAPROATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido caproico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[585] EXEMPLO 65: ENANTATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido enantoico (heptanoico) (0,05 mole) em 60 mL de água quente e

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245/307 depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[586] EXEMPLO 66: CAPRILATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido tecaprilico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[587] EXEMPLO 67: PELARGONATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido pelargônico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[588] EXEMPLO 68: CAPRATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido cáprico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[589] EXEMPLO 69: OXALATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido oxálico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[590] EXEMPLO 70: ISOFALALATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido isoftálico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

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[591] EXEMPLO 71: TEREFTALATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido tereftálico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[592] EXEMPLO 72: SALTCILATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido salicilico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[593] EXEMPLO 73: ACETILSALICILATO DE DEXTROMETORFANO: Dissolver o dextrometorfano livre de base (0,05 mole) em 20 mL de acetona, adicionar a solução a uma solução de ácido acetil-salicilico (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfriar a reação mistura para separar os cristais por filtração e secar.

[594] EXEMPLO 74-96: SAL DE ADIÇÃO DIÁCIDA DE DEXTROMETORFANO E UM COMPOSTO SELECIONADO A PARTIR DOS COMPOSTOS DE FÓRMULA I QUE COMPREENDEM FDIc E FDId (COMPOSTOS 219-269): Dissolve-se a base livre (FDIc ou FDId) (0,25 mole) e dextrometorfano (0,25 mole) em 20 mL de acetona, adicionase a solução a uma solução de di ou tri-ácido (0,05 mole) em 60 mL de água quente e depois resfria-se a mistura de reação para separar os cristais por filtração e seca-se. Os di e triácidos incluem, mas não se limitam a, ácido adípico, ácido aspártico, ácido N-acil aspártico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido galactônico, ácido glutárico, ácido glutâmico, ácido N-acil glutâmico, ácido glucárico (ácido sacárico),

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247/307 ácido málico, ácido maleico, ácido manônico, ácido mucico, ácido oxálico, ácido pimélico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido ramônico, ácido ramónico, ácido sebático, ácido succinico e ácido tartárico. Assim, formando sais de adição, tais como:

[595] EXEMPLO 74 Sal de adição de ácido adipico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[596] EXEMPLO 75 Sal de adição de ácido aspártico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[597] EXEMPLO 76 Sal de adição de ácido N-acil aspártico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[598] EXEMPLO 77 Sal de adição de ácido cítrico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[599] EXEMPLO 78 Sal de adição de ácido fumárico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[600] EXEMPLO 7 9 Sal de adição de ácido galactônico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[601] EXEMPLO 80 Sal de adição de ácido glutárico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[602] EXEMPLO 81 Sal de adição de ácido glutâmico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[603] EXEMPLO 82 Sal de adição de ácido N-acil glutâmico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[604] EXEMPLO 83 Sal de adição de ácido glucárico (ácido sacárico) de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[605] EXEMPLO 84 Sal de adição de ácido málico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[606] EXEMPLO 85 Sal de adição de ácido maleico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

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[607] EXEMPLO 86 Sal de adição de ácido manônico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[608] EXEMPLO 87 Sal de adição de ácido múcico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[609] EXEMPLO 88 Sal de adição de ácido oxálico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[610] EXEMPLO 89 Sal de adição de ácido pimélico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[611] EXEMPLO 90 Sal de adição de ácido ftálico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[612] EXEMPLO 91 Sal de adição de ácido isoftálico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[613] EXEMPLO 92 Sal de adição de ácido tereftálico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[614] EXEMPLO 93 Sal de adição de ácido ramônico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[615] EXEMPLO 94 Sal de adição de ácido sebácico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[616] EXEMPLO 95 Sal de adição de ácido succinico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[617] EXEMPLO 96 Sal de adição de ácido tartárico de (FDIc ou FDId) e dextrometorfano

[618] EXEMPLO 97 Composto 901 (S)- fosforofluoridato de ((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil isopropila;

[619] EXEMPLO 98 Composto 902 (S)- fosforofluoridato de (((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil isopropila;

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[620] EXEMPLO 99 Composto 903(S)- fosforofluoridato de (((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil isopropila;

[621] EXEMPLO 100 Composto 904(R)- fosforofluoridato de ((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metila(3,3dimetilbutan-2-il) ;

[622] EXEMPLO 101 Composto 905(R)- fosforofluoridato de ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metila ) de sec-butila;

[623] EXEMPLO 102 Composto 906(R)- fosforofluoridato de ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metila ) de sec-butila;

[624] EXEMPLO 102 Composto 907 fosforotioato de O-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) O-etila O-(4-nitrofenil);

[625] EXEMPLO 103 Composto 908 fosforotioato de 0-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3- metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) O-etila O-(4nitrofenil);

[626] EXEMPLO 104 Composto 909 fosforotioato de 0-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3- metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) O-etila O-(4nitrofenil);

[627] EXEMPLO 105 Composto 910 0-(((1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) S-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil) (dimetil-13oxidanoil)fosfonoditioato;

[628] EXEMPLO 106 Composto 911 O—((((S)—1— (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2

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250/307 il) oxi) metil) S-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil) (dimetil-13oxidanoil)fosfonoditioato;

[629] EXEMPLO 107 Composto 912 Ο- ( (((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2- il) oxi) metil) S-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil) (dimetil-13oxidanoil)fosfonoditioato;

[630] EXEMPLO 108 Composto 913 fosfato de (E)-3cloro-4-(dietilamino)-4-oxobut-2-en-2-il (((1-(dimetilamino)3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) metila;

[631] EXEMPLO 109 Composto 914 fosfato de (E)-3cloro-4-(dietilamino)-4-oxobut-2-en-2-il ((((S)-1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) metila;

[632] EXEMPLO 110 Composto 915 fosfato de (E)-3cloro-4-(dietilamino)-4-oxobut-2-en-2-il (((((R)-1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) metila;

[633] EXEMPLO 111 Composto 916 fosforotioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) S-(2-(etilsulfinil)etil) 0-metila;

[634] EXEMPLO 112 Composto 917 fosforotioato de 0-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3- metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S—(2 — (etilsulfinil)etil) 0-metila;

[635] EXEMPLO 113 Composto 918 fosforotioato de 0-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3- metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S—(2 — (etilsulfinil)etil) 0-metila;

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[636] EXEMPLO 114 Composto 919 fosforotioato de O-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) O-etila S-((etiltio)metil);

[637] EXEMPLO 115 Composto 920 fosforotioato de O-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) O-etila S-((etiltio)metil);

[638] EXEMPLO 116 Composto 921 fosforotioato de O-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) O-etila S-((etiltio)metil);

[639] EXEMPLO 117 Composto 922 fosforoditioato de S-((6-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)O-(((1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propano-2il) oxi) metil) O-etila;

[640] EXEMPLO 118 Composto 923 fosforoditioato de S-((6-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)O-((((S)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propano-2il) oxi) metil) O-etila;

[641] EXEMPLO 119 Composto 924 fosforoditioato de S-((6-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol-3(2H)-il)metil)O-((((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propano-2il) oxi) metil) O-etila;

[642] EXEMPLO 120 Composto 925 fosforoditioato de S-((terc-butiltio)metil) O-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) O-etila;

[643] EXEMPLO 121 Composto 926 fosforoditioato de S-((terc-butiltio)metil)O-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetiletil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) O-etila;

[644] EXEMPLO 122 Composto 927 fosforoditioato de S-((terc-butiltio)metil) O-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2(3-metoxifenetiletil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) O-etila;

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[645] EXEMPLO 123 Composto 928 fosforotioato de 0-(4-((4-((((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2- il)oxi)metoxi)(metoxi)fosforotioil)oxi)fenil)tio)fenil) 0,0dimetila;

[646] EXEMPLO 124 Composto 929 fosforotioato de 0-(4-((4-((((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2- il)oxi)metoxi)(metoxi)fosforotioil)oxi)fenil)tio)fenil) 0,0dimetila;

[647] EXEMPLO 125 Composto 930 fosforotioato de 0-(4-((4-((((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2- il)oxi)metoxi)(metoxi)fosforotioil)oxi)fenil)tio)fenil) 0,0dimetila;

[648] EXEMPLO 126 Composto 931 difosfato de ((1— (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metiltrietila;

[649] EXEMPLO 127 Composto 932 difosfato de (((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metiltrietila;

[650] EXEMPLO 128 Composto 933 difosfato de (((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metiltrietila;

[651] EXEMPLO 129 Composto 934 metila de ( (1 — (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato;

[652] EXEMPLO 130 Composto 935 metila de ( ( (S) — 1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato;

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[653] EXEMPLO 131 Composto 936 metila de ( ((R)1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato;

[654] EXEMPLO 132 Composto 937 hidrogenofosfato de 2-cloro-l-(2,4,5-triclorofenil)vinil(((1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil);

[655] EXEMPLO 133 Composto 938 hidrogenofosfato de 2-cloro-l-(2,4,5-triclorofenil)vinil ( ( ( (S)—1 — (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil);

[656] EXEMPLO 134 Composto 939 hidrogenofosfato de 2-cloro-l-(2,4,5-triclorofenil)vinil ((((R)-1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil);

[657] EXEMPLO 135 Composto940 acetilfosforamidotioato de O-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) S-metila;

[658] EXEMPLO 136 Composto941 acetilfosforamidotioato de O-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) S-metila;

[659] EXEMPLO 137 Composto942 acetilfosforamidotioato de O-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) S-metila;

[660] EXEMPLO 138 Composto 943 anidrido de (0(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil)O-propilfosforotioico) (0, 0- dipropilfosforotioico);

[661] EXEMPLO 139 Composto 944 anidrido de (0((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-

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2-il)oxi)metil)O-propilfosforotioico) (0, 0dipropilfosforotioico);

[662] EXEMPLO 140 Composto 945 anidrido de (0((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan2-il)oxi)metil)O-propilfosforotioico) (0, 0- dipropilfosforotioico);

[663] EXEMPLO 141 Composto946 acetilfosforamidotioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) S-metila;

[664] EXEMPLO 142 Composto947 acetilfosforamidotioato de 0-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) S-metila;

[665] EXEMPLO 143 Composto948 acetilfosforamidotioato de 0-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) S-metila;

[666] EXEMPLO 144 Composto 949 0-(((1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) 0-metila S-((4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)il)metil)fosforoditioato composto com metano(1:1);

[667] EXEMPLO 145 Composto 950 0—((((S)—1— (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) 0-metila S-( (4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)il)metil)fosforoditioato composto com metano(1:1);

[668] EXEMPLO 146 Composto 951 0-((((R)-1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) 0-metila S-((4-oxobenzo[d] [1,2,3]triazin-3(4H)il)metil)fosforoditioato composto com metano(1:1);

[669] EXEMPLO 147 Composto 952 (R)- fosforofluoridato de (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) de 2-cloroetila;

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[670] EXEMPLO 148 Composto 953(R)- fosforofluoridato de ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) de 2-cloroetila;

[671] EXEMPLO 149 Composto 954(R) - fosforofluoridato de ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) de 2-cloroetila;

[672] EXEMPLO 150 Composto 955(R) - fosforofluoridato de (((1-(dimetilamino)-3-(-2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) de 3-clorobutan2-il;

[673] EXEMPLO 151 Composto 956(R) - fosforofluoridato de ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(-2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) de 3-clorobutan2-il;

[674] EXEMPLO 152 Composto 957(R) - fosforofluoridato de ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(-2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila) de 3-clorobutan2-il;

[675] EXEMPLO 153 Composto 958((1— (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2- il) oxi) metila (S) —( ( ( (E) — clorofluorometileno)amino)oxi)fosfonofluoridato;

[676] EXEMPLO 154 Composto 959 ( (((S)—1 — (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2- il) oxi) metila (S) —( ( ( (E) — clorofluorometileno)amino)oxi)fosfonofluoridato;

[677] EXEMPLO 156 Composto 960 ( ( ( (R)-1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2- il) oxi) metila (S) —( ( ( (E) — clorofluorometileno)amino)oxi)fosfonofluoridato;

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[678] EXEMPLO 157 Composto 961 2-cloroetila (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil)(E)- (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

[679] EXEMPLO 158 Composto 962 2-cloroetila ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan2-il)oxi) metil)(E)- (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

[680] EXEMPLO 159 Composto 963 2-cloroetila ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan2-il)oxi) metil)(E)- (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

[681] EXEMPLO 160 Composto 964 l-cloropropan-2il (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil)(E)- (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

[682] EXEMPLO 161 Composto 965 l-cloropropan-2- il de ((( (S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil)(E)(((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

[683] EXEMPLO 162 Composto 966 l-cloropropan-2- il de ((( (R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil)(E)(((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

[684] EXEMPLO 163 Composto 967 3-clorobutan-2-il de (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) (E)- (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

[685] EXEMPLO 164 Composto 968 3-clorobutan-2-il de ( ( ((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3

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257/307 metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi) metil) (E) (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

[686] EXEMPLO 165 Composto 969 3-clorobutan-2-il de ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3- metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi) metil) (E) (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato. [687] EXEMPLO 166 Composto 970 metila de ((1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato; [688] EXEMPLO 167 Composto 971 metila de ( ( ( (S) — 1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato;

[689] EXEMPLO 168 Composto 972 metila de ((((R)1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil(2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato;

[690] EXEMPLO 169 Composto 973 4-(terc-butil)-2clorofenil (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3- metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil)metilfosforamidato composto com metano (1:1) . [691] EXEMPLO 170 Composto 974 4-(terc-butil)-2clorofenil ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil)metilfosforamidato composto com metano (1:1) . [692] EXEMPLO 171 Composto 975 4-(terc-butil)-2clorofenil ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil)metilfosforamidato composto com metano (1:1) . [693] EXEMPLO 172 Composto 976 ((1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2Petição 870190140543, de 27/12/2019, pág. 261/328

258/307 il) oxi) metila (3-metil-4(metiltio)fenil)isopropilfosforamidato;

[694] EXEMPLO 173 Composto 977 ((((S)—l— (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metila (3-metil-4(metiltio)fenil)isopropilfosforamidato.

[695] EXEMPLO 174 Composto 978 ((((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metila (3-metil-4(metiltio)fenil)isopropilfosforamidato.

[696] EXEMPLO 175 Composto 829 ((2,(-)-

[1R,2S,4R]-2-(2-dimetilaminoetoxi)-2-fenil-l, 7,7trimetilbiciclo[2.2.1]heptano)fumarato (US 4,342,762 A; Ladányi L et al., Stereochemistry and enantiomeric purity of a novel anxiolytic agent, deramciclane fumarate. Chirality 11:689-93 (1999), incorporado por referência). Fumarato do composto 829 pode ser preparado por um esquema de síntese em três etapas, utilizando materiais de partida prontamente disponíveis e de baixo custo (canfor) com altíssima pureza enantiomérica (> 99,9%) . 3, 9 g (0,1 g de átomo) de metal potássio são adicionados a 100 mL de xileno anidro e a mistura é feita reagir com 23,04 g (0,1 mole) de (+)-2-fenil-l,7,7trimetil-biciclo(2,2,1)heptan-2-ol sob agitação vigorosa. Quando a formação de gás hidrogênio cessou, sob agitação adicional, foi adicionada uma solução de 10,3 g (0,11 moles) de 1-dimetilamino-2-cloro-etano em 30 mL de xileno anidro. A mistura de reação é mantida a 100 °C por 6 horas, depois lavada três vezes com 50 mL de água, e extraída com uma solução de 15 g (0,1 mole) de ácido tartárico em 80 mL de água ou com 0,11 mole de ácido clorídrico aquoso diluído. A fase aquosa é

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259/307 tornada alcalina até pH 10 com uma solução aquosa de hidróxido de potássio de 20% sob resfriamento (de 0 a 5 °C) . A base separada como um óleo é extraída com éter. Após a destilação do solvente, o resíduo é purificado com destilação fraccionada sob vácuo ou utilizado para a formação de sal. Rendimento: 25,2 g (D.6%) de um óleo amarelo pálido, BP: 131°-135 °C/26,7 Pa, fumarato de hidrogênio, pf: 180°-182°C. A separação enantiomérica é realizada por HPLC em Chiralcel OD (250 x 4,6 mm; 10 pm) e hexano-etanol (99,5:0,5) como fase móvel à temperatura ambiente. Fórmula Química : C24H35NO5. Peso Molecular: 417,55. Análise Elementar: Calculada: C: 69,03%, H: 8,45%, N: 3,35%, Encontrada: C: 69,05%, H: 8,59%, N: 3,44%.

[697] O composto 829 é um agonista inverso duplo dos receptores 5-HT2a/5-HT2c em doses clinicamente relevantes e não induz a sub-regulação destes receptores (Pãlvimãki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99104). Deramciclano é pelo menos 10-vezes mais seletivo contra os receptores dopamina D2 (Gacsályi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348) . A avaliação extensiva do Composto 829 em modelos dopaminérgicos não revelou qualquer significado funcional desses dados de ligação ao receptor. O composto 829 não elevou a prolactina pelo menos dentro do intervalo de doses que cobre exposições terapeuticamente relevantes (Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the CYP3A4 probe drug buspirone. Eur J Clin Pharmacol (2003) 59: 761-766).

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[698] O composto 829 foi extensivamente caracterizado pré-clinicamente e um grande conjunto de evidências indica o(s) alvo(s) do SNC para a atividade farmacodinâmica do deramciclano. Gacsályi e colegas (Gacsályi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348) descreveram um perfil de efeitos induzidos pelo deramciclano que são típicos para agonistas inversos dos receptores 5-HT2a/5-HT2c · O derivado N-desmetila do composto 829 é um metabolite biologicamente ativo com um perfil semelhante ao do composto 829.

[699] A capacidade do composto 829 para ter como alvo os receptores 5-HT2A no SNC foi diretamente demonstrada tanto em animais (Pãlvimãki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104) e humanos (Kanerva H et al., Brain 5-HT2A receptor occupancy of deramciclane in humans after a single oral administration—a positron emission tomography study. Psychopharmacology (1999) 145:76-81).

[700] A capacidade do composto 829 para ter como alvo os receptores 5-HT2A no SNC foi diretamente demonstrada em ratos utilizando ligação de [3H]mesulergina ao plexo coroide (Pãlvimãki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104) . As doses do Composto 829 que produzem inibição quase máxima da ligação de [3H]mesulergina (0,5 mg/kg) estão na gama mais baixa de doses que produzem eficácia em modelos animais (Gacsályi I et al., Receptor binding profile

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261/307 and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348). Portanto, espera-se que o composto 829 produza em humanos efeitos antidepressivos, ansioliticos, estimulantes de apetite e outros, todos eles terapeuticamente relevantes em pacientes com demência (Jensen NH et al., Therapeutic potential of 5HT2C receptor ligands. Scientific World Journal. 14 de setembro de 2010;10:1870-85; Meltzer HY et al., Serotonin receptors as targets for drugs useful to treat psychosis and cognitive impairment in schizophrenia. Curr Pharm Biotechnol. Junho de 2012; 13 (8) :1572-86) .

[701] Para o Composto 829, existem evidências de efeitos terapêuticos de estudos clínicos em pacientes com distúrbio de ansiedade generalizada (Naukkarinen H et al., Deramciclane in the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled, double-blind, dose-finding study. Eur Neuropsychopharmacol (1999) 15:617-23), reforçando a alegação de que o Composto 82 9 é um composto ativo no SNC capaz de atingir seu(s) alvo(s) . Na população com intenção de tratamento (n = 208), as doses de 30 mg/dia e 60 mg/dia de deramciclano proporcionaram melhorias clinicamente relevantes no escore total da escala de Hamilton Anxiety Rating HAM-A após 8 semanas de tratamento, alcançando significância estatística comparada com placebo (n=51) no grupo da dose de 60 mg/dia (p = 0,024, n=54) e uma tendência clara no grupo dos 30 mg/dia (p = 0,059, n=53), mas não no grupo de 10 mg/dia (n=54) . No fator de ansiedade psíquica HAM-A, melhorias significativas foram observadas em pacientes nos grupos de tratamento com 30 mg/dia e 60 mg/dia de deramciclano em comparação com os do grupo placebo.

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[702] O composto 829 também é um inibidor do CYP 2D6 com base em estudos em humanos que utilizam a desipramina como substrato. Neste estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, quinze sujeitos saudáveis receberam 60 mg/dia de Composto 829 ou placebo por 8 dias. No dia 8 de cada fase do estudo, os sujeitos receberam uma dose única de 100 mg de desipramina. A administração repetida do Composto 829 dobrou AUC da desipramina (Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P(450) 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004) 59:893-898, incorporado por referência).

[703] EXEMPLO 17 6 Composto 1001 1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4(adamantan-l-ilamino)-4-oxobutanoato: Fórmula Química : C34H46N2O5; Massa exata: 562,34 ; Peso Molecular: 562,75; m/z: 562,34 (100,0%), 563, 34 (36, 8%), 564,35 (3, 9%), 564,35 (2,7%), 564,34 (1,0%); Análise Elementar: C, 72,57; H, 8,24; N, 4,98; 0, 14,21; Ponto de Ebulição: 1300,87 [K] ; Ponto de fusão: 890,75 [K]; Temp. Crítica: 1176, 29 [K] ; Pres. Crítica: 8,99 [Bar]; Vol. Crítico: 1685,5 [cm3/mol]; Energia de Gibbs: 126,8 [kJ/mol]; Log P: 5,06; MR: 160,74 [cm3/mol]; Lei de Henry: 16,03; Calor de Forma: -719,51 [kJ/mol]; tPSA: 77,1; CLogP: 6,5154; CMR: 16,1393; LogS: -6,845; pKa: 8,362.

[704] EXEMPLO 177 Composto 1002 (S)-l(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4(adamantan-l-ilamino)-4-oxobutanoato: Fórmula Química : C34H46N2O5; Massa exata: 562,34 ; Peso Molecular: 562,75; m/z: 562,34 (100,0%), 563, 34 (36, 8%), 564,35 (3, 9%), 564,35 (2,7%), 564,34 (1,0%); Análise Elementar: C, 72,57; H, 8,24; N, 4,98; 0, 14,21; Ponto de Ebulição: 1300,87 [K] ; Ponto de fusão:

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890,75 [K] ; Temp. Crítica: 1176, 29 [K] ; Pres. Crítica: 8,99 [Bar]; Vol. Crítico: 1685,5 [cm3/mol]; Energia de Gibbs: 126,8 [kJ/mol]; Log P: 5,06; MR: 16,74 [cm3/mol]; Lei de Henry: 16,03; Calor de Forma: -719,51 [kJ/mol]; tPSA: 77,1; CLogP: 6,5154; CMR: 16,1393; LogS: -6,845; pKa: 8,362.

[705] EXEMPLO 178 Composto 1003 (R)-1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4(adamantan-l-ilamino)-4-oxobutanoato: Fórmula Química :

C34H46N2O5; Massa exata: 562,34 ; Peso Molecular: 562,75; m/z: 562,34 (100,0%), 563, 34 (36, 8%), 564,35 (3, 9%), 564,35 (2,7%), 564,34 (1,0%); Análise Elementar: C, 72,57; H, 8,24; N, 4,98; 0, 14,21; Ponto de Ebulição: 1300,87 [K] ; Ponto de fusão:

890,75 [K]; Temp. Crítica: 1176, 29 [K] ; Pres. Crítica: 8,99 [Bar]; Vol. Crítico: 1685,5 [cm3/mol]; Energia de Gibbs: 126,8 [kJ/mol]; Log P: 5,06; MR: 16,74 [cm3/mol]; Lei de Henry: 16,03; Calor de Forma: -719,51 [kJ/mol]; tPSA: 77,1; CLogP: 6,5154; CMR: 16,1393; LogS: -6,845; pKa: 8,362.

[706] EXEMPLO 179 Composto 1004 (R)-1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4((3,5-dimetiladamantan-l-il) amino)-4-oxobutanoato: Fórmula

Química : C36H50N2Q5; Massa exata: 590,37 ; Peso Molecular: 590,81; m/z: 590,37 (100%), 591,38 (38,9%), 592,38 (7,4%), 592,38 (1,0%); Análise Elementar: C, 73,19; H, 8,53; N, 4,74; 0, 13,54; Ponto de Ebulição: 1347,11 [K] ; Ponto de fusão:

961,09 [K]; Temp. Crítica: 1191,88 [K] ; Pres. Crítica: 8,46 [Bar]; Vol. Crítico: 1793,5 [cm3/mol]; Energia de Gibbs: 132,66 [kJ/mol]; Log P: 6; MR: 169,53 [cm3/mol]; Lei de Henry: 15,78; Calor de Forma: -730,31 [kJ/mol]; tPSA: 77,1; CLogP: 7,5534; CMR: 17,0 669; LogS: -7,773; pKa: 8,3 62.

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[707] EXEMPLO 180 Composto 1005 1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4((3,5-dimetiladamantan-l-il) amino)-4-oxobutanoato: Fórmula

Química : C36H50N2Q5; Massa exata: 590,37 ; Peso Molecular: 590,81; m/z: 590,37 (100%), 591,38 (38,9%), 592,38 (7,4%), 592,38 (1,0%); Análise Elementar: C, 73,19; H, 8,53; N, 4,74; O, 13,54; Ponto de Ebulição: 1347,11 [K] ; Ponto de fusão:

961,09 [K] ; Temp. Crítica: 1191,88 [K] ; Pres. Crítica: 8,46 [Bar]; Vol. Crítico: 1793,5 [cm3/mol]; Energia de Gibbs: 132,66 [kJ/mol]; Log P: 6; MR: 169,53 [cm3/mol]; Lei de Henry: 15,78; Calor de Forma: -730,31 [kJ/mol]; tPSA: 77,1; CLogP: 7,5534; CMR: 17,0 669; LogS: -7,773; pKa: 8,3 62.

[708] EXEMPLO 181 Composto 1005 (S)-l- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4((3,5-dimetiladamantan-l-il) amino)-4-oxobutanoato: Fórmula

961,09 [K] ; Temp. Crítica: 1191,88 [K] ; Pres. Crítica: 8,46 [Bar]; Vol. Crítico: 1793,5 [cm3/mol]; Energia de Gibbs: 132,66 [kJ/mol]; Log P: 6; MR: 169,53 [cm3/mol]; Lei de Henry: 15,78; Calor de Forma: -730,31 [kJ/mol]; tPSA: 77,1; CLogP: 7,5534; CMR: 17,0 669; LogS: -7,773; pKa: 8,3 62

[709] EXEMPLO 182 Composto 1007 1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il (2,2,2-tricloro-l-(dimetoxifosforil)etil) succinato: Fórmula Química : C28H37C13NO9P; Massa exata: 667,13 ; Peso Molecular: 668,93; m/z: 667,13 (100,0%), 669,12 (95,9%), 671,12 (30,6%), 668,13 (30,3%), 670,13 (29,0%), 672,12 (9,3%), 671,13 (4,2%),

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673, 12 (3, 3%), 669, 13 (2,7%), 669, 13 (1,8%), 669, 13 (1,7%), 671,13 (1,6%), 673,13 (1,4%); Análise Elementar: C, 50,28; H, 5,58; Cl, 15,90; N, 2,09; O, 21,53; P, 4,63

[710] EXEMPLO 183 Composto 1008 (S)-l- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il (2,2,2-tricloro-l-(dimetoxifosforil)etil) succinato: Fórmula Química : C28H37C13NO9P; Massa exata: 667,13 ; Peso Molecular: 668,93; m/z: 667,13 (100,0%), 669,12 (95,9%), 671,12 (30,6%), 668,13 (30,3%), 670,13 (29,0%), 672,12 (9,3%), 671,13 (4,2%), 673, 12 (3, 3%), 669, 13 (2,7%), 669, 13 (1,8%), 669, 13 (1,7%), 671,13 (1,6%), 673,13 (1,4%); Análise Elementar: C, 50,28; H, 5,58; Cl, 15,90; N, 2,09; O, 21,53; P, 4,63

[711] EXEMPLO 184 Composto 1009 (R)-1- (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il (2,2,2-tricloro-l-(dimetoxifosforil)etil) succinato: Fórmula Química: C28H37C13NO9P; Massa exata: 667,13 ; Peso Molecular: 668,93; m/z: 667,13 (100,0%), 669,12 (95,9%), 671,12 (30,6%), 668,13 (30,3%), 670,13 (29,0%), 672,12 (9,3%), 671,13 (4,2%), 673, 12 (3, 3%), 669, 13 (2,7%), 669, 13 (1,8%), 669, 13 (1,7%), 671,13 (1,6%), 673,13 (1,4%); Análise Elementar: C, 50,28; H, 5,58; Cl, 15,90; N, 2,09; O, 21,53; P, 4,63.

[712] ESTUDOS BIOLÓGICOS

[713] Foram realizados estudos biológicos utilizando compostos de Fórmula I exemplificados pelo ácido 4((1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)-4-oxobutanoico (representado pelos compostos 50, 51 e 52); 1-(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2ol (representado pelos compostos 146, 147, 148);

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[714] N,N-dimetil-2-[[(IR,3S,4R)-4,7,7trimetil-3-fenil-3-biciclo[2.2.1]heptanil]oxi]etanamina ou

N,N-dimetil-2-(((IR,2S,4S)-1,7,7-trimeti1-2feniibiciclo[2.2.1]heptan-2-il)oxi)etan-l-amina (Composto

829, deramciclano) e compostos de Fórmula II, exemplificados por dextrometorfano, seus derivados e metabolites.

EXEMPLO 185: METABOLISMO DE DEX E EFEITOS CENTRAIS DE 5HT2A

[715] BLOQUEIO DO RECEPTOR: Fármacos antipsicóticos atenuam a hiperatividade locomotora induzida por fármacos psicoestimulantes e psicotomiméticos em roedores de laboratório. Embora a hiperatividade induzida por agentes dopaminérgicos, tal como a d-anfetamina, seja revertida por antipsicóticos típicos e atípicos atualmente em uso clínico, os antagonistas dos receptores 5HT2A são mais eficazes contra a hiperatividade induzida pelos antagonistas dos receptores NMDA, tal como bloqueadores de canais do tipo fenciclidina (Carlsson et al. , The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist- than dopamine

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267/307 agonist-induced hyperactivity in mice, J. Neural. Transm. 106(2):123-9 (1999)). A pimavanserina (ACP-103) é um exemplo de um antagonista do receptor 5HT2A que foi administrado em camundongos em combinação com 0,3 mg/kg de MK-801 (i.p.) 15 minutos antes da sessão de teste (Vanover et al., Pharmacological and behavioral profile of N-(4fluorophenylmethyl)-N- (l-methylpiperidin-4-yl) -Ν'- (4-(2methylpropyloxy) phenylmethyl) carbamide (2R,3R)dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5hydroxytryptamine (2A) receptor inverse agonist, J Pharmacol Exp Ther. 317(2):910-8 (maio de 2006); incorporado por referência). Os dados da atividade motora foram coletados durante uma sessão de 15 minutos em uma sala iluminada. Os camundongos não tinham exposição prévia às gaiolas motor. Imediatamente antes de colocar os camundongos nas câmaras locomotoras, os efeitos na miorrelaxação/ataxia foram determinados colocando cada uma das patas dianteiras do camundongo em contato com um fio horizontal enquanto segurava o camundongo pela base da cauda. Os camundongos foram obrigados a colocar pelo menos uma pata traseira em contato com o fio dentro de 10 s para serem classificados como um passe e a falha em fazê-lo foi considerado atáxico. Cada dose ou combinação de doses foi testada em um grupo separado de camundongos. ACP-103 atenuou significativamente a hiperatividade induzida por MK-801 em camundongos nas doses de 0,1 e 0,3 mg/kg s.c. [F (7,63) = 6,010; p <0,0001], consistente com um efeito antipsicótico.

[716] Quando administrado em combinação com quinidina em pacientes com doenças neurológicas(Schoedel et al., Evaluating the safety and efficacy of

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268/307 dextromethorphan/quinidine in the treatment of pseudobulbar affect. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 11611174; incorporado na sua totalidade por referência), o dext rometorf ano é utilizado na dose de 10 mg, que pode ser administrada duas vezes por dia. A dose clinica atualmente conhecida de Sarpogrelato é de 100 mg, geralmente administrada três vezes ao dia (Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874; incorporado por referência em sua totalidade). Assim, a dose clinica atual de Sarpogrelato excede significativamente a do dextrometorfano. Dado que o peso molecular do sarpogrelato é de cerca de 429 e o peso molecular do dextrometorfano é de cerca de 271, o uso combinado de dextrometorfano e sarpogrelato nas doses clinicas atuais não resulta em uma proporção molar de 1:1. No entanto, essa razão molar de 1:1 é um pré-requisito para a preparação e utilização de sais sarpogrelato de dextrometorfano. Como o uso clinico atual do sarpogrelato é para indicações periféricas (não pertencentes ao SNC) (Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874; incorporado por referência em sua totalidade), o uso de sarpogrelato para indicações do SNC pode exigir doses mais baixas e, portanto, permitir a coadministração com dextrometorfano como sal sarpogrelato de dextrometorfano ou como uma mistura na proporção molar de 1:1. Em animais de laboratório, o sarpogrelato é tipicamente administrado em doses de 25 mg/kg ou mais para induzir efeitos periféricos (Ma et al., Effective treatment with combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor

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269/307 antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7(6):833844 (2016); incorporado na sua totalidade por referência). Um exemplo de maior atividade do sarpogrelato no SNC é fornecido por um exemplo em que o sarpogrelato é administrado a ratos Sprague-Dawley nas doses de 0,3, 1 e 3 mg/kg 30 min antes de um DOI agonista de 5-HT2A de ação central (3 mg/kg; (1(2,5dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano)cloridrato) e a frequência dos batidos da cabeça induzidos por DOI são reduzidos pela coadministração de um composto de Fórmula I, SARPODEX™, DERADEX™, ou DERAPHAN™.

[717] Um composto da Fórmula I, bem como ambos os enantiômeros do seu metabolite primário Ml, são antagonistas do receptor 5HT2A (Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery, J Pharm Pharmacol. 47(4):3106 (abril de 1995); incorporado na sua totalidade por referência). Para confirmar a capacidade dos enantiômeros Se R- de Ml de alcançar os receptores 5HT2A no SNC, os ratos são pré-tratados com 0,1 mg/kg de MK801 e a atenuação da hiperatividade locomotora estimulada por MK801 é monitorada em uma variedade de doses de ambos os compostos de Fórmula I durante uma sessão de teste de 120 minutos, realizada com monitores de atividade motora convencionais.

[718] DEX atua em vários receptores e um de seus alvos é o receptor NMDA (Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta®) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (agosto

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270/307 de 2016); incorporado por referência em sua totalidade). No entanto, DEX é um antagonista menos potente do receptor NMDA que seu metabolite, DO. Por conseguinte, é menos provável que o DEX induza atividade motora semelhante à fenciclidina do que o DO. Os efeitos comportamentais de DEX, DO e fenciclidina (PCP) foram comparados em ratos. DO (15-120 mg/kg) foi semelhante ao PCP (1,25-20 mg/kg) na indução de hiperatividade locomotora dependente da dose, estereotipia e ataxia. DEX (15— 120 mg/kg) induziu hiperatividade moderada apenas nas doses mais altas cerca de 45 minutos após o tratamento. DEX e DO modificaram a facilitação locomotora induzida por 10 mg/kg de PCP em direções opostas. O pré-tratamento com DO facilitou, enquanto a DEX inibiu a hiperatividade induzida por PCP dependente da dose (Székely et al. , Induction of phencyclidinelike behavior in rats by DO but not DEX, PharmacolBiochemBehav, 40(2):381-6 (outubro de 1991); incorporado na sua totalidade por referência).

[719] Exemplo 186: Um composto de Fórmula I, bem como ambos os enantiômeros do seu metabolito principal são inibidores de CYP2D6. DEX é um substrato comumente usado em estudos de metabolismo in vitro para revelar a atividade inibidora de 2D6 de substâncias e fármacos biologicamente ativos. Em um conjunto dedicado de estudos, um composto de Fórmula I é administrado antes da DEX e a atividade locomotora de ratos é monitorada por 120 min, a fim de demonstrar que um composto de Fórmula I evita a emergência de hiperatividade em sujeitos tratados com DEX. Esses estudos são paralelos às medições dos níveis plasmáticos de DEX. A combinação dos estudos farmacocinéticos (concentração plasmática de DEX) e farmacodinâmica (hiperatividade induzida por MK-801 e DEX) é

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271/307 usada para identificar o enantiômero Ml e o(s) nível (s) de dose(s) que produz(em) a melhor proporção de antihiperatividade e efeitos inibidores do metabolismo de DEX.

[720] Exemplo 187: GLICOSE NO SANGUE E SENSIBILIDADE À INSULINA: Ao contrário dos fármacos desulfonilureias, que resultam em secreção basal de insulina significativamente mais alta em comparação com o tratamento com veiculo, o DO e seu pró-fármaco DEX não alteraram significativamente a secreção basal de insulina de ilhotas de camundongos ou humanos in vivo (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); incorporado na sua totalidade por referência). Mais especificamente, a aplicação de DEX via água potável (4 mg/mL) durante a noite não alterou nem as concentrações de insulina no plasma basal nem a glicose no sangue de jejum em camundongos, mas levou a concentrações de insulina no plasma induzidas por glicose e tolerância à glicose significativamente mais altas do que as observadas em outros controles não tratados com DEX (glicose administrada intraperitonealmente a 1,5 mg/kg de peso corporal).

[721] Marguard et al. (2015) sugeriram que os efeitos do DEX são mediados via bloqueador de canais do receptor NMDA e especificamente apontados para o rápido metabolismo do DEX em DO, um potente inibidor dos receptores NMDA. Para provar o envolvimento do receptor NMDA, Marguard et al. demonstraram que a secreção de insulina estimulada pela glicose e a tolerância à glicose não são observadas em camundongos geneticamente modificados para não ter a função do receptor NMDA.

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[722] Para testar se o DEX pode levar a concentrações séricas mais altas de insulina e concentrações mais baixas de glicose no sangue em pessoas com diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) , foi realizado um estudo de prova de conceito de Fase 2a, duplo cego, controlado por placebo, randomizado, cruzado (Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); incorporado na sua totalidade por referência). Vinte homens com T2DM em monoterapia com metformina (idade 59 (46-66) anos (média (variação)); indice de massa corporal médio (IMC) 29,2 (25,2— 34,1) kgm—2; hemoglobina glicada (HbAlc) 6,9 (6,5-7,4)%) foram recrutados. Cada um deles recebeu uma dose oral única de 60 mg DEX, 270 mg DEX, 100 mg de amantadina ou placebo, seguida de um teste oral de tolerância à glicose (OGTT) 1 h após a ingestão do fármaco em quatro dias de tratamento, separados por um periodo de lavagem de 7 a 14 dias. Consistente com os resultados em camundongos, DEX não levou a elevadas concentrações séricas de insulina em jejum nem a concentrações mais baixas de glicose no sangue em jejum em comparação com o placebo e não provocou nenhum evento hipoglicêmico grave até uma dose de 270 mg. Por outro lado, após a ingestão oral de glicose, as doses de 60 e 270 mg de DEX resultaram em concentrações séricas máximas significativamente maiores (P <0,05) em comparação com aquelas observadas com placebo.

[723] Além disso, o parâmetro primário foi atingido para 27 0 mg DEX; isto é, a área sob a curva das concentrações de glicose no sangue nas primeiras 2 horas da OGTT (glicose AUC1-3 h) foi significativamente (P <0,05) menor nos sujeitos que receberam doses de 270 mg de DEX do que nos

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273/307 mesmos sujeitos que receberam placebo em outro dia de tratamento.

[724] O nivel de glicose no sangue também está sob controle dos receptores 5HT2A periféricos (Yamada et al., Hyperglycemia induced by the 5-HT receptor agonist, 5methoxytryptamine, in rats: involvement of the peripheral 5HT2A receptor. Eur J Pharmacol.323(2-3):235-40 (1997); incorporado na sua totalidade por referência). Mais especificamente, a administração de agonista não seletivo do receptor 5HT, tal como a hiperglicemia induzida por 5metoxitriptamina, é impedida pelo pré-tratamento com a cetanserina antagonista do receptor 5-HT2A, bem como o antagonista do receptor 5-HT2 de ação periférica, a xilamidina. Estes resultados sugeriram que a hiperglicemia induzida por 5metoxitriptamina é mediada pelos receptores 5-HT2A periféricos.

[725] Antipsicóticos de segunda geração com antagonismo duplo dos receptores de dopamina e serotonina têm sido associados a um risco aumentado de tolerância à glicose diminuída e diabetes mellitus. Embora isso tenha sido amplamente atribuído ao ganho de peso, também existe um efeito direto dos antipsicóticos mediado por receptores na tolerância à glicose. Certos antagonistas do receptor 5HT2A, tal como a cetanserina, prejudicam a sensibilidade à insulina (Gilles et al., Antagonism of the serotonin (5-HT)-2 receptor and insulin sensitivity: implications for atypical antipsychotics. Psychosom Med. 67 (5): 748-51(2005) ) ; incorporado na sua totalidade por referência) . No estudo de Gilles et al., dez voluntários masculinos saudáveis foram incluídos em um estudo cruzado, duplo-cego, controlado por placebo, de uma dose única

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274/307 de 40 mg do antagonista de 5-HT2 cetanserina versus placebo. A sensibilidade à insulina foi medida por meio da técnica de pinça euglicêmica-hiperinsulinêmica. Os sujeitos foram tratados com o antagonista adrenérgico alfa-1 fenoxibenzamina em ambas as partes do estudo para controlar os efeitos da cetanserina no nível desse receptor. Em comparação com a condição placebo, os sujeitos mostraram uma sensibilidade à insulina significativamente reduzida após a cetanserina (placebo: 9,4 ± 3,6 mg/kg/min; cetanserina: 7,7 ± 2,1 mg/kg/min; p = , 047) .

[726] Assim, a combinação de antagonistas dos receptores DEX e 5-HT2A pode levar a efeitos sinérgicos na glicose no sangue e na sensibilidade à insulina que podem ser indesejados no caso de um tratamento a longo prazo, pois podem ter efeitos colaterais metabólicos indesejados qualitativamente semelhantes aos observados em pacientes tratados com antipsicóticos. Esses efeitos podem limitar as doses de antagonistas dos receptores DEX e 5-HT2A que podem ser administrados com segurança em uma combinação.

[727] Existem duas abordagens que fazem parte desta invenção e que permitem o uso terapêutico de combinações de antagonistas dos receptores DEX e 5HT2A enquanto reduzem os riscos de efeitos adversos metabólicos periféricos.

[728] Uma abordagem é baseada no uso de antagonista ou agonista inverso do receptor 5HT2A que inibe CYP2D6 e, assim, reduz a conversão de DEX em DO. Tanto DEX e DO são bloqueadores dos canais do receptor NMDA, e sugeriu-se que a inibição do receptor NMDA nas ilhotas pancreáticas seja responsável pela secreção de insulina estimulada pela glicose e a intolerância à glicose aumentada pelo DEX e DO (Marquard

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275/307 et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); incorporado na sua totalidade por referência) . Como DO é um bloqueador de canais de receptor NMDA mais potente que o DEX Pechnick et al., Comparison of the Effects of DEX, DO, and Levorphanol on the HypothalamoPituitary-Adrenal Axis, The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 309:515-522 (2004); incorporado na sua totalidade por referência), a inibição do metabolismo de DEX via CYP2D6 pode reduzir a expressão dos efeitos de DEX na secreção de insulina estimulada pela glicose e na tolerância à glicose e, portanto, riscos de efeitos colaterais metabólicos.

[72 9] A segunda abordagem é a seleção de um antagonista ou agonista inverso do receptor 5HT2A que possua a melhor proporção de ocupação central versus periférica do receptor 5HT2A. Por conseguinte, um antagonista ou agonista inverso do receptor 5HT2A é escolhido para produzir ocupação central do receptor 5HT2A terapeuticamente relevante nas doses com menor risco de produzir efeitos metabólicos indesejados, tais como, mas não limitados a intolerância à glicose.

[730] O composto de fórmula I é um antagonista ou agonista inverso do receptor 5HT2A que possui propriedades inibidoras de 2D6. Os efeitos agudos e crônicos de um composto de Fórmula I sobre a tolerância à glicose e a resistência à insulina foram examinados (Takishita et al., Effect of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2 blocker, on insulin resistance in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats (OLETF rats), a type 2 diabetic rat model. J Cardiovasc Pharmacol 43(2):266-70 (2004); incorporado na sua totalidade por

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276/307 referência). Nesses estudos, ratos Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty, um modelo de diabetes tipo 2, foram aleatoriamente designados para 2 grupos; aqueles com 30 mg/kg BW/d de composto de Fórmula I de tratamento de 4 semanas (grupo HTB) e sem (grupo controle) . A taxa de infusão de glicose aumentou significativamente no grupo HTB em comparação com o grupo controle. Os níveis de glicose no sangue após o teste oral de tolerância à glicose e os níveis de insulina e lipídeos plasmáticos foram significativamente menores no grupo HTB do que no grupo controle. Foi demonstrado que um composto de Fórmula I inverte a resistência à insulina induzida por vários meios, incluindo tratamento com fármacos com glicocorticoides (Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoidinduced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig Ί: 833-844 (2016); incorporado na sua totalidade por referência).

[731] Efeitos sinérgicos de um composto de Fórmula I sobre a glicose no sangue e a sensibilidade à insulina foram mostrados para vários fármacos, incluindo carbidopa (Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoidinduced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig Ί: 833-844 (2016); incorporado na sua totalidade por referência) e pioglitazona (lizuka et al., Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2A receptor antagonist, supplemented with

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277/307 pioglitazone on diabetic model mice. Endocr Res. 34(1-2):1830 (2009); incorporado na sua totalidade por referência).

[732] Os efeitos sensibilizadores à insulina de um composto de Fórmula I também foram confirmados em seres humanos (Kokubu et al., Persistent insulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride, a serotonin 2A receptor antagonist, in patients with peripheral arterial disease. Circ J 70(11):1451-6 (2006); incorporado na sua totalidade por referência). Os indices de resistência à insulina (insulina imunorreativa em jejum) foram medidos antes e após 2 semanas de um composto da administração de Fórmula I (300 mg/dia) em 24 pacientes (19 homens, 76 + /- 9 anos) com doença arterial periférica. Dezesseis dos 24 pacientes também foram examinados após 3 meses de tratamento. Após 2 semanas de tratamento, foram observadas reduções significativas na insulina imunorreativa em jejum (p = 0,03) . Após 3 meses de tratamento, foram mantidas reduções significativas na insulina imunorreativa em jejum (16,0 +/- 10,3 vs 9,2 + /- 2,0 microU/mL, p = 0,03) .

[733] Um composto de Fórmula I é rapidamente metabolizado no metabolito que também possui propriedades antagonistas dos receptores 5HT2A e inibidoras de 2D6. Ambos os enantiômeros do metabolito são biologicamente ativos e compartilham a capacidade de bloquear os receptores 5HT2A e 2D6. Para estabelecer qual dos enantiômeros tem as propriedades mais ótimas para ser combinado com DEX, são avaliados os efeitos dessas substâncias isoladamente e em combinação com DEX na tolerância oral à glicose (Taniguchi et al., Diabetes, 55, 2371-2378 (2006); incorporado na sua totalidade por referência). Este método baseia-se na medição da glicose no sangue total e insulina plasmática. As substâncias de teste

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278/307 são administradas a ratos Sprague-Dawley machos (tamanho do grupo: 8 por grupo) . Os animais são testados após uma privação de alimento durante a noite e alojados individualmente. A substância em teste é administrada 60 minutos antes do desafio com a glicose, ou seja, após a medição da glicose no sangue na linha de base. Os animais são desafiados com glicose a 2 g/kg como gavagem oral em TO, após a medição da glicose no sangue. A glicose no sangue é medida a partir de uma gota de sangue coletada da ponta cortada da cauda, usando um medidor de glicose disponível comercialmente em 8 pontos de tempo: linha de base (antes do tratamento), TO (antes da glicose) e, depois, 15, 30, 60, 90, 120 e 180 minutos após o desafio da glicose.

[734] EXEMPLO 188: EFEITOS DA FÓRMULA I SOZINHA NA PATOFISIOLOGIA DE AD: As ligações entre uma situação metabólica diabética crônica e o risco e o surgimento da fisiopatologia da AD têm há muito sido suspeitas e substanciadas nos últimos anos (Goldwasser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (1 de agosto de 2016); incorporado na sua totalidade por referência). Em várias grandes séries post-mortem, mais de um terço de todos os pacientes diagnosticados clinicamente com AD típica apresentaram evidências de doença cerebrovascular e tiveram que ser reclassifiçados como demência mista (Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016); incorporado na sua totalidade por referência). Do ponto de vista clínico, é desejável estender a terapia para AD além dos fármacos e

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279/307 mecanismos atualmente aprovados, e também abordar o comprometimento cognitivo, otimizando uma situação metabólica diabética latente ou o diabetes tipo 2 bastante frequente em idosos. De fato, acredita-se que o controle glicêmico tenha um impacto na gravidade do comprometimento cognitivo (Zilliox et al., Diabetes and Cognitive impairment. Curr Diab Rep, 16 (9) :87 (2016); incorporado por referência em sua totalidade) .

[735] Devido às ações antidiabéticas especificas de um composto de Fórmula I descrito acima, é, portanto, concebível tentar um benefício adicional em ambos, sintomas e progressão da doença AD e no comprometimento cognitivo de origem principalmente vascular (demência de múltiplos enfartes, demência vascular, comprometimento cognitivo vascular, etc.).

[736] Com base no rótulo regulatório japonês, a incidência de eventos adversos com um composto de terapia de Fórmula I em medicina interna é bastante baixa em comparação com o placebo e a natureza dos AEs relatados é aceitável; portanto, a relação benefício-risco de uma terapia com o composto de Formula I parece defensável, também em uma população multimórbida e idosa.

[737] EXEMPLO 189: REVERSÃO ESTEREOSSELETIVA DA HIPERATIVIDADE INDUZIDA POR PSICOESTIMULANTES IN VIVO POR COMPOSTO: Os dados da atividade motora foram coletados durante uma sessão de 15 minutos em uma sala iluminada. Os camundongos não tinham exposição prévia às gaiolas motor. Imediatamente antes de colocar os camundongos nas câmaras locomotoras, os efeitos na miorrelaxação/ataxia foram determinados colocando cada uma das patas dianteiras do camundongo em contato com um fio horizontal enquanto segurava o camundongo pela base da

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280/307 cauda. Os camundongos foram obrigados a colocar pelo menos uma pata traseira em contato com o fio dentro de 10 s para serem classificados como um passe e a falha em fazê-lo foi considerado atáxico. Cada dose ou combinação de doses foi testada em um grupo separado de camundongos. ACP-103 atenuou significativamente a hiperatividade induzida por MK-801 em camundongos nas doses de 0,1 e 0,3 mg/kg s.c. [F(7,63)=6,010; p <0,0001], consistente com um efeito antipsicótico.

[738] Células HEK-293 que expressam o receptor 5HT2A humano recombinante foram utilizadas em estudos de ligação de radioligante antagonista. Um composto de Fórmula I, tal como o racemato do Composto 50 e ambos os enantiômeros, foi aplicado em concentrações variando de 3.0E-11 M a 1.0E-07 M. Os enantiômeros Ml foram aplicados em concentrações variando de 1.0E-11 M a 3.0E-08 M. Os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição semimáxima da ligação especifica ao controle) e os coeficientes de Hill (nH) foram determinados por análise de regressão não linear das curvas de competição geradas com valores replicados médios usando o ajuste da curva da equação de Hill. As constantes de inibição (Ki) foram calculadas usando a equação de Cheng Prusoff. Ambos os enantiômeros de sarpogrelato eram inibidores potentes da ligação de [3H]cetanserina (Tabela 1) . Os enantiômeros Ml também se ligam de maneira potente aos receptores 5HT2A com os valores de Ki que são aproximadamente uma ordem de magnitude maior que os dos enantiômeros de sarpogrelato (Tabela 1). Não existem diferenças significativas entre os enantiômeros em termos da ligação do receptor 5-HT2A ao sarpogrelato ou ao seu principal metabolite.

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[739] TABELA 3 Efeitos inibidores de sarpogrelato (racemato e enantiômeros) e enantiômeros de M-l na ligação ao receptor 5-HT2A

Composto	IC50, nM	pKi
50	9, 6	8,3
( + ) 51	7,5	8,4
(-) 52	11	8,2
(+) 147	1,2	9, 1
(-) 148	1,3	9, 2

[740] Para confirmar a capacidade dos enantiômeros Ml de induzir efeitos relevantes para as doenças do SNC e que são conhecidos por agonistas e agonistas inversos do receptor 5-HT2A, grupos separados de ratos Wistar fêmeas (n = 6-9), alojados 4-5 por gaiola em condições padrão de colônia, com acesso livre a comida e água, foram pré-tratados intraperitonealmente com doses variadas de um dos dois enantiômeros Ml (0, 3 ou 10 mg/kg) seguido 15 minutos depois por 0,1 mg/kg de MK801 ou seu veiculo e, imediatamente em seguida, colocados em câmaras de registro de atividade motora controladas por computador (25 x 35, 5 x 34 cm, L x W x H; paredes de acrílico transparente e piso de plástico não transparente; fechado dentro de cubículos ventilados com atenuação de som) por 60 minutos, durante os quais as interrupções de fotocélulas infravermelhas (5 cm e 14 cm do chão) foram registradas como uma medida da atividade motora. MK-801 é um canal receptor de NMDA do tipo fenciclidina bloqueado comumente usado em pesquisas de psicofarmacologia em novas terapias, incluindo novos antipsicóticos. A análise de variância (ANOVA) revelou os principais efeitos da dose Ml e a interação entre a dose Ml e os fatores de tratamento MK-801

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282/307 para o enantiômero (-) de Ml [F(2,39) = 6, 154; p = 0,0048, F(2,39) = 4,613; p = 0,0159, respectivamente] e não para o enantiômero (+) de Ml [F(2,42) = 0,5211; p = 0,5977, F(2,42) = 0,5229; p = 0,5966, respectivamente]. Como mostrado na Figura 7, tanto as doses do enantiômero (-) de Ml quanto os 3 mg/kg de um antagonista prototipico do receptor 5-HT2A M-100.907 reduziram a hiperatividade induzida por MK-801 (teste de comparações múltiplas de Dunnett). Assim, apesar de não haver diferenças significativas entre os enantiômeros Ml em termos de ligação aos receptores 5-HT2A, surpreendentemente, apenas um dos enantiômeros exerce eficácia em um modelo pré-clinico de ativação psicomotora que é conhecido por ser sensivel ao bloqueio do receptor 5-HT2A.

[741] EXEMPLO 190: REVERSÃO DA HIPERATIVIDADE

MOTORA INDUZIDA POR BULBECTOMIA OLFATIVA EM RATOS: Em um conjunto dedicado de estudos, ratos Sprague-Dawley machos adultos (Charles River, Alemanha) foram submetidos a bulectomia olfativa bilateral realizada sob anestesia com cetamina/xilasina. Os animais foram autorizados a se recuperar por 14 dias após a cirurgia enquanto eram manipulados diariamente para eliminar qualquer agressividade que de outra forma surgiria. Animais operados por simulação foram tratados da mesma maneira, mas os bulbos olfativos foram deixados intactos. A administração de fármacos e o teste de atividade locomotora foram realizados 4 vezes para cada rato, com intervalo de 72 horas entre sessões de teste consecutivas. Antes de cada sessão de teste, os animais foram tratados primeiro com dextrometorfano (0, 15, 30 ou 60 mg/kg) seguido 15 minutos depois por sarpogrelato (1, 3 e 10 mg/kg, intraperitoneal) e outros 15 minutos depois foram colocados em

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283/307 gaiolas Opto-Varimex para registro da atividade locomotora por mais de 30 min. A hiperatividade em ratos após a bulbectomia olfativa é observada principalmente durante a porção inicial das sessões de teste. A Figura 8 apresenta a atividade média contada durante os primeiros 15 minutos do teste quando a atividade dos animais bulbectomizados foi significativamente maior do que a dos controles simulados. ANOVA revelou efeitos principais significativos da cirurgia e de fatores de dose de sarpogrelato [F (1,88) = 5, 04, p = 0,0273; F 3, 88) = 5, 02, p = 0, 0029, respectivamente] . As comparações post hoc aos pares (teste de comparações múltiplas de Sidak) confirmaram que diferenças significativas entre bulbectomizados e operados por simulação foram observadas apenas em ratos que foram prétratados antes do teste com o veiculo, em vez de sarpogrelado. Os ratos bulbectomizados pré-tratados com 3 ou 10 mg/kg de sarpogrelato passaram menos tempo em ambulações em comparação com os respectivos controles que receberam veículo em vez de sarpogrelato. Estes efeitos anti-hiperatividade do sarpogrelato são observados nas doses que não afetam a atividade dos ratos simulados e, portanto, não refletem um comprometimento inespecífico generalizado das capacidades motoras. Assim, surpreendentemente, apesar de ser anteriormente referido como um antagonista do receptor 5-HT2A periférico restrito, com penetração mínima na barreira hematoencefálica (Obata H et al. Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol 404(1-2):95-102 (2000)), observase que o sarpogrelato exerce efeitos anti-hiperatividade comportamentais específicos em ratos após a bulbectomia

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284/307 olfativa, um modelo comumente usado para estudar fármacos do SNC, tal como antidepressivos.

[742] EXEMPLO 191: INIBIÇÃO DO METABOLISMO DE DEXTROMETORFANO IN VITRO E IN VIVO A atividade de O-desmetilase de dextrometorfano foi determinada em microssomas hepáticos humanos. O sarpogrelato (l,0E-8 M a 3,0E-5 M) ou M-l (concentração: 3,0E-9 M a l,0E-5 M) e o dextrometorfano foram dissolvidos em acetonitrila e diluídos em série com acetonitrila para as concentrações necessárias para uma concentração final de solvente orgânico de 1,0% na mistura de incubação. As misturas de incubação continham microssomas hepáticos humanos reunidos (concentrações finais: 0,25 mg/mL), dextrometorfano e um sistema gerador de NADPH (1,3 mM de NADP+, 3,3 mM de glicose 6-fosfato, 3,3 mM de MgC12 e 0,4 U/mL de glicose-6-fosfato desidrogenase). Após incubação e centrifugação, o sobrenadante foi diluído 100 vezes com acetonitrila e depois injetado no sistema LC-MS/MS. Todas as incubações foram realizadas em triplicado e os valores médios foram utilizados para análise. Os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição semimáxima da ligação específica ao controle) e os coeficientes de Hill (nH) foram determinados por análise de regressão não linear das curvas de competição geradas com valores replicados médios usando o ajuste da curva da equação de Hill. Ambos os enantiômeros de sarpogrelato inibiram a O-desmetilação de dextrometorfano mediada por CYP2D6 (Tabela 4).

[743] Tabela 4. Efeitos inibitórios de sarpogrelato (racemato e enantiômeros) e enantiômeros de M-l na atividade do CYP 2D6.

Composto IC50, μΜ

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50		1,2
( + )	51	0,58
(-)	52	1,3
( + )	147	0,038
(-)	148	0,096

[744] Enquanto ambos os enantiômeros de Ml inibiram marcadamente a atividade 2D6 com os valores de IC50 de 0,038-0,096 μΜ, os enantiômeros de sarpogrelato eram aproximadamente 10 a 15 vezes menos potentes (Tabela 4) . Com base em estudos anteriores in vivo, o sarpogrelato foi classificado como um inibidor fraco de 2D6. Essa classificação foi baseada em um aumento de menos de duas vezes em AUC do substrato (isto é, por orientações fornecidas pela US Food and Drug Administration, Draft guidance for industry: drug interaction studies — study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http ://www.fda . gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulato rylnformation/Guidances/ucm2 92 3 62. pdf) .

[745] Foi realizado um estudo farmacocinético em ratos Wistar machos equipados com as cânulas da veia jugular. 0 cloridrato de sarpogrelato foi formulado na mistura de tampão Pharmasolv: PBS (5:95) e administrado na dose de 2 mg/kg por via intravenosa. Amostras de sangue foram coletadas da veia jugular usando heparina como anticoagulante nos pontos de tempo programados: 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 1,5 h, 2 h, 4 h e 6 h. Um método bioanalitico de LC-MS/MS foi utilizado para a quantificação simultânea de sarpogrelato e Ml em amostras de plasma. Após administração de 2 mg/kg em bolus intravenoso, as

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286/307 curvas de nível plasmático mostraram pequena variabilidade interindividual (Figura 9). A meia-vida de eliminação terminal aparente foi estimada em 1,21 ± 0,159 h. A formação do metabolito Ml do sarpogrelato foi rápida, uma vez que as maiores concentrações de Ml foram medidas nos primeiros pontos de tempo de amostragem. Apesar da formação rápida, as concentrações do metabolito Ml livre eram ordens de magnitude mais baixas na circulação do que as do composto original (proporção Ml/sarpogrelato de 2,98 ± 0,597%) . Assim, embora os enantiômeros Ml sejam inibidores 2D6 significativamente mais potentes do que o composto original, o impacto potencial de Ml é mitigado pela baixa exposição relativa a Ml sugerida pela proporção de AUC plasmática para Ml e sarpogrelato.

[746] EXEMPLO 191: Em um conjunto separado de estudos, a capacidade de sarpogrelato para inibir o metabolismo de dextrometorfano in vivo foi estudado em ratos. Ratos Sprague Dawley machos adultos (RjHan: SD) adquiridos da Janvier Labs (França) foram alojados em uma sala climatizada sob um ciclo de 12h luz/12h escuro com acesso ad libitum a comida e água. Dois a três dias antes da coleta de sangue, os ratos receberam um cateter na veia jugular e, posteriormente, os ratos foram tratados uma vez com Carprofen (5 mg/kg) diretamente após a cirurgia e os cateteres foram lavados diariamente com Heparina (500 ΙΕ/mL) (20 pL/rato/dia). No dia da experiência, o dextrometorfano (50 mg/kg) foi administrado por sonda oral, seguida imediatamente por injeção intravenosa em bolus de sarpogrelato (1, 3 ou 10 mg/kg; racemato ou um dos enantiômeros) ou veículo via porta de acesso vascular em t = 0 h. As amostras de sangue foram coletadas em quatro pontos de tempo até 6 horas após a administração de dextrometorfano. O

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287/307 tamanho da amostra era de 80 pL de Li-heparina no sangue total/ponto de tempo, ou seja, 40 pL de Li-heparina plasmática/ponto de tempo. As amostras de sangue total foram armazenadas em gelo até a centrifugação (10 min a 3000 g, 4 °C) . 0 plasma foi preparado 45 minutos após a coleta, congelado a -20 °C e armazenado a essa temperatura até ser processado para análise por LC-MS.

[747] Como mostrado na Figura 10, em ratos tratados com sarpogrelato (racemato ou enantiômeros) os níveis plasmáticos de dextrometorfano continuaram altos mesmo nos pontos de tempo mais recentes, enquanto, em ratos tratados com veículo, os níveis de dextrometorfano diminuíram em torno do ponto de tempo de 6 horas.

[748] Surpreendentemente, a quantificação de AUC para dextrometorfano indicou que, com a maior dose testada de 10 mg/kg, o sarpogrelato aumentou AUC de dextrometorfano 5,36,9 vezes. Mesmo na dose mais baixa de 3 mg/kg, AUC de dextrometorfano aumentou 2,7 (no enantiômero (-) ) para 3,3 vezes (no enantiômero (+)).

[749] Tabela 5. Análise da área sob a curva (0-

h) da concentração plasmática de dextrometorfano em ratos tratados com sarpogrelato (racemato e enantiômeros)

Tratamento	Dose de Sarpogrelato (mg/kg)	AUC de dextrometorfano (ng*h/mL)	N.° de vezes de aumento (em relação ao veículo)
Veículo	-	605, 8	-
Composto 50	1 3 10	2329,5 3356,1 3211,9	CO LO CO 09 LO Lí)
(+) Composto 51	1 3	827,0 2021,5	1,4 3, 3

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	10	4154,3	6, 9
(-) Composto 52	1	921,4	1,5
	3	1649,5	2,7
	10	3195,9	5, 3

[750] EXEMPLO 192: INIBIÇÃO DA HIPERATIVIDADE

INDUZIDA POR FENCICLIDINA EM RATOS TRATADOS COM UMA COMBINAÇÃO DE SARPOGRELATO E O DEXTROMETORFANO: Os efeitos comportamentais de DEX, DO e fenciclidina (PCP) foram comparados em ratos. DO (15-120 mg/kg) foi semelhante ao PCP (1,25-20 mg/kg) na indução de hiperatividade locomotora dependente da dose, estereotipia e ataxia. DEX (15-120 mg/kg) induziu hiperatividade moderada apenas nas doses mais altas cerca de 45 minutos após o tratamento. DEX e DO modificaram a facilitação locomotora induzida por 10 mg/kg de PCP em direções opostas.

[751] Em um conjunto dedicado de estudos, racemato e enantiômeros do composto 50 foram coadministrados com DEX para demonstrar a capacidade dessas combinações de fármacos para neutralizar a ativação psicomotora e a hiperatividade. Ratos Sprague-Dawley machos foram administrados por via intraperitoneal com o Composto 50 (racemato de sarpogrelato) , (-) sarpogrelato, ( + ) sarpogrelato ou veículo, bem como dextrometorfano subcutâneo (experiência de racemato) ou oral (experiências de enantiômero) ou veículo (água) e foram colocados individualmente nas trilhas automáticas Opto-Varimex-4. Quinze minutos depois, os ratos foram removidos das caixas, injetados com fenciclidina (PCP; 5 mg/kg, subcutâneo) e retornados às trilhas automáticas por 105 minutos adicionais (isto é, até um tempo total de gravação de 120 minutos). A análise dos dados concentrou-se na segunda metade do teste (60-120 min) . ANOVA revelou interação

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289/307 significativa entre a dose de sarpogrelato e a dose de dextrometorfano (Figura 11, painel superior; F(9,120) = 2,38, P = 0,015).

[752] Foi observada interação estatisticamente significativa semelhante com a dose de dextrometorfano para sarpogrelato (-) (Figura 11, painel do meio; F(9,141) = 3,07, P = 0,002), mas não para sarpogrelato (+) (Figura 11, painel inferior) ; F(9, 120) = 1, 65, P = 0,1) . A análise post-hoc indicou que, na presença de dextrometorfano, 3 mg/kg de racemato de sarpogrelato, bem como 1 mg/kg ou 3 mg/kg de (-) sarpogrelato inibiram a hiperatividade motora em ratos tratados com PCP (teste de múltiplas comparações de Dunnett). Este padrão dos resultados é surpreendente, dado que o enantiômero (-) do sarpogrelato é menos potente que o enantiômero (+) em termos de inibição do metabolismo do dextrometorfano in vitro (Tabela 4) e in vivo (Tabela 5).

[753] Quando administrados na ausência de dextrometorfano, nem o racemato de sarpogrelato nem os enantiômeros de sarpogrelato reduziram a atividade em ratos tratados com PCP. Quando administrados em combinação com dextrometorfano, foram observados efeitos inibitórios do sarpogrelato, independentemente do dextrometorfano por si só reduzir (administração subcutânea, experiência com racemato de sarpogrelato) ou melhor (administração oral, experiências com enantiômeros de sarpogrelato) em ratos tratados com PCP. Assim, a presença de dextrometorfano pode ser necessária para exercer efeitos inibitórios do sarpogrelato em sujeitos com ativação psicomotora, como ratos com hiperatividade após exposição a um fármaco PCP psicotomimético. Esse padrão de interações supraaditivas entre dextrometorfano e sarpogrelato é surpreendente.

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[754] EXEMPLO 193: MÉTODO DE AVALIAÇÃO DOS NÍVEIS DE GLICOSE NO SANGUE E TOLERÂNCIA ORAL DE GLICOSE: Substâncias de teste foram administradas a ratos Wistar (Han) machos (180-280 g no inicio das experiências; Janvier Labs) alojados em grupos sob livre acesso a comida e água. Após a privação de alimentos durante a noite, a ponta da cauda foi cortada, cada rato foi pesado, alojado individualmente e deixado sem estresse em uma sala silenciosa. Aproximadamente 1 hora depois, a glicose no sangue na linha de base foi medida a partir de uma gota de sangue coletada na ponta da cauda, usando um medidor de glicose disponível comercialmente (OneTouch®, Lifescan) e, em seguida, os ratos receberam injeção intraperitoneal de sarpogrelato e/ou dextrometorfano e 30 minutos depois a glicose no sangue foi medida novamente e os ratos imediatamente desafiados com glicose a 2 g/kg por sonda oral. Em seguida, a glicose no sangue foi medida em 6 pontos de tempo até 180 minutos após o desafio da glicose. Como mostrado na Figura 12, houve um efeito principal do tratamento com o fármaco (F(4,59 = 12,0, p <0,0001) . As comparações posthoc de grupos por pares indicaram que, quando administrado isoladamente, o dextrometorfano reduziu significativamente o nível de glicose no sangue e esse efeito de dextrometorfano foi revertido quando administrado em combinação com o racemato sarpogrelato ou com qualquer um dos enantiômeros.

[755] EXEMPLO 194: 52 SEMANAS DE TESTE DE

TOXICIDADE CRÔNICA E 5 SEMANAS DE TESTE DE RECUPERAÇÃO USANDO CÃES DE BEAGLE (Suzuki et al., Pharmacology & Therapeutics Vol. 19 Suplemento '91) : O cloridrato do composto 50 foi administrado por via oral a níveis de dose de 5,20, 80 e 320 mg/kg/dia por 52 semanas consecutivas. Nenhum animal morreu ou

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291/307 foi sacrificado em excesso, independentemente do sexo. Nas condições gerais, observou-se êmese em animais machos e fêmeas que receberam 320mg/kg/dia e machos que receberam 80 mg/kg/dia e salivação em fêmeas que receberam 320 mg/kg/dia. O ganho de peso corporal foi inibido em animais machos e fêmeas que receberam 320 mg/kg/dia. O consumo de alimentos foi inibido em fêmeas que receberam 80 mg/kg/dia e mais. As fêmeas que receberam 320 mg/kg/dia também mostraram uma inibição do consumo de água. No periodo de recuperação, as condições gerais observadas mostraram que não há diferença entre o controle e os grupos tratados. Não houve tratamento relacionado à troca de exame de eletrocardiograma ou oftalmoscopia. Na análise urinária, um aumento na proteína foi revelado em fêmeas que recebiam 320 mg/kg/dia, no exame hematológico, um aumento na quantidade de plaquetas em machos que recebiam 320 mg/kg/dia e no exame bioquímico, um aumento no potássio em machos que receberam 80 mg/kg/dia e mais e em fêmeas que receberam 320 mg/kg/dia. Estas alterações foram recuperadas após a remoção do fármaco. O peso relativo da tireoide e do fígado foi aumentado em machos que receberam 80 mg/kg/dia e mais, mas não houve mudança relacionada ao tratamento observado no exame histopatológico. No exame histopatológico, a degeneração gordurosa foi revelada na fronteira cortico-medular da zona do rim em machos recebendo 320 mg/kg/dia. No período de recuperação, no entanto, essa alteração não foi encontrada. O nível de dose sem efeito do cloridrato do composto 50 em um estudo de 52 semanas foi estimado em 20 mg/kg.

[756] Embora algumas características da invenção tenham sido ilustradas e descritas aqui, muitas modificações, substituições, alterações e equivalentes ocorrerão agora para

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292/307 aqueles peritos na técnica. Deverá, portanto, ser entendido que as reivindicações anexas se destinam a cobrir todas as modificações e alterações que se enquadram no verdadeiro escopo da invenção. Será entendido pelos peritos na técnica que várias alterações na forma e nos detalhes podem ser feitas nela sem se afastar do espirito e do escopo da invenção, conforme estabelecido nas reivindicações anexas. Os peritos na técnica reconhecerão, ou serão capazes de determinar utilizando não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades especificas da invenção aqui descrita. Tais equivalentes se destinam a serem abrangidos pelo escopo das reivindicações. Variações razoáveis não devem ser consideradas como um desvio do escopo da invenção. Será óbvio que a invenção assim descrita pode variar e que várias modificações, adições, substituições e variações dos exemplos ilustrativos aqui estabelecidos podem ser feitos sem se afastar do espirito da invenção e, portanto, são consideradas dentro do escopo da invenção. Todos os documentos mencionados acima, incluindo, entre outros, publicações impressas e pedidos de patentes provisórios e regulares, são incorporados aqui por referência na sua totalidade.

[757] EXEMPLO 195: REVERSÃO DA HIPERATIVIDADE MOTORA INDUZIDA PELO BLOQUEIO DO RECEPTOR NMDA EM RATOS: Para confirmar a capacidade da presente invenção (um composto de Fórmula I) de induzir efeitos do tipo antipsicótico relevantes para a eficácia contra sintomas comportamentais e psicológicos de demência e que são conhecidas por agonistas e agonistas inversos de receptores 5-HT2A, grupos separados de ratos, alojados em condições padrão de sala de colônia com acesso livre a comida e água, são pré-tratados com doses variadas de

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293/307 deramciclano (até 30 mg/kg) seguido por um bloqueador de canal receptor NMDA ou seu veiculo e imediatamente depois colocados em câmaras de registro de atividade motora controladas por computador. Os bloqueadores de canais receptores NMDA são comumente usados em pesquisas de psicofarmacologia de novas terapias, incluindo novos antipsicóticos. A análise de variância (ANOVA) é aplicada para revelar os principais efeitos da dose de deramciclano e a interação entre a dose de deramciclano e os fatores de tratamento do receptor NMDA.

[758] EXEMPLO 196: REVERSÃO DA HIPERATIVIDADE

MOTORA INDUZIDA POR BULBECTOMIA OLFATIVA EM RATOS: Em um conjunto dedicado de estudos, ratos machos adultos são submetidos a bulbectomia olfativa bilateral, um modelo comumente usado para estudar fármacos do SNC, tal como antidepressivos. Os animais podem se recuperar por pelo menos 14 dias após a cirurgia. Animais operados por simulação são tratados da mesma maneira, mas os bulbos olfativos são deixados intactos. Antes de cada sessão de teste, os animais são tratados com dextrometorf ano (até 60 mg/kg por via oral) combinado com o composto de Fórmula I (até 30 mg/kg) e posteriormente colocados em monitores de atividades para o registro da atividade locomotora. A hiperatividade em ratos após a bulbectomia olfativa é observada principalmente durante a porção inicial das sessões de teste. Os resultados são apresentados como atividade média contada nas primeiras partes da sessão de teste, quando a atividade dos animais bulbectomizados é significativamente maior do que a dos controles simulados. ANOVA é aplicada para revelar efeitos principais significativos dos fatores de cirurgia e dose do tratamento. Os efeitos anti-hiperatividade do deramciclano são

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294/307 observados nas doses que não afetam a atividade dos ratos simulados e, portanto, não refletem um comprometimento inespecifico generalizado das capacidades motoras.

[759] EXEMPLO 197: INIBIÇÃO DO METABOLISMO DE DEXTROMETORFANO: A atividade de O-desmetilase de dextrometorfano é determinada em microssomas hepáticos humanos. O composto de Fórmula I (concentração: até 3,0E-5M) e dextrometorfano são dissolvidos em acetonitrila e diluídos em série com acetonitrila para as concentrações necessárias para uma concentração final de solvente orgânico de cerca de 1,0% na mistura de incubação. As misturas de incubação contêm microssomas hepáticos humanos reunidos, dextrometorfano e um sistema gerador de NADPH. Após incubação e centrifugação, o sobrenadante é diluído até 100 vezes com acetonitrila e depois injetado no sistema LC-MS/MS. Todas as incubações são realizadas em triplicado e os valores médios são utilizados para análise. Os valores de IC50 (concentração que causa uma inibição semimáxima da ligação específica ao controle) e os coeficientes de Hill (nH) são determinados usando métodos, tais como análise de regressão não linear das curvas de competição geradas com valores replicados médios usando o ajuste da curva da equação de Hill. Observa-se que o deramciclano inibe a O-desmetilação de dextrometorfano mediada por CYP2D6.

[760] Com base em estudos humanos anteriores com desipramina como substrato, o composto de Fórmula I pode ser classificado como um inibidor fraco de 2D6 (Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P450 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004) 59: 893-898). Essa classificação

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295/307 foi baseada em um aumento de cerca de duas vezes em AUC do substrato (isto é, por orientações fornecidas pela US Food and Drug Administration, Draft guidance for industry: drug interaction studies — study design, data analysis, implication for dosing and labeling recommendations. Center for Drug Evaluation and Research, US FDA (2012), http ://www.fda . gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulato rylnformation /Guidances/ucm292362.pdf) .

[761] Em um estudo farmacocinético realizado em ratos, a capacidade do composto de Fórmula I para inibir o metabolismo de dextrometorfano é estudada in vivo. Ratos machos são alojados em uma sala climatizada sob um ciclo de 12h luz/12h escuro com acesso ad libitum a comida e água. No dia da experiência, o dextrometorfano (50 mg/kg) é administrado por sonda oral, imediatamente seguido por deramciclano (até 30 mg/kg) ou veículo (t = 0 h) . As amostras de sangue são coletadas em vários pontos de tempo até 24 horas após a administração de dextrometorfano. O tamanho da amostra é cerca de 80 pL de Liheparina no sangue total/ponto de tempo, ou seja, 40 pL de Liheparina plasmática/ponto de tempo. As amostras de sangue total são armazenadas em gelo até a centrifugação (10 min a 3000 g, 4 °C). O plasma é preparado dentro de 45 minutos após a coleta, congelado a -20 °C e armazenado a essa temperatura até ser processado para análise por LC-MS. Em ratos tratados com o composto de Fórmula I, os níveis plasmáticos de dextrometorfano continuam altos, mesmo em pontos do tempo tardios, enquanto, em ratos tratados com veículo, os níveis de dextrometorfano diminuem mais rapidamente.

[762] EXEMPLO 199: EFEITOS DO COMPOSTO DA FÓRMULA I SOBRE EFEITOS DE ESTÍMULO DISCRIMINATIVO DE

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DEXTROMETORFANO E MEMANTINA: A discriminação de fármacos é comumente usada para avaliar o controle de estímulos interoceptivos produzidos por fármacos psicoativos (Sukhotina IA et al., Effects of calcium channel blockers on behaviors induced by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, dizocilpine, in rats. Pharmacol Biochem Behav (1999) 63:56980) . Esses métodos são usados para abordar a capacidade de certas classes de fármacos ativos do SNC, tai como os bloqueadores de canais do receptor NMDA, de produzir efeitos adversos (Nicholson KL et al., Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity Nmethyl-D-aspartate channel blocker memantine. Behav Pharmacol (1998) 9:231-43).

[763] Ratos Wistar machos adultos foram alojados individualmente com água disponível ad lib. O consumo de alimentos foi restrito a 14-16 g/dia, administrado após testes comportamentais, para manter um peso corporal constante (300— 330 g) . O treinamento e o teste comportamental foram conduzidos usando câmaras de condicionamento padrão de duas alavancas conectadas a um microcomputador por meio de uma interface e controladas pelo software MED-PC. Cada câmara foi equipada com um dispensador de alimentos, que distribuiu granulados de 45 mg. No início de cada sessão de treinamento sobre discriminação de fármacos, os ratos foram injetados i.p. com 0,056 mg/kg de dizocilpina ou solução salina, retornados às suas gaiolas domésticas e, em seguida, 15 minutos depois foram colocados nas câmaras operantes por um total de 15 minutos. Durante as sessões de teste, 10 respostas consecutivas em qualquer alavanca produziram uma entrega de pastilhas. Antes das sessões de teste, havia duas injeções dadas; uma i.p. com deramciclano

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297/307 (3 mg/kg) ou seu veículo (tempo de pré-injeção 60 min) e uma com dizocilpina (0,056 mg/kg), memantina (10 mg/kg), dextrometorfano (30 mg/kg) ou solução salina (tempo de préinjeção) 15 min). A percentagem de respostas na alavanca designada por dizocilpina (DLR) e a taxa de resposta (respostas/s) foram calculadas para cada sessão de teste para estabelecer que deramciclano reduz significativamente a intensidade dos efeitos de estímulos discriminativos dos bloqueadores de canais do receptor NMDA (Figura 14A) na dose que não prejudicou significativamente o desempenho do operante (Figura 14B) . A intensidade reduzida dos efeitos de estímulo discriminativo da memantina na presença de deramciclano (Figura 1, painel superior) indica que deramciclano pode controlar efeitos indesejados dos bloqueadores de canais receptores NMDA, tal como o dextrometorfano (Nicholson KL et al., Evaluation of the reinforcing properties and phencyclidine-like discriminative stimulus effects of dextromethorphan and dextrorphan in rats and rhesus monkeys. Psychopharmacology (1999) 146:49-59) não apenas inibindo ο metabolismo do dextrometorfano (Zawertailo LA et al., Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. um Psychopharmacol (2010) 25:71-9), mas também por mecanismos farmacodinâmicos. Assim, dadas as propriedades inibidoras 2D6 do deramciclano, o deramciclano controla com mais eficiência os efeitos subjetivos dos bloqueadores dos canais receptores NMDA que são metabolizados via CYP 2D6, como o dextrometorfano.

[764] EXEMPLO 200: EFEITOS TIPO ANTIDEPRESSIVOS DO COMPOSTO DA FÓRMULA I ADMINISTRADO EM COMBINAÇÃO COM UM BLOQUEADOR DE CANAL DO RECEPTOR NMDA: A suspensão da cauda é

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298/307 um dos testes clássicos usados para estudar fármacos antidepressivos e também foi aplicado para avaliar efeitos antidepressivos de Bloqueadores de canais receptores NMDA (Kos T et al., Effect of 5-HT3 receptor antagonist MDL 72222 on behaviors induced by ketamine in rats and mice. European Neuropsychopharmacology (2006) 16:297-310). Os ratos foram transferidos da sala de habitação para a área de teste em suas gaiolas e permitidos a adaptação ao novo ambiente por pelo menos 1 hora antes do tratamento com o fármaco. A imobilidade foi induzida por suspensão da cauda, pela qual os ratos foram presos individualmente em uma fita adesiva de papel, 65 cm acima do tampo da mesa. A fita foi colocada a aproximadamente 1 cm da ponta da cauda. Os animais foram suspensos por 6 minutos e a duração da imobilidade foi registrada. Os ratos eram considerados imóveis apenas quando estavam completamente imóveis. Antes das sessões de teste, havia duas injeções dadas; uma i.p. com deramciclano (3 mg/kg) ou seu veiculo (tempo de pré-injeção 60 min) e uma com memantina (3 mg/kg), dextrometorfano (10 mg/kg) ou solução salina (tempo de préinjeção) 30 min). Embora administrado isoladamente, nenhum dos tratamentos com esses níveis de dose teve efeitos estatisticamente significativos, a administração combinada de deramciclano com dextrimetorfano reduziu significativamente o tempo de imobilidade, sugerindo um potencial semelhante a antidepressivo dessa combinação (Figura 15A). A combinação de deramciclano com memantina também reduziu o tempo de imobilidade em 57% (P = 0,1) . Surpreendentemente, quando uma dose subefetiva de memantina (3 mg/kg) foi administrada em combinação com outro antagonista do receptor 5-HT2A/2C, ritanserina (1 mg/kg), não foi observada redução no tempo de

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299/307 imobilidade (Figura 15B) . Em vez disso, a ritanserina conseguiu reverter os efeitos antidepressivos de uma dose eficaz de memantina (10 mg/kg). Estes resultados sugerem que, quando administrado em combinação com os bloqueadores dos canais do receptor NMDA, o deramciclano é capaz de produzir efeitos farmacodinâmicos que o distinguem de pelo menos alguns dos outros representantes da classe de antagonistas e agonistas inversos da classe dos receptores 5-HT2A/2C.

[765] EXEMPLO 201: EFEITOS ANXIOLÍTICOS DO COMPOSTO DA FÓRMULA I ADMINISTRADO EM COMBINAÇÃO COM UM BLOQUEADOR DE CANAL DE RECEPTOR NMDA: Testes de conflito, como o teste de Geller-Seifter, são comumente usados para estudar efeitos ansioliticos de fármacos e também foram aplicados para avaliar efeitos ansioliticos de antagonistas dos receptores de glutamato (Pietraszek M et al., Anxiolytic-like effects of mGlul and mGlu5 receptor antagonists in rats. Eur J Pharmacol (2005) 514:25-34).

[766] Usando câmaras de condicionamento operantes padrão, conectadas a um computador por meio de uma interface e controladas pelo software MED-PC, os ratos foram treinados para pressionar com alavanca sob uma proporção fixa múltipla (FR) 20 (somente comida), FR 20 (comida e choque), no qual três componentes não punidos de 7 minutos alternavam com três componentes punidos de 3 minutos para uma duração total de sessão de 30 minutos. A amperagem e a duração do choque foram ajustadas para cada rato individual. Os dados foram analisados como taxas de resposta (respostas por segundo) durante os componentes punidos e impunes de cada sessão. Para fins de análise, os dados da taxa de resposta obtidos durante os testes de fármacos foram expressos como uma alteração na

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300/307 taxa de resposta em relação à linha de base de 5 dias. Antes das sessões de teste, havia duas injeções dadas; uma i.p. com deramciclano (1 mg/kg) ou seu veiculo (tempo de pré-injeção 60 min) e uma com memantina (3 mg/kg) ou solução salina (tempo de pré-injeção 30 min) . Ambos deramciclano e memantina foram administrados nos níveis de dose que tiveram por si só efeitos apreciáveis nas respostas punidas ou não punidas (Figuras 16A e 16B) . Entretanto, quando doses efetivas de memantina e deramciclano foram administradas em combinação, observou-se que os ratos emitem respostas significativamente mais punidas, indicando interações sinérgicas entre deramciclano e memantina que resultam em ansiedade reduzida.

[767] EXEMPLO 202: EFEITOS ANTIAGRESSIVO DO COMPOSTO DE FÓRMULA I ADMINISTRADO EM COMBINAÇÃO COM UM BLOQUEADOR DE CANAL DE RECEPTOR NMDA: Camundongos machos alojados em isolamento facilmente desenvolvem e demonstram agressividade contra intrusos. Tais paradigmas foram aplicados para avaliar o antiagressivo dos bloqueadores dos canais receptores NMDA (Belozertseva IV, Bespalov AY, Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice, Aggressive Behavior (1999) 25: 381-396). Nessas experiências, os camundongos foram alojados individualmente e, começando após as duas primeiras semanas de isolamento, foram repetidamente (duas vezes por semana) autorizados a atacar por 4 min um camundongo invasor alojado no grupo. Apenas os camundongos residentes que exibem consistentemente comportamento de ataque contra intrusos foram usados para os testes de fármacos. Os testes de fármacos começaram quando os camundongos residentes demonstraram ataques ao invasor em pelo menos três testes consecutivos e viveram isolados por pelo

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301/307 menos 35 dias. Camundongos invasores foram alojados em grupos de cinco. Trinta minutos antes do teste, os camundongos foram tratados com memantina (10 mg/kg) combinada com deramciclano (3 mg/kg) ou ritanserina (1 mg/kg). Quando administrados isoladamente, nenhum dos compostos nas doses escolhidas exerce efeitos apreciáveis sobre comportamentos agonísticos (ataques, mordidas, ameaças, barulho de cauda, postura ereta e lateral, postura, empurrão e recuo). No entanto, quando a memantina foi combinada com deramciclano (mas não a ritanserina) , os ratos tiveram uma probabilidade significativamente menor de atacar na ausência de ataxia visível (Figura 17) . Assim, embora o deramciclano ou os antagonistas do receptor NMDA possam não ser eficazes quando administrados isoladamente, eles podem produzir propriedades antiagressivas robustas quando administrados em combinação.

[768] EXEMPLO 203: A atividade da Q-desmetilação de dextrometorfano foi medida (Yu et al., Comparative contribution to dextromethorphan metabolism bycytochrome P450 isoforms in vitro: can dextromethorphan be used as a dual probe for both CTP2D6 and CYP3A activities? Drug Metab Dispos, 29:1514-1520( 2001)) com pequenas modificações. CYP2D6 recombinante (0,25 pmol) e HLM (12,5 pg de proteína) foram utilizados como fontes de enzimas. Uma mistura de incubação consistiu em uma fonte de enzima, dextrometorfano, um sistema gerador de NADPH (500 μΜ NADP, 10 mM de glicose 6-fosfato, 10 mM de cloreto de magnésio e 1 unidade/mL de glicose 6-fosfato desidrogenase) e 100 mM de tampão fosfato de potássio (pH 7,4) em um volume final de 200 pL. As incubações foram realizadas a 37 °C por 10 min e foram terminadas adicionando 10 pL de ácido perclórico a 70% (p/v). Após a remoção da proteína por

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302/307 centrifugação, 50 pL de sobrenadante foram submetidos a uma cromatografia liquida de alto desempenho (integrador D7500, bomba L-7100, amostrador automático L-7200, forno coluna L7300, e detector de fluorescência L-7485) equipado com uma coluna RP-18 GP Mightysil (4,6 μ 250 mm, 5 pm). A fase móvel foi a mistura de acetonitrila/metanol: tampão fosfato de potássio 10 mM ajustado a pH 3,5 com ácido fosfórico (200:160:630). A eluição foi realizada a uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min. A formação de dextrorfano foi monitorada a uma excitação de 280 nm e uma emissão de 310 nm.

[769] A mistura de pré-incubação continha CYP2D6 recombinante (2 pmol), cada canabinoide principal (2,5-50 pM), um sistema gerador de NADPH (NADP 8,2 pM, 6-fosfato de glicose 0,41 mM, cloreto de magnésio 0,41 mM e 1 unidade/mL de glicose 6-fosfato desidrogenase) e tampão de fosfato de potássio 100 mM (pH 7,4) em um volume final de 180 pL. Após o pré-aquecimento a 37 °C por 5 min, as reações foram iniciadas pela adição do sistema gerador de NADPH. Após uma pré-incubação de 20 minutos, foram adicionados à mistura de pré-incubação 20 pL de solução de AMMC (concentração final do substrato, 0,6 pM). As incubações foram conduzidas da mesma maneira descrita em Enzyme Enays para atividade da O-desmetilase AMMC. Previsão de interações do Fármaco In Vivo para CYP2D6. Uma estimativa da potência de inibição in vivo foi determinada pelos métodos de Obach et al. (2006). A concentração máxima de entrada hepática não ligada, Cmax, u, entrada, foi determinada usando a seguinte equação:

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[770] Cmax é definida como a concentração sistêmica máxima, fu é a fração não ligada no sangue, D é a dose oral, Fa é a fração da dose oral absorvida, ka é a constante da taxa de absorção de primeira ordem e Qh é o fluxo sanguíneo hepático. No caso do consumo de maconha, a absorção do trato gastrointestinal não é levada em consideração. Assim, Cmax, u, entrada para canabinoides inalados é igual a fu Cmax. O valor de fu para canabinoides é no máximo 0,05, porque 95 a 99% do THC plasmático está ligado às proteínas plasmáticas, principalmente lipoproteínas (Grotenhermen, 2003) . Uma proporção da área sob a curva (AUC) com inibidor para controlar a AUC pode ser estimada usando a seguinte equação:

[771] Na equação acima, AUC inibido é a área sob a curva para uma determinada sonda de substrato

[772] na presença de um inibidor, e AUCcontroie é a área sob a curva do mesmo substrato da sonda sem inibidor. A fração do metabolismo do substrato da sonda pelo CYP2D6 e a magnitude da potência do inibidor são representadas por fm(CYP2D6) e Ki, respectivamente. O valor da unidade foi utilizado para a fm(CYP2D6) da razão urinária de dextrometorfano/dextrorfano (Obach et al., 200 6) . Assim, uma proporção de AUCinibido para AUCcontroie de dextrometorfano é igual 3. 1 + [ I ] in vivo /Ki.

[773] EXEMPLO 204: A distribuição relacionada com o tempo e farmacocinética do composto 829 de marcação dupla (composto 829-fenil-C-14 e -etil-H-3) foram estudados no plasma, hipófise e 14 regiões cerebrais, incluindo a medula espinhal do rato após um tratamento oral único (experiências

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304/307 agudas) e após administração repetida de uma dose diária por seis dias (experiências subagudas). Os níveis no tecido do composto 829 foram calculados a partir dos valores de dpm determinados simultaneamente e das atividades específicas dos dois radioisômeros presentes na dose administrada. EGIS-38 85 foi rapidamente absorvido pelo trato gastrointestinal t(máx) = 1,0 h) . As curvas de concentração-tempo nos tecidos podem ser descritas por um modelo aberto de dois compartimentos. A atividade H-3 pode ser medida durante todo o período da experiência aguda (95 h), enquanto a radioatividade C-14 caiu abaixo do limite de detecção em 24 h. Os valores f de AUC (0,96) ou H-3 foram 10 a 15 vezes superiores aos valores do C14. Em todas as amostras examinadas, nas curvas de tempo de concentração, uma característica de pico do ciclo enterohepático pode ser vista às 12 h. Os estudos indicaram que moléculas intactas entraram nos tecidos cerebrais a partir da circulação. Os resultados das experiências subagudas indicam que o composto 829 marcado com C-14, ou seu(s) metabolite(s) portador(es) do marcador, alcançam um equilíbrio tão cedo quanto no segundo ao terceiro dia, enquanto o nível de radioatividade H-3 aumenta continuamente durante os seis dias de administração repetida. Nas experiências subagudas, as concentrações máximas foram atingidas a 0,5 h após o tratamento final. No entanto, seus valores para 3H foram maiores do que em experiências agudas. A última tendência não foi observada no caso do traçador-C-14. Os valores de AUC do composto 829 marcado com H-3 determinados em experiências subagudas predominaram sobre C-14; as proporções eram de 50 a 60 em todas as regiões do cérebro. O ciclo entero-hepático, observado após uma dose única, também operou após doses repetidas. As

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305/307 concentrações relacionadas ao tempo do composto 829 na hipófise foram pelo menos duas vezes superiores às do plasma e dos tecidos cerebrais. Não foi observada diferença significativa nas concentrações do composto 829 nas regiões simétricas (esquerda e direita) do cérebro (Magyar et al., Distribution Of Deramciclane In Rat-Brain Regions, European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 23(2), pp. 125-131 (1998), incorporado na sua totalidade).

[774] EXEMPLO 205: ENSAIO 5HT2a: Avaliação da afinidade dos compostos para o receptor 5-HT2A humano em células HEK-293 transfetadas determinada num ensaio de ligação de radioligante. Os homogenatos da membrana celular (30-50 pg de proteína) foram incubados 15 min a 37 °C com [3H]cetanserina 0,5 nM na ausência ou presença do composto de teste em um tampão contendo Tris-HCl 50 mM (pH 7,4) . A ligação não específica foi determinada na presença de 1 μΜ cetanserina. Após a incubação, as amostras foram filtradas rapidamente sob vácuo através de filtros de fibra de vidro pré-embebidos em PEI a 0,3% e lavadas várias vezes com Tris-HCl 50 mM gelado usando um coletor de células de 96 amostras. Os filtros foram secos e depois contados quanto à radioatividade em um contador de cintilação usando um coquetel de cintilação (W02005013952A1, EP1500391A1 [_abi], incorporado na sua totalidade por referência).

[775] EXEMPLO 206: Camundongos NMRI machos (20— 25 g de peso corporal) foram deixados cair sobre uma placa quente (56 ±0,5 °C) e o tempo de latência decorrido até lamber as patas dianteiras foi medido. O tempo de reação foi testado duas vezes antes do tratamento. Os animais foram descartados se o primeiro tempo de latência basal > 5 segundos ou a

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306/307 diferença entre as duas medidas de controle foi maior que 3 segundos. Os camundongos foram tratados com solução salina ou com morfina HC1 1 mg/kg por via subcutânea e, ao mesmo tempo, com veículo ou com deramciclano ou buspirona, HC1 30 mg/kg por via intraperitoneal, respectivamente. Após o tratamento (15, 30, 45 e 60 minutos), o tempo de reação foi medido novamente. Os animais foram considerados positivos se produzissem um aumento de 2,5 vezes no tempo de reação pelo menos duas vezes em comparação com seus primeiros valores de controle. A administração de uma combinação de morfina e composto 129 mostrou efeito analgésico estatisticamente significativo sobre a administração de qualquer um dos compostos isoladamente (EP1734940 Bl, incorporado na sua totalidade por referência).

[776] EXEMPLO 207: A EFICÁCIA SNC DO COMPOSTO DA FÓRMULA I PODE SER MEDIADA POR UM METABOLITO BIOLÓGICO ATIVO: O composto 50 é um antagonista do receptor 5-HT2A de ação periférica (Obata H et al., Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol (2000) 404:95-102) e há uma evidência direta gerada usando o Composto 50 marcado com [14C] que o sarpogrelato pode não ser capaz de atravessar a barreira hematoencefálica no rato (Komatsu T et al., Studies on the Metabolic Fate of (+)-2(Dimethylamino)-1-CCo(mmethoxyphenethyl)phenoxyDmethyl]ethyl hydrogen siccinate hydrochloride (MCI-9042) (II) : Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion after a Single Administration to Rats).

[777] Ratos SD adultos machos foram pré-tratados com o composto 146 ou Ml (10 mg/kg por via intraperitoneal) e o plasma do sangue e cérebro foram recolhidos 30, 60, 120 e

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240 minutos após a administração de Ml. A quantidade de composto nos extratos de tecido cerebral foi medida usando a análise UPLC/MS. Como mostrado na Figura XYZ, a concentração cerebral total de Ml excedeu significativamente a concentração no sangue. Assim, diferentemente do composto 50, o Ml penetra rapidamente no cérebro e pode ser responsável por surpreendentes efeitos no SNC do composto 50.

Claims

1. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender um antagonista do receptor NMDA, antagonista do receptor 5-HT2A, agonista inverso do receptor 5-HT2A, antagonista do receptor 5-HT2C e/ou inibidor da enzima CYP2D6, a composição compreendendo:

a) um composto de Fórmula I:

R-j (CHji,

.. ...A. /k .

w %

Fóimiil» I, em que, Ri e R2 sao independentemente

H, Ci-10 alquila substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, C3-10 cicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída, C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, ou Ri e R2 juntamente com o nitrogênio formam um heterociclo saturado ou insaturado com um ou mais heteroátomos selecionados a partir de N, O e S; R3 é independentemente H, C1-10 alquila substituída ou não substituída, C5-10 arila substituída ou não substituída, C5-10 heteroarila substituída ou não substituída, C3-10 cicloalquilC5-10 arila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquila substituída ou não substituída, C4-10 bicicloalquil-Cs-io arila substituída ou não substituída ou C4-10 bicicloalquil-Cs-io heteroarila substituída ou não substituída ou C5-10 heteroarila substituída ou não substituída;

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2/20 n é um número inteiro de 0 a 5; R4 é H, NH-R5, S-R5, -OH, O-R5, -CO-R5, -O-CO-R5, ou -CO-O-Rs,em que R5 representa um radical acila; ou R_s e R2 formam um heterociclo; ou seus enantiômeros, seus metabolites, seus derivados, seus prófármacos, seus sais de adição de ácido, seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus N-óxidos; ou uma combinação dos mesmos; e

b) um composto de Fórmula II,

ΓójtiííiIa íí em que R6, Rl e R5 são independentemente H, D, Cl10-alquila, haloCl-10-alquila em que halogênio é F, Cl ou Br; R9 e RIO são independentemente H; Cl-10-alquila; haloCl-10alquila em que halogênio é F, Cl ou BR; OH; ou R9 e RIO juntos formam um heterociclo de cinco membros em que o heteroátomo é O, S ou N; seus enantiômeros, seus metabólitos, seus derivados, seus pró-fármacos, seus sais, seus diastereômeros, seus sais aceitáveis farmacêuticos ou seus N-óxidos, ou uma sua combinação desses; ou seus enantiômeros, seus metabólitos, seus derivados, seus pró-fármacos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus N-óxidos ou seus sais de adição de ácido, ou uma combinação desses.

2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender ainda 5-metil-10,ll-di-hidro-5H5,1O-epiminodibenzo[a,d][7]anuleno; 2-(2-clorofenil)-2(metilamino)ciclo-hexan-l-ona; ácido t2SAR-4(fosfonometil)piperidina-2-carboxilico; (E)-1-(3-etilfenil)l-metil-2-(naftalen-l-il)guanidina; dicarbamato de 2-

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3/20 fenilpropano-1,3-di-ila; 1-(1-fenilciclo-hexil)piperidina; 1aminoadamantina; 3,5-dimetilaminoadamantona; ácido 4,5-dioxo4,5-di-hidro-lH-pirrolo[2,3-f] quinolina-2,7,9tricarboxílico; ácido (R)-(E)-4-(3-fosfonoprop-2-enil) piperazina-2-carboxílico; (R)-2-amino-5-fosfonopentanoato; ácido (S) e (R)—6—(1H—Tetrazol—5—ilmetil) deca— hidroisoquinolina-3-carboxílico; ácido (S)-a-amino-5(fosfonometil)[1,19-bifenil]-3-propanóico; ácido (S)-(6)-cis4-(4-fenilbenzoil)piperazina-2,3- dicarboxilico; ácido (R) (6)-cis-4-(4-fenilbenzoil)piperazina-2,3-dicarboxilico; ácido cis-4-fosfonometil-2-piperidina carboxilico; ácido 2R,4R,5S(2-amino-4,5-(1,2-ciclo-hexil)-7-fosfonoheptanoico); ou ácido cis-4-(fosfonometil)-2-piperidinocarboxilico; ou seus enantiômeros, seus metabolites, seus derivados, seus prófármacos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus Nóxidos ou seus sais de adição de ácido; ou uma combinação dos mesmos.

3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo composto de Fórmula I ser um agente duplo exibindo uma atividade do inibidor do CYP2D6 e uma atividade do agonista inverso do receptor 5-HT2A ou do antagonista/agonista inverso do receptor 5-HT2A, selecionado do grupo consistindo em:

ácido 4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-3,3-difluoro-4oxobutanóico; ácido (S)-4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-3,3-difluoro-4oxobutanóico;

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4/20 ácido (R)-4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-3,3-difluoro-4oxobutanóico; ácido 4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2-difluoro-4oxobutanóico; ácido (S)-4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2-difluoro-4oxobutanóico; ácido (R)-4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2-difluoro-4oxobutanóico; ácido 4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2,3-trifluoro-4oxobutanóico; ácido (S)-4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2,3-trifluoro-4oxobutanóico; ácido (R)-4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,2,3-trifluoro-4oxobutanóico; ácido 4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,3,3-trifluoro-4oxobutanóico; ácido (S)-4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,3,3-trifluoro-4oxobutanóico; ácido (R)-4-((4-(dimetilamino)-1-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)butan-2-il)oxi)-2,3,3-trifluoro-4oxobutanóico;

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5/20

2-fenil-2-(2-dimetilaminoetoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-fenil-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-fenil-2-(3'-dietilaminopropoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(p-metoxi-fenil)-2-(3'-dimetilaminopropoxi) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-benzi1-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-benzi1-2-(3'-dimetilamino-2'-metilpropoxi)-1,7,7trimetil-biciclo[2,2,1]heptano;

2-benzil-2-(2-diisopropilaminoetoxi)-1,7,7trimetil-biciclo[2,2,1]heptano;

2-benzi1-2-1' - (4 '-benzilpiperazinil)-propoxil, 7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-benzi1-2-(3'-di-isopropilaminopropoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-benzi1-2-(3'-dietilaminopropoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-benzi1-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-benzi1-2-(2'-dietilaminoetoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-benzi1-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-(4¹-metoxifenil) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(p-cloro-benzil)-2-(3'-dimetilaminopropoxi) 1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

Petição 870190111234, de 31/10/2019, pág. 16/44

6/20

2-(p-cloro-benzil)-2-(2'-dimetilaminoetoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(3'-dimetilamino-2'-metil)-propoxi-2-(p-clorofenil)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-fenil-1, 7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(2'-dimetilaminoetoxi)-2-fenil-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(3-dietilaminopropoxi)-2-fenil-l, 7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(2'-dietilaminoetoxi)-2-(2¹-tienil)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(3'-dimetilaminopropoxi)-2-(2¹-tienil)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(3'-dietilaminopropoxi)-2-(2¹-tienil)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-benzil-2-3'-(N-ciclo-hexil-N-metil)aminopropoxi]1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

2-(p-metoxifenil)-2-(3'-dimetilaminopropoxi)-1,7,7trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

(1R, 2S,4R)-(-)-2 -[(2'-{N,N-dimetilamino}-etoxi)]-2[fenil]-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

(1R,2S,4R)- (-)-2-benzil-2-(3'-dimetilaminopropoxi)1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

(1R,2S,4R)- (-)-2-benzi1-2-(2'-metil-3'dimetilaminopropoxi)-1,7,7-trimetilbiciclo[2,2,1]heptano;

(IRS,2RS,4RS)-2-fenil-2- (2'-dimetilaminoetoxi) 1,7,7-trimetilbiciclo [2,2,1]heptano;

(IS,2R,4S)- ( + )-2-fenil-2- (2'-dimetilaminoetoxi)1,7,7-trimetilbiciclo [2,2,1]heptano;

Petição 870190111234, de 31/10/2019, pág. 17/44

7/20 etanamina de N,N-dimetil-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7trimetil-3-fenil-3-biciclo[2.2.1]heptanil]oxi]; (S) fosforofluoridato de ((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil isopropila;

(S)-fosforofluoridato de ( ( (S)-1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil isopropila;

(S)-fosforofluoridato de (((R)-1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil isopropila;

(R)-fosforofluoridato ((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil(3,3-dimetilbutan2-il);

(R)-fosforofluoridato de sec-butila ( ( ( (S)—1 — (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi)metil);

(R)-fosforofluoridato de sec-butila ((((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi)metil);

fosforotioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) O-etila 0-(4nitrofenil);

Composto 908 fosforotioato de ( ( ( (S)—1 — (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) O-etila 0-(4-nitrofenil);

fosforotioato de 0-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) O-etila 0-(4nitrofenil);

0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S—((1,3dioxoisoindolin-2-il)metil)(dimetil-13oxidanoil)fosfonoditioato;

Petição 870190111234, de 31/10/2019, pág. 18/44

8/20

0-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S—((1,3dioxoisoindolin-2-il)metil)(dimetil-13oxidanoil)fosfonoditioato;

0-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S—((1,3— dioxoisoindolin-2-il)metil)(dimetil-13oxidanoil)fosfonoditioato;

fosfato de (E)-3-cloro-4-(dietilamino)-4-oxobut-2en-2-il(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) metila;

fosfato de (E)-3-cloro-4-(dietilamino)-4-oxobut-2en-2-il((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) metila;

fosfato de (E)-3-cloro-4-(dietilamino)-4-oxobut-2en-2-il((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) metila fosforotioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S—(2 — (etilsulfinil)etil) 0-metila fosforotioato de 0-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S—(2 — (etilsulfinil)etil) 0-metila fosforotioato de 0-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S—(2 — (etilsulfinil)etil) 0-metila fosforoditioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) 0-etila S( (etiltio)metil);

Petição 870190111234, de 31/10/2019, pág. 19/44

9/20 fosforoditioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) O-etila S( (etiltio)metil);

fosforoditioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) O-etila S((etiltio)metil);

fosforoditioato de S-( (6-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol3(2H)-il)metil)0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propano-2-il)oxi)metil) O-etila;

fosforoditioato de S-((6-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol3(2H)-il)metil)0-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propano-2-il)oxi)metil) O-etila;

fosforoditioato S-((6-cloro-2-oxobenzo[d]oxazol3(2H)-il)metil)0-((((R)-1-(dimetillamino)-3-(2-(3metoxifenetil))fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) O-etila;

fosforoditioato de S-((terc-butiltio)metil) 0-(((1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi) metil) 0-etil);

fosforoditioato de S-((terc-butiltio)metil)0( ( ( (S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetiletil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) 0-etilo;

fosforoditioato de S-((terc-butiltio)metil)0((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetiletil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) 0-etilo;

fosforotioato de 0-(4-((4-((((1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il) oxi)metoxi) (metoxi)fosforotioil)oxi)fenil)tio)fenil) 0,0dimetila;

fosforotioato de 0-(4-((4-(((((S)-1-(dimetilamino)3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2Petição 870190111234, de 31/10/2019, pág. 20/44

10/20 il)oxi)metoxi)(metoxi)))fosforotioil)oxi)fenil)tio)fenil) 0,O-dimetila;

fosforotioato de 0-(4-((4-(((((R)-1-(dimetilamino)3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metoxi) (metoxi)fosforotioil)) oxi)fenil)tio)fenil) 0,0dimetila;

difosfato de ((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila trietila;

difosfato de (((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila trietila;

difosfato de (((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metila trietila;

metila de ((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil(2,2,2-tricloro-1hidroxietil)fosfonato;

metila de ( ( (S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil(2,2,2-tricloro-1hidroxietil)fosfonato;

metila de ( ( (R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil(2,2,2-tricloro-1hidroxietil)fosfonato;

hidrogenofosfato de 2-cloro-l-(2, 4, 5triclorofenil) vinil (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil);

hidrogenofosfato de 2-cloro-l-(2,4,5triclorofenil) vinil ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi))metil);

hidrogenofosfato de 2-cloro-l-(2,4,5triclorofenil) vinil ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi))metil);

Petição 870190111234, de 31/10/2019, pág. 21/44

11/20 acetilfosforamidotioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) S-metila;

fosforamidotioato de 0-((((S)-1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) S-metila acetila;

acetilfosforamidotioato de 0-((((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) S-metila; anidrido de (0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)0propilfosforotioico) (0,O-dipropilfosforotioico);

anidrido de (0-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)0propilfosforotioico) (0,O-dipropilfosforotioico);

anidrido de (0-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) 0propilfosforotioico) (0,O-dipropilfosforotioico); acetilfosforamidotioato de 0-(((1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil) S-metila;

acetilfosforamidotioato de 0—((((S)—1— (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) S-metila; acetilfosforamidotioato de 0-((((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) S-metila; 0-(((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) 0-metila S—((4 — oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)metil)fosforoditioato composto com metano(1:1);

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12/20

0-((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) 0-metila S—((4 — oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)metil)fosforoditioato composto com metano(1:1);

0-((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il) oxi) metil) 0-metila S—((4 — oxobenzo[d][1,2,3]triazin-3(4H)-il)metil)fosforoditioato composto com metano(1:1);

2-cloroetila (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) (R) fosforofluoridate;

2-cloroetila ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil) (R) fosforofluoridate;

2-cloroetila ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)(R) fosforofluoridato;

3-clorobutan-2-il (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)(R) fosforofluoridato;

3-clorobutan-2-il ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)(R) fosforofluoridato;

3-clorobutan-2-il ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)(R) fosforofluoridato;

((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metila (S) — ( ((((E) clorofluorometileno)amino)oxi)fosfonofluoridato);

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13/20 ( (((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metila (S) — (((((E) — clorofluorometileno)amino)oxi)fosfonofluoridato) ;

((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metila (S) — (((((E) — clorofluorometileno)amino)oxi)fosfonofluoridato);

2-cloroetila (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)(E) (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

2-cloroetila ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)(E) ( ((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

2-cloroetila ((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)(E) (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

l-cloropropan-2-ila (((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metil)(E) (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforofluoridato;

l-cloropropan-2-ila de fluoridate de ((( (S)—1 — (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) (E)- (((clorofluorometileno)) amino)oxi)fosforo;

l-cloropropan-2-ila de fluoridate de ((((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) (E)- (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforo;

l-clorobutan-2-ila de fluoridate de (((1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) (E)- (((clorofluorometileno)amino)oxi)fosforo;

3-clorobutan-2-ila de fluoridate de ( ( ( (S)—1 — (dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) (E)- (((clorofluorometileno)) amino)oxi)fosforo;

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14/20

3-clorobutan-2-ila de fluoridate de ((((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil) (E)- (((clorofluorometileno)) amino)oxi)fosforo;

metila de ((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil (2,2,2-tricloro-1hidroxietil)fosfonato;

metila de ((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil (2,2,2-tricloro-1hidroxietil)fosfonato;

metila de ( ( ((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il)oxi)metil (2,2,2-tricloro-1hidroxietil)fosfonato;

4- (terc-butil)-2-clorofenil (((1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil)metilfosforamidato composto com metano(1:1);

4-(terc-butil)-2-clorofenil ((((S)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil)metilfosforamidato composto com metano(1:1);

4-(terc-butil)-2-clorofenil ((((R)-1(dimetilamino)-3-(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2il)oxi)metil)metilfosforamidato composto com metano(1:1);

((1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metila (3-meti1-4(metiltio)fenil)isopropilfosforamidato;

((((S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metila (3-meti1-4(metiltio)fenil)isopropilfosforamidato;

((((R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il) oxi)metila (3-meti1-4(metiltio)fenil)isopropilfosforamidato; e

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15/20 ((2, (-) -[1R,2S,4R]-2-(2-dimetilaminoetoxi)-2-fenil1,7,7-trimetilbiciclo[2.2.1]heptano)fumarato;

fJ^vpÇ A cir xA/ç φ Composta z+i'-i oh — v ¹³

Composta 23J433 Composta 234456 Composta compoato ?·Μ > {

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Composta Ncs

ÇOTiposto24-251 Composto 25M CompastolSSA Composta Composttt^FA Composto 264-6 f aÁa TaÁa ^ATXa ASA0„ ASaO_o rf rW. ... Φ F|F Ί T

Composto ít?M Composto ¢$4-:. Compósíò 273.5 Composto.23.È-ÍS8: Compost 3 ί'Ή» :CoEB:posto.3tjp

CpmpostO:2S5.J Composto SSSAt Composto <$143 Composto2$446 Composto W-5S. CompostoSÔ&C

Ç»mposfe_;.M3.j Composto·3$&Φ Com_;posÍ:aí3$M.5 Composta j-líMi Composto JIJ-t Campast® M:í4ft

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Composto.'23MT Composto W4 Composto 55/-5^--¹ CooípóstPMSÚSS Composto 351-333 Caniposto 35»-?56

A -'-xêa Arfí^A .

Φ FU e .....Á ’

Composto JS^T‘JS<» CompostaWftS Composto e em que o composto de Fórmula II é um antagonista do receptor NMDA selecionado do grupo consistindo em: cetamina; metadona; memantina; amantadina; dextropropoxifeno;

cetobemidona; dextrometorfano; (4bS,8aS,9S)-ll-metil-3 (trifluorometoxi)-6,7,8,8a,9,10-hexa-hidro-5H-9,4b(epiminoetano)fenantreno;

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16/20 (4bS,8aS,9S)-3-(trifluorometoxi)-11(trifluorometil)-6,7,8,8a,9,10-hexa-hidro-5H-9,4b(epiminoetano)fenantreno;e (4bS,8aS,9S)-3-metoxi-ll-(trifluorometil)6,7,8,8a,9,10-hexa-hidro-5H-9,4b-(epiminoetano)fenantreno;

ou um seu sal de adição de ácido selecionado a partir de acetato, salicilato de acetila, adipato, aspartato, butirato, caprato, caproato, caprilato, enantato, formato, fumarato, glutamato, glutarato, bromidrato, cloridrato, isoftalato, maleato, malonato, metionato, oxalato, pelargonato, pimelato, propionato, ftalato, salicilato, sebacato, succinato, tereftalato, tirosinato, triptofanato, valerato, N-acil-aspartato, N-acil-glutamato, N-aciltirosinato, N-acil-triptofanato, N-acil-metionato, citrato, galactonato, ácido glucárico, ácido sacárico, mannonato, mucato, ramonato e tartrato; ou uma combinação dos mesmos.

4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo agente ser um agente triplo para os receptores CYP2D6, 5-HT2A e 5HT2_C-

5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pela composição compreender ainda: a. polímero, b. emulsificante, c. ligante, d. um agente desintegrante e/ou e. um lubrificante.

6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender uma combinação selecionada do grupo consistindo em:

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17/20 ou um seu sal de adição de ácido, selecionado a partir de acetato, salicilato de acetila, adipato, aspartato, butirato, caprato, caproato, caprilato, enantato, formato, fumarato, glutamato, glutarato, bromidrato, cloridrato,, isoftalato, maleato, malonato, metionato, oxalato, pelargonato, pimelato, propionato, ftalato, salicilato, sebacato, succinato, tereftalato, tirosinato, triptofanato, valerato, N-acil-aspartato, N-acil-glutamato, N-aciltirosinato, N-acil-triptofanato, N-acil-metionato, citrato, galactonato, ácido glucárico, ácido sacárico, mannonato, mucato, ramonato e tartrato; ou combinação dos mesmos.

7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pela composição ser o sal de fumarato e/ou bromidrato da combinação de

8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pela composição compreender ainda: a. polímero, b. emulsificante, c. ligante, d. um agente desintegrante e/ou e. um lubrificante.

9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender ainda ajmalina, amiodarona, amitriptilina, amoxapina, aprindina, azelastina, anfetamina, ariloxi-indanamina, benactizina, brasofensina, bupropiona, butriptilina, celecoxibe, 2-cloroimipramina, clorfeniramina, clorpromazina, cimetidina, cisaprida, citalopram, clomipramina, clozapina, cocaína, dapoxetina, desipramina, desvenlafaxina, dibenzepina, difenidramina, donepezilo, dosulepina, doxorrubicina, duloxetina, escitalopram,

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18/20 fluoxetina, flufenazina, fluvastatina, fluvoxamina, galantamina, haloperidol, imipramina, indinavir, iprindol, iproclozida, iproniazida, isocarboxazida, lansoprazol, levomepromazina, lofepramina, lopinavir, loratadina, lurasidona, maprotilina, mequitazina, metadona, metilfenidato, metoclopramida, mianserina, mibefradil, milnacipran, mirtazapina, moclobemida, modafinil, nefazodona, nelfinavir, nevirapina, nialamida, nicardipina, norfluoxetina, nortriptilina, opipramol, ferfenazina, fenelzina, pimozida, protriptilina, quinidina, rasagilina, risperidona, ritonavir, rivastigmina, saquinavir, selegilina, sertindol, sertralina, sibutramina, tacrina, terbinafina, terfenadina, tesofensina, tioridazina, ticlopidina, toloxatona, tranilcipromina, trazodona, trifluperidol, trimipramina, venlafaxina, ioimbina ou zuclopentixol; ou uma combinação dos mesmos.

10. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pela composição compreender 1-(dimetilamino)-3(2-(3-metoxifenetil)fenoxi)propan-2-ila 4-(adamantan-1ilamino)-4-oxobutanoato; (S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il 4-(adamantan-l-ilamino)-4oxobutanoato; (R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il 4-(adamantan-l-ilamino)-4oxobutanoato; (R)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il 4-((3,5-dimetiladamantan-1il)amino)-4-oxobutanoato; 1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-ila 4-((3,5-dimetiladamantan-1il)amino)-4-oxobutanoato; (S)-1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil) fenoxi)propan-2-ila 4-((3,5-dimetiladamantan1-il)amino)-4-oxobutanoato; 1-(dimetilamino)-3-(2-(3metoxifenetil)fenoxi)propan-2-il(2,2,2-tricloro-1-

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19/20 (dimetoxifosforil)etil)succinate; (S)-1-(dimetilamino)-3-(2(3-metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il(2,2,2-tricloro-1(dimetoxifosforil)etil)succinate; (R)-1-(dimetilamino)-3-(2(3-metoxifenetil)fenoxi) propan-2-il(2,2,2-tricloro-1(dimetoxifosforil)etil)succinate; 3,5-dimetiladamantan-lamina; ou dimetila de (2,2,2-tricloro-l-hidroxietil)fosfonato.

11. USO DA COMPOSIÇÃO TERAPEUTICAMENTE EFICAZ, conforme definida na reivindicação 4, caracterizado por ser em um método para aumentar os níveis plasmáticos de DEX em um indivíduo em sua necessidade, em que o indivíduo é um metabolizador extenso de DEX, o método compreendendo a administração da composição.

12. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela composição ser administrada uma ou duas vezes por dia, em que a dose diária de DEX é de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000 mg, resultando em AUC0-12 de DEX maior que AUCo-12 de DEX que seria alcançado administrando a mesma quantidade de DEX sem um composto de Fórmula I.

13. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela AUCo-12 de um composto de Fórmula I ser pelo menos cerca de 10 ng/hr/mL, cerca de 100 ng/hr/mL, 200 ng/hr/mL, cerca de 300 ng/hr/mL, ou cerca de 400 ng/hr/mL, ou cerca de 500 ng/hr/mL, ou cerca de 600 ng/hr/mL, ou cerca de 700 ng/hr/mL, ou cerca de 800 ng/hr/mL, ou cerca de 900 ng/hr/mL, ou cerca de 1000 ng/hr/mL.

14. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pela administração ser cutânea, oral, nasal, anal, retal, vaginal, sublingual, bucal, sublabial, muscular, intramuscular, intravenosa, peritoneal, epidural, intracerebral, intracerebroventricular, epicutânea ou tópica,

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20/20 intra-articular, intracardiaca, intracavernosa, intradérmica, intralesional, intramuscular, intraocular, intraóssea, intraperitoneal, intratecal, intrauterina, intravaginal, intravesical, intravitrea, transdérmica ou transmucosa.

15. USO DE UMA COMPOSIÇÃO TERAPEUTICAMENTE EFICAZ EM UM MÉTODO DE TRATAMENTO, caracterizado por compreender:

a) administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição, conforme definida na reivindicação 7;

b) visar a enzima CYP2D6 e os receptores NMDA, 5HT₂a e 5HT_2c;

c) tratar uma doença ou distúrbio neuropsiquiátrico ou neurodegenerativo, ou lesão cerebral, compreendendo sintomas comportamentais e psicológicos de demência (BPSD), em um paciente em sua necessidade; e

d) produzir um alivio sintomático e/ou modificação da doença.