KR102444803B1

KR102444803B1 - 신규 조성물, 조합 및 그의 방법을 갖는 표적 약물 구제

Info

Publication number: KR102444803B1
Application number: KR1020217033764A
Authority: KR
Inventors: 스리니바사라오 베파체두; 한스 제이. 뫼비우스; 안톤 베스팔로브
Original assignee: 익스시바 게엠베하; 스리니바사라오 베파체두
Priority date: 2017-05-04
Filing date: 2018-05-03
Publication date: 2022-09-19
Also published as: CA3062452C; AU2021215274A1; CA3062452A1; WO2018204713A1; RU2760558C2; IL270326B; IL270326B2; AU2018261654A1; JP2020518617A; TWI787260B; IL270326A; KR20210130827A; TW201842902A; JP2023143940A; BR112019022902A2; CN110831584B; KR20200062078A; EP3618819A4; MA49464A; CA3138116A1

Abstract

화학식 I의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, 이의 유도체, 이의 전구약물, 이의 산 부가염, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 N-산화물; 또는 이들의 조합, 이의 제조를 위한 공정 및 중간체, 이의 조성물, 및 이의 용도가 제공된다. 화합물이 CYP2D6, 5-HT2A, 및/또는 5HT2C 수용체, 및/또는 아세틸콜린에스테라제에 대한 이중 및/또는 삼중 약제 또는 리간드인, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, 이의 유도체, 이의 전구약물, 이의 산 부가염, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 N-산화물; 또는 이들의 조합을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.

Description

신규 조성물, 조합 및 그의 방법을 갖는 표적 약물 구제{TARGETED DRUG RESCUE WITH NOVEL COMPOSITIONS, COMBINATIONS, AND METHODS THEREOF}

본 개시 내용은 신규 조성물, 조합, 치료 제제, 증상 및 질환-변형(disease-modifying) 치료제, 치료법, 키트 및 그의 방법을 갖는 표적 약물 구제(Targeted Drug Rescue(TDR)™)에 관한 것이다.

과도한 체중은 신체를 변화시켜, 발육 이상, 정신 질환 및 신경퇴행성 질환을 포함하는, 대사 장애, 암 및 뇌 장애를 일으킬 수 있는 특정 호르몬 및 염증 수준을 증가시키며, 이는 인간의 고통 및 경제적 비용과 관련하여 막대한 질병 부담을 나타내고, 의료 비용의 급속한 증가를 유발한다. 뇌 및 중추 신경계에 영향을 미치는 질병은, 환자, 간병인 및 사회에 엄청난 손상을 가하는 개인적 및 경제적 결과로 인한 가장 큰 세계 보건 문제 및 가장 큰 의학적 요구 중 하나를 제시한다. 전 세계적으로 5천5백만으로 추정되는 사람들이 이용가능한 현재 승인된 질환-변형 요법이 없는 신경퇴행성 질환으로 고통받고 있다. 현대의 치료적 개입이 예상 수명을 증가시킴에 따라, 이러한 질병으로 고통받는 환자들의 수는 20년마다 두 배가 될 것으로 추정된다. 알츠하이머병 및 기타 치매, 요통, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, 편두통, 뇌전증, 다발성 경화증, 척수 손상, 및 파킨슨병과 같은 가장 일반적인 신경성 질환 중 9가지만으로 2014년에 총 7천8백9십억 달러이고, 현재는 8천1백8십억 달러로 추정되며, 2030년까지 1조달러가 넘을 것으로 충격적으로 추정된다. 뇌 장애의 2010년 유럽 전체 뇌 장애 비용은 7천9백8십억 유로로, 직접 의료 비용은 37%, 직접 비의료 비용은 23%, 및 간접 비용은 40%였다(Oleson et al., The economic cost of brain disorders in Europe, EJN, 19, 1,155-162 (2012)).

치매에서의 치료 요구를 구체적으로 다루는 데 있어서의 진전은 지난 20년간 느리게 진행되었으며, 알츠하이머병에 대한 개발 프로젝트는 EMA(2002) 및 FDA(2003)에 의한 메만틴(memantine)의 승인 이래로 모두 실패하였다. "치료" 적응증을 고집하기보다는, 규제기관이 증후군적 증상 표지(label)를 갖는 치료법에 승인가능한 의약 범위를 개방함으로써 지속적으로 높은 의학적 요구를 해결했다. 이러한 증후군적 증상 표지는, 예를 들어 치매의 행동 및 정신과적 증상(BPSD), 알츠하이머병의 공격성 또는 무관심성과 같은 하위-증후군적 증상, 파킨슨병 치매(PDD)에서의 환각 및 망상을 포함할 수 있다. 따라서, 신규 조성물, 조합, 치료 제제, 증상 및 질환-변형 치료, 및 EXCIVA TDR™ 기술을 사용한 치료에 대한 증후군적 증상 표지를 갖는 그러한 신규 치료법의 개발이 필요하다.

본 개시 내용의 다양한 구현예는, 생물의약품, 화학물질, 영양제, 약품, 조성물, 치료제, 요법, 치유제, 예방약, 보충제, 및 제제를 포함하는, 신규 조성물, 조합, 치료 제제, 증상 및 질환-변형 치료, 요법, 그의 키트 및 이러한 조성물, 조합, 치료 제제, 치료제, 요법, 및 키트의 제조 방법을 갖는 표적 약물 구제(TDR)™에 관한 것이며, 즉 사고, 알레르기, 청각, 항암, 심혈관, 심폐, 화학요법, 인지, 선천적, 피부과학, 내분비, 위장관, 유전학적, 생식기, 비뇨생식기, 유전적, 호르몬, 혈액학적, 면역학적, 부수적, 지능적, 카르마성(karmic), 림프성, 대사성, 정신, 근육성, 근골격성, 신경학적, 종양학적, 시각적, 안과적, 골학적, 정골성(osteopathic), 정신의학적, 심리학적, 정신병성, 심신증(psychosomatic), 신체적, 생리학적, 호흡기적, 생식성, 성적, 골격, 비뇨기과, 실질, 및 시각 기능, 시스템, 및 이의 원인으로 인한 그리고 이와 관련된, 급성 또는 만성 상황, 즉: 이의 중독, 건강상태, 결핍, 기능장애, 질환, 장애, 기능부전, 감염, 문제, 중독증, 오염, 및 병폐를 투여, 세정, 치유, 진단, 치료, 소독, 투약, 예방 및 및 치료를 위해, 대증요법, 대안적, 아유르베다적(ayurvedic), 허브, 전체론적 의학(holistic), 동종요법, 천연, 의약적, 약학, 비천연 약제, 보조약, 보조제, 브루(brews), 화학물질, 조성물, 조합, 혼합제(concoction), 약물, 성분, 추출물, 추출액, 제제, 키트, 메커니즘, 약(medications), 의약, 혼합물, 물약(potion), 제제, 예방약, 처방, 용질, 용액, 용매, 물질, 시스템, 차, 요법, 팅크제(tincture), 및 치료제; 생물의약품 및 백신; 치유제; 진단 키트, 시약 및 분석; 식이, 미식성(gastronomical), 및 영양제, 물약, 및 보충제; 건강관리 제품; 및 기능 식품(neutraceutical); 및 이의 관련 제품 및 서비스를 포함한다.

다양한 구현예에서, 본 발명은 각각 독특한 치료적 작용모드(TMA)를 갖는 하나 이상의 약제의 조합을 포함하는 조성물이며, 여기서 약제는 NMDA 수용체 길항제(antagonist), 5-HT_2A 수용체 길항제, 5-HT_2A 수용체 역효현제, 5-HT_2C 수용체 길항제, 및/또는 CYP2D6 저해제이다.

본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물; 또는 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, 이의 유도체, 및/또는 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-산화물, 또는 이들의 조합이다:

[화학식 I]

(식에서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_3-10 시클로알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10비시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_4-10비시클로알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 비시클로알킬-C_5-10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 트리시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_4-10트리시클로알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10트리시클로알킬-C_5-10헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C_5-10헤테로아릴이거나, 또는 R₁ 및 R₂는 질소와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고;

R₃은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C_5-10아릴, 치환 또는 비치환된 C_5-10헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C_3-10시클로알킬-C_5-10아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10비시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_4-10비시클로알킬-C_5-10아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10비시클로알킬-C_5-10헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10비시클로알킬-C_1-10-알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10비시클로알킬-C_1-10-알킬-C_5-10헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 트리시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_4-10트리시클로알킬-C_1-10-알킬-C_5-10아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 트리시클로알킬-C_1-10-알킬-C_5-10헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 트리시클로알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 트리시클로알킬-C_5-10 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C_5-10 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C_5-10 헤테로아릴이고;

n은 0 내지 5의 정수이고; R₄는 H, NH-R₅, S-R₅, -OH, O-R₅, -CO-R₅,-O-CO-R₅, 또는 -CO-O-R₅(식에서, R₅는 아실 라디칼; 또는 R₅와 R₂는 헤테로사이클을 형성함)임).

일부 구현예는: 1) 상기 정의된 바와 같은, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물, 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, 이의 유도체, 및/또는 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-산화물, 또는 이들의 조합; 또는 2) 화학식 II의 화합물; 이의 거울상이성질체, 대사 산물, 유도체, 전구약물, 염, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 이들의 조합:

[화학식 II]

(식에서, R₆, R₇, 및 R₈은 독립적으로 H, D, C_1-10-알킬, 할로 C_1-10-알킬(여기서 할로겐은 F, Cl, 또는 Br임)이고; R₉ 및 R₁₀은 독립적으로 H; C_1-10-d; 할로 C_1-10-알킬(여기서 할로겐은 F, Cl, 또는 Br임); OH이거나; 또는 R₉ 및 R₁₀은 함께 5-원 헤테로사이클(여기서 헤테로 원자는 O, S, 또는 N임)을 형성함); 또는 3) 1 및 2의 조합; 또는 이들의 조합을 유효량으로 포함하는 조성물을 포함한다.

일부 구현예는: 1) 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물; 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, 이의 유도체, 및/또는 이의 전구약물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-산화물, 또는 이들의 조합; 또는 2) 상기 정의된 바와 같은, 화학식 II의 화합물, 이의 거울상이성질체, 대사 산물, 유도체, 전구약물, 염, 부분입체이성질체, 약학적으로 허용가능한 염, 또는 N-산화물, 또는 이들의 조합; 또는 3) 1 및 2의 조합을 유효량으로 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.

일부 구현예는 덱스트로메토르판, 이의 거울상이성질체, 대사 산물, 유도체, 또는 전구약물, 또는 이들의 조합; 이의 염 및 부분입체이성질체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-산화물, 이의 제조를 위한 공정 및 중간체, 이의 조성물, 및 이의 용도를 포함하는 조성물을 유효량으로 포함하는, 이를 필요로 하는 대상체에서의 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.

구현예에서, 본 방법은 효능을 증가시키고 내성 및 안전성을 보호하면서 투여될 수 있는 화학식 II의 화합물의 도스의 횟수 및/또는 총 1일 도스를 감소시키는 방법; 대상체가 화학식 II의 화합물로 치료되는 결과로서 부작용을 경험할 위험이 있는, 화학식 II의 화합물에 의한 치료와 관련된 부작용을 감소시키는 방법; 대상체가 화학식 II의 화합물의 광범위한 대사자(metabolizer)인, 화학식 II의 화합물의 혈장 수준의 대사 산물을 감소시키는 방법, 신경계 장애의 치료 방법, 화학식 II의 화합물을 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에서 화학식 II의 화합물 혈장 수준을 증가시키는 방법; 화학식 II의 화합물의 대사를 저해하는 방법; 화학식 II의 화합물의 대사 수명을 증가시키는 방법; 화학식 II의 화합물의 강한 대사를 교정하는 방법; 화학식 II의 화합물의 진해(antitussive) 특성을 증가시키는 방법; 기침을 치료하는 방법이다. 또 다른 구현예는, 질환 또는 장애가 신경계 장애인 방법으로, 여기서 조성물은 적어도 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 또는 8일차에 투여된다.

일부 구현예는 약 5 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 400 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 5000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 300 mg/일, 또는 약 150 mg/일 내지 약 100 mg/일, 또는 요구되는 바와 같은 양의 화학식 I의 화합물, 및 약 0.1 mg/일 내지 약 1 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 60 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 요구되는 바와 같은 양의 화학식 II의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 장애의 치료 방법을 포함한다.

또 다른 구현예는 화학식 II의 화합물 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 및 CYP2D6 저해제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 포함하는 약학 조성물이다. 또 다른 구현예에서, 약제는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제 및 CYP2D6 저해제 둘 모두의 특성을 갖는 약제이다. 또 다른 구현예에서, 약제는 5-HT2A 수용체 역효현제 및 CYP2D6 저해제 둘 모두의 특성을 갖는 이중 약제(DA)이다. 또 다른 구현예에서, DA는 화학식 I의 화합물이다.

도 1a, 1b, 및 1c는 사르포그렐레이트 및 M-1, 및 퀴니딘으로 예시된 화학식 I의 화합물의 CYP2D6에 대한 Ki 값을 결정하기 위한 딕손(Dixon) 플롯을 나타낸다. 덱스트로메토르판의 농도는 각각 2.5(채워진 원), 5(개방형 원), 및 10(삼각형) mM으로 결정되었다. V는 덱스트로판의 형성 속도(pmol/분/mg 단백질)를 나타낸다. 데이터는 3회 측정의 평균 값이다. 사르포그렐레이트 및 M-1로 예시된 화학식 I의 화합물, 및 퀴니딘의 실선은 모든 경쟁적 저해 유형에 잘 맞는다(Cho et al., Effect of the potent CYP2D6 inhibitor on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy male Korean volunteers. Xenobiotica, 45(3):256-63 (2015 March), 전체 내용이 참고로 포함됨).
도 2a, 2b, 및 2c는 순차적 병렬 비교 설계 및 10-주 분석에 포함된 환자에 대한 단계 및 방문에 의한 평균 신경정신병 인벤토리 초조함/공격성 도메인 점수를 나타낸다. A, 단계 1(1~5주); B, 단계 1 후 재무작위화된 위약 무반응자에 대한 단계 2(6~10주); C, 10-주 결과(10-주 2차 분석은 연구 참여 전반에 걸쳐 동일한 치료 과제를 지속했던 환자들; 즉, 덱스트로메토르판-퀴니딘만을 또는 위약만을 수령하도록 무작위 환자들(단계 2에서 위약으로부터 덱스트로메토르판-퀴니딘으로 재무작위화된 환자들은 제외함)만을 포함하며, 따라서 병행 그룹 설계를 시뮬레이션함). 고정된 효과로서의 치료 및 공변량으로서의 기준선을 갖는 공분산 분석 모델을 사용하여, 각각의 시점에서 그룹들 간의 기준선으로부터 평균 변화를 비교하였다. 단계 2에 대한 기준선은 단계 2의 출발시 환자의 점수이다. 최소 제곱 평균 처리 차이는 다음과 같다: 단계 1에 대하여, 1주, -0.8(95%CI, -1.5 내지 -0.03; P = .04), 3주, -1.0(95%CI, -1.8 내지 -0.2; P = .01), 및 5주, -1.5(95%CI, -2.3 내지 -0.7; P < .001); 단계 2에 대하여, 6주, 0.7(95%CI, -0.4 내지 1.9; P = .19), 8주, -0.1(95%CI, -1.3 내지 1.2; P = .93), 및 10주, -1.6(95%CI, -2.9 내지 -0.3; P = .02); 10-주 분석에 대하여, 1주, -0.9(95%CI, -1.8 내지 -0.04; P = .047), 3주, -1.3(95%CI, -2.2 내지 -0.3; P = .01), 5주, -1NMR.8(95%CI, -2.7 내지 -0.9; P < .001), 6주, -0.9(95%CI, -2.0 내지 0.1; P = .06), 8주, -1.3(95%CI, -2.4 내지 -0.3; P = .01), 및 10주, -1.8(95%CI, -2.8 내지 -0.7; P = .003). 관찰된 사례(Cummings et al., Effect of Dextromethorphan Quinidine on agitation in patients with Alzheimer Disease dementia: a randomized clinical trial. JAMA 314(12):1242-1254 (2015), 전체 내용이 참고로 포함됨).
도 3a, 3b, 및 3c는 전체 분석 세트에서 6주의 연구 기간의 정신병 중증도 감소에 대한 치료 효과를 보여준다. 전체 분석 세트는 ≥ 1 도스를 수령하고, 기준선에서 SAPS 평가를 받은 모든 환자 및 이후 적어도 한 명을 포함한다. 데이터 포인트는 최소 제곱 평균(표준 오차)을 보여준다. (A) SAPS-PD 개선. (B) CGI-중증도 점수의 변화. (C) CGI-개선 점수. SAPS=양성 증상의 평가를 위한 척도. CGI=전반적 임상 인상척도(Cummings et al., Pimavanserin for patients with Parkin's disease psychosis: a randomized, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 383(9916):533-40 (8 February 2014), 전체 내용이 참고로 포함됨).
도 4a, 4b, 및 4c는 화합물 847(칸나비오디올, CBD)에 의한 CYP2D6 및 인간 간 마이크로솜(HLM)의 저해에 대한 라인위버-버크(Lineweaver-Burk) 플롯을 나타낸다. 재조합 CYP2D6을 (A) CBD 존재 하에, 3-[2-(N,N-디에틸-N-메틸암모늄) 에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린(AMMC)(도 4a)과, (B) CBD 존재 하에 덱스트로메토르판(도 4b)과, (C) CBD 부재 하에(도 4c) 인큐베이션하고, HLM을 CBD 존재 또는 부재 하에 덱스트로메토르판과 인큐베이션하였다. 각각의 포인트는 이중 측정의 평균이다.
도 4d, 4e, 및 4f는 AMMC와, CYP2D6 및 HLM의 덱스트로메토르판 O-데메틸라제 활성에 대한 주요 피토칸나비노이드 Δ⁹-테트라하이드로 칸나비놀(Δ⁹-THC), CBD, 및 칸나비놀(CBN)의 효과를 나타낸다. 재조합 CYP2D6을 (D) 0.6 μM AMMC(도 4d), (E) 다양한 양의 Δ⁹-THC, CBD, 및 CBN 존재 하에서, 0.6 μM 덱스트로메토르판(도 4e)과 인큐베이션하고; (F) HLM을 다양한 양의 Δ⁹-THC, CBD, 및 CBN 존재 하에서, 4 μM 덱스트로메토르판(도 4f)과 인큐베이션하였다. 각각의 포인트는 2회 측정의 평균이다(Yamaori et al., Cannabidiol, a Major Phytocannabinoid, As a Potent Atypical Inhibitor for CYP2D6, Drug Metabolism and Disposition, Vol. 39, No. 11 (2011), 전체 내용이 참고로 포함됨).
도 5는 래트에서의 MK-801-유도된 과잉활성에 대한 M1의 (-) 및 (+) 거울상이성질체 및 M-100,907의 효과를 보여준다. 데이터는 60분 시험 세션에 걸쳐 평균 (±SEM) 평균 활성으로 표시된다. 그룹 당 N=5~9.
도 6은 후각 절제술(OBX) 또는 가짜 수술(SHAM) 후 래트에서의 운동 활성에 대한 사르포그렐레이트의 효과를 보여준다. 데이터는 5분 시험 세션에 걸쳐 평균 (±SEM) 평균 활성으로 표시된다. 그룹 당 N=12.
도 7은 사르포그렐레이트 염산염(2 mg/kg)의 단일 정맥내 투여 후 수컷 위스타(Wistar) 래트에서의 사르포그렐레이트 및 M1의 혈장 수준 곡선을 보여준다. 데이터는 평균 (±SD) 농도(ng/ml)로 표시된다. N=4.
도 8은 덱스트로메토르판(50 mg/kg, 경구)을 수령하고, 바로 이어서 t = 0 h에서 혈관 접근 포트를 통해 사르포그렐레이트(1, 3 또는 10 mg/kg; 라세미체 또는 거울상이성질체 중 하나) 또는 비히클의 정맥 내 볼러스(bolus) 주사된 수컷 위스타 래트에서의 덱스트로메토르판의 혈장 수준 곡선을 보여준다. 데이터는 평균 (±SD) 농도(ng/ml)로 표시된다. N=2~3.
도 9a, 9b, 및 9c는 래트에서의 PCP-유도된 과잉활성에 대한 화합물 50 라세미체(위쪽 패널), (-) 화합물 51(중간 패널) 또는 (+) 화합물 52와 덱스트로메토르판의 조합의 효과를 보여준다.
도 10은 혈당 수준에 대한 덱스트로메토르판 및 사르포그렐레이트 라세미체의 효과를 보여준다. 데이터는 경구 글루코스(2 g/kg) 도전 후 30~180분의 시간 동안의 혈당 수준에 대한 곡선(평균±SEM) 아래 면적으로 표시된다. 그룹 당 N=8.
도 11a 및 11b는 1일 1회, 60 mg의 화합물 829(닫힌 사각형; n=16) 또는 위약(닫힌 원; n=16) 중 어느 하나로 8-일 전처리 후 20 mg의 부스피론 투여 후 (a) 부스피론 및 (b) 1-PP의 평균 (SEM) 농도를 보여준다.
도 12a 및 12b는 (a) 7일 동안 매일 1회, 화합물 829, 60 mg(닫힌 사각형; n=16), 또는 위약(닫힌 원); n=16)으로 처리 후 및 (b) 매일 1회 화합물 829(닫힌 사각형; n=16) 또는 위약(닫힌 원; n=16) 중 어느 하나로 8-일 전처리 후 20 mg의 부스피론의 공동투여 후의, 평균 (SEM) 혈장 프로락틴 농도를 보여준다.
도 13은 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 전구약물의 다양한 구현예를 나타내는 일반 반응식을 갖는 R로 표시되는 화학식 I 및 II의 부모 약물 화합물에서 가장 일반적인 작용기에 대한 전구약물 전략을 보여준다.
도 14a 및 14b는 NMDA 수용체 채널 차단제의 차별적인 자극 효과에 대한 화합물 829의 효과를 보여준다. 데이터는 약물-레버(drug-lever) 반응의 평균 (± S.E.M.) 퍼센트(위쪽 패널) 및 반응 속도(초 당 반응; 아래 패널)로 표시된다. N=6.
도 15a는 꼬리 서스펜션 시험에서 메만틴과의 조합 및 덱스트로메토르판과의 조합된 화합물 829의 효과를 보여준다. 데이터는 평균 (± S.E.M.) 부동 시간으로 표시된다. N=8.
도 15b는 꼬리 서스펜션 시험에서 메만틴과 조합된 리탄세린의 효과를 보여준다. 데이터는 평균 (± S.E.M.) 부동 시간으로 표시된다. N=7~8.
도 16a는 겔러-세이퍼(Geller-Seiffer) 시험에서 공개된 반응에 대한 화합물 829 및 메만틴의 효과를 보여준다. 데이터는 세션 당 반응의 평균 (± S.E.M.) 응답 수로 표시된다. N=4.
도 16B는 겔러-세이퍼 시험에서 미공개된 반응에 대한 화합물 829 및 메만틴의 효과를 보여준다. 데이터는 세션 당 반응의 평균 (± S.E.M.) 응답 수로 표시된다. N=4.
도 17은 단리-유도된 공격에 대한 메만틴과 조합된 화합물 829, 및 메만틴과 조합된 리탄세린의 효과를 보여준다. 데이터는 첫 번째 공격에 대한 평균 (± S.E.M.) 대기 시간으로 표시된다. N=7.
도 18은 혈장 및 뇌 조직에서의 화합물 146(M1)의 총 농도를 보여준다. 화합물 146으로 예시된 화학식 I의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물의 복강내 투여 후 총 뇌 및 혈장 농도. 데이터는 UPLC/MS 분석을 사용하여 측정된 뇌 조직 추출물에서의 화합물의 평균 (± S.E.M.) 양으로 표시된다. N=4.

생물의약품, 화학물질, 영양제, 약품, 조성물, 치료제, 요법, 치유제, 예방약, 보충제, 및 제제를 포함하는, 신규 조성물 및 이들의 조합, 치료 제제, 증상 및 질환-변형 치료, 치료제, 키트, 및 이러한 조성물, 조합, 치료 제제, 치료제, 요법, 및 키트의 제조 방법을 포함하는, 본 발명의 표적 약물 구제(TDR)™의 다양한 구현예는, 특허 출원의 개시 US 62/501,693(2017년 5월 4일), PCT/US2017/048748(2017년 8월 25일), WO 2018/039642 A1(2018년 3월 1일), TW 106129169(2017년 8월 28일), US 62/634,162(2018년 2월 22일), US 62/636,171(2018년 2월 22일), US 62/635,554(2018년 2월 27일), 및 US 62/636,099(2018년 2월 27일)의 개시내용을 포함하며, 이들 모두는 참고로 포함된다.

[화학식 I]

(식에서, R₁ 및 R₂는 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_3-10 시클로알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10비시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_4-10 비시클로알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 비시클로알킬-C_5-10 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 C_5-10 헤테로아릴이거나, 또는 R₁ 및 R₂는 질소와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고;

R₃은 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_5-10 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 C_3-10 시클로알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 비시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C_4-10 비시클로알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 C_4-10 비시클로알킬-C_5-10 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 C_5-10 헤테로아릴이고; n은 0 내지 5의 정수이고; R₄는 H, NH-R₅, S-R₅, -OH, O-R₅, -CO-R₅,-O-CO-R₅, 또는 -CO-O-R₅(식에서, R₅는 아실 라디칼; 또는 R₅와 R₂는 헤테로사이클을 형성함)임).

일 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 치환 또는 비치환된 C_4-10 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 또는 시클로데실 라디칼이다. 또 다른 구현예에서, 시클로알킬은 하나 이상의 헤테로 원자 N, S, 또는 O를 포함한다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 치환 또는 비치환된 C_3-10 비시클로알킬은 비시클로부틸, 비시클로펜틸, 비시클로헥실, 비시클로헵틸, 비시클로옥틸, 비시클로노닐, 또는 비시클로데실 라디칼이다. 또 다른 구현예에서, 비시클로알킬은 하나 이상의 헤테로원자 N, S, 또는 O를 포함한다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 또는 페난트레닐이다.

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R5는 모노, 디, 및 트리 카르복실산 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실 라디칼이다.

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R5는 아세테이트, 아세틸 살리실레이트, 아디페이트, N-아실-아스파르테이트, 아스파르테이트, 부티레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 에난테이트, 포르메이트, 푸마레이트, N-아실-글루타레이트, 글루타레이트, 이소프탈레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메티오네이트, N-아실-메티오네이트 옥살레이트, 펠라르고네이트, 피멜레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 테레프탈레이트, 티로시네이트, N-아실-티로시네이트, 트립토파네이트, N-아실-트립토파네이트, 및 발레레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 아실 라디칼이다.

또 다른 구현예는 화학식 II의 화합물이다:

[화학식 IIa]

[화학식 IIb]

(식에서, R₆, R₇ 및 R₈은 독립적으로 H, D, C_1-10-알킬, 할로 C_1-10-알킬(여기서 할로겐은 F, Cl, 또는 Br임)이고; R₉ 및 R₁₀은 독립적으로 H; C_1-10-알킬; 할로 C_1-10-알킬(여기서 할로겐은 F, Cl, 또는 Br임); OH이거나; 또는 R₉ 및 R₁₀은 함께 5원 헤테로사이클(여기서 헤테로 원자는 O, S, 또는 N임)을 형성함).

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이고, 여기서 R5 및 R2는 라디칼, 예컨대 모르폴린, 디하이드로옥사진, 옥사진, 피페라진, 디하이드로피페라진, 및 테트라하이드로피라진으로부터 선택되는 헤테로사이클을 형성한다. 본 구현예의 화합물은 이에 제한되지는 않지만 하기 화합물 10~24를 포함한다:

또 다른 구현예는 화학식 Ia 또는 Ib로부터 선택된 화학식 I의 순수 거울상이성질체이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물에서 R₁, R₂, 및R₃은 메틸이고, 단 X는 에틸이 아니다.

또 다른 구현예에서, 화학식 I을 포함하는 조성물은 사르포그렐레이트(SARPO)이고, 여기서 R₁, R₂, 및 R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R₄는 숙시노일 라디칼이고, 하기 화합물 SGL, SGL-E1, 및 SGL-E2를 갖는다.

또 다른 구현예에서, 화학식 I을 포함하는 조성물은 사르포그렐레이트 대사 산물 M1이고, 여기서 R₁, R₂, 및 R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R₄는 OH이고, 하기 화합물 M1, M1-E1 및 M1-E2을 갖는다.

또 다른 구현예에서, 화학식 I을 포함하는 조성물은 사르포그렐레이트 대사 산물 M1이고, 여기서 R₁ 및 R₂는 질소와 함께 N, O, 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 헤테로사이클을 형성하고;R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R₄는 OH이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로사이클은 5-원 고리이다. 또 다른 구현예는 헤테로사이클이 6-원 고리인 경우이다. 또 다른 구현예에서, 헤테로사이클은 포화된다. 또 다른 구현예는 불포화된 헤테로사이클을 갖는다. 일 구현예에서, 헤테로사이클은 하나의 헤테로 원자를 갖는다. 다른 하나에서, 헤테로사이클은 2개의 헤테로 원자를 갖는다.

또 다른 구현예에서, 헤테로사이클이 질소와 함께 R₁ 및 R₂로부터 형성된 화학식 I의 화합물은 하기 나열되는 헤테로사이클로부터 선택된다:

용어 "DEX"는 화학식 II의 화합물, 예컨대 덱스트로메토르판, 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, 이의 유도체, 및/또는 이의 전구약물, 또는 이들의 조합을 나타낸다. 유도체는 중수소화된 유도체, 예를 들어 DEX-H3, DEX-D3, DO 및 DO-D3을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

용어 "SARPO"는 사르포그렐레이트(SGL), 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, 이의 유도체, 이의 전구약물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 나타낸다.

용어 SARPODEX™은 DEX 및 화학식 I의 화합물의 조합을 나타낸다. 본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물 및 DEX-H3, DEX-D3, DO, 또는 DO-D3을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 일 구현예는: M1, M1-E1, M1-E2, SGL, SGL-E1, 또는 SGL-E2; 및 DEX-H3, DEX-D3, DO, 또는 DO-D3을 포함하는 조성물이다.

용어 DERADEX™ 또는 DERAPHAN™은 DEX 및 화학식 I의 화합물의 조합을 나타내며, 여기서 화합물은 화학식 I을 갖는 비시클로[2.2.1]헵탄올의 유도체; 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 N-산화물; 또는 이의 전구약물이다:

[화학식 I]

(식에서, R₃은 비시클릭 시스템이고, 화학식 I의 나머지는 R₇로 표시되며: 이는 화학식 If에 나타낸 바와 같고:

[화학식 If]

(식에서, R₆은 H, 치환 또는 비치환된 -C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 -C_3-10시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 -C_1-10 알킬- C_5-10아릴, 치환 또는 비치환된 -C_5-10헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C_1-10 알킬- C_5-10헤테로아릴이고;

R₇은

, -C_1-10알킬-X-(Y)_n, -C_3-10시클로알킬-X-(Y)_m, -C_5-10아릴-X-(Y)m, 또는 -C_5-10헤테로아릴-X-(Y)_m이고; 식에서, X는 결합, N, O, S, -C_1-10 알킬, -C_3-10 시클로알킬, -C_5-10 아릴, -CO-C_1-10 알킬, -CO-C_3-10 시클로알킬, -COC_5-10 아릴, -CO-C_5-10 헤테로아릴, -CO-NH-C_1-10 알킬, -CO-NH-C_3-10 시클로알킬, -CO-NH-C_5-10 아릴, 또는 -CO-NH-C_5-10헤테로아릴이고; Y는 H, C_1-10 알킬, C_3-10시클로알킬, C_5-10아릴, -CO-C_1-10 알킬, -CO-C_3-10 시클로알킬, -COC_5-10 아릴, CO-C_5-10 헤테로아릴, -CO-NH-C_1-10 알킬, -CO-NH-C_3-10 시클로알킬, -CO-NH-C_5-10아릴, 또는 -CO-NH-C_5-10헤테로아릴이고; 그리고 m은 1 또는 2의 정수임).

용어 DERATINE™은, 상기 정의된 바와 같은, NMDA 수용체 길항제 및 화학식 I의 화합물의 조합을 나타낸다.

용어 SARPOTINE™은, 상기 정의된 바와 같은, NMDA 수용체 길항제 및 화학식 I의 화합물의 조합을 나타낸다.

본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물 및 DEX-H3, DEX-D3, DO, 또는 DO-D3을 포함하는 조성물이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 유사체는 다음 카르복실산을 사용하여 제조될 수 있다: 말산 HO₂C-CH₂-CH(OH)-CO₂H(화합물 25~29), 메티오닌 H₃C-S-(CH₂)₂-CH(NH₂)-CO₂H(화합물 30~34), 프탈산 C₆H₄(CO₂H)₂(화합물 35~37), 말론산 HO₂C-CH₂-CO₂H(화합물 38~40), 티로신 HO-C₆H₄-CH₂-CH(NH₂)-CO₂H(화합물 41~43), 트립토판 C₈H₆N-CH₂-CH(NH₂)-CO₂H(화합물 44~46), 말레산 HO₂C-CH=CH-CO₂H(화합물 47~49), 숙신산 HO₂C-(CH₂)₂-CO₂H(화합물 50~52), 글루타르산 HO₂C-(CH₂)₃-CO₂H(화합물 53~55), 아디프산 HO₂C-(CH₂)₄-CO₂H(화합물 56~58), 피멜산 HO₂C-(CH₂)₅-CO₂H(화합물 59~61), 세바스산 HO₂C-(CH₂)₆-CO₂H(화합물 62~64), 포름산 HCO₂H(화합물 65~67), 아세트산 CH₃CO₂H(화합물 68~70), 프로피온산 CH₃CH₂CO₂H(화합물 71~73), 부티르산 CH₃(CH₂)₂CO₂H(화합물 74~76), 발레르산 CH₃(CH₂)₃CO₂H(화합물 77~79), 카프로산 CH₃(CH₂)₄CO₂H(화합물 80~82), 에난트산 CH₃(CH₂)₅CO₂H(화합물 83~85), 카프릴산 CH₃(CH₂)₆CO₂H(화합물 86~88), 펠라르곤산 CH₃(CH₂)₇CO₂H(화합물 89~91), 카프르산 CH₃(CH₂)₈CO₂H(화합물 92~94), 옥살산 HO-CO-CO₂H(화합물 95~97), 이소프탈산 C₆H₄(CO₂H)₂(화합물 98~100), 테레프탈산 C₆H₄(CO₂H)₂(화합물 101~103), 살리실산 HO-C₆H₄-CO₂H(화합물 104~106), 아세틸 살리실산 CH₃-CO-O-C₆H₄-CO₂H(화합물 107~109).

본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 화합물은 사르포말레이트(sarpomalate)이고, 식에서 R₁, R₂, 및 R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R4는 말레이트이고; 화합물 25~29이다. 본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 화합물은 사르포메티오네이트이고, 식에서 R₁, R₂ 및 R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R4는 메티오네이트이고; 화합물 30~34이다. 본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 화합물은 사르포프탈레이트이고, 식에서 R₁, R₂, 및 R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R4는 프탈레이트이고; 화합물 35~37이다. 본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 화합물은 사르포말로네이트이고, 식에서 R₁, R₂,및 R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R4는 말로네이트이고; 화합물 38~40이다. 본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 화합물은 사르포티로시네이트이고, 식에서 R₁, R₂,및 R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R4는 티로시네이트이고; 화합물 41~43이다. 본 발명의 일 구현예는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 화합물은 사르포트립토파네이트이고, 여기서 R₁, R₂,및 R₃은 메틸이고, X는 에틸이고, R4는 트립토파네이트이고; 화합물 44~46이다. 일 구현예에서, 조성물은 DEX, 및 화합물 10~46, SGL, SGL-E1, SGL-E2, M1, M1-E1, M1-E2로부터 선택된 적어도 하나의 화합물의 조합이다. 본 발명의 일 구현예는 사르포그렐레이트인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 일 구현예는 사르포그렐레이트인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이며, 여기서 사르포그렐레이트 및 덱스트로메토르판은 부분입체이성질체 혼합물을 형성한다.

본 발명의 일 구현예는 사르포그렐레이트인 화학식 I의 화합물 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이며, 여기서 사르포그렐레이트 및 덱스트로메토르판은 염을 형성하고, 여기서 염은 부분입체이성질체 혼합물이다. 본 발명의 일 구현예는 사르포그렐레이트인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이며, 여기서 사르포그렐레이트 및 덱스트로메토르판은 염을 형성하고, 여기서 염은 순수 부분입체이성질체이다. 본 발명의 일 구현예는 사르포그렐레이트 대사 산물 M1인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 일 구현예는 덱스트로메토르판, 및 사르포말레이트인 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물이며, 부분입체이성질체 혼합물 또는 이의 순수 부분입체이성질체를 포함하는 염을 형성한다. 본 발명의 일 구현예는 사르포메티오네이트인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이며, 부분입체이성질체 혼합물 또는 이의 순수 부분입체이성질체를 포함하는 염을 형성한다. 본 발명의 일 구현예는 사르포프탈레이트인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이며, 부분입체이성질체 혼합물 또는 이의 순수 부분입체이성질체를 포함하는 염을 형성한다. 본 발명의 일 구현예는 사르포말로네이트인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이며, 부분입체이성질체 혼합물 또는 이의 순수 부분입체이성질체를 포함하는 염을 형성한다. 본 발명의 일 구현예는 사르포티로시네이트인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이며, 부분입체이성질체 혼합물 또는 이의 순수 부분입체이성질체를 포함하는 염을 형성한다. 본 발명의 일 구현예는 사르포트립토파네이트인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이며, 부분입체이성질체 혼합물 또는 이의 순수 부분입체이성질체를 포함하는 염을 형성한다.

본 발명의 일 구현예는 SGL인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판 HCl을 포함하는 조성물이며, 부분입체이성질체 혼합물 또는 이의 순수 부분입체이성질체를 포함하는 염을 형성한다. 본 발명의 일 구현예는 SGL인 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판 HBr을 포함하는 조성물이며, 부분입체이성질체 혼합물 또는 이의 순수 부분입체이성질체를 포함하는 염을 형성한다. 본 발명의 일 구현예는 SGL, 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, 이의 유도체, 이의 전구약물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 일 구현예는 SGL, 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, 이의 유도체, 이의 전구약물, 및 이들의 조합으로부터 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물이며, 여기서 Ra 및 R2는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 모이어티이고, 예시적인 화합물은 화합물 110~145이다. 본 발명의 일 구현예는 SGL, 이의 거울상이성질체, 이의 대사 산물, M1, SG1, SG2, SMG1, SMG2, SMG3, 이의 유도체, 이의 전구약물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 덱스트로메토르판을 포함하는 조성물이다.

또 다른 구현예에서, 헤테로사이클이 R₁ 및 R₂로부터 질소와 함께 형성되는 화학식 I의 화합물의 예는, 포화(아래 나타냄) 및 불포화 헤테로사이클을 포함하는 화학식 Ic~Is를 갖는 화합물로 나타낸다:

[화학식 Ic]

[화학식 Id]

[화학식 Ie]

[화학식 If]

[화학식 Ig]

[화학식 Ih]

[화학식 Ii]

[화학식 Ij]

[화학식 Ik]

[화학식 Il]

[화학식 Im]

[화학식 Im]

[화학식 Io]

[화학식 Ip]

[화학식 Iq]

[화학식 Ir]

[화학식 Is]

또 다른 구현예에서, 화합물은 화학식 Ic~Is의 화합물이며, 여기서 5-원 헤테로사이클은 불포화된다.

또 다른 구현예에서, 조성물은 DEX 및 화학식 I의 화합물 및/또는 프레헥실린, 플레카이니드, 퀴니딘, (R)-프로파페논, (S)-프로파페논, 이소니아지드, (R)플루옥세틴, (S)플루옥세틴, 네파조돈, 파록세틴, 케토코나졸, 클로로퀸, 옥사미니퀸, 프리마퀸, 퀴닌, 아세트부톨올, 베탁솔롤, 부푸랄롤, 옥사프레놀롤, 핀돌롤, 프로파놀롤, 부디핀, 심바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 페라진, 아잠리신(ajamlicine), 코리난틴, 로벨린, 또는 이들의 유도체를 포함한다.

또 다른 구현예에서, 하기 화합물 M1, M1-E1, 및 M1-E2로 표시되는, R₁, R₂,및 R₃이 메틸이고, X가 에틸이고, R4가 OH인 화학식 I을 포함하는 조성물.

또 다른 구현예에서, 하기 화합물 SGL, SGL-E1, 및 SGL-E2로 표시되는, R₁, R₂,및 R₃이 메틸이고, X가 에틸이고, R4가 숙시노일 라디칼인 화학식 I을 포함하는 조성물.

일 구현예에서, 조성물은 화학식 I을 포함하며, 여기서 R₅는 -O(CO)-CH2-CH₂-(CO)O-Y이고, 여기서 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -알케닐-아릴, -아르알킬, 알킬-ONO₂, 시클로알킬-ONO₂, 아릴-ONO₂, 헤테로아릴-ONO₂, -알케닐-아릴-ONO₂, 및 -아르알킬-ONO₂이고, 하기에 예시된 바와 같지만, 이에 제한되지 않는다: 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 메틸 숙시네이트, 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 ((니트로옥시)메틸) 숙시네이트, 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 (2-(니트로옥시)에틸) 숙시네이트, 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일(3-(니트로옥시)프로필)숙시네이트, 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 (4-(니트로옥시)부틸) 숙시네이트, 4-((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)-4-옥소부타노익 니트릭 무수물 등.

일 구현예에서, 조성물은 DEX-H₃, DEX-D₃, DO, DO-D₃, 레보메토르판, 모르핀, 코데인, 테바인, 벤조카인, 케타민, 메타돈, 메만틴(3,5-디메틸아다만탄-1-아민), 아만타딘, 덱스트로프로폭시펜((2R)-4-(디메틸아미노)-3-메틸-1,2-디페닐부탄-2-일 프로피오네이트), 케토베미돈(1-(4-(3-히드록시페닐)-1-메틸피페리딘-4-일)프로판-1-온), 트로판 알칼로이드, 예컨대 코카인, 아트로핀, 스코폴라민 등을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 조성물은 DEX-H₃, DEX-D₃, DO, DO-D₃, 레보메토르판, 모르핀, 코데인, 테바인, 또는 벤조카인; 및/또는 케타민, 메타돈, 메만틴, 아만타딘, 덱스트로프로폭시펜, 케토베미돈, 코카인, 아트로핀, 또는 스코폴라민을 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물의 조합을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 조성물은 화학식 I의 화합물과, 케타민, 메타돈, 메만틴, 아만타딘, 덱스트로프로폭시펜, 케토베미돈, 코카인, 아트로핀, 또는 스코폴라민의 조합을 포함하며, 여기서 화학식 I의 화합물은 라세미 화합물 50(사르포그렐레이트), 라세미 화합물 146(M1), 또는 화합물 829(데람시클란)이다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 메만틴을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 사르포그렐레이트 및 메만틴을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물 51(S-사르포그렐레이트) 및 R-화합물 52(R-사르포그렐레이트)) 및 메만틴을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 S-화합물 147(S-M1), R-화합물 148(R-M1), 및 메만틴을 포함한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 거울상이성질체적으로 순수한 데람시클란 및 메만틴을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물이며, 여기서 R1, R2, 및 R3은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 할로겐은 F, Cl, 또는 Br이다. 화학식 I의 불소 유도체의 예는 다음과 같다:

.

또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 유사체는 다음 카르복실산을 사용하여 제조될 수 있다: 디플루오로숙신산, HO₂C-CF₂-CH₂-CO₂H(201~206), 트리플루오로숙신산, HO₂C-CF₂-CHF-CO₂H(207~212), 테트라플루오로숙신산, HO₂C-(CF₂)₂-CO₂H, 디플루오로숙신산(213~215), HO₂C-CHF-CHF-CO₂H(216~219), 디플루오로글루타르산, HO₂C-(CH₂)₂-CF₂-CO₂H(219~221), 디플루오로글루타르산, HO₂C-CF₂-(CH₂)₂-CO₂H(222~225), 디플루오로아세트산, HO₂C-CF₂H(226~228), 및 트리플루오로아세트산, HO₂C-CF₃(229~231).

또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ic 또는 화학식 Id, 및 다음으로부터 선택된 산 부가염을 포함하는 이의 유도체이다: 아세테이트, 아세틸 살리실레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 부티레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 에난테이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타메이트 글루타레이트, 이소프탈레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메티오네이트, 옥살레이트, 펠라르고네이트, 피멜레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 테레프탈레이트, 티로시네이트, 트립토파네이트, 발레레이트, N-아실-아스파르테이트, N-아실-글루타메이트, N-아실-티로시네이트, N-아실-트립토파네이트, N-아실-메티오네이트, 시트레이트, 갈락토네이트, 글루카르산(사카르산), 만노네이트, 무케이트, 람노네이트, 및 타르트레이트.

또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 상기 정의된 것과 같은 화학식 Ic 또는 화학식 Id, 및 다음으로부터 선택된 디 및 트리 카르복실산으로부터 형성된 산 부가염을 포함하는 이의 유도체이다: 아디프산, 아스파르트산, N-아실 아스파르트산, 시트르산, 푸마르산, 갈락톤산, 글루타르산, 글루탐산, N-아실 글루탐산, 글루카르산(사카르산), 말산, 말레산, 만논산, 점액산(mucic acid), 옥살산, 피멜산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 람논산, 세바스산, 숙신산, 및 타르타르산.

또 다른 구현예는 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물의 유도체, 및 화학식 II의 화합물의 유도체를 포함하는 조성물이며, 여기서 이의 화학식 Ic, 화학식 Id, 및 화학식 II의 유도체는 독립적으로 산 부가염이다: 수소 아세테이트, 수소 아세틸 살리실레이트, 수소 아디페이트, 수소 아스파르테이트, 수소 부티레이트, 수소 카프레이트, 수소 카프로에이트, 수소 카프릴레이트, 수소 에난테이트, 수소 포르메이트, 수소 푸마레이트, 수소 글루타메이트, 수소 글루타레이트, 수소 이소프탈레이트, 수소 말레에이트, 수소 말로네이트, 수소 메티오네이트, 수소 옥살레이트, 수소 펠라르고네이트, 수소 피멜레이트, 수소 프로피오네이트, 수소 프탈레이트, 수소 살리실레이트, 수소 세바케이트, 수소 숙시네이트, 수소 테레프탈레이트, 수소 티로시네이트, 수소 트립토파네이트, 수소 발레레이트, 수소 N-아실-아스파르테이트, 수소 N-아실-글루타메이트, 수소 N-아실-티로시네이트, 수소 N-아실-트립토파네이트, 수소 N-아실-메티오네이트, 수소 시트레이트, 수소 갈락토네이트, 수소 글루카르산(사카르산), 수소 만노네이트, 수소 무케이트, 수소 람노네이트, 및 수소 타르트레이트.

또 다른 구현예는, 다음으로부터 선택된 덱스트로메토르판 및 M1의 산 부가염을 포함하는 조성물이다: 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 아디페이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 아스파르테이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 푸마레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 글루타메이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 글루타레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 이소프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 말레에이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 말로네이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 옥살레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 피멜레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 세바케이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 숙시네이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 테레프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 N-아실-아스파르테이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 N-아실-글루타메이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 시트레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 갈락토네이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 글루카레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 사카레이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 만노네이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 무케이트, 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 람노네이트, 및 덱스트로메토르판 및 M1 2수소 타르트레이트.

또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ic 또는 화학식 Id, 및 이의 플루오로 유도체이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물이며, 여기서 화합물은 화합물 221~269로부터 선택된 화학식 Ic(FDIc) 또는 화학식 Id(FDId)의 플루오로 유도체(FD)이고, 덱스트로메토르판 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물이다.

또 다른 구현예는 다음으로부터 선택된 덱스트로메토르판 및 FDIc의 산 부가염을 포함하는 조성물이다: 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 아디페이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 아스파르테이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 푸마레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 글루타메이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 글루타레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 이소프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 말레에이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 말로네이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 옥살레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 피멜레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 세바케이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 숙시네이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 테레프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 N-아실-아스파르테이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 N-아실-글루타메이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 시트레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 갈락토네이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 글루카레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 사카레이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 만노네이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 무케이트, 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 람노네이트, 및 덱스트로메토르판 및 FDIc 2수소 타르트레이트.

또 다른 구현예는 다음으로부터 선택된 덱스트로메토르판 및 FDId의 산 부가염을 포함하는 조성물이다: 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 아디페이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 아스파르테이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 푸마레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 글루타메이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 글루타레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 이소프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 말레에이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 말로네이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 옥살레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 피멜레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 세바케이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 숙시네이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 테레프탈레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 N-아실-아스파르테이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 N-아실-글루타메이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 시트레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 갈락토네이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 글루카레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 사카레이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 만노네이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 무케이트, 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 람노네이트, 및 덱스트로메토르판 및 FDId 2수소 타르트레이트.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 화합물은 다음을 포함하는 화학식 I 유도체의 화합물이다:

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic 또는 화학식 Id이다:

일부 구현예에서, 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물은 M1이고, 여기서 Y는 CH₃이고; R4는 OH이다. 일부 구현예에서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 Ic 또는 화학식 Id의 화합물은, R4가 OCF₃인 플루오로 유도체이다:

본 발명의 일 구현예에서, 화학식 I을 갖는 화합물을 포함하는 조성물; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 N-산화물; 또는 이의 전구약물이다:

[화학식 I]

(식에서 R₃은 비사이클릭 시스템이고, 화학식 I의 나머지는 R₇로 표시되며: 이는 화학식 If에 나타낸 바와 같음:

[화학식 If]

(식에서, R₆은 H, 치환 또는 비치환된 -C_1-10 알킬, 치환 또는 비치환된 -C_3-10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 -C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 -C_1-10 알킬-C_5-10 아릴, 치환 또는 비치환된 -C_5-10 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 -C_1-10 알킬-C_5-10 헤테로아릴이고;

R₇은

, -C_1-10 알킬-X-(Y)_n, -C_3-10 시클로알킬-X-(Y)_m, -C_5-10 아릴-X-(Y)m, 또는 -C_5-10 헤테로아릴-X-(Y)_m이고; 여기서 X는 결합, N, O, S, -C_1-10 알킬, -C_3-10 시클로알킬, -C_5-10 아릴, -CO-C_1-10 알킬, -CO-C_3-10 시클로알킬, -COC_5-10 아릴, -CO-C_5-10 헤테로아릴, -CO-NH-C_1-10 알킬, -CO-NH-C_3-10시클로알킬, -CO-NH-C_5-10아릴, 또는 -CO-NH-C_5-10 헤테로아릴이고; Y는 H, C_1-10 알킬, C_3-10 시클로알킬, C_5-10 아릴, -CO-C_1-10 알킬, -CO-C_3-10 시클로알킬, -COC_5-10 아릴, CO-C_5-10 헤테로아릴, -CO-NH-C_1-10 알킬, -CO-NH-C_3-10 시클로알킬, -CO-NH-C_5-10 아릴, 또는 -CO-NH-C_5-10 헤테로아릴이고; m은 1 또는 2의 정수임)).

특정 구현예에서, 화합물은 화학식 If의 화합물이며, 여기서 R₆은 아릴이고, R₇은 치환 또는 비치환된 -C_1-10 알킬-X-(Y)_n이다. 특정 구현예에서, R₆은 치환 또는 비치환된 C_1-10 알킬-C_5-10아릴이고, R₇은 치환 또는 비치환된 -C_1-10 알킬-X-(Y)_n이다. 특정 구현예에서, R₆은 페닐이고, R₇은 -C_1-10 알킬-N-(C_1-10 알킬)₂이다.

일 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 다음 예들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: RS4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-3,3-디플루오로-4-옥소부탄산; S4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-3,3-디플루오로-4-옥소부탄산; R4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)부탄-2-일)옥시)-3,3-디플루오로-4-옥소부탄산; RS4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2-디플루오로-4-옥소부탄산; S4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2-디플루오로-4-옥소부탄산; R4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2-디플루오로-4- 옥소부탄산; RS4-((4-(디메틸아미노) -1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2,3-트리플루오로-4-옥소부탄산; S4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2,3-트리플루오로-4-옥소부탄산; R4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2,3-트리플루오로-4-옥소부탄산; RS4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,3,3-트리플루오로-4-옥소부탄산; S4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,3,3-트리플루오로-4-옥소부탄산; R4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,3,3-트리플루오로-4-옥소부탄산; RS4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,3-디플루오로-4-옥소부탄산; S4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,3-디플루오로-4-옥소부탄산; R4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,3-디플루오로-4-옥소부탄산; RS4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2,3,3-테트라플루오로-4-옥소부탄산; S4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2,3,3-테트라플루오로-4-옥소부탄산; R4-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2,3,3-테트라플루오로-4- 옥소부탄산; RS5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-4,4-디플루오로-5-옥소펜탄산; S5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-4,4-디플루오로-5-옥소펜탄산; R5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-4,4-디플루오로-5-옥소펜탄산; RS5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-4,4- 디플루오로-5-옥소펜탄산; S5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-4,4-디플루오로-5-옥소펜탄산; R5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-4,4-디플루오로-5-옥소펜탄산; RS5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2-디플루오로-5-옥소펜탄산; S5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2-디플루오로-5-옥소펜탄산; R5-((4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일)옥시)-2,2-디플루오로-5-옥소펜탄산; RS4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일 2,2-디플루오로아세테이트; S4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일 2,2-디플루오로아세테이트; R4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일 2,2-디플루오로아세테이트; RS4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트; S4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트; R4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)부탄-2-일 2,2,2-트리플루오로아세테이트; RS4-((디플루오로메틸)(트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; S4-((디플루오로메틸) (트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; R4-((디플루오로메틸) (트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; RS4-((플루오로메틸) (트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; S4-((플루오로메틸) (트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; R4-((플루오로메틸) (트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; RS4-(메틸(트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; S4-(메틸(트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; R4-(메틸(트리플루오로메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; RS4-((디플루오로메틸)(메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; S4-((디플루오로메틸)(메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; R4-((디플루오로메틸)(메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; RS4-((플루오로메틸)(메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; S4-((플루오로메틸)(메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸) 페녹시)부탄-2-올; R4-((플루오로메틸)(메틸)아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; RS4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; S4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; R4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; RS1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올; S1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올; R1-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-4-(디메틸아미노)부탄-2-올; RS4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; S4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; R4-(디메틸아미노)-1-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-2-올; RS3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; S3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; R3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸) 페녹시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RSN-(디플루오로메틸)-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; SN-(디플루오로메틸)-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RN-(디플루오로메틸)-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RSN-(플루오로메틸)-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; SN-(플루오로메틸)-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RN-((플루오로메틸)-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RSN-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸) 페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; SN-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RN-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RSN-(디플루오로메틸)-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; SN-(디플루오로메틸)-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RN-(디플루오로메틸)-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RSN-(플루오로메틸)-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; SN-(플루오로메틸)-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RN-(플루오로메틸)-N-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RSN,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; SN,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RN,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RS4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)부탄-1-아민; S4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)부탄-1-아민; R4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)부탄-1-아민; RS4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)부탄-1-아민; S4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)부탄-1-아민; R4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸-3-(트리플루오로메톡시)부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; S3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; R3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-N-(디플루오로메틸)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; S3-(디플루오로메톡시)-N-(디플루오로메틸)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; R(-(디플루오로메톡시)-N-(디플루오로메틸)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-N-(플루오로메틸)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; S3-(디플루오로메톡시)-N-(플루오로메틸)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; R3-(디플루오로메톡시)-N-(플루오로메틸)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; S3-(디플루오로메톡시)-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; R3-(디플루오로메톡시)-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-N-(디플루오로메틸)-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; S3-(디플루오로-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; R3-(디플루오로메톡시)-N-(디플루오로메틸)-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-N-(플루오로메틸)-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; S3-(디플루오로메톡시)-N-(플루오로메틸)-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; R3-(디플루오로메톡시)-N-(플루오로메틸)-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-N,N-디메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; S3-(디플루오로메톡시)-N,N-디메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; R3-(디플루오로메톡시)-N,N-디메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸부탄-1-아민 S3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸부탄-1-아민; R3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸부탄-1-아민; RS3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸부탄-1-아민; S3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸부탄-1-아민; R3-(디플루오로메톡시)-4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-디메틸부탄-1-아민; RS3-(플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; S3-(플루오로메톡시)-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; 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S3-메톡시-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; R3-메톡시-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-N-(트리플루오로메틸)부탄-1-아민; RS4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; S4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; R4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; RSN-(플루오로메틸)-3-메톡시-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; SN-(플루오로메틸)-3-메톡시-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RN-(플루오로메틸)-3-메톡시-N-메틸-4-(2-(3-(트리플루오로메톡시)페네틸)페녹시)부탄-1-아민; RS4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; S4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; R4-(2-(3-(디플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; RS4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; S4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; R4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; RS4-(2-(3(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; S4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; R4-(2-(3-(플루오로메톡시)페네틸)페녹시)-3-메톡시-N,N-디메틸부탄-1-아민; RS1-(피페리딘-1-일)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; S1-(피페리딘-1-일)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; R1-(피페리딘-1-일)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; RS1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-페녹시프로판-2-올 S1-(4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-페녹시프로판-2-올; 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RS1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)프로판-2-올; RS1-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(3-메톡시페녹시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(3-메톡시페녹시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(3-메톡시페녹시)프로판-2-올; RS1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-(4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-(2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올

RS1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)에톡시)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RSN-(4-(2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시)페닐)프로피온아미드; SN-(4-(2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시)페닐)프로피온아미드; RN-(4-(2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시)페닐)프로피온아미드; RS1-(이소프로필아미노)-3-((4-메틸나프탈렌-1-일)옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-((4-메틸나프탈렌-1-일)옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-((4-메틸나프탈렌-1-일)옥시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-((2-(메틸티오)피리미딘-4-일)옥시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(나프탈렌-2-일옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(나프탈렌-2-일옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(나프탈렌-2-일옥시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-((3-(페닐티오)피라진-2-일)옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-((3-(페닐티오)피라진-2-일)옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-((3-(페닐티오)피라진-2-일)옥시)프로판-2-올; RS3-(4-(2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시)-3-메톡시페닐)프로판알; S3-(4-(2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시)-3-메톡시페닐)프로판알; R3-(4-(2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시)-3-메톡시페닐)프로판알; RS1-(이소프로필아미노)-3-페닐프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-페닐프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-페닐프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-((6-모르폴리노피리다진-3-일)옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-((6-모르폴리노피리다진-3-일)옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-((6-모르폴리노피리다진-3-일)옥시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(2-메틸-3-니트로페녹시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-4-(p-톨릴티오)부탄-2-올; S1-(이소프로필아미노)-4-(p-톨릴티오)부탄-2-올; R1-(이소프로필아미노)-4-(p-톨릴티오)부탄-2-올; RS1-(4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-((2-아미노피리딘-3-일)옥시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-((2-아미노피리딘-3-일)옥시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-((2-아미노피리딘-3-일)옥시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-(tert-부틸아미노)-3-(3-메틸-2-니트로페녹시)프로판-2-올 S1-(tert-부틸아미노)-3-(3-메틸-2-니트로페녹시)프로판-2-올; R1-(tert-부틸아미노)-3-(3-메틸-2-니트로페녹시)프로판-2-올; 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RN-(8-(2-히드록시-3-(이소프로필아미노)프로폭시)-1,2,3,4,4a,7,8,8a-옥타하이드로-1,4-에타노나프탈렌-5-일)메탄설폰아미드; RS1-(이소프로필아미노)-3-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-((6-메톡시피리다진-3-일)옥시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(티아졸-2-일옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(티아졸-2-일옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(티아졸-2-일옥시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(4-니트로페닐)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(4-니트로페닐)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(4-니트로페닐)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(4-니트로페닐)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(4-니트로페닐)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(4-니트로페닐)프로판-2-올; RS1-(4-알릴-2-메톡시페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; S1-(4-알릴-2-메톡시페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; R1-(4-알릴-2-메톡시페녹시)-3-(이소프로필아미노)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(2,4,5-트리메틸페녹시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(2,4,5-트리메틸페녹시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(2,4,5-트리메틸페녹시)프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-(2-메톡시페녹시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-(2-메톡시페녹시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-(2-메톡시페녹시)프로판-2-올; RS1-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)-3-((3-페닐프로필)아미노)프로판-2-올; S1-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)-3-((3-페닐프로필)아미노)프로판-2-올; R1-(4-(2-메톡시에틸)페녹시)-3-((3-페닐프로필)아미노)프로판-2-올; RS1-(2-(메틸티오)페녹시)-3-(2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-올; S1-(2-(메틸티오)페녹시)-3-(2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-올 R1-(2-(메틸티오)페녹시)-3-(2,2,5,5-테트라메틸피롤리딘-1-일)프로판-2-올; RS3,3'-((2-히드록시에틸)아잔디일)비스(1-페녹시프로판-2-올); S3,3'-((2-히드록시에틸)아잔디일)비스(1-페녹시프로판-2-올); R3,3'-((2-히드록시에틸)아잔디일)비스(1-페녹시프로판-2-올); RS1-(2-(메틸티오)페녹시)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)프로판-2-올; S1-(2-(메틸티오)페녹시)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)프로판-2-올; R1-(2-(메틸티오)페녹시)-3-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)프로판-2-올; RS1-(3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-(o-톨릴옥시)프로판-2-올; S1-(3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-(o-톨릴옥시)프로판-2-올; R1-(3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)-3-(o-톨릴옥시)프로판-2-올; RS1-((4-메톡시페닐)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-((4-메톡시페닐)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-((4-메톡시페닐)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-((2-((2,6-디클로로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; S1-((2-((2,6-디클로로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; R1-((2-((2,6-디클로로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; RS1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; S1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; R1-(4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; RS1-((2-((2,5-디메틸페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; S1-((2-((2,5-디메틸페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; R1-((2-((2,5-디메틸페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; RS1-(((1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-(((1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-(((1-벤질-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)(메틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-(tert-부틸아미노)-3-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)프로판-2-올; S1-(tert-부틸아미노)-3-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)프로판-2-올; R1-(tert-부틸아미노)-3-((3-메틸-1H-인돌-4-일)옥시)프로판-2-올; RS1-(메틸아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-(메틸아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-(메틸아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-((2-히드록시에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-((2-히드록시에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-((2-히드록시에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)-3-(4-(2-(네오펜틸옥시)페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올; S1-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)-3-(4-(2-(네오펜틸옥시)페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올; R1-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)-3-(4-(2-(네오펜틸옥시)페닐)피페라진-1-일)프로판-2-올; RS1-(4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; S1-(4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; R1-(4-(2-에톡시페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; RS1-페녹시-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)프로판-2-올; S1-페녹시-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)프로판-2-올; R1-페녹시-3-(퀴누클리딘-3-일아미노)프로판-2-올; RS1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; S1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; R1-(4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; RS1-(((6,7-디메톡시이소크로만-1-일)메틸)(메틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-(((6,7-디메톡시이소크로만-1-일)메틸)(메틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-(((6,7-디메톡시이소크로만-1-일)메틸)(메틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-((2-아미노에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-((2-아미노에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-((2-아미노에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-(4-(2-(이소펜틸옥시)페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; S1-(4-(2-(이소펜틸옥시)페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; R1-(4-(2-(이소펜틸옥시)페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; RS1-(4-(2-이소부톡시페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; S1-(4-(2-이소부톡시페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; R1-(4-(2-이소부톡시페닐)피페라진-1-일)-3-((4-메틸티아졸-5-일)옥시)프로판-2-올; RS1-((2-((2,6-디메틸페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-((2-((2,6-디메틸페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-((2-((2,6-디메틸페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-((2-((2-클로로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-((2-((2-클로로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-((2-((2-클로로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-페녹시-3-((2-(o-톨릴아미노)에틸)아미노)프로판-2-올; S1-페녹시-3-((2-(o-톨릴아미노)에틸)아미노)프로판-2-올 R1-페녹시-3-((2-(o-톨릴아미노)에틸)아미노)프로판-2-올; RS1-((4-메톡시부틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-((4-메톡시부틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-((4-메톡시부틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-((2-((3-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; S1-((2-((3-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올 R1-((2-((3-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; RS1-((2-((3-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; S1-((2-((3-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; R1-((2-((3-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-(m-톨릴옥시)프로판-2-올; RS1-((2-((2-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-((2-((2-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-((2-((2-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-((2-((2-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; S1-((2-((2-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; R1-((2-((2-니트로페닐)아미노)에틸)아미노)-3-페녹시프로판-2-올; RS1-(이소프로필아미노)-3-((1-토실-1H-인돌-4-일)옥시)프로판-2-올; S1-(이소프로필아미노)-3-((1-토실-1H-인돌-4-일)옥시)프로판-2-올; R1-(이소프로필아미노)-3-((1-토실-1H-인돌-4-일)옥시)프로판-2-올.

또 다른 구현예는 화학식 If의 화합물이며, 여기서 R₆ 및 R₇은 독립적으로 1, 2 또는 3개의 할로겐으로 치환되고, 여기서 할로겐은 F, Cl, 또는 Br이다. 화학식 I의 할로겐화 화합물의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다:

N-메틸-N-(트리플루오로메틸)-2-((1,7,7-트리메틸-2-페닐비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)에탄-1-아민,

N,N-비스(트리플루오로메틸)-2-((1,7,7-트리메틸-2-페닐비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)에탄-1-아민,

2-((1,7-디메틸-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)에탄-1-아민,

2-((1-메틸-2-페닐-7,7-비스(트리플루오로메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-N,N-비스(트리플루오로메틸)에탄-1-아민,

N-메틸-2-((1-메틸-2-페닐-7,7-비스(트리플루오로메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-N-(트리플루오로메틸)에탄-1-아민,

N,N-디메틸-2-((1-메틸-2-페닐-7,7-비스(트리플루오로메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)에탄-1-아민,

2-((1,7-디메틸-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민, 및

N,N-디메틸-2-((1,7,7-트리메틸-2-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)에탄-1-아민.

또 다른 구현예는 하기 나열된 화학식 If의 화합물을 포함하는 조성물이다:

2-페닐-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-페닐-2-(3'-디에틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(p-메톡시-페닐)-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로(2,2,1)헵탄; 2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-벤질-2-(3'-디메틸아미노-2'-메틸프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로[2,2,1] 헵탄;

2-벤질-2-(2-디이소프로필아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸-비시클로[2,2,1]헵탄;

2-벤질-2-1'-(4'-벤질피페라지닐)-프로폭시1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

2-벤질-2-(3'-디이소프로필아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-벤질-2-(3'-디에틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸-비시클로[2,2,1]헵탄;

2-벤질-2-(2'-디에틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-2-(4'-메톡시페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

2-(p-클로로-벤질)-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

2-(p-클로로-벤질)-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(3'-디메틸아미노-2'-메틸)-프로폭시-2-(p-클로로-페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-2-페닐-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(2'-디메틸아미노에톡시)-2-페닐-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(3-디에틸아미노프로폭시)-2-페닐-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(2'-디에틸아미노에톡시)-2-(2'-티에닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-2-(2'-티에닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(3'-디에틸아미노프로폭시)-2-(2'-티에닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-벤질-2-3'-(N-시클로헥실-N-메틸)아미노프로폭시]-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(p-메톡시페닐)-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄; (1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

(1R,2S,4R)-(-)-2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

(1R,2S,4R)-(-)-2-벤질-2-(2'-메틸-3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

(1RS,2RS,4RS)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄; (1S,2R,4S)-(+)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄; N,N-디메틸-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-페닐-3-비시클로[2.2.1]헵타닐]옥시]에탄아민(데람시클란); N-메틸-N-(트리플루오로메틸)-2-((1,7,7-트리메틸-2-페닐비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)에탄-1-아민,

또 다른 구현예는 수소 아세테이트, 수소 아세틸 살리실레이트, 수소 아디페이트, 수소 아스파르테이트, 수소 부티레이트, 수소 카프레이트, 수소 카프로에이트, 수소 카프릴레이트, 수소 에난테이트, 수소 포르메이트, 수소 푸마레이트, 수소 글루타레이트, 수소 이소프탈레이트, 수소 말레에이트, 수소 말로네이트, 수소 옥살레이트, 수소 펠라르고네이트, 수소 피멜레이트, 수소 프로피오네이트, 수소 프탈레이트, 수소 살리실레이트, 수소 세바케이트, 수소 숙시네이트, 수소 테레프탈레이트, 수소 티로시네이트, 수소 트립토파네이트, 수소 메티오네이트; 수소 N-아실-메티오네이트; 및 수소 발레레이트를 포함하는 화학식 If의 화합물의 산 부가염을 포함하는 조성물이다.

또 다른 구현예는, 데람시클란 수소 아세테이트, 데람시클란 수소 아세틸 살리실레이트, 데람시클란 수소 아디페이트, 데람시클란 수소 아스파르테이트, 데람시클란 수소 부티레이트, 데람시클란 수소 카프레이트, 데람시클란 수소 카프로에이트, 데람시클란 수소 카프릴레이트, 데람시클란 수소 에난테이트, 데람시클란 수소 포르메이트, 데람시클란 수소 푸마레이트, 데람시클란 수소 글루타레이트, 데람시클란 수소 이소프탈레이트, 데람시클란 수소 말레에이트, 데람시클란 수소 말로네이트, 데람시클란 수소 옥살레이트, 데람시클란 수소 펠라르고네이트, 데람시클란 수소 피멜레이트, 데람시클란 수소 프로피오네이트, 데람시클란 수소 프탈레이트, 데람시클란 수소 살리실레이트 , 데람시클란 수소 세바케이트, 데람시클란 수소 숙시네이트, 데람시클란 수소 테레프탈레이트, 데람시클란 수소 티로시네이트, 데람시클란 수소 트립토파네이트, 데람시클란 수소 메티오네이트; 데람시클란 수소 N-아실-메티오네이트; 또는 데람시클란 수소 발레레이트를 포함하는 N,N-디메틸-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-페닐-3-비시클로[2.2.1]헵타닐]옥시]에탄아민(데람시클란)의 산 부가염을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 일 구현예는 덱스트로메토르판 또는 이의 산 부가염, 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 이의 산 부가염을 포함하는 조성물이다:

2-페닐-2-(2-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(p-메톡시-페닐)-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-2-(4'-메톡시페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄;

2-(3'-디메틸아미노-2'-메틸)-프로폭시-2-(p-클로로-페닐)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

2-벤질-2-3'-(N-시클로헥실-N-메틸)아미노프로폭시]-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

2-(p-메톡시페닐)-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

(1R,2S,4R)-(-)-2-[(2'-{N,N-디메틸아미노}-에톡시)]-2-[페닐]-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

(1R,2S,4R)-(-)-2-벤질-2-(3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

(1R,2S,4R)-(-)-2-벤질-2-(2'-메틸-3'-디메틸아미노프로폭시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

(1RS,2RS,4RS)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7트리메틸비시클로[2,2,1] 헵탄;

(1S,2R,4S)-(+)-2-페닐-2-(2'-디메틸아미노에톡시)-1,7,7-트리메틸비시클로[2,2,1]헵탄; N,N-디메틸-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-페닐-3-비시클로[2.2.1]헵타닐]옥시]에탄아민(데람시클란).

본 발명의 일 구현예는 덱스트로메토르판 또는 이의 산 부가염, 및 데람시클란, 데람시클란 아세테이트, 데람시클란 아세틸 살리실레이트, 데람시클란 아디페이트, 데람시클란 부티레이트, 데람시클란 카프레이트, 데람시클란 카프로에이트, 데람시클란 카프릴레이트, 데람시클란 에난테이트, 데람시클란 포르메이트, 데람시클란 푸마레이트, 데람시클란 글루타레이트, 데람시클란 이소프탈레이트, 데람시클란 말레에이트, 데람시클란 말로네이트, 데람시클란 옥살레이트, 데람시클란 펠라르고네이트, 데람시클란 피멜레이트, 데람시클란 프로피오네이트, 데람시클란 프탈레이트, 데람시클란 살리실레이트, 데람시클란 세바케이트, 데람시클란 숙시네이트, 데람시클란 테레프탈레이트, 데람시클란 티로시네이트, 데람시클란 트립토파네이트, 또는 데람시클란 발레레이트; 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물이다.

일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 다음과 같은 플루오로-유도체이지만, 이에 제한되지는 않는다: (4bS,8aS,9S)-11-메틸-3-(트리플루오로메톡시)-6,7,8,8a,9,10-헥사하이드로-5H-9,4b-(에피미노에타노)페난트렌; (4bS,8aS,9S)-3-(트리플루오로메톡시)-11-(트리플루오로메틸)-6,7,8,8a,9,10-헥사하이드로-5H-9,4b-(에피미노에타노)페난트렌; (4bS,8aS,9S)-3-메톡시-11-(트리플루오로메틸)-6,7,8,8a,9,10-헥사하이드로-5H-9,4b-(에피미노에타노)페난트렌.

일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 아세테이트, 아세틸 살리실레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 부티레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 에난테이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타메이트 글루타레이트, 이소프탈레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메티오네이트, 옥살레이트, 펠라르고네이트, 피멜레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 테레프탈레이트, 티로시네이트, 트립토파네이트, 발레레이트, N-아실-아스파르테이트, N-아실-글루타메이트, N-아실-티로시네이트, N-아실-트립토파네이트, N-아실-메티오네이트, 시트레이트, 갈락토네이트, 글루카르산(사카르산), 만노네이트, 무케이트, 람노네이트, 및 타르트레이트로부터 선택되는 산 부가염이다.

또 다른 구현예에서, 덱스트로메토르판 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 및 화학식 I의 화합물의 유도체, 여기서 유도체는 다음으로부터 선택된 산 부가염이다: 아세테이트, 아세틸 살리실레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 부티레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 에난테이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타메이트 글루타레이트, 이소프탈레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메티오네이트, 옥살레이트, 펠라르고네이트, 피멜레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 테레프탈레이트, 티로시네이트, 트립토파네이트, 발레레이트, N-아실-아스파르테이트, N-아실-글루타메이트, N-아실-티로시네이트, N-아실-트립토파네이트, N-아실-메티오네이트, 시트레이트, 갈락토네이트, 글루카르산(사카르산), 만노네이트, 무케이트, 람노네이트, 및 타르트레이트.

일부 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 N-아실-아스파르테이트, N-아실-글루타레이트, N-아실-티로시네이트, N-아실-트립토파네이트, 및 N-아실-메티오네이트로부터 선택된 산 부가염이다.

예는 덱스트로메토르판으로 표시되는 화학식 II의 염기의 부가염, 예컨대 덱스트로메토르판 수소 아세테이트, 덱스트로메토르판 수소 아세틸 살리실레이트, 덱스트로메토르판 수소 아디페이트, 덱스트로메토르판 수소 아스파르테이트, 덱스트로메토르판 수소 부티레이트, 덱스트로메토르판 수소 카프레이트, 덱스트로메토르판 수소 카프로에이트, 덱스트로메토르판 수소 카프릴레이트, 덱스트로메토르판 수소 에난테이트, 덱스트로메토르판 수소 포르메이트, 덱스트로메토르판 수소 푸마레이트, 덱스트로메토르판 수소 글루타레이트, 덱스트로메토르판 수소 이소프탈레이트, 덱스트로메토르판 수소 말레에이트, 덱스트로메토르판 수소 말로네이트, 덱스트로메토르판 수소 옥살레이트, 덱스트로메토르판 수소 펠라르고네이트, 덱스트로메토르판 수소 피멜레이트, 덱스트로메토르판 수소 프로피오네이트, 덱스트로메토르판 수소 프탈레이트, 덱스트로메토르판 수소 살리실레이트, 덱스트로메토르판 수소 세바케이트, 덱스트로메토르판 수소 숙시네이트, 덱스트로메토르판 수소 테레프탈레이트, 덱스트로메토르판 수소 티로시네이트, 덱스트로메토르판 수소 트립토파네이트, 및 덱스트로메토르판 수소 발레레이트를 포함한다.

본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물의 산 부가염 및 화학식 II의 화합물의 산 부가염을 포함하는 조성물이다. 본 발명의 또 다른 구현예는 데람시클란의 산 부가염 및 덱스트로메토르판의 산 부가염을 포함하는 조성물이다.

본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 할로겐화 화합물의 산 부가염 및 덱스트로메토르판의 산 부가염을 포함하는 조성물이다. 또 다른 구현예는 화학식 I의 할로겐화 화합물이 M1의 트리플루오로메틸 유도체인 것을 포함하는 조성물이다.

아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 베실레이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이타르트레이트, 브로마이드, 캄포르 설포네이트, 캄실레이트, 클로라이드, 시트레이트, 데카노에이트, 에데테이트, 라우릴 설페이트, 에스톨레이트, 에탄설포네이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴라르사닐레이트, 헥사노에이트, 헥실레소르시놀, 히드록시나프토에이트, 이세티오네이트, 요오디드, 락테이트, 갈락토피라노실-d-글루코네이트, 락토바이오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 옥타노에이트, 올레에이트, 파모에이트, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토에이트), 판토테네이트, 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 8-클로로-1,3-디메틸-7h-푸린-2,6-디온, 토실레이트, 말레이트, 메티오네이트, 프탈레이트, 말로네이트, 티로시네이트, 트립토파네이트, 말레에이트, 푸마레이트,

본 발명의 일 구현예는, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 베실산, 벤조산, 중탄산, 타르타르산, 브로마이드, 캄포르 설폰산, 캄실산, 클로라이드, 시트르산, 데카논산, 에데테이트, 라우릴 설폰산, 에스톨산, 에탄설폰산, 에실산, 푸마르산, 글루셉트산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜릴라르사닐산, 헥산산, 헥실레소르시놀, 히드록시나프토산, 이세티온산, 요오디드, 락트산, 갈락토피라노실-d-글루콘산, 락토비온산, 말산, 말레산, 만델산, 메탄설폰산, 메틸브로마이드, 메틸질산, 메틸설폰산, 점액산, 나프실산, 질산, 옥탄산, 올레산, 파모산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프톤산, 판토텐산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산, 테오클산, 8-클로로-1,3-디메틸-7h-푸린-2,6-디온, 토실산, 말산, 메티온산, 프탈산, 말론산, 티로신, 트립토판, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 세바스산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 옥살산, 이소프탈산, 테레프탈산, 살리실산, 디플루오로숙신산, 트리플루오로숙신산, 테트라플루오로숙신산, 디플루오로글루타르산, 디플루오로아세트산, 트리플루오로아세트산과 같은 유기산과의 화학식 I의 산 부가염; 및 덱스트로메토르판; 또는 이들의 조합이다.

본 발명의 일부 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 화합물이 하기 산으로부터 형성된 에스테르 또는 부가물인 전구약물이다: 3-(니트로옥시)프로판산(판매사: AKos(AKOS006377427) 및 1717 CheMall(OR235109)), 4-니트로옥시부탄산(판매사: AKos(AKOS006378268) 및 iChemical(EBD3415162)), 3-(니트로옥시)부탄산(AKos(AKOS006376331, AKOS016035558), MolMall(21929)). 예로는, 화합물 71~73의 3-니트로옥시 유도체, 화합물 74~76의 4-니트로옥시 유도체, 및 화합물 74~76의 3-니트로옥시 유도체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 3-(니트로옥시)프로판산, 3-(니트로옥시)부탄산, 및 4-(니트로옥시)부탄산의 부가염을 형성한다. 또 다른 구현예에서, 산 부가염은 3-(니트로옥시)프로판산, 3-(니트로옥시)부탄산, 및 4-(니트로옥시)부탄산이다.

또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산, 브롬화 수소, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로 형성될 수 있다.

화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 다른 음이온 염은 하기 산성 기로부터 형성된 염을 포함한다:

설명된 화학식 I의 산 부가염은 하기 화학식으로 표시된다:

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물, 및 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물이다: 티오리다진, 페르페나진, 플루페나진, 주클로펜틱솔, 리스페리돈, 세르틴돌, 노르트립틸린, 아미트립틸린, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 아즈말린, 아미오다론, 아미트립틸린, 아프린딘, 아젤라스틴, 셀레콕십, 클로르페니라민, 클로르프로마진, 디펜히드라민, 독소루비신, 플루페나진, 플루바스타틴, 할로페리돌, 이미프라민, 인디나비르, 라소프라졸, 레보메프로마진, 로피나비르, 로라타딘, 메퀴타진, 메타돈, 메토클로프라미드, 미베프라딜, 모클로베미드, 넬피나비르, 네비라핀, 니카르디핀, 노르플루옥세틴, 페르페나진, 피모지드, 테르페나딘, 티오리다진, 시메티딘, 퀴니딘, 시사프리드, 시탈로프램, 클로자핀, 코카인, 데시프라민, 란티딘, 리스페리돈, 리토나비르, 사퀴나비르, 세트랄린, 테르비나핀, 티클로피딘, 트리플루페리돌, 요힘빈, 클로미프라민, 독세핀, 미안세린, 이미프라민, 2-클로로이미프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 프로트립틸린, 트리미프라민, 노르트립틸린, 마프로틸린, 페넬진, 이소카르복사지드, 트라닐사이프로민, 트라조돈, 시탈로프램, 세트랄린, 아릴옥시 인다나민, 베낙티진, 에시탈로프램, 플루복사민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 미르타자핀, 네파조돈, 셀레길린, 시부트라민, 밀나시프란, 테소펜신, 브라소펜신, 모클로베미드, 라사길린, 니알라미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 부트립틸린, 도술레핀, 디벤제핀, 이프린돌, 로페프라민, 오피프라몰, 및 다폭세틴.

본 발명의 또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물, 화학식 II의 화합물 및 다음으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물이다: 티오리다진, 페르페나진, 플루페나진, 주클로펜틱솔, 리스페리돈, 세르틴돌, 노르트립틸린, 아미트립틸린, 이미프라민, 플루옥세틴, 파록세틴, 아즈말린, 아미오다론, 아미트립틸린, 아프린딘, 아젤라스틴, 셀레콕십, 클로르페니라민, 클로르프로마진, 디펜히드라민, 독소루비신, 플루페나진, 플루바스타틴, 할로페리돌, 이미프라민, 인디나비르, 라소프라졸, 레보메프로마진, 로피나비르, 로라타딘, 메퀴타진, 메타돈, 메토클로프라미드, 미베프라딜, 모클로베미드, 넬피나비르, 네비라핀, 니카르디핀, 노르플루옥세틴, 페르페나진, 피모지드, 테르페나딘, 티오리다진, 시메티딘, 퀴니딘, 시사프리드, 시탈로프램, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 란티딘, 리스페리돈, 리토나비르, 사퀴나비르, 세트랄린, 테르비나핀, 티클로피딘, 트리플루페리돌, 요힘빈, 독세핀, 미안세린, 이미프라민, 2-클로로이미프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 데시프라민, 프로트립틸린, 트리미프라민, 노르트립틸린, 마프로틸린, 페넬진, 이소카르복사지드, 트라닐사이프로민, 트라조돈, 시탈로프램, 세트랄린, 아릴옥시 인다나민, 베낙티진, 에시탈로프램, 플루복사민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 미르타자핀, 네파조돈, 셀레길린, 시부트라민, 밀나시프란, 테소펜신, 브라소펜신, 모클로베미드, 라사길린, 니알라미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 부트립틸린, 도술레핀, 디벤제핀, 이프린돌, 로페프라민, 오피프라몰, 및 다폭세틴.

일 구현예에서, 조성물은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 대사 산물, 유사체, 또는 염을 포함하며, 여기서 R³은 하나 이상의 AChI, 예컨대 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(도네페질), (S)-3-(1-(디메틸아미노)에틸)페닐 에틸(메틸) 카바메이트(리바스티그민), 디메틸 (2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트(메트리포네이트), (4aS,6R,8aS)-3-메톡시-11-메틸-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-6H-벤조[2,3]벤조푸로[4,3-cd]아제핀-6-올(갈란타민), 및 1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-아민(타크린), O,S-디메틸아세틸포스포아미도티오에이트, O,O-디메틸S-((4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)포스포로디티오에이트, 2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일 메틸카바메이트, S-(((4-클로로페닐)티오)메틸) O,O-디에틸 포스포로디티오에이트, 2-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)비닐 디에틸 포스페이트, O,O-디에틸 O-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)포스포로티오에이트, O-(3-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일) O,O-디에틸포스포로티오에이트, 1-페닐에틸 (E)-3-((디메톡시포스포릴)옥시)부트-2-에노에이트, 4-(tert-부틸)-2-클로로페닐메틸 메틸포스포라미데이트, O,O-디에틸 O-(2-(에틸티오)에틸)포스포로티오에이트, O,O-디에틸 S-(2-(에틸티오)에틸)포스포로티오에이트, O,O-디에틸 O-(2-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-일)포스포로티오에이트, 2,2-디클로로비닐 디메틸 포스페이트, (E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일 디메틸 포스페이트, O,O-디메틸S-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)포스포로디티오에이트, S,S'-(1,4-디옥산-2,3-디일) O,O,O',O'-테트라에틸 비스(포스포로디티오에이트), O,O-디에틸 S-(2-(에틸티오)에틸)포스포로디티오에이트, O-에틸O-(4-니트로페닐) 페닐포스포노티오에이트, O,O,O',O'-테트라에틸 S,S'-메틸렌 비스(포스포로디티오에이트), O-에틸S,S-디프로필 포스포로디티오에이트, O-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐) O,O-디메틸포스포로티오에이트, O-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐) O,O-디메틸포스포로티오에이트, 에틸 (3-메틸-4-(메틸티오)페닐) 이소프로필포스포아미데이트, O,O-디메틸O-(3-메틸-4-니트로페닐)포스포로티오에이트, O-에틸S-페닐 에틸포스포노디티오에이트, 이소프로필2-((에톡시(이소프로필아미노)포스포로티오일)옥시)벤조에이트, 디에틸 2-((디메톡시포스포로티오일)티오)숙시네이트, O,S-디메틸포스포라미도티오에이트, O,S-디메틸포스포라미도티오에이트, S-((5-메톡시-2-옥소-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일)메틸) O,O-디메틸포스포로디티오에이트, 메틸 3-((디메톡시포스포릴)옥시)부트-2-에노에이트, (E)-디메틸(4-(메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일) 포스페이트, 1,2-디브로모-2,2-디클로로에틸디메틸 포스페이트, 이소프로필(S)-메틸포스포노플루오리데이트, 3,3-디메틸부탄-2-일 (S)-메틸포스포노플루오리데이트, O,O-디에틸 O-(4-니트로페닐)포스포로티오에이트, S-(2-(에티닐설피닐)에틸) O,O-디메틸포스포로티오에이트, O,O-디에틸 S-((에틸티오)메틸)포스포로디티오에이트, S-((6-클로로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸) O,O-디에틸 포스포로디티오에이트, S-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸) O,O-디메틸포스포로디티오에이트, (E)-3-클로로-4-(디에틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일 디메틸 포스페이트, O,O,O',O'-테트라메틸 O,O'-(티오비스(4,1-페닐렌)) 비스(포스포로티오에이트), 테트라에틸 디포스페이트, S-((tert-부틸티오)메틸) O,O-디에틸 포스포로디티오에이트, 2-클로로-1-(2,4,5-트리클로로페닐)비닐디메틸 포스페이트, 및 디메틸 (2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트의 유도체와의 에테르화 또는 에스테르화에 의해 형성된 컨쥬게이트 또는 공유결합 화합물이고, 이는 화학식 I 및 II의 부모 약물 화합물이 화학식 I 및 II의 화합물의 전구약물의 다양한 구현예를 나타내는 일반 반응식과 함께 R로 표시되는, 도 13에 기재된 전구약물 전략을 사용하여 제조된다(예를 들어, 문헌[Rautio et al., The expanding role of prodrug in contemporary drug design and development, Nature Reviews Drug Discovery, published online at http://dx.doi.org/10.1038/nrd.2018.46 (27 April 2018); Stella, Prodrugs: Some thoughts and current issues. J. Pharm. Sci. 99, 4755-4765 (2010); Clas et al., Chemistry-enabled drug delivery (prodrugs): recent progress and challenges.　Drug Discov. Today 19, 79-87 (2014); Rautio et al., Prodrugs ― Recent approvals and a glimpse of the pipeline.　Eur. J. Pharm. Sci.　109, 146-161 (2017); Rautio et al.　Prodrugs: design and clinical applications.　Nat. Rev. Drug Discov.　7, 255-270 (2008);Stella et al., Prodrugs strategies to overcome poor water solubility.　Adv. Drug Deliv. Rev. 59, 677-694 (2007); Kumpulainen　et al.　Synthesis, in vitro and in vivo characterization of novel ethyl dioxy phosphate prodrug of propofol.　Eur. J. Pharm. Sci.　34, 110-117 (2008); Hale et al.　Phosphorylated morpholine acetal human neurokinin-1 receptor antagonists as water-soluble prodrugs.　J. Med. Chem.　43, 1234-1241 (2000); Ishikawa　et al.　TAK-599, a novel N-phosphono type prodrugs of anti-MRSA cephalosporin T-91825: synthesis, physicochemical and pharmacological properties.　Bioorg. Med. Chem.　11, 2427-2437 (2003); Mehellou et al.,　Aryloxy phosphoramidate triesters: a technology for delivering monophosphorylated nucleosides and sugars into cells.　ChemMedChem　4, 1779-1791 (2009); Thornton et al., Nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs clinical candidates.　J. Med. Chem.　59, 10400-10410 (2016); Pradere et al.,　Synthesis of nucleoside phosphate and phosphonate prodrugs.　Chem. Rev. 114, 9154-9218 (2014); Starrett et al.　Synthesis and in vitro evaluation of a phosphonate prodrugs: bis(pivaloyloxymethyl) 9-(2-phosphonylmethoxyethyl) adenine.　Antiviral Res. 19, 267-273 (1992); Starrett et al.　Synthesis, oral bioavailability determination, and in vitro evaluation of prodrugs of the antiviral agent 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]adenine (PMEA).　J. Med. Chem.　37, 1857-1864 (1994); McGuigan et al.　Synthesis, anti-human immunodeficiency virus activity and esterase lability of some novel carboxylic ester-modified phosphoramidate derivatives of stavudine (d4T).　Antivir. Chem. Chemother.　9, 473-479 (1998); McGuigan et al., Synthesis and anti-HIV activity of some novel chain-extended phosphoramidate derivatives of d4T (stavudine): esterase hydrolysis as a rapid predictive test for antiviral potency.　Antivir. Chem. Chemother.　9, 109-115 (1998); Erion et al.　Design, synthesis, and characterization of a series of cytochrome P(450) 3A-activated prodrugs (HepDirect Prodrugs) useful for targeting phosph(on)ate-based drugs to the liver.　J. Am. Chem. Soc.　126, 5154-5163 (2004); Yuan et al., Evaluation of in vitro models for screening alkaline phosphatase-mediated bioconversion of phosphate ester prodrugs.　Drug Metab. Dispos.　37, 1443-1447 (2009); Heimbach et al.,　Absorption rate limit considerations for oral phosphate prodrugs.　Pharm. Res.　20, 848-856 (2003); Kadow et al.,　Inhibitors of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) attachment 6. Preclinical and human pharmacokinetic profiling of BMS-663749, a phosphonooxymethyl prodrugs of the HIV-1 attachment inhibitor 2-(4-benzoyl-1-piperazinyl)-1-(4,7-dimethoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-2-oxo ethanone (BMS-488043).　J. Med. Chem.　55, 2048-2056 (2012); Heimbach et al.,　Enzyme-mediated precipitation of parent drugs from their phosphate prodrugs.　Int. J. Pharm.　261, 81-92 (2003)] 참조; 이들 모두는 전체 내용이 본 명세서에 참고로 포함됨).

또 다른 구현예에서, 화학식 I의 전구약물 화합물은 하기를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다:

또 다른 구현예에서, 화학식 P1~P11, PA-1 및 2, PF-1 내지 PF9, PT-1 내지 PT34(여기서 P = 포스페이트, PA = 포스포아미데이트, PF = 포스포노플루오리데이트, 및 PT=포스포로티오에이트임)로 표시되는 화합물 901~978로 예시되나, 이에 제한되지는 않는 화학식 I의 전구약물은, 또한 이러한 활성을 부여하는 포스페이트, 포르포아미데이트, 포스포푸리데이트, 및 포스포티오에이트 모이어티로 인한 아세틸콜린에스테라제 저해제이다(McGleenon et al., Acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease, Br J Clin Pharmacol, 48, 471-480 (1999); Acetylcholinesterase Inhibitors and Memantine, Acetylcholinesterase Inhibitors for the Treatment of Mild to Moderate Dementia, and Memantine for the Treatment of Moderate to Severe Dementia in Alzheimer's disease(AD) (June 2013), http://www.fifeadtc.scot.nhs.uk/media/8535/cholinesterase-inhibitors-and-memantine-scp.pdf에서 이용가능하며; 참고로 포함됨).

사용 방법

가장 비용이 많이 드는 5가지 뇌 장애는(백만 유로): 치매: €22,164; 정신병적 장애: €16,717; 기분장애: €19,238; 중독: €11,719; 불안장애: €11,687이다. 정신병과는 별도로, 이들 5가지 장애는 대상체 당 직접 의료 지출이 가장 적은 장애 중에서 순위가 매겨졌다(<€3000)(Feinberg et al., The size, burden and cost of disorders of the brain in the UK, J Psychopharmacol. 27(9): 761-770 (2013 September); Projections of the Cost of Cancer Care in the United States: 2010-2020, J Natl Cancer Inst. 103(2): 117-128 (2011 Jan 19), 전체 내용이 참고로 포함됨). 10년 이상 전에 만들어진, 조울증으로도 알려져 있는, 양극성 장애(BP)의 총 비용은 연간 $ 4백5십억인 것으로 추정되었다. 이 비용의 대부분은 기능 용량 감소 및 작업 손실과 관련된 간접 비용으로 계산된다. BP 환자는 일반 인구에 비해, 그리고 다른 유형의 정신과 질환 환자에 비해, 의료 자원의 활용률이 더 높다. 동반질병은 BP가 사회에 부과하는 무거운 부담에 기여한다. 뇌 질환은 유럽에서 상당한 사회적 및 경제적 부담을 나타낸다. 매년 약 8천억 유로의 비용과 2010년에 1억 7천9백만명이 앓고 있는 것으로 추정되는 뇌 질환은 의심의 여지가 없는 응급 상황이며, 신경과학자들에게는 큰 도전과제이다. 전세계적으로 정신 건강 상태에 드는 비용만으로도 2010년에 US$ 2.5조로 추산되었으며, 2030년에는 US $6조가 넘게 증가할 것으로 예상된다. 다형성 교모세포종은 성인에서 가장 일반적인 악성 원발성 뇌종양으로, 미국에서 추산된 발생률이 100,000 명-년 당 4.43이고 제시대로 중위연령은 64세이다. 증상은 두통; 구역 및 구토; 및 진행성 기억, 성격 또는 신경학적 결손을 종종 포함한다. 한편 알츠하이머 및 기타 치매는 2005년에서 2030년까지 66% 증가할 것으로 예상된다. 미국에서 우울증은 여성에게 두 번째로 가장 높은 장애 원인이며, 항우울제 비-반응자는 특히 건강 관리 자원을 가장 많이 사용하는 사용자이다. 삶의 질이 명백히 감소하고 우울증과 관련된 생산성이 감소하더라도, 종종 진단을 받지 못하고 부적절하게 치료된다.

약물 및 알코올 의존도는 심각한 공중보건 문제이다. 2천6백4십만 내지 3천6백만의 사람들이 세계적으로 아편을 남용하고 있는 것으로 추산되며(UNODC, World Drug Report 2012), 미국에서 2백십만으로 추산되는 사람들이 2012년에 아편 진통제 처방과 관련된 물질 사용 장애로 고통받고 있으며, 467,000명으로 추산되는 사람들이 헤로인에 중독되어 있다(Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Results from the 2012 National Survey on Drug Use and Health: Summary of National Findings, NSDUH Series H-46, HHS Publication No. (SMA) 13-4795. Rockville, MD: Substance Abuse and Mental Health Services Administration, 2013; 전체 내용이 참고로 포함됨). 처방 진통제로부터의 의도치않은 약물과용 사망의 수는 미국에서 증가되어 왔으며, 1999년 이래로 4배가 넘게 되었다. 미국에서 아편 진통제의 증가된 비의료적 이용과 헤로인의 남용간의 관계를 제안하는 증거가 또한 많아지고 있다(Pradip et al., Associations of Nonmedical Pain Reliever Use and Initiation of Heroin Use in the US, Center for Behavioral Health Statistics and Quality Data Review, SAMHSA (2013); 전체 내용이 참고로 포함됨).

만성 당뇨병성 대사성 상태와 AD 병리생리학의 위험 및 긴급성 간의 연결은 최근 몇년, 오래 의심 및 입증되어 왔다(Goldwaser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's Disease. J Alzheimers Dis. (2016 Aug 1); 전체 내용이 참고로 포함됨). 몇몇 큰 사후분석 시리즈에서, 전형적인 AD를 갖는 것으로 임상적으로 진단된 모든 대상체의 1/3은 뇌혈관 질환의 증거를 보였고, 혼합 치매로서 재분류되어져야만 했다(Grandal et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia (2016); 전체 내용이 참고로 포함됨). 임상적 관점에서, 따라서 AD 치료를 현재 승인된 약물 및 기작을 넘어 확대하는 것이 바람직하며, 잠복 당뇨성 대사성 상황 또는 노령 대상체에서 상당히 빈번한 2형 당뇨병을 최적화함으로써 인지 손상을 다룬다. 실제로, 혈당 조절은 인지 손상의 심각성에 영향을 갖는 것으로 생각된다(Zilliox et al., Diabetes and cognitive Impairment. Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016); 전체 내용이 참고로 포함됨). 상기 기재된 화학식 I의 화합물의 특정 항-당뇨 작용으로 인해, 일 구현예에서, 본 발명은 AD에서 및 주로 혈관 기원의 인지 손상에서 증상 및 질환의 진전 모두에서 잇점을 제공한다(다발경색성 치매, 혈관성 치매, 혈관성 인지 손상 등).

파킨슨병에서 신경이완제의 항콜린제 효과는 또한 자율신경계의 운동 상태 및 증상을 반드시 악화시키기 때문에 매우 바람직하지 않다. 모든 치매에서, 발작 역치 저하는 빈번하지는 않지만 매우 바라지 않는 신경이완제의 잠재적인 또 다른 부작용이다. 전세계 약 1천만 명이 파킨슨병을 갖는다. 파킨슨병은 운동 기능장애 및 정신병을 포함한 비-운동 증상으로 특징지어지는 진행성 신경퇴행을 초래하는 시누클레인병증이다. 파킨슨병을 갖는 환자의 50% 초과가 일부 기간에 정신병을 갖는다. 정신병은 75%에 달하는 파킨슨병 치매 환자에게 영향을 미치며, 증상은 이러한 그룹에서 더욱 다루기 어렵다. 이러한 정신병은 우선적으로 환각 및 망상으로 나타나며, 이는 환자 및 그 간병인에 대해 큰 고충을 유발할 수 있다. 이들 에피소드는 치료 및 관리에 대한 중요한 도전과제를 제시하며, 요양원에서 지낼 가능성을 증가시키고, 증가된 사망률과 연관된다. 최선 실시 치료 지침은 동반질병의 초기 고려 및 도파민작용성 요법의 감소를 촉진시킨다. 그러나, 이들 접근법은 종종 불충분하며, 다른 치료 옵션은 거의 존재하지 않는다.

우울증과 관련된 발병률 및 사망률은 상당하며 계속 증가되고 있다. 우울증은, 하기도 감염, 출산전후 상태, 및 HIV/AIDS 이후, 현재 세계 장애 주요 원인 중 4위이다. 17%의 사람들이 생애 동안 우울증으로 고통받을 것이며; 설상가상으로, 이미 급성 또는 만성 질환으로 고통받는 사람들은 우울증으로 고통받을 가능성이 훨씬 높으며, 여기서 환자의 우울증 발병률은 특정 의학적 상태에 따라 30% 내지 50%일 수 있다.

모노아민 가설은 지난 수 십년 동안 우세한 우울증의 가설이었다. 이는 우울증이 감소된 모노아민 작용과 관련이 있음을 언급한다. 따라서 세로토닌(5-HT) 및 노르에피네프린(NE) 수송체를 저해함으로써 모노아민 전달을 증가시키기 위한 노력이 1960년 이래로 우울증 연구에서 중심 테마가 되어왔다. 이 계통의 연구로부터 드러난 선택적인 5-HT 재흡수 저해제(SSRI) 및 5-HT 및 NE 재흡수 저해제(SNRI)는 현재 주요 우울장애(MDD)에 대한 첫 번째 치료 옵션이다. 항우울제 연구의 최근 경향 중 하나는 모노아민자극성(monoaminergic) 수용체 및 추가의 수송체들(예를 들어, 다중모드 약물 및 3중 재흡수 저해제)을 표적함으로써 또는 비전형적인 항정신병제를 SSRI 또는 SNRI 치료에 추가함으로써 모노아민자극성 메커니즘을 개선하는 것이다. 또한, 질환의 생물학적 특징 및 약물학적 개입의 효능에 기초한 예비임상 및 임상 연구에서 우울증에 대한 몇몇 다른 가설이 제기되었다. 중심 전략은 (예를 들어, N-메틸-d-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제 케타민의 정맥내 주입을 사용하여) 글루타메이트 수용체를 표적하는 것이었다. 다른 전략은 콜린성 및 감마-아미노부티르산(GABA) 생성성 수송, 신경 가소성, 스트레스/시상하부-뇌하수체-부신(HPA)-축, 보상 시스템 및 신경염증의 조절에 기초한 것이다. 따라서, 몇몇 신경전달물질 및 신경조절제 시스템을 동시에 표적하는 것으로부터 유래된 복합 약물학적 프로파일을 갖는 신규 의약을 개발할 필요가 있다.

BP는 종종 다른 정신과 장애, 특히 불안 장애 및 물질 남용과 함께 발생한다. 또한, BP는 정신과 장애의 관리를 더욱 복잡하게 하는 다양한 일반적인 의료 상태와 연관된다(Am J Manag Care,11: S85-S90 (2005); 전체 내용이 참고로 포함됨).

BP는 기분, 에너지, 활동 수준, 및 매일의 과업을 실시하는 능력에서 일반적이지 않은 이행을 유발하는 뇌 장애이다. BP는 기분, 충동성, 위험 행동 및 대인관계 문제의 조절이상을 특징으로 한다. BP는 재발성이고 종종 만성 정신과 병이며, 기능 손상, 자살율의 증가 및 정신 건강 시스템의 이용과 관련이 있다. BP는 흔히 과소평가되며, 40%의 BP 환자가 초기에 오진되어, 자살, 조병 및 만성 심리사회적 고통의 증가된 위험을 초래한다. 정확하게 진단되는 경우, 성공적인 치료가 진단된 환자의 < 50%에서 가능하며, 10~15%의 환자는 결국에는 자살로 사망한다(NIMH 2002).

치료에 대한 약물학적 지침이 잘 확립되어 있지만, BP에 대한 치료는 이상적이지 않은 것으로 남아있다. 대부분의 개인은 투약 중에도 여전히 획기적인 에피소드 또는 심각한 잔류 증상을 갖는다(NIMH 2002). 또한, 환자가 차도가 있을 때도 기능 결손은 종종 남는다(NIMH 2002). BP를 가진 많은 환자들이 약물 요법을 완전히 준수하는 동안에도 증상이 남아 있기 때문에, 양극성 약물의 약리학적 메커니즘에 대한 연구에서 이러한 질환의 병인에 대한 이해가 한층 더 급박하게 필요하다. BP의 주요 약물 치료법은, 약리 메커니즘이 아직 명확하지 않은 한, 기분 안정제이다. 기분 안정제의 일반적인 신경보호 효과는 BP에서 뇌 세포 기능장애의 역할을 하며, 기능장애는 결국 뉴런 손실을 유발할 수 있다. 기분 조절에서 상이한 뇌 구조의 잠재적인 관여를 점점 더 많이 평가하는 용적 신경촬영법이 기분장애의 신경해부학적 모델을 시험하는 데 적용될 수 있다. 영상 연구는 진행성 신경 위축이 BP를 수반함을 시사하였다. 예를 들어, 대뇌 혈류의 PET 영상 및 뇌 활성으로 간주되는 글루코스 대사의 속도는 양극성 우울증 동안 슬하전전두피질(subgenual prefrontal cortex)에서의 감소된 활성을 검출하였다. 이러한 활성 감소는, 부분적으로는, 평균 회백질 부피의 자기공명 영상 입증과 동일한, 피층 부피의 상응하는 감소에 의해 적어도 설명되었다. BP에서, 제3 뇌실, 전두엽, 소뇌 및 가능하게는 측두엽의 이상이 또한 주목된다.

뇌종양은 비정상적 성장에 의해 형성되며, 뇌의 다양한 영역에서 나타날 수 있다. 양성(암성이 아님) 종양은 자라서 뇌의 인근 영역을 누를 수 있지만, 다른 조직으로 퍼지는 것은 드물다. 악성(암성) 종양은 빠르게 성장하여 다른 뇌 조직으로 퍼지기 쉽다. 뇌의 영역 내로 자라거나 뇌의 영역 위를 누르는 종양은, 종양 자체가 양성인지 악성인지에 관계없이 뇌의 해당 부분이 정상적으로 작동하지 못하게 할 수 있으며, 이후 치료가 필요할 것이다. 가장 일반적인 뇌종양의 유형은 뇌 조직 자체에서 비롯된 것이 아니라, 폐암 및 유방암과 같은 두개외 암으로부터의 전이이다. 뇌종양은 제1 또는 제2 유형 신경섬유종증, 폰 힙펠-린다우(von Hippel-Lindau) 병, 결절성 경화증, 리-프라우메니(Li-Fraumeni) 증후군, 터코트(Turcot) 증후군 제1 및 제2 형, 클라인펠터(Klinefelter) 증후군, 및 네보이드(Nevoid) 기저세포 모반 증후군을 포함한다. 신경모세포종은, 일반적으로 10 세 미만의 아동에서 신경 세포 발달에서 발견되는 암이다. 사례의 거의 90%가 5세로 진단된다. 다양한 인자들이 아동의 신경모세포종의 유형 및 그의 예후에 영향을 미칠 수 있다.

신경학적 암에 대한 특정 치료는 환자의 전체적인 건강 및 의료 이력; 종양의 유형, 위치 및 크기; 상태의 정도; 및 기타 개인적 인자를 포함한 몇몇 인자들에 기초한다. 일반적으로, 뇌 또는 척수의 암을 갖는 환자의 치료는 특히 뇌에서 팽창을 치료 및 예방하기 위한 수술, 화학치료, 방사선 치료 및/또는 스테로이드; 두개내 압력과 관련된 발작을 치료 및 예방하기 위한 항발작 약; (뇌 내 과량의 유체 배출을 돕기 위한) 션트(shunt)의 배치; (척수 및 뇌 내 압력을 측정하기 위한) 요추 천자/척추탭; 골수 이식; (손실된 운동 기술 및 근육 강도를 회복하기 위한) 재활; 및/또는 (감염 치료 및 예방을 위한) 항생제를 포함한다. 화학요법은 암세포를 치료하기 위한 항암 약물의 사용이다. 대부분의 경우에, 화학요법은 암세포가 성장 또는 재생하는 능력을 방해함으로써 작용한다. 이들 약물은 정맥 내로 또는 정제로서 경구로 제공될 수 있다.

신경정신병 증상은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병 치매(PDD), 및 비제한적으로 루이소체 치매(DLB), 혈관성 치매(VaD), 및 전측두엽 변성(FTLD)을 갖는 치매를 포함하는 많은 기타 신경퇴행성 장애로 고통받는 환자들에서 공통적인 부담이다(Kazui H et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Van der Schyf CJ. Psychotropic Drug Development Strategies that Target Neuropsychiatric Etiologies in Alzheimer's and Parkinson's Diseases. Drug Dev Res. 77: 458-468 (2016)).

많은 신경정신병 증상은 신경퇴행성 질환 단계에서 매우 조기에 나타나고, 심지어는 질환 진행의 전구 지표 또는 지표로 간주된다(Kazui H et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementias. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Peters ME et al. Neuropsychiatric Symptoms as Predictors of Progression to Severe Alzheimer's Dementia and Death: The Cache County Dementia Progression Study. Am J Psychiatry 172: 460-465 (2015)).

AD를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 신경퇴행성 질환 및 질환 상태에서, 신경정신병 증상으로도 알려진 치매의 행동 및 심리적 증상(BPSD)은 다인성 기원을 갖는다(McClam TD et al. Interventions for neuropsychiatric symptoms in neurocognitive impairment due to Alzheimer's disease: a review of the literature. Harv Rev Psychiatry 23: 377-393 (2015)). 따라서, 질환의 다중 병인을 동시에 표적하고자 하는 전략(따라서, 다중 약물 표적)은, AD를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 다양한 질환에 대한 치료 전략의 개발에서 최선의 접근법을 구성한다(Nikolic K et al. Drug design for CNS diseases: polypharmacological profiling of compounds using cheminformatic, 3D-QSAR and virtual screening methodologies. Front Neurosci 10: 265 (2015)).

개별적인 BPSD 증상은 서로 배타적으로 나타날 수 있지만, 그럼에도 불구하고 근본적인 메커니즘은 공유할 수 있다. 이러한 공유된 메커니즘 유사성은 신경화학 및/또는 신경해부학적 수준에서 발생할 수 있고, 하나 초과의 BPSD 증상을 다루는 표적화된, 그러나 메커니즘-특이적 치료법을 개발하기 위한 기초로서 역할을 한다.

공유 메커니즘은 피질 영역에서 기저핵으로 시상으로 그리고 다시 피질로의 돌출(projection)의 유사한 신경화학적 조직에 의해 예시된다. 예를 들어, 배외측 전전두피질은 배외측 미상(caudate)으로 돌출되며, 이는 차례로 내부 담창구의 측부 후내방부를 표적하여 앞배쪽(ventral anterior) 또는 중앙내측 시상의 주요 부분으로 돌출을 보내어 피질로 돌출을 되돌린다. 반대로, 안와전두 피질은 복측내측 미상으로 돌출되어, 내부 담창구의 내측 후내방 부분으로 돌출하여 앞배쪽 또는 중앙내측 시상의 대세포성 부분으로 돌출을 보내 피질로 돌출을 되돌린다. 따라서, 피질의 상이한 부분은 상이한 기능을 담당하지만, 피질 네트워크가 작동하는 데 따른 공통 원칙이 있다(Aouizerate B et al. Pathophysiology of obsessive-compulsive disorder: a necessary link between phenomenology, neuropsychology, imagery and physiology. Prog Neurobiol 72(3):195-221 (2004)). 따라서, 상이한 회로의 손상은 상이한 BPSD 증상의 출현에 기초한다. 신경퇴행성 장애의 임상적 제시의 이질성은 병리의 우세한 위치에 의해(즉, 영향받은 네트워트에 의해) 결정된다. 예를 들어, 배측 전방대상피질 및 배외측 전전두피질은 무관심 환자에서 더 영향을 받고, 내측안와 전두피질은 bvFTLD를 갖는 무억제성(disinhibited) 환자에서 더 영향을 받는다(예를 들어, 문헌[Massimo et al. Dement Geriatr Cogn Disord 27:96-104 (2009)).

화학식 I의 화합물에 의해 표적화된 5-HT_2A 수용체의 경우, 5-HT_2A 수용체를 통한 세로토닌이 전전두 피질의 V 층 추상세포의 정점 수상돌기에서 글루타메이트성 자발 흥분성 시냅스후 전류를 증가시킨다는 것이 잘 확립되어 있다(Aghajanian GK, Marek GJ. Serotonin, via 5-HT2A receptors, increases EPSCs in layer V pyramidal cells of prefrontal cortex by an asynchronous mode of glutamate release. Brain Res 825:161-71 (1999)). 이러한 과도한 비동기식 수송은 (청각적 또는 시각적 환각에서 무억제 및 무관심까지) 대뇌 피질의 어느 부분이 영향을 받는지에 따라 다양한 형태로 기능적으로 표현될 수 있지만, 대부분의 경우, 다양한 피질 영역에 걸쳐 존재하는 5-HT_2A 수용체와 관련된 조작에 민감할 것이다(van Dyck CH et al. PET quantification of 5-HT_2A receptors in the human brain: a constant infusion paradigm with [18F]altanserin. J Nucl Med 41(2):234-41 (2000)).

덱스트로메토르판 및 메만틴에 의해 표적화된 글루타메이트성 신호전달의 경우, 시상피질 신호전달을 매개하여 피질의 상응하는 영역의 활성화를 유발한다는 것이 잘 확립되어 있다(Kharazia VN, Weinberg RJ. Glutamate in thalamic fibers terminating in layer IV of primary sensory cortex. J Neurosci 14(10):6021-6032 (1994); Sherman SM. Thalamus plays a central role in ongoing cortical functioning. Nat Neurosci 19(4):533-41 (2016)).

알츠하이머 병과 같은 질환은 전신, 진행성, 아마도 신경퇴화의 시냅스를 통한(trans-synaptic) 확산에 의해 특징된다. 이는 뇌의 특정 영역에서의 더 많은 세포 손실만을 의미하는 것이 아니라, 다른 뇌 영역에 병이 확산 또한 의미하는 거것이다. 상이한 뇌 영역은 상이한 작용적 역할을 갖기 때문에, 이는 질환의 더욱 전전된 단계가 더욱 광범위한 증상을 수반하는지의 이유를 설명한다(Kazui et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major Dementia. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016)).

신경정신병 증상으로도 알려진, 치매의 행동 및 심리적 증상은 신경정신의학 인벤토리와 같은 연구 도구를 사용하여 임상에서 일반적으로 연구되고 있다(NPI; Cummings JL. The Neuropsychiatric Inventory: Assessing psychopathology in dementia patients. Neurology 48:S10-S16 (1997)). NPI 점수는 행동 작용의 12가지 하위영역들을 인식한다: 망상, 환각, 동요/공격성, 불쾌감, 불안, 도취감, 무관심, 무억제, 자극과민성/불안정성, 이상 운동 능력, 야간 행동장애, 및 식욕 및 섭식 이상.

환자들이 이들 NPI 증상을 각각 매번 한번에 나타내는 것은 드물며, 이는 CDR 점수 3에서도 흔치않은 도취감과 같은 NPI 항목이 있기 있기 때문이다. 역으로, 임상적 경험은 단지 하나의 특정 항목만을 나타내고 나머지는 나타내지 않는 환자도 드물다는 것은 나타낸다. 그 대신, BPSD 증상은 다양한 조합 및 군(cluster)으로 나타난다. 예를 들어, 빈번한 AD 증상군은 예를 들어, 공격성, 동요, 방랑, 반복일 수 있는 한편, 빈번한 혈관성 치매 증상군은 예를 들어 혼란 및 안절부절함일 수 있지만, NPI 항목의 빈도 및 심각성은 예를 들어 매일, 그러나 특히 질병 진전 동안 변화된다(Kazui et al. Differences of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Disease Severity in Four Major dementia. PLoS ONE 11(8): e0161092 (2016); Johnson DK et al. Neuropsychiatric profiles in dementia. Alzheimer Dis Assoc Disord 25(4): 326-332 (2011)). 소정의 환자는 임상적 관련성이 있는 그러한 몇가지 증상의 군을 한번에 나타낼 수 있음에 따라, 질환에 대해 현재 만연한 임의의 증상의 병리생리학 가설에 관계없이, 다양한 증상 군 또는 BPSD 증상의 전체 범위를 표적할 수 있는 치료에서의 높은 의료적 필요가 존재한다.

망상의 유병률은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(0.4~2.4%)를 갖는 사람들에서는 낮지만, 온건한 인지 손상(MCI: 3.1~3.4%)을 갖는 대상체에서 증가되고 및 치매(18.0~31.0%)를 갖는 대상체에서 현저히 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of Neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). 환각의 유병률 또한 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(0.4~0.6%)를 갖는 사람들에서는 낮지만, MCI(0.6~1.3%) 및 치매(10.5~16.0%)를 갖는 대상체에서 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of Neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

망상 및 환각 둘 모두는 다양한 신경학적 및 정신과 질환 및 질환 상태에서 정신병의 일부 또는 증상이다. 신경이완제는 치매에서 그러한 증상을 부득이하게 치료하기 위하여 전통적으로 비승인처방되어(off-label) 사용되어 왔다; 그러나, 매우 적은 예외로, "전형적" 및 "비전형적" 신경이완제 둘 모두는 CV 부작용의 발생률을 증가시키고, 치매에서 비승인처방 사용되는 경우 현저히 증가된 사망률을 보여주었다.

따라서, FDA는 조현병 외에 그의 비승인처방 이용에 대한 "블랙 박스(black box)" 경고를 발행하였으며, 이는 치매에서 이러한 BPSD 증상을 치료하기 위한 적은 치료 옵션을 남긴다. 이러한 배경에서, 완전히 상이한 부류, 즉 5-HT_2A 수용체 길항제 및 역효현제는 임상전 연구에서 항정신병-유사 효능 프로파일을 입증하였다(Weiner et al. 5-hydroxytryptamine2A receptor inverse agonists as antipsychotics. J Pharmacol Exp Ther 299(1):268-76 (2001)). 몇몇 5-HT_2A 수용체 길항제 및 역효현제는 신경정신병 적응증에 대한 개발 중에 있으며, 에플리반세린과 같은 화합물을 사용하여 수득된 유익한 항정신병 효과의 보고가 존재하였다(Meltzer HY et al. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161: 975-84 (2004)). 5-HT_2A 수용체 역효현제 피마반세린은 온건 내지 증증의 파킨슨 병을 갖는 환자에서, 환각 및 망상을 포함한 정신병 증상을 현저히 감소시켰고(Cummings J et al. Pimavanserin for patients with Parkinson's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014)) PDD에서 이들 증상의 치료에 특이적으로 FDA 승인을 받았다. 알츠하이머병 치매를 갖는 환자에서, HTR2A T102C 다형성은, 동형 CC 유전자형에 대해 5.143로 증가된 C 대립유전자에 대한 2.191의 대립형질을 갖는 정신병에 대한 상당한 위험 인자이다(Ramanathan S, Glatt SJ. Serotonergic system genes in psychosis of Alzheimer dementia: meta-analysis. Am J Geriatr Psychiatry 17(10):839-46 (2009)).

덱스트로메토르판은 NMDA 수용체 채널 차단 특징을 갖고, 펜시클리딘 또는 케타민과 같은 NMDA 수용체 채널 차단제는 항정신병 특징보다 정신이상발동성을 갖는 것으로 알려져 있다. 인간에서 덱스트로메토르판에 의해 유도된 정신병이 보고되어 있다(Miller SC. Dextromethorphan psychosis, dependence and physical withdrawal. Addict Biol 10(4):325-7 (2005)). 덱스트로메토르판의 이러한 정신작용성 특징은 덱스트로판의 생산을 결과로서 초래하는 그의 대사성 분해의 작용일 수 있다(Zawertailo LA et al. Effect of 대사성 blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol 25(1):71-9 (2010)). 일부 대상체에서 관찰되는 덱스트로메토르판의 정신작용 효과는 덱스트로메토르판이 특정 환경 하에서 항정신병 특징도 갖는 가능성을 배제하지 않는다. 실제로, 덱스트로메토르판은 래트에서 펜시클리딘-유도된 운동 행동을 약화시키는 것으로 보고되었지만, 그러나 그의 대사 산물인 덱스토판은 그렇지 않다(Szekely JI et al. Induction of phencyclidine-like behavior in rats by dextrorphan but not dextromethorphan. Pharmacol Biochem Behav 40(2):381-6 (1991)). 알츠하이머 병을 갖는 환자에서, 또 다른 NMDA 수용체 채널 차단제인 메만틴의 무작위 대조 연구의 메타-분석은, 메만틴이 망상에서 현저한 개선을 유도한다는 것을 나타낸다(Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).

동요 및 공격성은 NPI 점수 상에서 하나의 항목으로서 함께 그룹화된다. 동요 및 공격성의 유병률은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(2.8~2.9%)를 갖는 사람들에서는 낮지만, 온건한 MCI(9.1~11.3%) 및 치매(30.3~40%)를 갖는 대상체에서 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of Neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). 따라서 이러한 NPI 항목은 가장 만연하면서 동시에 치료하기 어려운 하나의 임상적 BPSD 증상이다.

임상전 연구는, 5-HT_2A 수용체의 봉쇄가 실험실 설치류에서 공격성을 감소시킴을 나타낸다(Sakaue M et al. Modulation by 5-hT2A receptors of aggressive behavior in isolated mice. Jpn J Pharmacol 89(1):89-92 (2002)). 인간 유전학 데이터는, 버스-페리(Buss-Perry) 공격성 질문지의 4가지 하위 요인중 3 개(적대감, 분노 및 신체적 공격성)에 대한 점수가 HTR2A rs7322347 T 대립유전자와 상당한 연관성을 나타냄을 표시한다(Banlaki Z et al. Polymorphism in the serotonin receptor 2a (HTR2A) gene as possible predisposal factor for aggressive traits. PLoS One 10(2):e0117792 (2015)). AD를 갖는 중국인 대상체에서의 케이스-제어 연구에서, AD에서의 공격성은 T102C와 같은 5-HT_2A 수용체 다형성과 상당히 연관되었다(Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)).

다양한 NMDA 수용체 채널 차단제는 마우스들에서 공격성 행동을 약화시키는 것으로 나타났으며, 이들 효과는 진정 작용과 구분되기 어려울 수 있다(Belozertseva IV, Bespalov AY. Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice. Aggr Behav 25:381-396 (1999)). 가능한 알츠하이머 병과 임상적으로 상당한 동요를 갖는 환자는 덱스트로메토르판-퀴니딘 조합이 NPI의 동요/공격성 점수를 감소시켰다(Cummings JL et al. Effect of dextromethorphan-quinidine on Agitation in Patients With Alzheimer Disease Dementia: A Randomized Clinical Trial. JAMA 314(12):1242-54 (2015)). 알츠하이머병을 갖는 환자에서, 또 다른 비선택적 NMDA 수용체 채널 차단제인 메만틴의 무작위 대조 연구의 메타 분석은 메만틴이 동요/공격성에서의 현저한 개선 또한 유도한다는 것을 보여준다(Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).

불쾌감/우울증의 유병률은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(7.2~11.4%)를 갖는 사람들에서는 중간정도지만, MCI(20.1~27.0%)를 갖는 대상체에서 증가되고, 치매(32.3~42%)에서 가장 만연한 문제 중 하나이다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of Neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

뇌 자극 보상을 사용한 임상전 연구는 할로페리돌과 같은 통상의 신경이완제에 의해 유도된 불쾌감에 대응할 수 있음을 보여주었다(Benaliouad F et al. Blockade of 5-HT2a receptors reduces haloperidol-induced attenuation of reward. Neuropsychopharmacology 32(3):551-61 (2007)). 5-HT_2A 수용체 길항제는 임상적으로 사용된 항우울제 약물에 대해 민감성인 임상전 모델에서 항우울제-유사 효과를 낸다(Marek GJ et al. The selective 5-HT2A receptor antagonist M100907 enhances antidepressant-like behavioral effects of the SSRI fluoxetine. Neuropsychopharmacology 30: 2205-2215 (2005); Patel JG et al. The highly selective 5-hydroxytryptamine (5-HT)2A receptor antagonist, EMD 281014, significantly increases swimming and decreases immobility in male congenital learned helpless rats in the forced swim test. Synapse 52: 73-75 (2004)).

덱스트로메토르판과 같은 NMDA 수용체 채널 차단제는 임상전 모델에서 항우울제-유사 특성을 갖는 것으로 나타났다(Sakhaee E et al. The role of NMDA receptor and nitric oxide/cyclic guanosine monophosphate pathway in the antidepressant-like effect of dextromethorphan in mice forced swimming test and tail suspension test. Biomed Pharmacother 85:627-634 (2017)). NMDA 수용체 채널 차단제 중, 케타민은 치료-내성 주요 우울 장애를 갖는 환자에서 신속하고 강한 항우울제 활성을 갖는 것으로 입증된다(Singh JB et al. A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled, Dose-Frequency Study of Intravenous Ketamine in Patients With Treatment-Resistant Depression. Am J Psychiatry 173(8):816-26 (2016)). 퀴니딘과 조합되어 제공된 덱스트로메토르판은 인간에서 항우울제 작용을 또한 나타낸다(Murrough JW et al. dextromethorphan/quinidine pharmacotherapy in patients with treatment resistant depression: A proof of concept clinical trial. J Affect Disord 218:277-283 (2017)). 덱스트로메토르판은 선택적인 NMDA 수용체 채널 차단제가 아니며, 세로토닌 및 노르에피네프린 수송자뿐만 아니라 덱스트로메토르판의 치료 효과에 기여할 수 있는 시그마-1 수용체에서 더욱 효능이 있다(Stahl SM. Mechanism of action of dextromethorphan/quinidine: comparison with ketamine. CNS Spectrums 18: 225-227 (2013)). 모노아민 수송체는 현재 가장 많이 사용되는 항우울제에 의해 표적되는 한편, 시그마-1 수용체는 실험실 동물에서 덱스트로메토르판의 항우울제-유사 효과에 기여하는 것으로도 발견되었다(Nguyen L et al. Involvement of sigma-1 receptors in the antidepressant-like effects of dextromethorphan. PLoS One 9(2):e89985 (2014)).

무관심의 유병률은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(3.2~4.8%)를 갖는 사람들에서는 낮지만, MCI(14.7~18.5%) 및 치매(35.9~49%)를 갖는 대상체에서 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of Neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)). AD를 갖는 중국인 대상체에서의 케이스-제어 연구에서, AD에서의 무관심은 T102C와 같은 5-HT_2A 수용체 다형성과 상당히 연관되었다(Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004)). 무관심은 조현병을 갖는 환자에서 종종 보이는 증상이며, 음성 증상의 군에 속한다. 5-HT_2A 수용체 길항제는 조현병을 갖는 환자에서 음성 증상의 중증도를 감소시킨다(Davidson M et al. Efficacy and Safety of MIN-101: A 12-Week Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of a New Drug in Development for the Treatment of Negative Symptoms in Schizophrenia. Am J Psychiatry DOI: 10.1176/appi.ajp.2017.17010122 (2017); Meltzer HY et al. Placebo-controlled evaluation of four novel compounds for the treatment of schizophrenia and schizoaffective disorder. Am J Psychiatry 161(6):975-84 (2004)).

메만틴과 같은 NMDA 수용체 채널 차단제는 신경퇴행성 질환을 갖는(Links KA et al. A case of apathy due to frontotemporal dementia responsive to memantine. Neurocase 19(3):256-61 (2013)) 또는 조현병에서 음성 증상을 갖는(Paraschakis A. Tackling negative symptoms of schizophrenia with memantine. Case Rep Psychiatry 2014:384783 (2014)) 특정 환자들에서 무관심을 감소시키는 것으로 보고된다.

불안의 유병률은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(5.0~5.8%)를 갖는 사람들에서는 낮지만, MCI(9.9~14.1%) 및 치매(21.5~39%)를 갖는 대상체에서 현저히 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

5-HT_2A 수용체 길항제는 다양한 임상전 모델, 특히 조건화된 공포의 모델에서 불안완화성을 나타낸다(Adamec R et al. Prophylactic and therapeutic effects of acute systemic injections of EMD 281014, a selective serotonin 2A receptor antagonist on anxiety induced by predator stress in rats. Eur J Pharmacol 504(1-2):79-96 (2004); Millan MJ. The neurobiology and control of anxious states. Progr Neurobiol 70: 83-244 (2003)). 인간에서, 5-HT_2A 수용체 봉쇄는 사회적 관련 자극의 평가에 관여된 안와전두 피질에서 감정의 과정을 약화시킨다(Hornboll B et al. Pharmacological blockade of 5-HT2A receptors reduces orbitofrontal activation during processing of fearful and angry faces in healthy subjects. NeuroImage 47: S39-S41 (2009)). 5-HT2 수용체 길항제 세라제핀(CGS-15040A)은 범불안장애를 갖는 환자에서 임상 시험에서의 효능을 보였다(Katz RJ et al. Serotonergic (5-HT2) mediation of anxiety-therapeutic effects of serazepine in generalized anxiety disorder. Biol Psychiatry 34: 41-44 (1993)).

NMDA 수용체 길항제 부류의 다른 원들과 같이(Chojnacka-Wojcik E et al. Glutamate receptor ligands as anxiolytics. Curr Opin Investig Drugs 2(8):1112-9 (2001)), 덱스트로메토르판은 특정 도스 범위 내에서 실험실 동물에서 불안완화-유사 효과를 유도하는 것으로 관찰되었다(Dere E et al. NMDA-receptor antagonism via dextromethorphan and ifenprodil modulates graded anxiety test performance of C57BL/6 mice. Behav Pharmacol 14(3):245-9 (2003)). 덱스트로메토르판의 임상전 불안완화 효과는 NMDA 수용체 작용의 저해 뿐만 아니라 시그마-1 수용체와의 상호작용에 관련될 수 있다(Kamei H et al. (+)-SKF-10,047 and dextromethorphan ameliorate conditioned fear stress through the activation of phenytoin-regulated sigma 1 sites. Eur J Pharmacol 299(1-3):21-8 (1996)). AD를 갖는 환자에서, 또 다른 비선택적 NMDA 수용체 채널 차단제인 메만틴을 사용한 치료는 불안에 대한 NPI 부척도의 점수를 현저히 감소시킨다(Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)).

도취감/의기양양함의 유병률은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(0.3~0.4%)를 갖는 사람들에서는 매우 낮지만, MCI(0.6~1.3%) 및 치매(3.1~7%)를 갖는 대상체에서 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of Neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

인간 PET 연구는 도취감 아날로그 단위 점수에서 정신자극제 약물-유도-유도된 변화와 미상핵 및 조가비핵(putamen) 내 [11C]라클로프라이드 수용체 결합능(BP)에서의 감소와의 양성 상관관계를 확립하였음, 이는 내생의 도파민에서의 증가와 일치된다(Drevets WC. Amphetamine-induced dopamine release in human ventral striatum correlates with euphoria. Biol Psychiatry 49(2):81-96 (2001)). 비선택적 5-HT2A 수용체 효현제인 살로사이빈은 복측 선조체에서 [11C]라클로프라이드 BP를 현저히 감소시켰으며, 이는 도취감과 관련된 이인증과 상관되었다(Vollenweider FX et al. 5-HT modulation of dopamine release in basal ganglia in psilocybin-induced psychosis in man -- a PET study with [11C]raclopride. Neuropsychopharmacology 20(5):424-33 (1999)).

임상전 데이터는 등쪽 솔기 핵 및 복측 피개 영역으로 돌출한 전전두 외피 각추 뉴런의 대부분이 5-HT_2A 수용체를 표출한다는 것을 나타내었다(Vazquez-Borsetti P. et al. Pyramidal neurons in rat prefrontal cortex projecting to ventral tegmental area and dorsal raphe nucleus express 5-HT_2Areceptors. Cereb Cortex 19:1678-86 (2009)). 결과적으로, 전전두 5-HT_2A 수용체의 봉쇄는 중뇌로 돌출한 각추 뉴런을 조절할 수 있고 이에 의해 중뇌에서의 도파민성 계를 저해할 수 있다(Erbdrup BH et al. Serotonin 2A receptor antagonists for treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 20(9):1211-1223 (2011)). 도파민성 중뇌 계는 또한 고삐핵(habenula)에서 기원하는 것과 같은 콜린성 전달의 제어 하에 있고, 이들 전달의 활성은 α3β4-함유 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 의해 조절된다(McCallum SE et al. α3β4 nicotinic acetylcholine receptors in the medial habenula modulate the mesolimbic dopaminergic response to acute nicotine in vivo. Neuropharmacology 63(3):434-40 (2012)). α3β4-함유 니코틴성 아세틸콜린 수용체에서 길항작용은 감소된 도파민 톤에 기인한 다양한 효과와 연관된다(Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)). α3β4-함유 니코틴성 아세틸콜린 수용체는 덱스트로메토르판의 주 표적 중 하나이다(Taylor CP et al. Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine(Nuedexta^®) clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016)).

무억제의 출현율은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(0.9~1.6%)를 갖는 사람들에서는 낮지만, MCI(3.1~4.7%), 및 치매(12.7~17%)를 갖는 대상체에서는 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

5-HT 시스템 내에서 기능적 활성의 균형의 변경은 충동 조절 및 임상전 연구의 기초가 되어, 5-HT_2A 수용체가 고유 및 유도된 행동 무억제 모두를 포함하는 충동적 행동을 조절한다는 것을 시사한다(Anastasio NC et al. Serotonin (5-hydroxytryptamine) 5-HT(2A) receptor: association with inherent and cocaine-evoked behavioral disinhibition in rats. Behav Pharmacol 22(3):248-61 (2011)).

인간에서, 높은 수준의 행동 충동성과 rs6313의 C/C 유전자형과 같은 특정 5-HT_2A 다형체 사이에는 상당한 연관성이 밝혀졌다(Jakubczyk A et al. The CC genotype in HTR2A T102C polymorphism is associated with behavioral impulsivity in alcohol-dependent patients. J Psychiatr Res 46(1):44-9 (2012)). HTR2A 1438A/G 다형성의 인간 A/A 유전자형을 갖는 인간은 더욱 높은 부적응성 충동성 점수를 갖는다(Tomson K et al. Effect of a human serotonin 5-HT2A receptor gene polymorphism on impulsivity: Dependence on cholesterol levels. J Affect Disord 206:23-30 (2016)). 신경해부학적 관점에서, 신피질은 5-HT_2A 수용체가 풍부한 것으로 알려져 있으며, 행동 변이 전측두엽 치매와 같은 신경퇴행성 질환에서 행동 무억제는 우측 해마결이랑(parahippocampal gyrus), 우측 안와전두 피질 및 우측 뇌섬의 피질 두께와 상관관계가 있다(Santillo AF et al. Grey and White Matter Clinico-Anatomical Correlates of Disinhibition in Neurodegenerative Disease. PLoS One 11(10):e0164122 (2016)).

덱스트로메토르판과 퀴니딘의 조합은 거짓숨뇌감정(PBA)을 갖는 환자에서 양성의 치료 효과를 갖는다(Pioro EP. Review of dextromethorphan 20 mg/quinidine 10 mg (NUEDEXTA^®) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17;3(1):15-28 (2014)). PBA는 근위축성 축색 경화증, 추체외로(extrapyramidal) 및 소뇌 장애, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 알츠하이머병, 뇌졸중, 및 뇌종양과 같은 다양한 신경계 질환과 연관되어 발생할 수 있다. PBA는 세로토닌 및 글루타메이트와 관련된 경로가 파괴되는 무억제 증후군이다(Ahmed A, Simmons Z. Pseudobulbar affect: prevalence and management. Ther Clin Risk Manag 9:483-9 (2013)). 알츠하이머병 환자에서, 또 다른 비선택적 NMDA 수용체 채널 차단제인 메만틴에 대한 무작위 대조 연구의 메타 분석은, 메만틴이 무억제에서 현저한 개선을 유도함을 나타내었다(Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).

자극과민성/불안정성의 유병률은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(4.6~7.6%)를 갖는 사람들에서는 낮지만, MCI(14.7~19.4%) 및 치매(27~36%)를 갖는 대상체에서 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of Neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

동물 및 인간 기능 자기 공명 연구는 편도체 상에서 전전두 피질(PFC) 피드백 조절 투영에서 5-HT_2A 수용체의 특이적 관여를 지적하였다. 이러한 수용체는 전전두엽 피질 영역에서 고도로 발현되기 때문에, 다양한 충동 관련 행동과 같은 감정-기반 및 감정-제어된 행동의 저해 제어에 영향을 미친다(Aznar S, Klein AB. Regulating prefrontal cortex activation: an emerging role for the 5-HT₂A serotonin receptor in the modulation of emotion-based actions? Mol Neurobiol 48(3):841-53 (2013)).

덱스트로메토르판 및 퀴니딘의 조합은 감정적 불안정성, 사회적 상황에 부적합하거나 부적절할 수 있는 통제되지 않은 울음 또는 웃음을 특징으로 하는 거짓숨뇌감정을 갖는 환자에서 긍정적인 치료 효과를 갖는다(Pioro EP. Review of Dextromethorphan 0 mg/Quinidine 10 mg (NUEDEXTA^®) for Pseudobulbar Affect. Neurol Ther 17;3(1):15-28 (2014)). AD를 갖는 환자에서, 또 다른 비선택적 NMDA 수용체 채널 차단제인 메만틴으로 치료하면, 자극과민성/불안정성에 대한 NPI 항목의 점수가 상당히 감소된다(Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and neuropsychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)). 알츠하이머병을 갖는 환자에서 메만틴의 무작위 대조 연구의 메타 분석은, 메만틴이 자극과민성/불안정성을 제어하는 데 우수함을 나타내었다(Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)).

비정상적 운동 활동의 유병률은, 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(0.4~0.6%)를 갖는 사람들에서는 낮지만, MCI(1.3~3.8%) 및 치매(16~32%)를 갖는 대상체에서는 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of neuropsychiatric Symptoms in Mild cognitive Impairment and Normal cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

AD에서 비정상적 운동 행동은 T102C와 같은 5-HT2A 수용체 다형성과 상당히 관련되어 있는 것으로 밝혀졌다(Lam LC et al. 5-HT2A T102C receptor polymorphism and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease. Int J Geriatr Psychiatry 19(6):523-6 (2004); Pritchard AL et al. Role of 5HT 2A and 5HT 2C polymorphisms in behavioural and psychological symptoms of Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 29(3):341-7 (2008)).

파킨슨병과 같은 다양한 신경계 질환 상태에서의 비정상적 운동 행동은 기저핵에서의 비정상적인 가소성 과정에 기인하며, 이는 글루타메이트/NMDA 수용체 봉쇄(Chase TN et al. Striatal glutamatergic mechanisms and extrapyramidal movement disorders. Neurotox Res 5(1-2):139-46 (2003)) 및 α3β4-함유 수용체에서의 길항작용(Maisonneuve IM, Glick SD. Anti-addictive actions of an iboga alkaloid congener: a novel mechanism for a novel treatment. Pharmacol Biochem Behav 75(3):607-18 (2003)), 2개의 덱스트로메토르판의 수용체 표적(Taylor CP et al. Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta^®) clinical use. Pharmacol Ther 164:170-82 (2016))에 민감한 행동 감작으로서 나타낼 수 있다.

야간 행동장애의 유병률은 일반 개체군, 정상적인 인지 노화(10.9%)를 갖는 사람들에서는 중간이지만, MCI(13.8~18.3%) 및 치매(27.4~39%)를 갖는 대상체에서 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of Neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of Neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

5-HT_2A 수용체는 수면 조절에서 중요한 역할을 한다(Vanover KE, Davis RE. Role of 5-HT2A receptor antagonists in the treatment of insomnia. Nat Sci Sleep 2:139-50 (2010)). 중간 내지 중증의 파킨슨병을 갖는 환자에서 5-HT2A 수용체 역효현제 피마반세린의 안전성 및 효능을 평가하는 임상 시험에서, 참가자는 위약과 비교하여 피마반세린에 대한 야간 수면 및 주간 각성상태에 대한 개선을 보고하였다(Cummings J et al. Pimavanserin for patients with Parkin's disease psychosis: a randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 383: 533-40 (2014)). 또 다른 5-HT_2A 수용체 역효현제인 에플리반세린은 불면증을 가진 환자에서 임상적 효능을 입증하였다(European Medicines Agency. Withdrawal Assessment Report for Sliwens (Eplivanserin), March 18, 2010, London. EMA/CHMP/90435/2010).

알츠하이머병을 갖는 환자에서, 또 다른 비선택적 NMDA 수용체 채널 차단제인 메만틴의 무작위 대조 연구의 메타 분석은, 메만틴이 야간 장애/주행성 리듬 장애에서 상당한 개선을 유도한다는 것을 나타내었다(Kishi T et al. The effects of memantine on behavioral disturbances in patients with Alzheimer's disease: a meta-analysis. Neuropsychiatr Dis Treatment 13: 1909-1928 (2017)). AD를 갖는 환자에서, 메만틴은 토막잠을 감소시키는 데 효과적이었으며, 수면다원검사는 단계 II에서의 수면 효율 및 소비된 시간이 증가하고, 야간 잠깨기, 주기적인 사지 운동 지수 및 단계 I에서의 소비된 시간이 감소되는 더 긴 총 수면을 나타냈다(Ishikawa I et al. The effect of memantine on sleep architecture and psychiatric symptoms in patients with Alzheimer's disease. Acta Neuropsychiatr 28(3):157-64 (2016)).

식욕 및 섭식 이상의 유병률은, 정상적인 인지 노화(5.3%)를 갖는 사람들의 일반 개체군에서는 낮지만, MCI(10.4~10.7%) 및 치매(19.6~34%)를 갖는 대상체에서는 증가된다(Geda YE et al. The Prevalence of Neuropsychiatric Symptoms in Mild Cognitive Impairment and Normal Cognitive Aging: A Population-Based Study. Arch Gen Psychiatry 65(10): 1193-1198 (2008); Lyketsos CG et al. Prevalence of neuropsychiatric symptoms in dementia and mild cognitive impairment: results from the cardiovascular health study. JAMA 288(12):1475-83 (2002); Zhao QF et al. The prevalence of neuropsychiatric symptoms in Alzheimer's disease: Systematic review and meta-analysis. J Affect Disord 190:264-71 (2016)).

세로토닌은 다양한 유형의 섭식 장애의 출현 및 유지에 중요한 역할을 한다(Steiger H. Eating disorders and the serotonin connection: state, trait and developmental effects. J Psychiatry Neurosci 29(1):20-9 (2004)). 5-HT2A 수용체(HTR2A)를 코딩하는 유전자는 섭식 장애를 포함하는 많은 신경정신병 표현형에서 작용 후보로 연루되어 있다(Norton N, Owen MJ. HTR2A: association and expression studies in Neuropsychiatric genetics. Ann Med 37(2):121-9 (2005)). 섭식 행동 및 식욕은 덱스트로메토르판의 수용체 표적들 중 하나인 세로토닌 수송체에 의해 조절되며, 이는 섭식 장애를 가진 환자에게 영향을 미친다(Spies M et al. The serotonin transporter in psychiatric disorders: insights from PET imaging. Lancet Psychiatry 2(8):743-55 (2015)).

따라서, 현재의 증거는 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환의 병리생리학이 복잡하고, 다수의 신경해부학적 기질, 신경화학적 및 신경약물학적 메커니즘을 포함하여, 다음을 초래한다는 것을 시사한다: i) 하나의 치료적 작용모드(TMA)는 하나 초과의 임상적으로 진단가능한 BPSD 항목(예를 들어, NPI 증상 또는 증상 군)을 치료하는 데 사용될 수 있고; ii) Nuplazid^®의 최근에 만들어진 효능 프로파일에 의해 예시되는 바와 같이, 하나의 TMA는 둘 이상의 임상적으로 상이한 신경퇴행성 질환(예를 들어, AD, PD, DLB, FTLD 등) 중 둘 이상의 증상을 치료하는 데 사용될 수 있고; iii) 단일 TMA는 BPSD 증상의 전체 스펙트럼을 포함할 가능성이 없고; iv) 단일 TMA는 심지어는 단일 BPSD 증상 또는 증상 군에 대해서도 최대한 가능한 치료 이점을 생성할 수 없다.

따라서, 피마반세린을 사용한 단일-MTA 요법에 의해 발휘되는 제한된 임상적 효능과 대조적으로(Nuplazid^® Ballard C et al. Evaluation of the safety, tolerability, and efficacy of pimavanserin versus placebo in patients with Alzheimer's disease psychosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, double-blind study. Lancet Neurology (2018) 17: 213-22), 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물로 대표되는 몇몇 MTA를 포함하는 병용 요법은 더 광범위하고 더 강한 효능 프로파일 둘 모두를 제공한다.

일 구현예는 화학식 II의 화합물(DEX), 및 5-HT2A 수용체 길항제, 5-HT2A 수용체 역효현제 및 CYP2D6 저해제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치매의 행동 및 심리적 증상의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이다. 또 다른 구현예에서, 약제는 5-HT2A 수용체 길항제 및 CYP2D6 저해제 둘 모두의 특성을 갖는 이중 약제(DA)이다. 또 다른 구현예에서, 약제는 5-HT2A 수용체 역효현제 및 CYP2D6 저해제 둘 모두의 특성을 갖는 DA이다. 또 다른 구현예에서, DA는 화학식 I의 화합물이다.

DEX는 σ2 수용체의 효현제, N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 길항제, 및 α3β4 니코틴성 수용체 길항제이다. 노르에피네프린 및 세로토닌의 흡수 또한 억제된다. 알츠하이머병, 및 치매의 행동 및 심리적 증상과 같은 몇몇 신경정신병 질환과 증상은 글루타메이트성, 콜린성, 세로토닌성 및 노르에피네프린성 신경전달물질 시스템의 조절불능을 포함한다. 따라서, 또 다른 구현예에서, 조성물은 NMDA 수용체 길항제, 예컨대 케타민, 메타돈, 메만틴, 아만타딘, 덱스트로프로폭시펜, 케토베미돈 및 덱스트로메토르판을 포함한다(Jamero et al., The Emerging Role of NMDA antagonists in Pain Management, US Pharm. 36(5):HS4-HS8 (2011); Sang, NMDA-receptor antagonists in neuropathic pain: experimental methods to clinical trials, J Pain Symptom Manage. 19 (1 Suppl) S21-5 (2000); 본 명세서에 전체 내용이 참고로 포함됨). 또 다른 구현예에서, 본 조성물은 화학식 I의 화합물, 및 케타민, 메타돈, 메만틴, 아만타딘, 덱스트로프로폭시펜, 케토베미돈, 또는 덱스트로메토르판의 조합이다. 화학식 I의 화합물은 혼합물, 복합체, 컨쥬게이트, 공유결합을 갖는 화합물, 또는 염으로서 조합을 형성한다.

또 다른 구현예에서, 본 약학 조성물은 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물(SARPODEX^TM, DERADEX^TM, 또는 DERAPHAN^TM로 예시됨)을 포함한다. 또 다른 구현예는 SARPODEX^TM, DERADEX^TM, 또는 DERAPHAN^TM을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 치료 방법이다.

치매의 심리 증상은 글루타메이트성, 콜린성, 세로토닌성 및 노르에피네프린성 신경전달물질 시스템의 조절불능을 포함한다. 따라서, 일 구현예는 치매의 행동 및 심리적 증상을 치료하는 방법이다. 또 다른 구현예는 EEG 이상, 행동, 인지를 개선시키고, 발작을 감소시킬 뿐만 아니라, 호흡 이상, 운동 능력, 골밀도 및 GI 기능부전을 개선하기 위하여, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 인간의 치료이다. 또 다른 구현예는 EEG 이상, 행동, 인지를 개선하고, 발작을 감소시키고, 호흡 이상, 운동능, 골밀도 및 GI 기능부전을 개선하기 위하여, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 인간의 치료이다. 또 다른 구현예는, 불수의적 감정표현 장애(IEED) 또는 거짓숨뇌감정(PBA), 신경퇴행성 질환, 신경성 통증, 및 뇌 손상을 포함하는, 기타 질환 및 상태의 치료에서, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 인간의 치료이다.

또 다른 구현예는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 화합물을 단독으로, 또는 진통제(예를 들어, 아세트아미노펜), 항히스타민제(예를 들어, 클로르페니라민), 충혈완화제(예를 들어, 슈도에페드린) 및/또는 거담제(예를 들어, 구아이페네신)와 같은 기타 약물과 조합하여 포함하는 조성물이다.

덱스트로메토르판은 O- 및 N-탈메틸화로 시작하여 간에서 활성 대사 산물로 대사되어 1차 대사 산물 DO를 형성하고, 3-메톡시-모르피난은 추가로 각각 3-히드록시-모르피난으로 N- 및 O- 탈메틸화된다. 주요 대사성 촉매는 덱스트로메토르판 및 3-메톡시모르피난의 O-탈메틸화 반응을 담당하는 시토크롬 P450 효소 2D6(CYP2D6)이다. 덱스트로메토르판 및 DO의 N-탈메틸화는 관련 CYP3A 패밀리의 효소에 의해 촉매된다. DO 및 3-히드록시모르피난의 컨쥬게이트는 섭취 후 수 시간 내에 인간 혈장 및 소변에서 검출될 수 있다. DO는 그의 정신작용 효과에 대해 가장 중요한 성분이다.

SGL는 5-HT2A 수용체 역효현제 및 CYP2D6 저해제이다. SGL은 혈소판 응집, 혈관 수축 및 혈관 평활근 증식과 같은, 5-HT2A 수용체에 의해 매개되는 5-HT에 대한 반응을 저해한다. SGL(MCI-9042)은 5-HT2A 수용체에 대한 리탄세린과 동일한 친화도를 갖는 것으로 나타났다. (Nishio et al., Binding affinity of a compound of formula I or sarpogrelate, a new antiplatelet agent, and its metabolite for serotonin receptor subtypes. Arch Int Pharmacodyn Ther. 331(2):189-202 (1996 March-April); 전체 내용이 참고로 포함됨). 5-HT2A 수용체의 봉쇄는 혈전 형성을 저해하고, 혈소판 응집을 저해하고, 혈관 평활근 세포 증식을 저해할 수 있다(Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery. J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April); 전체 내용이 참고로 포함됨). 따라서, 일 구현예는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ 또는 DERAPHAN™을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 치료 방법이다.

또 다른 구현예는 말초동맥 질환, 예를 들어, 레이노병(Raynaud's disease) 및 간헐적 파행; 폐고혈압(Saini et al., 2004; 전체 내용이 참고로 포함됨), 협심증(Kinugawa et al., 2002; 전체 내용이 참고로 포함됨), 및/또는 진성 당뇨병(Pietraszek et al., 1993; Ogawa et al., 1999; 전체 내용이 참고로 포함됨)을 포함하는 질환 또는 장애로 고통받는 환자의 치료 방법이다. 또 다른 구현예에서, 화학식 I의 화합물을 포함하는 관상동맥 스텐트 후 환자의 치료 방법은 재협착증에 유용하다(Doggrell, sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, Volume 13, Issue 7 (2004); 전체 내용이 참고로 포함됨).

DO는 NMDA 수용체의 봉쇄로부터 발생하기 쉬운 그의 정신작용 효과로 가장 주목할 만한 물질이다. DO는 DEX에 비해 NMDA 수용체에 대해 실질적으로 더 높은 친화성을 갖는다. DEX의 정신작용 부작용은 DO와의 대사와 관련이 있다(Taylor et al., Pharmacology of dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta^®) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August); 전체 내용이 참고로 포함됨). 따라서, 또 다른 구현예는 DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 약제, 및 CYP2D6 저해제를 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 치료 동안 DEX의 부작용을 감소시키는 방법이다. 또 다른 구현예에서, 약제는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제 및 CYP2D6 저해제 둘 모두의 특성을 갖는 약제이다. 또 다른 구현예에서, 약제는 5-HT2A 수용체 역효현제 및 CYP2D6 저해제 둘 모두의 특성을 갖는 약제이다. 또 다른 구현예에서, 약제는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™이다.

또 다른 구현예는 (6)-1-{2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]-페녹시}-3-(디메틸아미노)-2-프로판올(M-1)(Nagatomo et al., 2004; Saini et al., 2004; 전체 내용이 참고로 포함됨), 5-HT2A 수용체 역효현제 및 CYP2D6 저해제를 포함하는 조성물이다.

유전자 다형성 시토크롬 CYP2D6은 티오리다진, 페르페나진, 클로르프로마진, 플루페나진, 할로페리돌, 주클로펜틱솔, 리스페리돈, 및 세르틴돌을 포함하는 많은 항정신병 약제의 대사에 연루되어 있다(Michalets, 1998). 이 효소는 또한 정신과 장애를 갖는 환자에게 일반적으로 처방되는 다른 약물, 예를 들어, 삼환계 항우울제(노르트립틸린, 데시프라민, 아미트립틸린, 이미프라민, 및 클로미프라민) 및 플루옥세틴 및 파록세틴을 포함한 선택적 세로토닌 재흡수 저해제의 대사에도 중요하다(Taylor and Lader,1996; Sproule et al., 1997; 전체 내용이 참고로 포함됨). 이들 효소를 저해하는 약물은 공동투여된 항정신병 약물의 혈장 농도를 증가시킬 것으로 예상된다(Goff, 1993; Ereshefsky, 1996; Michalets, 1998; 전체 내용이 참고로 포함됨). 이러한 증가는, 차례로 심장 독성, 항콜린성 부작용, 또는 기립성 저혈압을 포함한, 항정신병약-유도된 부작용의 발생 또는 악화를 초래할 수 있다(Ereshefsky, 1996; Desta et al., 1999; 전체 내용이 참고로 포함됨).

많은 항정신병 약물이 CYP2D6-촉매된 DEX O-탈메틸화를 저해하였다. 시험된 항정신병 약물중, 티오리다진 및 페르페나진은 가장 강한 저해제였으며, DO 형성 속도를 10 microM에서 대조군 활성의 26.5% 및 19.7%, 및 25 microM에서 대조군 활성의 11.4% 및 10.7%로 각각 감소시켰다. DEX O-탈메틸화에 대한 이들 약물의 저해 효능은 10 내지 25 microM 퀴니딘의 저해 효과에 필적하였다. 티오리다진 및 페르페나진에 대한 추정된 평균 IC50 값은 각각 2.7±0.5 및 1.5±0.3 microM이었다. 강력한 CYP2D6 저해제인 퀴니딘의 IC50은, 이러한 조건 하에서 0.52±0.2 microM으로 추산되었다. 클로르프로마진, 플루페나진, 및 할로페리돌의 추정된 IC50은 각각 9.7, 16.3, 및 14.4 microM이었다. 시스티오틱센, 클로자핀, 및 리스페리돈은 시험된 다른 약물보다 약한 저해를 나타내었으며, 평균 IC₅₀는 각각 136.6, 92.2, 및 39.1 microM으로 추산되었다(Shin et al., Effect Of Antipsychotic Drugs on Human Liver Cytochrome P-450 (Cyp) Isoforms in Vitro: Preferential Inhibition of CYP2D6, Drug Metabolism And Disposition, Vol. 27, No. 9 (1999); 전체 내용이 참고로 포함됨).

일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 아즈말린, 아미오다론, 아미트립틸린, 아프린딘, 아젤라스틴, 셀레콕십, 클로르페니라민, 클로르프로마진, 디펜히드라민, 독소루비신, 플루옥세틴, 플루페나진, 플루바스타틴, 플루복사민, 할로페리돌, 이미프라민, 인디나비르, 라소프라졸, 레보메프로마진, 로피나비르, 로라타딘, 메퀴타진, 메타돈, 메토클로프라미드, 미베프라딜, 모클로베미드, 넬피나비르, 네비라핀, 니카르디핀, 노르플루옥세틴, 파록세틴, 페르페나진, 피모지드, 테르페나딘, 티오리다진, 시메티딘, 퀴니딘, 시사프리드, 시탈로프램, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 데시프라민, 란티딘, 리스페리돈, 리토나비르, 사퀴나비르, 세트랄린, 테르비나핀, 티클로피딘, 트리플루페리돌, 벤라팍신, 및 요힘빈과 같은 하나 이상의 CYP2D6 저해제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

일 구현예에서, 본 발명은 5HT2A 수용체 길항제 및 CYP2D6 저해제의 조합으로서, 5HT2A 수용체 길항작용 및 2D6 저해를 동시에 나타내는 치료적 이점을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 본 발명은 5HT2A 수용체 역효현제 및 CYP2D6 저해제의 조합으로서, 5HT2A 수용체 역작용 및 2D6 저해를 동시에 나타내는 치료적 이점을 제공한다. 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™은 CYP2D6 저해 및 5HT2A 수용체 역작용 둘 모두를 조합하여 DEX에 대한 치료 반응의 크기를 개선하는 독특한 치료 이점을 제공한다. 따라서, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™은 항부정맥 약물 퀴니딘의 DEX와의 병용과 관련된 잠재적인 건강 위험을 회피한다. 따라서, 일 구현예는 화학식 I 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 포함하는 조성물이다.

일부 구현예는, 효능을 증가시키고 내성과 안정성을 보호하면서, 투여될 수 있는 덱스트로메토르판, 이의 대사 산물, 유도체 또는 전구약물(DEX)의 도스 횟수 및/또는 총 1일 도스를 감소시키는 방법을 포함하고, 이는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 유효량을 경구 투여하는 것을 포함한다.

일부 구현예는, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을, DEX 및/또는 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는 치료와 관련된 부작용을 감소시키는 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 DEX 및/또는 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™로 치료된 결과로 부작용을 경험할 위험이 있다.

일부 구현예는, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는 DO 혈장 수준을 감소시키는 방법을 포함하고, 여기서 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™은 DEX로 치료한 적어도 2일 중 1일차에 투여되고, 여기서 DO 혈장 수준의 감소는, 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX와 비교하여, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™이 투여되는 1일차에 발생한다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 적어도 연속 8일 동안, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는 DO 혈장 수준을 감소시키는 방법이며, 여기서 8일차에 DO 혈장 수준은, 연속 8일을 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX 투여함으로써 달성될 DO 혈장 수준보다 더 낮다.

5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™은, 신경계 장애의 치료에서와 같은 DEX의 치료 특성을 개선하는 데 사용될 수 있다. 입체화학에 관계없이, 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ 또는 DERAPHAN™은 일부 대상체에서 DEX의 대사를 저해 또는 감소시키는 데 효과적일 수 있으며, 이는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 공동투여함으로써 달성된다.

또 다른 구현예는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제 및 DEX를, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 장애의 치료 방법이며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이다.

또 다른 구현예는 5-HT2A 수용체 역효현제, 길항제, 및 DEX를, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 장애의 치료 방법이며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에서 DEX 혈장 수준을 증가시키는 방법이며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물과 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 대사를 저해하는 방법이며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이고, DEX는 화학식 I의 화합물과 동시에 대상체의 체내에 존재한다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 대사 수명을 증가시키는 방법이며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이고, DEX는 화학식 I의 화합물과 동시에 대상체의 체내에 존재한다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 광범위한 대사를 교정하는 방법이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을, DEX의 투여와 함께 기침에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 진해 특성을 개선시키는 방법이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 조합을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 기침 치료 방법이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 장애의 치료 방법이며, 여기서 화학식 I의 화합물 및 화학식 II의 화합물; 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™은 적어도 8일 동안 1일 적어도 1회 투여된다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물을 약 5 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 400 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 5000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 300 mg/일, 또는 약 150 mg/일 내지 약 100 mg/일, 또는 필요량으로, 및 DEX를 약 0.1 mg/일 내지 약 1 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 60 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 필요량으로, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 장애의 치료 방법이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물을 DEX와 함께 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에서 DEX 혈장 수준을 증가시키는 방법이며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 대사 저해 방법으로, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이고, DEX는 화학식 I의 화합물과 동시에 대상체의 체내에 존재한다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물을 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 대사 수명을 증가시키는 방법이며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이고, DEX는 화학식 I의 화합물과 동시에 대상체의 체내에 존재한다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 DEX를, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는 DEX 혈장 수준을 증가시키는 방법이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물과 DEX의 공동투여의 적어도 2일 중 1일차에 투여되고, 여기서 DEX 혈장 수준의 증가는, 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX와 비교하여, 화학식 I의 화합물 및 DEX가 공동투여되는 1일차에 일어난다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 DEX를, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 적어도 연속 5일 동안 공동투여하는 것을 포함하는 DEX 혈장 수준을 증가시키는 방법이며, 여기서 5일차에 DEX 혈장 수준은 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX를 연속 5일 동안 투여함으로써 달성될 DEX 혈장 수준보다 더 높다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 DEX를, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 적어도 연속 6일 동안 공동투여하는 것을 포함하는 DEX 혈장 수준을 증가시키는 방법이며, 여기서 6일차에 DEX 혈장 수준은 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX를 연속 6일 동안 투여함으로써 달성될 DEX 혈장 수준보다 더 높다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물을 DEX와 함께, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는 DEX의 트로프(trough) 효과를 감소시키는 방법이며, 여기서 DEX는, 화학식 I의 화합물을 DEX와 함께 공동투여한지 12시간 후에, 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 혈장 수준의 적어도 두 배인 혈장 수준을 갖는다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물을 DEX와 함께, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는 DEX의 트로프 효과를 감소시키는 방법이며, 여기서 DEX는, 화학식 I의 화합물을 DEX와 함께 공동투여한지 12시간 후에, 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 혈장 수준의 적어도 두 배인 혈장 수준을 갖는다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물, 및 DEX를, DEX 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는, DEX에 의한 치료와 관련된 중독과 같은 부작용 또는 기타 원치않는 결과를 감소시키는 방법이며, 여기서 대상체는 DEX를 사용한 치료 결과 부작용을 경험할 위험이 있다.

또 다른 구현예는 DEX 및 화학식 I의 화합물을, 화학식 I의 화합물을 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물에 의한 치료와 관련된 부작용을 감소시키는 방법이며, 여기서 대상체는 화학식 I의 화합물로 치료된 결과로 부작용을 경험할 위험이 있다.

또 다른 구현예는 기침 치료를 필요로 하는 대상체에게 DEX의 투여와 함께, 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 DEX의 진해 특성을 개선시키는 방법이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 DEX의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 기침 치료 방법이다.

또 다른 구현예는 화학식 I의 화합물 및 DEX를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 장애의 치료 방법이며, 여기서 화학식 I의 화합물 및 DEX는 적어도 8일 동안 적어도 1일 1회 투여된다.

또 다른 구현예는 DEX, 화학식 I, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 장애의 치료 방법이며, 여기서 DEX, 화학식 I, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™은 적어도 8일 동안 적어도 1일 1회 투여된다.

또 다른 구현예는 DEX, 화학식 I, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경계 장애의 치료 방법이며, 여기서 화학식 I의 화합물 및 DEX는 적어도 8일 동안 적어도 1일 1회 투여된다.

또 다른 구현예는 DEX, 화학식 I, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 포함하는 조성물, 및 비히클을 포함하는 DEX용 경구 서방성 전달 시스템이다.

또 다른 구현예는 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 포함하는 조성물의 치료 유효량을 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 경구투여하는 것을 포함하는, 효능 손실 없이 투여될 수 있는 DEX의 도스 횟수를 감소시키는 방법이다.

또 다른 구현예는 치료 유효량의 DEX, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물, 제형, 또는 의약이다.

일 양태에서, 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제를 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 대사 수명을 증가시키는 방법이 제공되며, 여기서 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제는 CYP2D6 효소의 저해제이고, DEX는 CYP2D6의 저해제와 동시에 대상체의 체내에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™ 또는 DERAPHAN™을 포함한다.

또 다른 양태에서, 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제 또는 예컨대 화학식 I의 화합물을, DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는, DEX에 의한 치료와 관련된 부작용을 예방하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 DEX로 치료된 결과로 부작용을 경험할 위험이 있다.

또 다른 양태에서, 신경계 장애의 치료에서 DEX의 치료 특성을 개선하기 위한 화학식 I의 화합물과 같은 5HT2A 수용체 길항제의 사용 방법이 제공된다.

또 다른 양태에서, 5HT2A 수용체 길항제 및 DEX를 포함하는 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 장애 또는 질환의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 포함한다.

또 다른 양태에서, 이를 필요로 하는 대상체에서 DEX와 조합하여 사용하기 위한 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제를 선택하는 방법이 제공된다.

또 다른 구현예에서, NMDA 수용체 길항제는 날록손-유도 금단(naloxone-precipitated withdrawal)에 의해 측정되는 바와 같이, 모르핀 의존성의 발현의 신체적 측면을 감소시키고(Bristow et al., Competitive and glycine: NMDA receptor antagonists attenuate withdrawal-induced behaviors and increased hippocampal acetylcholine efflux in morphine-dependent rats. Neuropharmacology. 36: 241-250 (1997); Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 280: 854-865 (1997); Popik et al., Inhibition of reinforcing effects of morphine and naloxone-precipitated opioid withdrawal by novel glycine site and uncompetitive NMDA receptor antagonists. Neuropharmacology. 37: 1033-1042 (1998); 전체 내용이 참고로 포함됨) 금욕 상태의 신체적뿐만 아니라 정서적 및 동기적 성분 및 갈망을 약화시킬 수 있다(Cornish et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83(2002); 전체 내용이 참고로 포함됨). 금단 증상을 감소시킴으로써, 이러한 의약은 아편 의존성 치료의 급성 해독 단계 동안 환자에게 유리해야 한다(Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002); 전체 내용이 참고로 포함됨).

따라서, 일 구현예는 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 투여를 포함하는 중독 및 약물 남용과 연관된 장애 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이다.

모르핀에 대한 만성적인 노출은 대뇌변연계에서 글루타메이트성 수용체 시스템의 다수의 생화학적 적응을 일으킨다(Fitzgerald et al., Drugs of abuse and stress increase the expression of GluR1 and NMDAR1 glutamate receptor subunits in the rat ventral tegmental area: common adaptations among cross-sensitizing agents. J. Neurosci. 16: 274-282 (1996); 전체 내용이 참고로 포함됨). 흥분성 아미노산은 약물 남용에 대한 만성 노출로 인한 많은 신경화학적 및 행동 효과의 중재에 관여하며, 이들 중 일부는 글루타메이트성 길항제를 사용하여 방지하거나 역전시킬 수 있다(Inturrisi, Preclinical evidence for a role of glutamatergic systems in opioid tolerance and dependence. Semin. Neurosci. 9: 110-119 (1997); 전체 내용이 참고로 포함됨). 아편을 포함한, 남용 약물의 지속된 자가-투여는 뇌의 보상 센터에서 도파민의 과잉자극 및 글루타메이트를 포함하는 흥분성 아미노산의 증가된 방출을 초래하며, 이는 글루타메이트 길항제에 의해 차단될 수 있는 내성 및 의존성의 발달로 이어진다(Herman et al., Clinical medication development for opiate addiction: focus on nonopioids and opioid antagonists for the amelioration of opiate withdrawal symptoms and relapse prevention. Semin. Neurosci. 9: 158-172 (1997); 전체 내용이 참고로 포함됨). 따라서, 일 구현예는 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 투여를 포함하는 아편 금단 증상의 개선 및 재발 방지에 의한, 아편 내성 및 의존성으로 인한 중독 및 약물 남용과 관련된 장애 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이다.

DEX는 몇몇 염증-기반 동물 파킨슨병 모델에서 도파민 뉴런에 대한 신경보호를 제공한다(Li et al., Protective effect of dextromethorphan against endotoxic shock in mice. Biochemical Pharmacology. 69(2): 233-40 (2005); Liu et al., dextromethorphan protects dopaminergic neurons against inflammation-mediated degeneration through inhibition of microglial activation. Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics. 305(1):212-8 (2003); Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parikinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal. 18(3): 589-91 (2004); Zhang et al., 3-hydroxymorphinan is neurotrophic to dopaminergic neurons and is also neuroprotective against LPS-induced neurotoxicity. FASEB Journal. 19(3): 395-7 (2005); 전체 내용이 참고로 포함됨). 1~10 micro M DEX는, 래트의 1차 혼합 중뇌 뉴런-교아(neuron-glia) 배양에서 지질다당류(LPS)-유도된 도파민 흡수 감소로부터 도파민 뉴런을 보호하였다. 형태학적으로, LPS-처리된 배양에서, 도파민 뉴런의 풍부함의 감소 이외에, 나머지 도파민 뉴런의 수상돌기는 대조군에서의 조직보다 상당히 정교하지 않았다. LPS 자극 전에 DEX(10 micro M)로 전처리된 배양에서, 도파민 뉴런은 상당히 더 많았고, 수상돌기는 영향을 덜 받았다. LPS 첨가 후 60분까지 DEX를 사용한 배양에서 상당한 신경보호가 관찰되었다. 따라서, DEX는 전처리뿐만 아니라 후처리로도 모노아민 뉴런을 상당히 보호한다(Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal, 18(3): 589-91 (2004); 전체 내용이 참고로 포함됨). LPS 및 MPTP PD 모델 모두를 사용한 동물 연구도 DEX의 강한 보호 효과를 나타낸다(Zhang et al., Neuroprotective effect of dextromethorphan in the MPTP Parkinson's disease model: role of NADPH oxidase. FASEB Journal, 18(3): 589-91 (2004); 전체 내용이 참고로 포함됨). 따라서, 일 구현예는 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 투여를 포함하는 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이다.

DEX의 신경보호 효과는 NADPH-산화효소의 과산화물 음이온 생성의 저해에 의한 미세아교세포 과잉활성화 저해와 관련이 있으며, DEX의 이러한 신경보호 효과는 그의 NMDA 수용체 길항제 특성과 관련이 없다. NMDA 수용체 길항제, 예컨대 MK801, AP5, 및 메만틴의 항 염증 효능과 신경보호 사이에 A 상관관계가 관찰되었으며, 이는 염증-관련 신경퇴행성 모델에서 DEX에 의해 제공되는 도파민 신경보호가 NMDA 수용체를 통해 매개되지 않음을 시사한다. 이 결론은 NMDA 수용체 봉쇄가 글루타메이트-유도된 급성 글루타메이트-유도된 흥분독성 모델에서 DEX의 신경보호 효과와 관련이 있음을 나타내는 이전의 보고와 상충되는 것이 아니다. 따라서, 일 구현예는 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 투여를 포함하는 그의 장애 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이며, 여기서 장애 또는 질환은 염증-관련 신경퇴행성 장애이다.

모르핀의 GC-의존성 효과는 시상하부-뇌하수체-부신(HPA) 축을 활성화시킨다. HPA 축의 활성화는 강한 면역조절 호르몬으로서 GC의 생성물을 증가시킨다(Freier et al., A mechanism of action for morphine-induced immunosuppression: corticosterone mediates morphine-induced suppression of natural killer cell activity. J Pharmacol Exp Ther 270(3): 1127-33 (1994); Mellon et al., Role of central opioid receptor subtypes in morphine-induced alterations in peripheral lymphocyte activity. Brain Res 789(1): 56-67 (1998); 전체 내용이 참고로 포함됨). 따라서, 일 구현예는 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 투여를 포함하는 그의 장애 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이며, 여기서 장애 또는 질환은 아편 의존성이다. 금단이 진행 중인 헤로인 중독자에 대해 120, 240, 및 480 mg/일의 도스의 DEX를 포함하여, 약 500 mg/일 이하의 DEX 투약량이 제안된다. 고용량의 DEX는 심박수, 혈압, 체온, 및 혈장 브로마이드의 온건한 상승을 일으켰다(Cornish et al., A randomized, double-blind, placebo-controlled safety study of high-dose dextromethorphan in methadone-maintained male inpatients. Drug & Alcohol Dependence. 67(2): 177-83 (2002); 전체 내용이 참고로 포함됨). 특히 대만의 한족들 중에, DEX는 서구인과는 상당히 상이한 "덱스트로메토르판 대사 효소 CYP2D6"을 갖는 것이 보고었다(Yeh et al., Analysis of pharmacokinetic parameters for assessment of dextromethorphan metabolic phenotypes. J. Biomed. Sci. 10: 552-564 (2003); 전체 내용이 참고로 포함됨).

현저히 더 높은 인터류킨-6, 인터류킨-8, 및 TNF-알파 수준이 정상 제어군보다 조증 및 우울 에피소드 동안 양극성 장애(BP) 환자에서 나타난다(Kim et al., Alexithymia and Stress Response Patterns among Patients with Depressive Disorders in Korea. Psychiatry Investig. 6(1): 13-8 (2009); O'Brien et al., Cytokine profiles in bipolar affective disorder: focus on acutely ill patients. J Affect Disord. 90(2-3): 263-7 (2006); Brietzke et al., Comparison of cytokine levels in depressed, manic and euthymic patients with bipolar disorder. J Affect Disord. 116(3): 214-7 (2009); 전체 내용이 참고로 포함됨).

BP 환자로부터의 사후 전두 피질에서, IL-1 베타 수용체 및 신경염증 마커의 유도성 산화질소 합성효소(iNOS) 및 c-fos의 상당히 더 높은 단백질 및 mRNA 수준이 발견되었다(Rao et al., Increased excitotoxicity and neuroinflammatory markers in postmortem frontal cortex from bipolar disorder patients. Mol. Psychiatry. 15(4): 384-92 (2010); 전체 내용이 참고로 포함됨). 종합하면, 면역 시스템의 불균형은 신경 염증 반응으로 이어지고, 뇌위축의 진행 및 악화된 BP 증상과 관련이 있을 수 있다. 면역-표적 요법을 사용한 BP 치료는 항우울제 효과를 나타냈다. 예를 들어, 플루옥세틴이 첨가된 경우, 오픈-라벨 아세틸 살리실산은 플루옥세틴 단일요법에 이전에 비반응성이었던 주요 우울증을 가진 개인에서 완화율을 증가시켰다(Mendlewicz et al., Shortened onset of action of antidepressants in major depression using acetylsalicylic acid augmentation: a pilot open-label study. Int. Clin. Psychopharmacol. 21(4): 227-31 (2006); 전체 내용이 참고로 포함됨).

따라서, 기분 안정제와 조합하여 항염증제를 사용하면 BP에 대한 치료 효과가 향상된다. 기분 안정제는 신경발생 및 시냅스 가소성을 촉진하는 상호연결된 세포내 신호전달 경로를 활성화시키는 것으로 나타났다. VPA가 뉴런을 다양한 모욕에 대해 덜 민감하게 하므로, BP 환자에서 뇌 부피의 감소는 발프로에이트(VPA)를 사용한 만성 치료에 의해 크게 억제되어, 신경보호 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌고(Chen et al., Valproate protects dopaminergic neurons in midbrain neuron/glia cultures by stimulating the release of neurotrophic factors from astrocytes. Mol Psychiatry. 11(12):1116-1125 (December 2006); 전체 내용이 참고로 포함됨) 심지어는 성체 설치류 뇌에서 신경발생을 자극한다. VPA는 Bc1-2, 글루코스-조절된 단백질 78(Grp78), 뇌-유래 신경영양 인자(BDNF) 및 열충격 단백질 70과 같은 세포보호 단백질을 유도한다. 나아가, VPA는 신경돌기 성장을 촉진하는 한편, 치료 수준에서의 VPA는 히스톤의 리신 잔기로부터 아세틸 기의 제거를 촉매하여, 국소적인 신경 BDNF 생합성을 촉진하는 효소인 히스톤 데아세틸라제(HDAC)를 저해하는 것으로 보고되었다. 따라서, 일 구현예는 DEX 및 화학식 I의 화합물, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 투여를 포함하는, 그의 장애 또는 질환에 대한 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법이며, 여기서 장애 또는 질환은 BP이다.

또 다른 구현예는, DEX의 부작용을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상체에서 부작용을 감소시키는 방법으로서, 대상체에게:

a. DEX를 투여하는 단계; 및

b. 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예는 치료 유효량의 DEX 및 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경정신병 장애의 치료 방법을 포함한다.

일부 구현예는 DEX 및 화학식 I의 화합물을 공동투여하는 것을 포함하는, 신경정신병 장애의 치료에서 DEX의 치료 특성을 향상시키는 방법을 포함한다.

일부 구현예는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 DEX를 대상체에게 공동투여하는 것을 포함하는, DEX의 광범위한 대사자인 대상체에서 DEX 혈장 수준을 증가시키는 방법을 포함한다.

일부 구현예는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 대사 저해 방법을 포함하며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이고, DEX는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제와 동시에 대상체의 체내에 존재한다.

일부 구현예는 DEX의 제거 반감기(T_1/2)를 증가시키는 것을 포함하는, DEX의 대사 수명 증가 방법을 포함한다. 이들 구현예는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 여기서 대상체는 DEX의 광범위한 대사자이고, DEX는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제와 동시에 대상체의 체내에 존재한다.

일부 구현예는, 5-HT2A 수용체 길항제/ 역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 대상체, 예컨대 통증 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, DEX의 광범위한 대사를 교정하는 방법을 포함한다.

일부 구현예는, 5-HT2A 수용체 길항제/ 역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 DEX의 투여와 함께, 신경정신병 장애에 대한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신병 장애 치료에서 DEX의 치료 특성을 개선시키는 방법을 포함한다.

일부 구현예는, 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 DEX의 조합을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경정신병 장애의 치료 방법을 포함한다.

DEX는 기침 억제제로 사용된다. OTC 모노그래프(Monograph) [21CFR341.74] 하의, FDA의 DEX 제품 라벨링 표시조건에 따라, DEX는 1일 6회(매 4시간), 1일 4회(매 6시간) 또는 1일 3회(매 8시간) 투약되어야 한다.

DEX는 인간의 간에서 신속히 대사된다. 이러한 신속한 간 대사는 광범위한 대사자인 개인에서 전신 약물 노출을 제한할 수 있다. 대상체는 다음과 같을 수 있다: 1) DEX의 광범위한 대사자--DEX를 신속히 대사하는 사람; 2) DEX의 불량 대사자--DEX를 잘 대사하지 못하는 사람; 또는 3) DEX의 중간 대사자--DEX의 대사가 광범위한 대사자와 불량 대사자 사이에 있는 사람. 광범위한 대사자는 또한 초-신속 대사자일 수 있다. DEX의 광범위한 대사자는 인간 개체군의 상당한 부분이다. DEX는 예를 들어, DO로 대사될 수 있다.

동일한 경구 용량의 DEX가 제공되는 경우, DEX의 혈장 수준은 DEX의 광범위한 대사자와 비교하여, 불량 대사자 또는 중간 대사자에서 상당히 더 높다. DEX의 낮은 혈장 농도는 광범위한 대사자 및 가능하게는 DEX의 중간 대사자에 대한 단일 약제로서의 임상적 유용성을 제한할 수 있다. 일부 항우울제, 예컨대 화학식 I의 화합물은 DEX의 대사를 저해하여, 치료 효능을 향상시킬 수 있다. 마찬가지로, 항우울제는 치료 효능의 손실 없이, 1일 2회 대신 1일 1회, 1일 3회 대신 1일 1회, 1일 4회 대신 1일 1회, 1일 3회 대신 1일 2회, 또는 1일 4회 대신 1일 2회과 같이, DEX가 덜 빈번하게 제공될 수 있게 한다.

통증 또는 기타 신경정신병 장애는 치료 유효량의 DEX 및 치료 유효량의 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료될 수 있다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있거나, 또는 증가된 효능으로 치료될 수 있는 신경정신병 장애의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다: 정서장애, 정신과 장애, 대뇌 기능 장애, 운동 장애, 치매, 외상성 뇌 손상, 만성 외상성 뇌병증, PTSD, 운동 뉴런 질환, 신경퇴행성 질환, 발작 장애, 및 두통.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 정서장애는 우울, 주요 우울증, 치료-내성 우울증 및 치료-내성 양극성 우울증, 순환기분장애를 포함한 BP, 계절성 우울증, 조병, 불안 장애, 주의력 결핍 장애(ADD), 과잉행동을 갖는 주의력결핍 장애(ADDH), 및 주의력 결핍/과잉행동 장애(AD/HD), 양극성 및 조증 상태, 강박 장애, 폭식증, 거식증, 비만 또는 체중 증가, 기면증, 만성 피로 증후군, 월경전 증후군, 물질 중독 또는 남용, 니코틴 중독, 심리적-성적 기능부전, 거짓숨뇌감정, 및 감정 불안정성을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

우울증은 기분 변화, 강한 슬픔의 감정, 절망, 생각의 느려짐, 수면 장애, 집중력 손실, 비관적 근심, 동요, 및 자기비하로 나타날 수 있다. 우울증의 신체적 증상은 불면증, 거식증, 체중 손실, 에너지 및 성욕 감소, 무관심, 및 비정상 호르몬 1일주기(circadian) 리듬을 포함할 수 있다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 정신과 장애는, 공포증, 범불안장애, 사회적 불안 장애, 공포 장애, 광장공포증, 강박장애, 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 불안장애; 조증, 조울병, 경조증, 단극성 우울증, 우울증, 후유장애, 신체형(somatoform) 장애, 인격 장애, 정신병, 조현병, 망상장애, 조현정동 장애, 조현형, 공격성, 알츠하이머병에서의 공격성, 동요, 및 알츠하이머병에서의 무관심을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

무관심 또는 동기 손실은 알츠하이머병(AD)에서 가장 일반적인 행동 변화이다. 가벼운 인지 손상에서 심한 알츠하이머병(AD)까지의 인지 스펙트럼 전체에 걸쳐, 그리고 다양한 기타 신경정신병 장애에서 일반적이다. 무관심은 실행 인지 기능부전의 형태를 나타낸다. 무관심 환자는 감소된 일상 기능 및 특정 인지 결핍으로 고통받으며, 더 많은 보살핌의 제공을 위해 가족에게 의존하여, 가족에게 스트레스를 증가시킨다. 무관심은 전두엽 및 피질하부의 병리와 관련된 주요 증후군 중 하나이며, AD에서의 무관심은 전두엽 피질하 네트워크의 구성 요소를 연루하는 다중 신경해부학적 상관관계를 갖는 것으로 보인다.

이러한 일반적인 증후군의 심각한 영향에도 불구하고, 단지 몇몇 수단만이 무관심을 특이적으로 평가하도록 고안되었으며, 이들 수단은 직접적으로 비교되지 않았다. AD에서 무관심의 평가는 임상의가 동기부여의 손실과 인지 감소로 인한 능력의 손실을 구분할 것을 요구한다. 증상의 겹침으로 인해 무관심은 우울증으로 오진될 수 있지만, 현재의 연구에 따르면 무관심은 별개의 증후군인 것으로 나타났다. 무관심을 우울과 구분하는 것은, 이러한 장애가 상이한 개입에 반응하기 때문에 치료에 중요한 영향을 준다.

무관심의 종합 평가 및 감정적 무딤, 진취성 부족, 및 흥미 부족의 개별적인 평가에 대한 등급 척도인, 무관심 인벤토리(IA)는 치매 및 비치매 노인 대상체에서 무관심 증후군, 및 그 대상체의 이들 증상에 대한 자각의 몇몇 척도를 평가하기 위한 신뢰할만한 방법이다. IA는 신경정신병 인벤토리 무관심 도메인에서와 같이 효과적으로 무관심을 평가한다(Robert et al., The Apathy Inventory: assessment of apathy and awareness in Alzheimer's disease, Parkinson's disease and mild cognitive impairment, the Journal of Geriatric Psychiatry, Volume 17, Issue 12, Pages 1099-1105 (December 2002); Landes et al., Apathy in Alzheimer's disease, the Journal of American Geriatric Society, Volume 49, Issue 12, Pages 1700-1707 (December 2001); Malloy et al., Apathy and Its Treatment in Alzheimer's disease and Other Dementias, Psychiatric Times, Vol. XXII, Issue 13 (November 01, 2005); 전체 내용이 참고로 포함됨). 무관심은 전두피질, 시상, 선조체 및 편도체와 같은 뇌의 하나 이상의 영역에 대한 손상의 결과일 수 있다. 대부분의 경우, 전두엽 또는 전두엽과 연결되어 있는 피질하부 핵에 대한 직접적인 손상은 무관심을 유발한다. 알츠하이머병과 관련된 무관심은 치료가 매우 어렵다. 항우울제, SSRI, 정신자극제, 아세틸콜린에스테라제 저해제 등은 무관심을 단지 일정 정도로만 완화시켰다.

따라서, 본 발명의 일 구현예는 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 조합; 및 하나 이상의 항우울제, SSRI, 정신자극제, 아세틸콜린에스테라제 저해제, 도파민 약제이다. 또 다른 구현예는 DEX 및 화학식 I, 또는 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™, 및 도네페질, 메만틴, 아만타니딘, 부프로피온, 로피니롤, 메틸페니데이트, 암페타민, 모다피닐, 메트리포네이트, 타크린, 갈란타민, 리바스티그민, 네피라세탐, 은행나무 추출물 등 중 하나 이상의 조합이다(Ruthirakuhan et al., Pharmacological interventions for apathy in Alzheimer's disease (Protocol), Cochran Database of Systemic Studies, 2016, Issue 5. Art. No.: CD012197, Published by John Wiley & Sons, Ltd.; Pharmacological and Nonpharmacological Treatment for Apathy in Alzheimer Disease: A Systematic Review Across Modalities, Journal of Geriatric Psychiatry and Neurology, Vol 30, Issue 1, 2017; 참고문헌은 전체 내용이 참고로 포함됨).

아세틸콜린에스테라제는 중추 콜린성 경로의 가장 현저한 구성성분 중 하나이다. 이는 가수분해를 통해 아세틸콜린의 시냅스성 작용을 종결시키고, 전달물질 재순환에 필요한 콜린 모이어티를 생성한다. 알츠하이머병(AD)의 발병기전은 뇌 신경전달물질 아세틸콜린의 결핍과 관련이 있다. 아세틸콜린에스테라제 저해제(AChEI)의 효능은 아세틸콜린-매개 뉴런의 뉴런 전달로의 증강을 통해 달성된다. 이는 아세틸콜린에스테라제에 의한 가수분해의 가역적 저해를 통해 아세틸콜린의 농도를 증가시킴으로써 달성된다(USFDA Reference ID: 3096907; Guidance on Donepezil Hydrochloride, Finalized Aug 2017, 전체 내용이 참고로 포함됨).

따라서 일 구현예에서, 조성물은 AChI, 예컨대 2-((1-벤질피페리딘-4-일)메틸)-5,6-디메톡시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(도네페질), (S)-3-(1-(디메틸아미노)에틸)페닐 에틸(메틸) 카바메이트(리바스티그민), 디메틸 (2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트(메트리포네이트), 디메틸 (2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트(메트리포네이트), (4aS,6R,8aS)-3-메톡시-11-메틸-4a,5,9,10,11,12-헥사하이드로-6H-벤조[2,3]벤조푸로[4,3-cd]아제핀-6-올(갈란타민), 및 1,2,3,4-테트라하이드로아크리딘-9-아민(타크린), O,S-디메틸아세틸포스포아미도티오에이트, O,O-디메틸S-((4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)포스포로디티오에이트, 2,2-디메틸-2,3-디하이드로벤조푸란-7-일 메틸카바메이트, S-(((4-클로로페닐)티오)메틸) O,O-디에틸 포스포로디티오에이트, 2-클로로-1-(2,4-디클로로페닐)비닐 디에틸 포스페이트, O,O-디에틸 O-(3,5,6-트리클로로피리딘-2-일)포스포로티오에이트, O-(3-클로로-4-메틸-2-옥소-2H-크로멘-7-일) O,O-디에틸포스포로티오에이트, 1-페닐에틸 (E)-3-((디메톡시포스포릴)옥시)부트-2-에노에이트,4-(tert-부틸)-2-클로로페닐메틸 메틸포스포라미데이트, O,O-디에틸 O-(2-(에틸티오)에틸)포스포로티오에이트, O,O-디에틸 S-(2-(에틸티오)에틸)포스포로티오에이트, O,O-디에틸 O-(2-이소프로필-6-메틸피리미딘-4-일)포스포로티오에이트, 2,2-디클로로비닐 디메틸 포스페이트, (E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일 디메틸 포스페이트, O,O-디메틸S-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)포스포로디티오에이트, S,S'-(1,4-디옥산-2,3-디일) O,O,O',O'-테트라에틸 비스(포스포로디티오에이트), O,O-디에틸 S-(2-(에틸티오)에틸)포스포로디티오에이트, O-에틸O-(4-니트로페닐) 페닐포스포노티오에이트, O,O,O',O'-테트라에틸 S,S'-메틸렌 비스(포스포로디티오에이트), O-에틸S,S-디프로필 포스포로디티오에이트, O-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐) O,O-디메틸포스포로티오에이트, O-(4-(N,N-디메틸설파모일)페닐) O,O-디메틸포스포로티오에이트, 에틸 (3-메틸-4-(메틸티오)페닐) 이소프로필포스포아미데이트, O,O-디메틸O-(3-메틸-4-니트로페닐)포스포로티오에이트, O-에틸S-페닐 에틸포스포노디티오에이트, 이소프로필2-((에톡시(이소프로필아미노)포스포로티오일)옥시)벤조에이트, 디에틸 2-((디메톡시포스포로티오일)티오)숙시네이트, O,S-디메틸포스포라미도티오에이트, O,S-디메틸포스포라미도티오에이트, S-((5-메톡시-2-옥소-1,3,4-티아디아졸-3(2H)-일)메틸) O,O-디메틸포스포로디티오에이트, 메틸 3-((디메톡시포스포릴)옥시)부트-2-에노에이트, (E)-디메틸(4-(메틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일) 포스페이트, 1,2-디브로모-2,2-디클로로에틸디메틸 포스페이트, 이소프로필(S)-메틸포스포노플루오리데이트, 3,3-디메틸부탄-2-일 (S)-메틸포스포노플루오리데이트, O,O-디에틸 O-(4-니트로페닐)포스포로티오에이트, S-(2-(에티닐설피닐)에틸) O,O-디메틸포스포로티오에이트, O,O-디에틸 S-((에틸티오)메틸)포스포로디티오에이트, S-((6-클로로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸) O,O-디에틸 포스포로디티오에이트, S-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸) O,O-디메틸포스포로디티오에이트, (E)-3-클로로-4-(디에틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일 디메틸 포스페이트, O,O,O',O'-테트라메틸 O,O'-(티오비스(4,1-페닐렌)) 비스(포스포로티오에이트), 테트라에틸 디포스페이트, S-((tert-부틸티오)메틸) O,O-디에틸 포스포로디티오에이트, 2-클로로-1-(2,4,5-트리클로로페닐)비닐디메틸 포스페이트, 및 디메틸 (2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 유도체, 대사 산물, 유사체 또는 염을 포함한다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 물질 남용 및 중독은, 약물 의존성, 코카인에 대한 중독, 정신자극제(예를 들어, 크랙(crack), 코카인, 각성제, 메타암페타민(meth)), 니코틴, 알코올, 아편, 불안완화제 및 최면 약물, 대마초(마리화나), 암페타민, 환각제, 펜시클리딘, 휘발성 용매, 및 휘발성 아질산염을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 니코틴 중독은, 담배, 시가 및/또는 파이프 흡연과 같은 알려진 모든 형태의 니코틴 중독, 및 씹는 담배에 대한 중독을 포함한다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 대뇌 기능 장애는, 지능적 결손을 포함하는 장애, 예컨대 혈관성 치매, 알츠하이머 유형 치매, 루이소체 치매, 전측두엽 변성, 기억 손실, 기억상실증/건망증, 뇌전증, 의식 장애, 혼수 상태, 집중력 저하, 언어 장애, 목소리 경련, 파킨슨병, 레녹스-가스토(Lennox-Gastaut) 증후군, 자폐증, 과운동증후군 및 조현병을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 대뇌 기능 장애는 또한 증상이 의식 장애, 치매, 혼수, 집중력 저하, 무관심 및 언어 장애를 포함하는, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌출혈, 뇌동맥경화증, 뇌정맥 혈전증, 두부 외상 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는, 대뇌혈관 질환에 의해 발생된 장애를 포함한다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 운동 장애는 정좌불능, 무동증, 연합 운동, 무정위운동(athetosis), 운동실조, 발리즘(ballismus), 편무도병(hemiballismus), 서동(bradykinesia), 뇌성마비, 무도증, 헌팅턴병, 류마티스 무도증, 시드남 무도병(Sydenham's chorea), 이상 운동증, 지연성 운동장애(tardive dyskinesia), 근긴장이상, 본태성 안검연축(blepharospasm), 연축사경(spasmodic torticollis), 도파민반응성 근긴장이상, 파킨슨병, 하지불안증후군(RLS), 떨림, 수전증, 뚜렛 증후군, 및 윌슨병을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 치매는 알츠하이머병, 파킨슨병, 혈관선 치매, 루이소체 치매, 혼합 치매, 전측두엽 치매, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob), 정상뇌압뇌수종, 헌팅턴병, 베르니케-코르사코프(Wernicke-Korsakoff) 증후군, 및 전측두엽 엽상 퇴행(FTLD)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 운동 뉴런 질환은 근위축성 측색 경화증(ALS), 진행성 구마비, 원발성 측삭 경화증(PLS), 진행성 근위축, 후-소아마비 증후군(PPS), 척수성 근위축(SMA), 척수성 운동 위축, 태이-새크스(Tay-Sach's)병, 샌드호프(Sandhoff) 병, 및 유전성 강직성 하반신 마비를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 신경퇴행성 질환은 알츠하이머병, 프리온 관련 질환, 소뇌실조증, 척수소뇌실조증(SCA), 척수성 근위축(SMA), 숨뇌근육 위축, 프리드리히 운동실조증, 헌팅턴병, 루이소체 질환, 파킨슨병, 근위축성 측색 경화증(ALS 또는 루게릭병), 다발성 경화증(MS), 다계통 위축, 샤이-드레거(Shy-Drager) 증후군, 피질기저 퇴화, 진행성 핵상 마비, 윌슨병, 멘케스병, 부신백질이영양증, 하부피질 경색증 및 백색질뇌병증을 갖는 뇌 상염색체성 우성 동맥 질환(카다실(CADASIL)), 근디스트로피, 샤르코-마리-투쓰(Charcot-Marie-Tooth) 병(CMT), 가족성 강직성 하반신 마비, 신경섬유종증, 올리보폰틴(olivopontine) 뇌위축증 또는 퇴행, 선조체 흑질변성(striatonigral degeneration), 길랑-바레 증후군, 및 강직성 하반신 마비를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 발작 장애는, 비제한적으로, 간질 발작, 비간질성 발작, 뇌전증, 열성 발작; 비제한적으로, 단순 부분 발작, 잭소니안(Jacksonian) 발작, 복합 부분 발작, 및 지속성 부분 간질을 포함하는 부분 발작; 비제한적으로, 강직간대 발작, 소발작, 무긴장 발작, 근간대발작, 소아 근간대발작, 및 영아 연축을 포함하는 전신 발작; 및 간질중첩증을 포함한다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합에 의해 치료될 수 있는 두통의 유형은 편두통, 3차신경성 두통(cephalgia), 긴장, 및 빙-호튼-증후군을 포함하는 군집성 두통을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이들 화합물 중 임의의 것의 유도체, 대사산물 또는 전구 약물의 조합에 의해 치료될 수 있는 기타 신경계 장애는, 레트(Rett) 증후군, 자폐증, 이명, 의식 장애, 성적 기능장애, 다루기 힘든 기침, 기면증, 탈력 발작; 비제한적으로, 외전형 경련성 발성장애, 내전형 경련성 발성장애, 근육 긴장 발성장애, 및 음성 떨림을 포함하는, 제어되지 않은 후두근육 경련으로 인한, 목소리 장애; 당뇨병성 말초신경염, 화학치료-유도된 신경독성, 예컨대 메토트렉세이트 신경독성; 비제한적으로, 복압성 요실금, 절박요실금, 및 대변 실금을 포함한 실금; 및 발기부전을 포함한다.

DEX의 통증 완화 특성은, DEX를 사용하여, DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물, 이들 화합물들의 임의의 대사 산물, 유도체, 또는 전구약물을 공동투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 향상될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 통증 완화 특성은, DEX를 화학식 I의 화합물과 공동투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 향상될 수 있다.

이들 방법은 근골격성 통증, 신경병성 통증, 암-관련 통증, 급성 통증, 통각수용 통증 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 임의의 통증을 치료하거나 경감시키기 위해 사용될 수 있다.

근골격성 통증의 예는 요통(즉, 요천추부 통증), 원발성 월경통, 및 관절염성 통증, 예컨대 류마티스 관절염과 관련된 통증, 소아 류마티스 관절염, 골관절염, 골관절증, 강직성 척추염을 포함한 축형 척추관절염 등을 포함한다.

일부 구현예에서, DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 조합이 만성 근골격성 통증의 치료에 사용된다.

신경성 통증의 예는 특발성 및 당뇨성 말초 신경병증, 대상포진후 신경통, 3차 신경통, 단일신경근병증(monoradiculopathies), 환상진통, 중추성 통증 등을 포함한다. 신경성 통증의 기타 원인은 암 관련 통증, 요추 신경근 압박, 척수 손상, 뇌졸중 후 통증, 중추 다발성 경화증 통증, HIV-연관 신경통, 및 방사선 치료 또는 화학 치료 연관 신경병증 등을 포함한다.

용어 "치료하는" 또는 "치료"는 인간 또는 기타 동물에서 질병의 진단, 경화, 완화, 치료, 또는 예방, 또는 그렇지 않으면 사람 또는 기타 동물의 신체의 구조 또는 임의의 기능에 영향을 주는 임의의 활성을 포함한다.

DEX의 치료 특성을 개선시키기 위해 임의의 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제를 DEX와 조합하여 사용할 수 있다. DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제는 별도의 조성물 또는 제형으로 투여될 수 있거나, 단일 조성물 또는 둘 모두를 포함하는 제형으로 투여될 수 있다.

DEX와 공동투여될 수 있는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제는, 화학식 I의 화합물, 클로미프라민, 독세핀, 플루옥세틴, 미안세린, 이미프라민, 2-클로로이미프라민, 아미트립틸린, 아목사핀, 데시프라민, 프로트립틸린, 트리미프라민, 노르트립틸린, 마프로틸린, 페넬진, 이소카르복사지드, 트라닐사이프로민, 파록세틴, 트라조돈, 시탈로프램, 세트랄린, 아릴옥시 인다나민, 베낙티진, 에시탈로프램, 플루복사민, 벤라팍신, 데스벤라팍신, 둘록세틴, 미르타자핀, 네파조돈, 셀레길린, 시부트라민, 밀나시프란, 테소펜신, 브라소펜신, 모클로베미드, 라사길린, 니알라미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 부트립틸린, 도술레핀, 디벤제핀, 이프린돌, 로페프라민, 오피프라몰, 노르플루옥세틴, 다폭세틴 등, 또는 이들 화합물의 임의의 것의 대사 산물 또는 전구 약물, 또는 이들 화합물의 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

화학식 I의 화합물과 DEX와의 조합은, 그렇지 않으면 어느 하나의 성분을 단독 투여함으로써 달성될 것보다 더 큰 효능, 예컨대 더 큰 통증 경감을 제공할 수 있다. 광범위한 대사자에서, DEX는 신속하게 그리고 광범위하게 대사될 수 있으며, 이는 고용량에서도 낮은 전신 노출을 수득한다. 화학식 I의 화합물은 항우울제 및 진통제 특성을 갖는 것 외에, DEX 대사의 저해제이다. 화학식 I의 화합물, 유도체, 대사 산물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 대사 산물은 또한 DEX 대사의 저해제이다. 따라서, 체내에서 신속히 전환되는(예컨대 염, 수화물, 용매화물, 다형체 등) 화학식 I의 화합물의 형태를 포함하는 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물의 전구약물이다.

상기 설명된 것과 같이, 이러한 저해는 DEX 혈장 수준을 증가시킬 수 있어서, 통증을 포함한 신경계 장애, 우울증, 금연 등의 완화와 같은 부가적인 또는 상승적 효능을 야기한다. 따라서, DEX 대사의 저해는 조합의 많은 잠재적인 이익 중 단지 하나이며, DEX의 화학식 I의 화합물과의 공동투여는 이에 의해 많은 상태에 대하여 화학식 I의 화합물의 효능을 향상시킬 수 있다. DEX의 화학식 I의 화합물과의 공동투여는 또한 많은 상태에 대하여 화학식 I의 화합물의 진정 특성을 향상시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물과 DEX의 공동투여는 많은 상태에 대하여 화학식 I의 화합물의 항우울 특성을, 작용의 더욱 빠른 개시를 포함하여, 향상시킬 수 있다.

DEX와 화학식 I의 화합물의 공동투여의 또 다른 잠재적인 이점은 졸림 또는 혼동과 같은 DEX에 의한 치료와 관련된 부작용에 대한 가능성을 감소시키는 데 유용할 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어 DEX로 치료된 결과로 부작용을 경험할 위험이 있는 대상체에서 유용할 수 있다.

DEX와 화학식 I의 화합물의 공동투여의 또 다른 잠재적인 이점은 화학식 I의 화합물에 의한 치료와 관련된 부작용, 예컨대 발작에 대한 가능성을 감소시키는 데 유용할 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어 화학식 I의 화합물로 치료된 결과로 부작용을 경험할 위험이 있는 대상체에서 유용할 수 있다.

DEX, 화학식 I의 화합물에 관하여, 공동투여는 이들 화합물 중 임의의 것과 관련된 중추 신경계 부작용, 위장관 문제, 또는 기타 유형의 부작용을 감소시킬 수 있다. 중추 신경계(CNS) 부작용은 신경과민, 현기증, 불면, 어지러움, 떨림, 환각, 경련, CNS 우울, 공포, 불안, 두통, 증가된 자극과민성 또는 흥분, 이명, 졸음, 현기증, 진정, 반수상태, 혼동, 방향감각 상실, 무기력, 운동실조증, 피곤, 도취감, 신경과민, 불면증, 수면 장애, 경련 발작, 병적 흥분, 긴장증적 사애, 히스테리, 환각, 망상, 편집증, 두통 및/또는 편두통, 및 추체외로(extrapyramidal) 증상, 예컨대 안구운동 발작, 사경증, 과잉 민감성, 증가된 근긴장도, 운동실조, 및 혀 돌출을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

위장관 부작용은 메스꺼움, 구토, 복통, 연하곤란, 설사, 복부 팽만, 헛배부름(flatulence), 출혈성 위궤양, 묽은 변, 변비, 복부 통증, 속쓰림, 가스, 식욕 부진, 위 만복감, 소화불량, 팽만감(bloating), 위산과다, 구강 건조증, 위장관 장애, 및 위통을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물의 공동투여는 두 화합물이 동일한 제형으로 투여되는 것을 반드시 필요로 하지는 않는다. 예를 들어, 두 화합물은 단일 제형으로 투여될 수 있거나, 이들은 2개의 별개의 제형으로 투여될 수 있다. 또한 두 화합물은 동시에 투여될 수 있지만, 이는 필요한 것은 아니다. 화합물은 공동투여에 의한 치료가 수행되는 시간의 적어도 일부 동안 두 화합물이 인체 내에 동시에 존재하는 한 상이한 시간에 제공될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 DEX의 조합의 공동투여는 통증 완화 특성을 초래한다. 예를 들어, 조합은 화학식 I의 화합물 단독 또는 DEX 단독에 비하여, 잠재적으로 더 빠른 작용의 개시를 포함하여, 개선된 통증 완화 특성을 가질 수 있다.

일부 구현예에서, 조합은, 화학식 I의 화합물 단독과 비교하여, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 적어도 100%, 약 500% 이하 또는 1000% 이하, 약 0.5% 내지 약 1000%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 110%, 약 110% 내지 약 120%, 약 120% 내지 약 130%, 약 130% 내지 약 140%, 약 140% 내지 약 150%, 약 150% 내지 약 160%, 약 160% 내지 약 170%, 약 170% 내지 약 180%, 약 180% 내지 약 190%, 약 190% 내지 약 200%, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 통증 완화 양으로, 개선된 통증 완화 특성을 가질 수 있다.

일부 구현예에서, 조합은, DEX 단독과 비교하여, 적어도 약 0.5%, 적어도 약 1%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 50%, 적어도 100%, 약 500% 이하 또는 1000% 이하, 약 0.5% 내지 약 1000%, 약 10% 내지 약 20%, 약 20% 내지 약 30%, 약 30% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 60%, 약 60% 내지 약 70%, 약 70% 내지 약 80%, 약 80% 내지 약 90%, 약 90% 내지 약 100%, 약 100% 내지 약 110%, 약 110% 내지 약 120%, 약 120% 내지 약 130%, 약 130% 내지 약 140%, 약 140% 내지 약 150%, 약 150% 내지 약 160%, 약 160% 내지 약 170%, 약 170% 내지 약 180%, 약 180% 내지 약 190%, 약 190% 내지 약 200%, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 통증 완화 양으로, 개선된 통증 완화 특성을 가질 수 있다.

달리 나타내지 않는 경우, 본 명세서에서 화합물에 대한 임의의 언급, 예컨대 DEX, 구조, 이름 또는 임의의 다른 수단에 의한 화학식 I의 화합물은, 약학적으로 허용가능한 염; 대안적인 고체 형태, 예컨대 다형체, 용매화물, 수화물; 호변체; 중수소-변성된 화합물, 예컨대 중수소-변성된 DEX 및 화학식 I의 화합물; 또는 화합물이 본 명세서에 설명된 것과 같이 사용되는 조건 하에서 본 명세서에 설명된 화합물로 신속히 전환될 수 있는 임의의 화학종을 포함한다. 중수소 변성된 DEX 및 화학식 I의 화합물의 예는 하기에 나타낸 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

제형 또는 조성물은 DEX 및 단독으로 또는 비히클 내에서 DEX의 대사를 저해하는 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물의 블렌드 또는 혼합물일 수 있다. 예를 들어, DEX 및 화학식 I의 화합물은 서로 분산될 수 있거나, 비히클 내에서 함께 분산될 수 있다. 분산액은 작은 개별 입자들이 실질적으로 하나의 화합물인 고체 물질의 혼합물을 포함할 수 있지만, 2개의 상이한 약물의 두 분말이 고체 비히클 물질과 블렌딩되고, 블렌딩이 고체 형태로 수행되는 경우에 발생할 수 있는 것과 같이, 작은 입자들이 서로 내에 분산된다. 일부 구현예에서, DEX 및 화학식 I의 화합물은 조성물 또는 제형 내에 실질적으로 균일하게 분산될 수 있다. 대안적으로, DEX 및 화학식 I의 화합물은 조성물 또는 제형 내 별개의 도메인 또는 상으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 하나의 약물은 코팅 내에 존재할 수 있으며, 또 다른 약물은 코팅 내 코어 중에 존재할 수 있다. 예를 들어, 하나의 약물은 서방형으로 제제화될 수 있으며, 또 다른 약물은 즉시 방출용으로 제제화될 수 있다.

일부 구현예는 서방형을 제공하는 형태로 화학식 I의 화합물 및 즉시 방출을 제공하는 형태로 또는 그 역으로 DEX를 함유하는 정제의 투여를 포함한다. 화학식 I의 화합물의 서방형이 달성될 수 있는 많은 방식이 존재하지만, 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 히드록시프로필 메틸셀룰로스와 조합된다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물 염산염의 입자는 미세결정성 셀룰로스 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, METHOCEL™)와 블렌드되어 블렌드된 분말의 혼합물을 형성할 수 있다. 이는 이어서 단일 정제 내 즉시 방출 DEX와 조합될 수 있다.

DEX 및/또는 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 2005]에서 설명된 바와 같이, 투여의 선택된 경로 및 표준 약학 실무에 기초하여 선택된 약학 담체와 조합될 수 있다. 활성 성분 및 담체의 상대적 비율은 예를 들어, 화합물의 수용성 및 화학적 성질, 투여의 선택된 경로 및 표준 약학 실무에 의해 결정될 수 있다.

치료 화합물은 활성 약제(들)과 환자의 신체에서 원하는 작용 부위(들)과 접촉시킬 수 있는 임의의 수단에 의해 투여될 수 있다. 화합물은, 개별 치료제로서 또는 치료제들의 조합으로서, 약품과 함께 사용하기 위해 이용가능한 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 이들은 약학 조성물 내 단독 활성제로서 투여될 수 있거나, 다른 치료 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.

치료제 화합물은 선택된 투여 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구에 적합화된 다양한 형태로 대상체에게 투여될 수 있다. 이와 관련하여 비경구 투여는 다음 경로에 의한 투여를 포함한다: 경피, 안과, 설하 및 협측을 포함하는 정맥내, 근육내, 피하, 안내, 활액내, 상피내; 흡입, 에어로졸 및 직장 전신을 통한 안과, 피부, 안구, 직장 및 비강 흡입을 포함하여 국소적으로.

DEX 대 화학식 I의 화합물의 비율은 매우 다양할 수 있다. 일부 구현예에서, DEX 대 화학식 I의 화합물의 중량비는 약 0.1 내지 약 10, 약 0.1 내지 약 2, 약 0.2 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.5, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.2 내지 약 0.4, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.7, 약 0.8 내지 약 1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.6, 약 0.9, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 비일 수 있다. 0.1의 비율은 DEX의 중량이 화학식 I의 화합물의 중량의 1/10인 것을 나타낸다. 10의 비율은 DEX 중량이 화학식 I의 화합물의 중량의 10배인 것을 나타낸다.

치료 조성물 중 DEX의 양은 다양할 수 있다. 예를 들어, 일부 액체 조성물은 약 0.0001%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 0.01%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 0.01% 내지 약 10%(w/v), 약 0.001%(w/v) 내지 약 1%(w/v), 약 0.1%(w/v) 내지 약 0.5%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 약 3%(w/v), 약 3%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 7%(w/v), 약 7%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 15%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 20%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 30%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 또는 약 40%(w/v) 내지 약 50%(w/v)의 DEX를 포함할 수 있다.

일부 액체 제형은 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 350 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 42 mg, 약 42 mg 내지 약 44 mg, 약 44 mg 내지 약 46 mg, 약 46 mg 내지 약 48 mg, 약 48 mg 내지 약 50 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 110 mg 내지 약 130 mg, 약 170 mg 내지 약 190 mg, 약 45 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 DEX, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양의 DEX를 함유할 수 있다.

일부 고체 조성물은 적어도 약 5%(w/w), 적어도 약 10%(w/w), 적어도 약 20%(w/w), 적어도 약 50%(w/w), 적어도 약 70%(w/w), 적어도 약 80%, 약 10%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 10%(w/w) 내지 약 20%(w/w), 약 20%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 40%(w/w), 약 40%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 60%(w/w), 약 70%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 또는 약 80%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 DEX를 포함할 수 있다.

일부 고체 제형은 약 10 mg 내지 약 500 mg, 약 30 mg 내지 약 350 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 40 mg 내지 약 42 mg, 약 42 mg 내지 약 44 mg, 약 44 mg 내지 약 46 mg, 약 46 mg 내지 약 48 mg, 약 48 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 70 mg, 약 80 mg 내지 약 100 mg, 약 110 mg 내지 약 130 mg, 약 170 mg 내지 약 190 mg, 약 60 mg, 약 90 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 DEX, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양의 DEX를 함유할 수 있다.

치료 조성물 중 화학식 I의 화합물의 양은 다양할 수 있다. DEX의 혈장 수준 증가가 바람직한 경우, 화학식 I의 화합물은 DEX의 혈장 수준을 증가시키는 양으로 투여되어야 한다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 대상체에서 DEX의 혈장 농도가, 8일에, 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX의 혈장 농도의 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 적어도 약 60배, 적어도 약 70배, 또는 적어도 약 80배를 야기하는 양으로 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 투약 시점으로부터 곡선 아래의 12시간 면적(AUC_0-12), 또는 8일에 DEX의 투약 후 12시간 동안 대상체에서의 평균 혈장 농도(C_avg)가, 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX의 혈장 농도의 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 적어도 약 40배, 적어도 약 50배, 적어도 약 60배, 적어도 약 70배, 또는 적어도 약 80배를 야기하는 양으로 대상체에게 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 대상체에서 8일에 DEX의 최대 혈장 농도(C_max)가, 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX의 혈장 농도의 적어도 약 2배, 적어도 약 5배, 적어도 약 10배, 적어도 약 15배, 적어도 약 20배, 적어도 약 30배, 또는 적어도 약 40배를 야기하는 양으로 대상체에게 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 공동투여의 경우, DEX 혈장 수준의 증가는, 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX와 비교하여, 화학식 I의 화합물이 투여된 1일차에 일어날 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 투여된 1일차의 DEX 혈장 수준은, 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 수준의 적어도 약 1.5배, 적어도 약 적어도 2배, 적어도 약 2.5배, 적어도 약 3배, 적어도 약 4배, 적어도 약 5배, 적어도 약 6배, 적어도 약 7배, 적어도 약 8배, 적어도 약 9배, 또는 적어도 약 10배일 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물이 투여된 1일차의 DEX AUC는 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 AUC의 적어도 두 배일 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물이 투여된 1일차의 DEX C_max는 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 C_max의 적어도 두 배일 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물이 투여된 1일차의 DEX의 트로프 수준(예를 들어, 투여한지 12시간 후의 혈장 수준)은 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 트로프 수준의 적어도 두 배일 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 DEX를 사용한 치료의 적어도 2일 중 1일차에 투여되며, 여기서 DO 혈장 수준의 감소는, 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX와 비교하여, 화학식 I의 화합물 및 DEX가 공동투여된 1일차에 발생한다. 예를 들어, 1일차의 DO 혈장 수준은 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 DO 혈장 수준과 비교하여, 적어도 5% 감소될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 DEX는 적어도 연속 5일 동안 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여되며, 여기서 5일차에, DEX 혈장 수준은, 연속 5일 동안 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX 투여함으로써 달성될 DEX 혈장 수준보다 더 높다. 예를 들어, 5일차(예를 들어, 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)의 DEX 혈장 수준은, 연속 5일 동안 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 수준의 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 40배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 65배, 또는 약 500배 이하일 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 DEX는 적어도 연속 6일 동안 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여되며, 여기서 6일차에, DEX 혈장 수준은, 연속 6일 동안 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 DEX 혈장 수준보다 더 높다. 예를 들어, 6일차(예를 들어, 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)의 DEX 혈장 수준은, 연속 6일 동안 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 수준의, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 75배, 또는 약 500배 이하일 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 DEX는 적어도 연속 7일 동안 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여되며, 여기서 7일차에, DEX 혈장 수준은, 연속 7일 동안 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 DEX 혈장 수준보다 더 높다. 예를 들어, 7일차(예를 들어, 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)의 DEX 혈장 수준은, 연속 7일 동안 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 수준의, 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 또는 약 500배 이하일 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 DEX는 적어도 연속 8일 동안 공동투여되며, 여기서 8일차에, DEX와 화학식 I의 화합물을 공동투여 후 예를 들어 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간에, DEX는 연속 8일 동안 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 혈장 수준의 적어도 5배, 적어도 10배, 적어도 20배, 적어도 30배, 적어도 50배, 적어도 60배, 적어도 70배, 적어도 80배, 적어도 90배, 적어도 100배, 또는 약 1,000배 이하의 혈장 수준을 갖는다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 및 DEX는 적어도 연속 8일 동안 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 공동투여되며, 여기서 8일차에, DO 혈장 수준은, 연속 8일 동안 화학식 I의 화합물 없이 투여된 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 DO 혈장 수준보다 더 낮다. 예를 들어, 8일차(예를 들어, 투여 후 0시간, 1시간, 3시간, 6시간, 또는 12시간)의 DO 혈장 수준은, 연속 8일 동안 화학식 I의 화합물 없이 동일한 양의 DEX를 투여함으로써 달성될 DO 혈장 수준과 비교하여, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50% 감소될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 대상체에서 화학식 I의 화합물의 AUC_0-12가, 8일차에, 적어도 약 100 nghr/mL, 적어도 약 200 nghr/mL, 적어도 약 500 nghr/mL, 적어도 약 600 nghr/mL, 적어도 약 700 nghr/mL, 적어도 약 800 nghr/mL, 적어도 약 900 nghr/mL, 적어도 약 1,000 nghr/mL, 적어도 약 1,200 nghr/mL, 적어도 1,600 nghr/mL, 또는 약 15,000 nghr/mL 이하를 야기하는 양으로 대상체에게 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 대상체에서 화학식 I의 화합물의 C_avg가 8일차에 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 40 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 70 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 120 ng/mL, 또는 약 1,500 ng/mL 이하를 야기하는 양으로 대상체에게 투여될 수 있다.

일부 액체 조성물은, 약 0.0001%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 0.01%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 0.01% 내지 약 10%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 약 3%(w/v), 약 3%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 7%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 7%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 15%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 20%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 30%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 또는 약 40%(w/v) 내지 약 50%(w/v)의 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.

일부 액체 제형은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 90 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 105 mg 내지 약 200 mg, 약 110 mg 내지 약 140 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 280 mg 내지 약 320 mg, 약 200 mg, 약 150 mg, 또는 약 300 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.

일부 고체 조성물은 적어도 약 5%(w/w), 적어도 약 10%(w/w), 적어도 약 20%(w/w), 적어도 약 50%(w/w), 적어도 약 70%(w/w), 적어도 약 80%, 약 10%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 10%(w/w) 내지 약 20%(w/w), 약 20%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 40%(w/w), 약 40%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 60%(w/w), 약 70%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 또는 약 80%(w/w) 내지 약 90%(w/w)의 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다.

일부 고체 제형은 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 40 mg 내지 약 90 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 105 mg 내지 약 200 mg, 약 110 mg 내지 약 140 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 180 mg 내지 약 220 mg, 약 280 mg 내지 약 320 mg, 약 200 mg, 약 150 mg, 또는 약 300 mg의 화학식 I의 화합물, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양의 화학식 I의 화합물을 함유할 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은, 약 0.1 μM 내지 약 10 μM, 약 0.1 μM 내지 약 5 μM, 약 0.2 μM 내지 약 3 μM, 0.1 μM 내지 약 1 μM, 약 0.2 μM 내지 약 2 μM, 1 μM 내지 약 10 μM, 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 2 μM 내지 약 3 μM, 또는 약 2.8 μM 내지 약 3 μM, 약 1.5 μM 내지 약 2 μM, 약 4.5 μM 내지 약 5 μM, 약 2.5 μM 내지 약 3 μM, 약 1.8 μM, 약 4.8 μM, 약 2.9 μM, 약 2.8 μM의 혈장 수준 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 혈장 수준의 화학식 I의 화합물을 야기하는 도스로 투여된다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 8일차에, 대상체에서 화학식 I의 화합물의 AUC_0-12가 적어도 약 200 nghr/mL, 적어도 약 400 nghr/mL, 적어도 약 700 nghr/mL, 적어도 약 1,000 nghr/mL, 적어도 약 3,000 nghr/mL, 적어도 약 7,000 nghr/mL, 적어도 약 10,000 nghr/mL, 적어도 약 15,000 nghr/mL, 적어도 약 20,000 nghr/mL, 적어도 약 30,000 nghr/mL, 약 50,000 nghr/mL 이하, 약 150,000 nghr/mL 이하, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 AUC를 야기하는 양으로, 대상체에게 투여될 수 있다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 8일차에, 대상체에서 화학식 I의 화합물의 C_max가 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 60 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 약 1,000 ng/mL 이하, 적어도 약 4,000 ng/mL, 약 10,000 ng/mL 이하, 약 50,000 ng/mL 이하, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 C_max를 야기하는 양으로, 대상체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 8일차에, 대상체에서 화학식 I의 화합물의 C_avg가 적어도 약 20 ng/mL, 적어도 약 30 ng/mL, 적어도 약 50 ng/mL, 적어도 약 80 ng/mL, 적어도 약 90 ng/mL, 적어도 약 100 ng/mL, 적어도 약 150 ng/mL, 적어도 약 200 ng/mL, 적어도 약 300 ng/mL, 약 1,000 ng/mL 이하, 약 5,000 ng/mL 이하, 약 30,000 ng/mL 이하, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 C_avg를 야기하는 양으로, 대상체에게 투여된다.

DEX 및 화학식 I의 화합물 둘 모두를 포함하는 조성물의 경우, 일부 액체는 약 0.0001%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 약 0.01%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 0.01% 내지 약 10%(w/v), 약 1%(w/v) 내지 약 3%(w/v), 약 3%(w/v) 내지 약 5%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 7%(w/v), 약 5%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 7%(w/v) 내지 약 10%(w/v), 약 10%(w/v) 내지 약 15%(w/v), 약 15%(w/v) 내지 약 20%(w/v), 약 20%(w/v) 내지 약 30%(w/v), 약 30%(w/v) 내지 약 40%(w/v), 약 40%(w/v) 내지 약 50%(w/v), 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양으로, 조합된 DEX 및 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 고체 조성물은 적어도 약 5%(w/w), 적어도 약 10%(w/w), 적어도 약 20%(w/w), 적어도 약 50%(w/w), 적어도 약 70%(w/w), 적어도 약 80%, 약 10%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 10%(w/w) 내지 약 20%(w/w), 약 20%(w/w) 내지 약 30%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 30%(w/w) 내지 약 40%(w/w), 약 40%(w/w) 내지 약 50%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 약 50%(w/w) 내지 약 60%(w/w), 약 70%(w/w) 내지 약 80%(w/w), 약 80%(w/w) 내지 약 90%(w/w) 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양으로, 조합된 DEX 및 화학식 I의 화합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 단일 조성물 또는 제형에서 DEX 대 화학식 I의 화합물의 중량비는 약 0.1 내지 약 2, 약 0.2 내지 약 1, 약 0.1 내지 약 0.3, 약 0.2 내지 약 0.4, 약 0.3 내지 약 0.5, 약 0.5 내지 약 0.7, 약 0.8 내지 약 1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.45, 약 0.6, 약 0.9, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 비율일 수 있다.

치료 화합물의 치료 유효량은 상황에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, DEX의 1일 도스는 일부 경우에, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 40 mg 내지 약 1000 mg, 약 20 mg 내지 약 600 mg, 약 60 mg 내지 약 700 mg, 약 100 mg 내지 약 400 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 35 mg, 약 35 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 45 mg, 약 45 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 55 mg, 약 55 mg 내지 약 60 mg, 약 20 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 140 mg, 약 160 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 220 mg 내지 약 260 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 340 mg 내지 약 380 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 15 mg, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 120 mg, 약 180 mg, 약 240 mg, 약 360 mg, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 1일 도스의 범위일 수 있다. DEX는 1일 1회; 또는 1일 2회 또는 매 12시간, 1일 3회, 1일 4회, 또는 1일 6회, 각각 1일 도스의 약 절반, 1/3, 1/4, 또는 1/6의 양으로 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 1일 도스는 일부 경우에, 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 약 50 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg 내지 약 2000 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 70 mg 내지 약 95 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 105 mg 내지 약 200 mg, 약 100 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 300 mg, 약 150 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 200 mg 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 600 mg, 약 360 mg 내지 약 440 mg, 약 560 mg 내지 약 640 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 600 mg, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 1일 도스 범위일 수 있다. 화학식 I의 화합물은 1일 1회; 또는 1일 2회 또는 매 12시간, 또는 1일 3회, 각각 1일 도스의 약 절반 또는 1/3의 양으로 투여될 수 있다.

일부 구현예에서: 1) 약 50 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 150 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 200 mg/일, 약 200 mg/일 내지 약 250 mg/일, 약 250 mg/일 내지 약 300 mg/일의 화학식 I의 화합물, 또는 약 300 mg/일 내지 약 500 mg/일의 화학식 I의 화합물; 및/또는 2) 약 15 mg/일 내지 약 60 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 30 mg/일, 약 30 mg/일 내지 약 45 mg/일, 약 45 mg/일 내지 약 60 mg/일, 약 60 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 80 mg/일 내지 약 110 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 150 mg/일, 또는 약 100 mg/일 내지 약 300 mg/일의 DEX가 이를 필요로 하는 대상체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 약 150 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 30 mg/일의 DEX, 약 150 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 60 mg/일의 DEX, 약 150 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 90 mg/일의 DEX, 약 150 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 120 mg/일의 DEX, 약 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 30 mg/일의 DEX, 약 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 60 mg/일의 DEX, 약 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 90 mg/일 of DEX, 약 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 120 mg/일의 DEX, 약 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 30 mg/일의 DEX, 약 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 60 mg/일의 DEX, 약 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 90 mg/일의 DEX, 또는 약 300 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 120 mg/일의 DEX가 대상체에게 투여된다.

일부 구현예에서, 약 100 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 15 mg/일의 DEX가 1, 2, 또는 3일 동안 대상체에게 투여되고, 이어서 약 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 30 mg/일의 DEX가 투여된다. 일부 구현예에서, 약 100 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 30 mg/일의 DEX가 1, 2, 또는 3일 동안 대상체에게 투여되고, 이어서 약 200 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 60 mg/일의 DEX가 투여된다.

일부 구현예에서, 약 75 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 15 mg/일의 DEX는 1, 2, 또는 3일 동안 대상체에게 투여되고, 이어서 약 150 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 30 mg/일의 DEX가 투여된다. 일부 구현예에서, 약 75 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 30 mg/일의 DEX가 1, 2, 또는 3일 동안 대상체에게 투여되고, 이어서 약 150 mg/일의 화학식 I의 화합물 및 약 60 mg/일의 DEX가 투여된다.

5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물은, 요구되는 한 신경학적 상태, 예컨대 통증, 우울증 또는 기침을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 DEX 는 적어도 1일 1회, 예컨대 1일 1회 또는 1일 2회, 적어도 1일, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 7일, 적어도 8일, 적어도 14일, 적어도 30일, 적어도 60일, 적어도 90일, 적어도 180일, 적어도 365일 또는 그 이상 투여된다

치료 화합물은 예를 들어 비활성 희석제 또는 가식성 담체를 사용하여, 경구 투여를 위해 제제화될 수 있거나, 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 포함되거나, 정제로 압착되거나, 또는 식이용 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입될 수 있고, 삼킬 수 있는 정제, 볼 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다.

정제, 트로키, 환약, 캡슐 등은 또한 다음 중 하나 이상을 함유할 수 있다: 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산2칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕괴제; 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제; 수크로스, 락토스, 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 노루발풀(wintergreen) 오일 또는 체리 풍미와 같은 착향료. 단위 제형이 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 재료 외에, 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 다양한 재료는 코팅으로서 제공될 수 있으며, 예를 들어, 정제, 환약 또는 캡슐은 쉘락(shellac), 당 또는 둘 모두로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭서는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지 향료와 같은 착향료를 함유할 수 있다. 제형 또는 약학 조성물 내 재료는 약학적으로 순수하고 사용된 양에서 실질적으로 비독성인 것이 바람직할 수 있다.

일부 조성물 또는 제형은 액체일 수 있거나 액체 내에 분산된 고체 상을 포함할 수 있다.

치료 화합물은 비경구 또는 경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 유리 염기 또는 약물학적으로 허용가능한 염으로서 활성 화합물의 용액은 히드록시프로필셀룰로스와 같은 계면활성제와 적당하게 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물 내에 분산된 또는 그 중에 분산된 오일을 가질 수도 있다. 저장 및 사용의 일반적인 조건 하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 보존제를 함유할 수 있다.

알츠하이머병(AD)과 같은 치매는 인지 결손을 특징으로 하며, 신경정신병 증상(치매의 행동 및 심리적 증상, BPSD)은 간병인 부담 및 입원의 주요 원인 중 하나이다. BPSD 증상의 빈도는 질환 진행에 따라 증가한다(예를 들어, 경증 및 중등도 AD에서 60% 이하 및 중증 AD에서 90% 이하).

현재 시판되는 치매 요법은, BPSD뿐만 아니라 다른 비-인지적 관심 영역의 문제를 치료하는 경우 개선의 여지가 많이 남아 있다. 질환-변형 요법이 지속된 부재하는 경우, 적개심, 공격성, 방황, 성적으로 부적절한 행동 또는 요실금과 같은 증상들이 간병인과 가족들에게 큰 문제를 야기하고, (비용이 많이 드는) 요양원 배치에 대한 예측변수이기 때문에 이는 중요성이 커지고 있다.

간호 및 간병을 용이하게 하기 위해 (전형적인 또는 비전형적인) 신경이완제를 처방하는 것이 일반적인 세계적인 관행이다. 그러나, FDA는 신경이완제의 비승인 처방이 치매 대상체의 건강에 큰 위협을 준다고 결정하였으며, 심각한 심혈관 부작용과 사망 위험의 증가를 언급하는 블랙박스 경고를 발표했다. 리스페리돈에 대한 EU 승인은, 중등도-중증의 AD 환자에게 본인 또는 다른 이들에게 해로운 경우에만 단기 사용을 허용한다. 파킨슨병에서 신경이완제의 항콜린제 효과는, 또한, 자율신경계의 운동 상태 및 증상을 불가피하게 악화시키기 때문에 매우 바람직하지 않다. 모든 치매에서, 발작 역치 저하는 빈번하지는 않지만 신경이완제의 매우 바라지 않는 잠재적인 또 다른 부작용이다. 치매에서 신경안정 약물의 사용에 대한 이러한 우려는 본질적으로 치료되지 않은 대부분의 경증 내지 중증도의 AD 환자에서 BPSD 증상을 남기는 이러한 범주의 환자에서 신경이완제의 사용을 감소시킨다.

따라서, 몇몇 구현예는 다음과 같은, 후유증을 포함한 신경퇴행성 질환 및 뇌 손상의 증상적 및 질환 조절 치료에 유용한 신규 조성물 및 방법이다: 기질 뇌증후군 및 만성 외상성 뇌병증; 만성 또는 난치성 통증, 망막병증과 관련된 안과학적 증상, 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 우울, 진성 당뇨병 및 신경성 통증이 있거나 없는 말초신경염과 같은 이의 합병증, 버거씨(Buerger)병, 레이노병, 관상 동맥 질환, 협심증, 다발경색성 치매, 혈관성 인지 손상, 혈관성 치매 또는 빈스완거(Binswanger)병과 같은 CNS를 포함하는 죽상 경화증, 및 신증.

제1 양태에서, 화학식 I의 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제를 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX의 대사 수명을 증가시키는 방법이 제공되며, 여기서 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제는 CYP2D6 효소의 저해제이며, DEX는 M1과 동시에 대상체의 체내에 존재한다.

제2 양태에서, 화학식 I의 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제를 DEX를 사용한 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 DEX를 사용한 치료와 관련된 부작용을 방지하는 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 DEX로 치료된 결과로 부작용을 경험할 위험이 있다.

제3 양태에서, 신경정신병 장애의 치료에서 DEX의 치료 특성을 개선시키기 위한 화학식 I의 5-HT2A 수용체 길항제를 사용하는 방법이 제공된다.

제4 양태에서, 화학식 I의 5HT2A 수용체 길항제 및 DEX를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 신경정신병 장애의 치료 방법이 제공된다.

제1, 제2, 제3 및 제4 양태에서, 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제는 M1의 전구약물, 예컨대 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

제1, 제2, 및 제3 양태에서, 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제는 M1의 거울상이성질체, 예컨대 (R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-올) 또는 (S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-올), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

제3 및 제4 양태에서, 신경정신병 장애는 알츠하이머병이다.

제5 양태에서, 5-HT2A 수용체 길항제/역효현제를 선택하여 이를 필요로 하는 대상체에서 DEX와 조합 사용하기 위한 방법이 제공된다.

제5 양태의 구현예에서, 강력한 CYP2D6 저해 활성을 갖는 5HT2A 수용체 길항제의 특정 거울상이성질체는 더 높은 혈액-뇌 장벽 침투를 갖는다.

제5 양태의 구현예에서, 강력한 CYP2D6 저해 활성을 갖는 5HT2A 수용체 길항제의 특정 거울상이성질체는 DEX와 조합하여 투여된 경우 중추 효과 대 말초 효과의 비율이 더 양호하며, 여기서 중추 효과는 직접 또는 간접 5HT2A 수용체 결합 방법에 의해 평가되는 한편, 말초 효과는 혈당 측정에 기초한 방법에 의해 평가된다.

제5 양태의 구현예에서, DEX 및 선택된 5-HT2A 길항제는 조합된 도스로 투여되고, 투여되는 DEX의 양은 약 20 mg/일 내지 약 80 mg/일을 포함한다.

제5 양태의 구현예에서, DEX는 M1의 선택된 거울상이성질체와 조합된 도스로 투여되고, 여기서 투여된 M1 거울상이성질체의 양은 약 0.1 mg/일 내지 약 1000 mg/일을 포함한다.

본 발명의 일 구현예는 DEX를 강력한 CYP2D6 저해 활성 및 그 자신의 다수의 치료 이점을 갖는 5HT2A 수용체 길항제와 함께 투여함으로써 DEX의 치료 특성을 증강시키는 방법이다.

일부 구현예는, 약 5 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 300 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 400 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 500 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 600 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 1,000 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 1000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 5000 mg/일, 약 150 mg/일 내지 약 300 mg/일, 또는 약 150 mg/일 내지 약 100 mg/일, 또는 필요량의 화학식 I의 화합물, 및 약 0.1 mg/일 내지 약 1 mg/일, 약 0.5 mg/일 내지 약 15 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 60 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 120 mg/일, 약 0.1 mg/일 내지 약 200 mg/일, 또는 임의의 이들 값에 의해 한정된 범위 또는 이들 사이의 범위에 있는 임의의 양의 화학식 I의 화합물, 또는 필요량의 DEX를, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 질환 또는 장애의 치료 방법을 포함한다.

(Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, in "Polymers for Controlled Drug Delivery", Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990; 전체 내용이 참고로 포함됨). 본 발명의 조성물은 경구, 국소, 직장, 질, 코, 또는 안과적 투여를 위한 임의의 약학 제형으로 제제화될 수 있으며, 시럽 및 현탁액을 포함하고, 일반적으로 알려진 성분 및 절차 및 방법(US4,221,778, US4,762,709, US4,788,055, US4,959,219, US4,996,047, US5,071,646, 및 US5,186,930; Borodkin, Book chapter: Ion-exchange resin delivery system, in "Polymers for Controlled Drug Delivery", Tarcha, P J, Ed., CRC Press, Boca Raton, 1990; 전체 내용이 참고로 포함됨)이 본 발명의 조성물을 제제화하는 데 사용될 수 있다.

본 발명은 경구, 국소, 직장, 질, 코, 또는 안과적 투여를 위한 임의의 약학 제형으로 제제화될 수 있으며, 시럽 및 현탁액을 포함하고, 약학 조성물을 제제화하기 위해 일반적으로 알려진 성분 및 절차 및 방법은 다양한 알려진 방법(US4,221,778, US4,762,709, US4,788,055, US4,959,219, US4,996,047, US5,071,646, US4,221,778, 및 US5,186,930; 이들은 전체 내용이 참고로 포함됨)을 포함하여, 당업자의 범위 내에 있으며 본 발명의 조성물을 제제화하는 데 사용될 수 있다.

경구 제형 및 정제 제형은, 산성 장용 코팅 물질을 산에 민감한 물질인 오메프라졸과 분리하기 위한 분리층을 포함하는 장용 코팅 층상 제제를 포함한다. 본 명세서에 개시된 HPC 또는 기타 적합한 중합체는, 본 명세서에 기재된 제제에서 장용 코팅 층으로부터 코어 물질을 분리하는 층에 사용될 수 있다.

합성 방법

SGL 염산염(카스 번호: 135159-51-2)은, 그 계통명이 부탄디온산, 모노(2-(디메틸아미노)-1-((2-(2-(3-메톡시페닐)에틸)페녹시)메틸)에틸)에스테르, 염산염이며, 많은 합성 방법을 통해 생산될 수 있다(Chen et al., A practical synthesis of sarpogrelate hydrochloride and in vitro platelet aggregation inhibitory activities of its analogues, Chinese Chemical Letters, Volume 21, Issue 3, March 2010, Pages 287-28; J Med Chem 33(6) (1990); CN103242179 A; WO2015008973; 전체 내용이 참고로 포함됨).

적합한 용매 내 염기에 의한 2-히드록시-3'-메톡시바이벤질의 에피클로로히드린과의 반응은 2-(2,3-에폭시프로폭시)-3'-메톡시바이벤질을 제공하며, 이는 적합한 용매 내 환류 중에서 디메틸아민과의 반응에 의해 2-[3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로폭시]-3'-메톡시바이벤질을 생성한다. 마지막으로, 이 화합물은 적합한 용매 내에서 산과 환류하면서 숙신산 무수물로 처리된다.

하기 반응식에 나타낸 바와 같이, DMF 내 염기 NaH을 사용한 2-히드록시-3'-메톡시바이벤질의 에피클로로히드린과의 반응은 2-(2,3-에폭시프로폭시)-3'-메톡시바이벤질을 제공하며, 이는 THF 내 환류에서 디메틸아민과의 반응에 의해 2-[3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로폭시]-3'-메톡시바이벤질을 생성한다. 마지막으로, 이 화합물은 환류 THF 중 숙신산 무수물과 아세톤 중 HCl로 처리된다(J Med Chem 33(6) (1990), 본 명세서에 참고로 포함됨).

SGL 염산염을 벤질 보호, 환원, 염소화, 아르부조브(Arbuzov) 반응, 위티그-오너(Wittig-Horner) 반응, 촉매 수소화를 통해 살리실산 알데히드로부터 약 46%의 총 수율로 합성하여 2-2-(3-메톡시페닐)에틸 페놀을 수득하였으며, 이는 에피클로로히드린과 반응되고, 아민화, 에스테르화 및 염 형성되었다.

허용가능한 순도를 달성하는 데 필요한 SGL 염산염 정제 제조에 사용된 SGL 염산염 약물 성분인, 단일 헤테로 함량은 상응하는 요건을 충족시켜야 한다. US4485258는 제1 SGL 염산염의 합성 방법을 개시하고, 아세톤으로부터 재결정화하여 수득하지만, 실험은 아세톤, 아세톤, 염산염 내 SGL 염산염의 불량한 용해도가 재결정화 용매 SGL로서 적합하지 않음을 보여준다. CN101239920A는, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드, 술포란, 디메틸 술폭사이드 또는 이의 2종 초과의 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르 등과의 혼합물이 SGL 염산염 재결정 용매로서 사용될 수 있는 것으로 개시하였으며, 생성물의 순도는 98%에 도달할 수 있다. 그리고 C_2-10 알칸, C_3-10 케톤, C_2-10 카르복실산 에스테르, C_1-10 할로겐화 알칸, 방향족 탄화수소 또는 방향족 유도체는 실온에서 염산의 환류 온도까지 용해도가 작아서, 재결정 용매로서의 SGL, SGL 염산염, 재결정 용매로서의 물, 또는 유기 용매, 수성 5% 이상 단독으로는 고순도 생성물을 수득할 수 없다. 기존 문헌은 단일 불순물 함량 제어의 문제는 언급하지 않는다.

SGL의 거울상이성질체적으로 순수한 형태는 하기 나타낸 바와 같은 단일 거울상이성질체의 형성을 유도하는 키랄 리간드를 사용하여 생성될 수 있다:

키랄 유기 화합물은 유용한 생물학적 활성을 갖는 약품, 농화학약품 및 기타 물질에서 중요한 역할을 한다. 효소 및 기타 천연 결합 부위는 다양한 생물학적 기능을 생성하기 위한 특정 키랄성을 갖는 기질을 인식한다. 거울상이성질체는 키랄성으로 인하여 상이한 특성을 나타낼 수 있기 때문에, 이들 효소 또는 수용체 부위는 그의 작용에 특이적이다. 따라서 생물학적으로 활성인 화합물의 경우, 거울상이성질체 중 하나만 활성이고, 다른 하나는 활성이 결여된 것, 두 거울상이성질체가 모두 활성이지만 이들이 상이한 효능을 갖는 것, 또는 두 거울상이성질체 모두가 유사 또는 상이한 활성을 갖는 것이 가능하다. 따라서, 거울상이성질체적으로 순수한 약물 분자의 생성이 관심 대상이고, 방법론은 1) 해상도 (2) 키랄 구축 블록의 사용 및 (3) 비대칭 합성의 3가지 기본 전략을 갖는다. 비대칭 합성은 하나의 키랄 재료를 사용하여 다른 하나를 제조하는 가장 효율적인 사용을 제공한다.

생물학적 관심의 거울상이성질체적으로 순수한 분자의 제조는 비대칭 합성에 의해 효과적으로 달성될 수 있다. 이 방법은 키랄 기질의 영향 하에서 프로키랄(prochiral) 출발 물질로부터 하나 이상의 키랄 중심을 생성하는 것을 포함한다. 거울상이성질체적으로 순수한 화합물의 제조는 키랄 보조물, 키랄 시약 또는 키랄 촉매, 또는 이들의 조합의 사용을 포함한다

또 다른 구현예에서, 본 개시 내용의 화합물은 (2R)-3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올 및 (2S)-3-(디메틸아미노)-1,2-프로판디올로부터 제조될 수 있다(반응식 VIII).

다양한 다용도 및 편리한 키랄 카르복실산 리간드가 문헌에서 이용가능하며, 예컨대 만델산, 2-메틸만델산, 2-클로로만델산, 3-클로로만델산, 4-메톡시만델산, O-아세틸만델산, α-메톡시페닐아세트산, 말산, 타르타르산 등이다. 키랄 리간드는 쉽게 이용가능한 구축 블록으로부터 제조될 수 있다. (Moloney et al., Chiral carboxylic acid ligands derived from camphoric acid, Tetrahedron: Asymmetry, Volume 7, Issue 9, September 1996, Pages 2551-2562; US7230135 B2; Product: (S)-2-amino-1,2,3,4-tetrahydro-6-methoxy-naphthalene, Chiral Quest Corp; Ager (Ed), CHAPTER I Chiral Hydroxy Compounds As Ligands In Asymmetric Synthesis, Handbook of Chiral Chemicals, Second Edition; Hu et al., Adventure in Asymmetric Hydrogenation: Synthesis of Chiral Phosphorus Ligands and Asymmetric Hydrogenation of Heteroaromatics, Top Organomet Chem 36:313-354 (2011); Ishihara et al., An extremely simple, convenient, and selective method for acetylating primary alcohols in the presence of secondary alcohols, J. Org. Chem., 58 (15), pp 3791-3793 (1993); Edwards et al., The stereoselective replacement of hydroxyl groups by chlorine, using the mesyl chloride-N,N-dimethylformamide reagent, Carbohydrate Research, Volume 35, Issue 1, Pages 111-129 (July 1974); 전체 내용이 참고로 포함됨).

부분입체이성질체 화합물 및 염의 형성은 적합한 반응 매질 내에서 수행된다. 적합한 반응 매질은 물, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 디에틸 에테르, 메틸 tert-부틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 아세트산, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 아세토니트릴, 염화메틸렌, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 및 자일렌 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.

사르포덱스터™ 및 사르포덱사미드™

아미드화/아실화(http://www.organic-chemistry.org/synthesis/C1N/amides.shtm; https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Amides/Synthesis_of_Amides; http://www.chemguide.co.uk/organicprops/amides/preparation.html;WO1998043961전체 내용이 참고로 포함됨).

상기 반응식에서 사르포덱사미드™ 유도체의 합성에 사용될 수 있는 링커는 문헌(Simplicio et al., Prodrugs for Amines, Molecules 13, 519-547 (2008); Mahato et al., Prodrugs for Improving Tumor Targetability and Efficiency, Adv Drug Deliv Rev. 63(8): 659-670 (2011 Jul 18); Jornada et al., The Prodrugs Approach: A Successful Tool for Improving Drug Solubility, molecules 21, 42 (2016); Jain et al., Mutual Prodrugs containing bio-cleavable and drug releasable disulfide linkers, Bioorganic Chemistry 49C:40-48 (July 2013); US20130053301, WO2011089216A1; WO2006136586 A2; US7932294; US 20060046967 A1; US8357723; US8349901; US8354455; US9550734; US20160220694; US20160002167; US20150328323; US9090563; US20140058063; US20130158271; US8288557; US20110274695; WO1998043961; 전체 내용이 참고로 포함됨)에 기재된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

에스테르화 에스테르는 카르복실산으로부터 유래된다. 카르복실산은 -COOH 기를 함유하고, 에스테르에서 이 기의 수소는 탄화수소 기 R', 예컨대 알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로-아릴 기에 의해 치환된다. 에스테르는 산 촉매 존재 하에서 카르복실산이 알코올과 함께 가열될 때 생성된다. 촉매는 산이며, 대개 진한 황산이다. 일부 경우에서 건식 염화수소 가스를 사용할 수 있다. TsOH(토산)도 종종 사용된다.

에스테르화 반응은 느리고 가역적이다. 산 RCOOH와 알코올 R'OH(여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이할 수 있음) 간의 반응식은 다음과 같다:

[반응식 XI]

알코올은 일반적으로 용매로 사용되므로, 과량으로 존재한다. (http://www. chemguide.co.uk/organicprops/alcohols/esterification.html;http://www.organic-chemistry.org/ namedreactions/fischer-esterification.shtm; http://www.masterorganicchemistry.com/reaction-guide/conversion-of-carboxylic-acids-to-esters-using-acid-and-alcohols-fischer-esterification/; http://vigoschools.org/~mmc3/AP%20Lab/ap%20lab%20documents/Esterfication.pdf; http://science.jrank.org/pages/2573/Esterification.html https://chem.libretexts.org/Core/Organic_Chemistry/Carboxylic_Acids/Reactivity_of_Carboxylic_Acids/Fischer_Esterification; WO1998043961; 전체 내용이 참고로 포함됨).

사르포덱스터™

본 출원의 조성물의 제조의 또 다른 구현예에서, 부분입체이성질체적으로 순수한 사르포덱스터는 온건한 에스테르화 조건 하에서 라세미체 사르포그렐레이트를 광학적으로 순수한 덱스트로판(DO-H₃, 화합물 151)과 반응시켜 부분입체이성질체 에스테르, 화합물 165~166의 혼합물을 수득함으로써 수득될 수 있고, 이는 부분입체이성질체적으로 순수한 사르포덱스터 165 및 166을 수득하기 위해 상기 언급된 결정화 및 크로마토그래피 기술 및 본 명세서에 기재된 기술에 의해 분리될 수 있다.

실시예

사르포덱사미드™ 유도체의 제조

화학식 I의 화합물 또는 사르포덱사미드™ 유도체는 덱스트로메토르판을 단일 이성질체로서 또는 이의 혼합물로서 환류 톨루엔 중에 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트와 반응시켜 N-탈메틸화 화합물을 수득함으로써 수득될 수 있다.

상기 트리클로로에톡시카르보닐은 빙초산 내 분말 아연 존재 하에서 환류를 위해 가열함으로써 N-데스메틸덱스트로메토르판으로 전환될 수 있다

상기 기재된 바와 같이 수득되거나 구매된 N-데스메틸 덱스트로메토르판(카스 번호: 125-71-3)은 실온에서 트리플루오로메탄설폰산 무수물 및 피리딘으로 처리될 수 있다(문헌[Liebigs Ann. Chem. 1986, 336], 및 WO1998043961에 기재된 바와 같으며, 이는 본 명세서에 그 전체 내용이 참고로 포함됨).

광학적으로 순수한 사르포덱사미드

반응식 XIII에 나타낸 바와 같이, 아미드 (S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 4-((4bS,8aS,9S)-3-메톡시-6,7,8,8a,9,10-헥사하이드로-5H-9,4b-(에피미노에타노) 페난트렌-11-일)-4-옥소부타노에이트(화합물 167) 및 (R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 4-((4bS,8aS,9S)-3-메톡시-6,7,8,8a,9,10-헥사하이드로-5H-9,4b-(에피미노에타노)페난트렌-11-일)-4-옥소 부타노에이트(화합물 168)는 1~2시간 후 후니그(Hunig's) 염기와 조합되어 HBTU를 사용하여 N-데스메틸 덱스트로메토르판과의 아미드화에 의해 사르포그렐레이트로부터 수득될 수 있다. 시약, 예컨대 유로늄 염 (1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시) 디메틸아미노 모르폴리노 카르베늄 헥사플루오로포스페이트(COMU), 에틸 2-시아노-2-(2-니트로벤젠술포닐옥시이미노) 아세테이트(o-노실옥시), EDCI 및 NaHCO₃, B(OCH₂CF₃)₃, 트리메틸알루미늄, 란타늄 트리플루오로메탄설포네이트, ZrOCl₂·8 H₂O, 메탄술포닐 클로라이드 및 N-메틸이미다졸, N,N'-카르보닐디이미다졸(CDI) 등이 사용될 수 있다.

광학적으로 순수한 DEX, 화학식 I, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 염

화합물 50 및 화합물 149는 클로로포름 또는 다른 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄, DMF 등 내 덱스트로메토르판 (S)-4-((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)-4-옥소부타노에이트(S-SARPODEX™) 염 및 덱스트로메토르판 (R)-4-((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)-4-옥소부타노에이트(R-SARPODEX™) 염의 부분입체이성질체 염 혼합물을 형성하며, 이는 본 명세서에서 언급 및 기재된 DMF와 같은 적합한 용매 내 결정화 및 재결정화 및/또는 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다.

일 구현예에서, 분리 효율을 증가시키기 위해 이온성 액체를 사용하여 화합물의 부분입체이성질체를 분리하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 액체-액체 추출과 같은 공정에 의해 부분입체이성질체가 분리되는 경우, 하나 이상의 이온성 액체가 추출제로서 사용될 수 있다.

일 구현예에서, 이러한 분리 공정은 부분입체이성질체의 적어도 한 쌍의 혼합물을 함유하는 화합물 상에서 수행될 수 있으며, 부분입체이성질체는 이 혼합물을 부분입체이성질체 중 하나가 다른 하나의 부분입체이성질체보다 가용성이 더 큰 적어도 하나의 이온성 액체와 접촉시키고, 혼합물로부터 보다 낮은 용해도의 부분입체이성질체를 분리함으로써 분리될 수 있다. 본 명세서에 개시된 본 발명은 따라서, 부분입체이성질체의 분리 방법, 이러한 방법의 이용, 및 이러한 방법에 의해 수득되고 수득가능한 생성물을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 이러한 분리 방법은 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 염의 부분입체이성질체 혼합물과 같은 화합물 상에서 수행될 수 있고, 여기서 부분입체이성질체는 이 혼합물을 부분입체이성질체 중 하나가 다른 하나의 부분입체이성질체보다 가용성이 더 큰 적어도 하나의 이온성 액체와 접촉시키고, 혼합물로부터 보다 낮은 용해도의 부분입체이성질체를 분리함으로써 분리될 수 있다.

또 다른 구현예에서, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 에리트로(erythro) 또는 트레오(threo) 부분입체이성질체를 둘 모두의 부분입체이성질체를 포함하는 혼합물로부터 적어도 하나의 이온성 액체를 추출 용매로서 사용하여 액체-액체 추출에 의해 분리하는 방법이 제공된다.

또 다른 구현예는 보정 조작, 세정 조작, 헹굼 조작, 건조 조작, 미립자 제거 조작, 용매 조작, 분산 조작, 열전송 조작, 및 절연 조작으로 이루어진 군으로부터 선택되는 산업적 조작의 수행 방법으로, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 부분입체이성질체의 쌍을 포함하는 혼합물을 부분입체이성질체 중 하나가 다른 하나의 부분입체이성질체보다 가용성이 더 큰 적어도 하나의 이온성 액체와 접촉시키고, 혼합물로부터 보다 낮은 용해도의 부분입체이성질체를 분리하고, 분리된 부분입체이성질체를 조작에 사용하는 것을 포함한다.

또 다른 구현예는 화합물에서 부분입체이성질체의 쌍 중 하나의 부분입체이성질체를 다른 부분입체이성질체로부터 분리하는 방법이다. 이러한 방법에서, 이온성 액체가 분리를 용이하게 하기 위해 사용되며, 이 혼합물을 부분입체이성질체 중 하나가 다른 하나의 부분입체이성질체보다 가용성이 더 큰 적어도 하나의 이온성 액체와 접촉시키고, 혼합물로부터 보다 낮은 용해도의 부분입체이성질체를 분리함으로써 부분입체이성질체가 분리될 수 있다.

용어 "이온성 액체"는 약 100℃ 이하에서 유체인 유기염으로서 정의된다.

"액체-액체 추출"은 2개의 비혼화성 액체상 사이의 분포에 의해 용액 중의 성분을 분리하는 방법이다. 액체-액체 추출은 하나의 액체상으로부터 제2의 비혼화성 액체상으로 물질의 이동을 포함하며, 이는 추출제 또는 용매를 사용하여 수행된다.

액체 혼합물의 성분은 단일 평형 (또는 이론적) 단계를 사용하여 또는 다중 단계를 사용하는, 액체-액체 추출과 같은 방법에 의해 분리될 수 있다. 평형 또는 이론적 단계는, 공급물과 비혼화성 액체와의 밀접한 혼합을 가능하게 하여 농도가 평형에 접근하도록 하고, 이어서 2개의 비혼화성 액체상의 물리적 분리를 가능하게 하는 도구이다. 단일 단계 장치는 분리 깔때기 또는 교반 용기일 수 있고, 이는 공급물을 비혼화성 추출제와 밀접한 혼합을 가능하게 한다. 밀접한 혼합 후, 액체상 중 하나 또는 둘 모두는 예를 들어 경사분리(decantation)에 의해 회수될 수 있다.

액체 분리를 위한 다단계 장치는 횡류 또는 역류 장치일 수 있다. 다단계 장치에서, 공급물은 제1 평형 단계에 들어가서, 추출제와 접촉된다. 2개의 액체상을 혼합하고 제2 상에 제1 상의 액적을 현탁시킨 후 2개의 상을 분리하고, 제1 단계의 DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 추가의 추출제와 접촉시키고, 분리하는 과정이 반복된다. 1) DERATINE™,SARPOTINE™, DERADEX™, DERAPHAN™, 또는 SARPODEX™을 추출제와 접촉시키는 단계, (2) 평형 농도에 접근하도록 하는 단계, (3) 액체상을 분리하는 단계가, 관심 성분의 원하는 순도가 달성될 때까지 반복된다. 평형 단계의 수는 원하는 순도 및 추출제 내 성분의 용해도, 및 공급물과 추출제의 유속에 따라 달라질 것이다.

역류 시스템(또는 장치)에서, 공급물은 제1 평형 단계에서 초기에 추출제와 접촉된다. 이 단계의 DEX, 화학식 I, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™는 이후 하나 이상의 추가의 단계를 통해 연속된다(cascade). 각각의 단계에서, 조성물을 새로운 추출제와 접촉시키고, 조성물에서 원하는 성분의 추가 정제를 달성한다. 추출제로 이온성 액체 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 테트라플루오로보레이트([BMIM][BF₄]를 사용하여 조성물의 트레오 이성질체를 정제하는 횡류 시스템의 예. 역류 시스템 또는 장치에서, 추출제는 공급물로부터 가장 먼 단계에 도입되고, 2개의 상은 서로 상이한(예를 들어, 반대) 방향으로부터 도입되어 서로 통과하여 지나간다.

액체-액체 추출에 사용된 장비는 "단계방식(stagewise)" 또는 "연속 (차등) 접촉" 장비로 분류될 수 있다. 단계방식 장치는 "믹서-세틀러"라고 지칭되기도 한다. 공급물을 추출제와 접촉시킴으로써 액체 혼합이 일어나고, 생성된 분산액은 2개의 상이 분리됨에 따라 침전된다. 혼합은 배플(baffle) 또는 임펠러를 사용하여 일어날 수 있으며, 분리 공정은 배치 방식으로 또는 연속 흐름으로 실시될 수 있다. 침강기는 단순 중력 침강기, 예컨대 디캔터일 수 있거나, 침강 속도를 향상시키는 사이클론 또는 원심분리기일 수 있다.

연속 접촉 장비는, 전형적으로 액체를 서로 단계들 사이에 반복적으로 분리하지 않고, 비혼화성 액체들의 다단계 역류 접촉를 위해 배열된다. 그대신, 액체는 장비를 통과하는 동안 지속적으로 접촉한다. 역류 흐름은 액체의 밀도의 차이, 및 중력(수직탑) 또는 원심력(원심분리 추출기) 중 어느 하나에 의해 유지된다. 중력-작동 추출기는 분무탑, 패킹탑(packed tower) 또는 천공된 플레이트(체-판) 탑으로 분류될 수 있다. 중력-작동 탑은 또한 당업계에 알려진 회전 교반기를 갖는 탑 및 맥동탑을 포함한다.

본 조성물의 화합물의 부분입체이성질체, 구체적으로 2,3-디하이드로데카플루오로펜탄의 트레오 및 에리트로 이성질체를 액체-액체 추출과 같은 공정에 의해 분리하는 경우, 상기 기재된 임의의 장비를 사용하여 분리를 수행할 수 있다. 바람직한 일 구현예에서, 분리는 천공된 플레이트를 갖는 수직탑을 사용하여 수행된다. 추출제 및 용해도가 더 높은 부분입체이성질체를 함유하는 상으로부터 용해도가 더 낮은 부분입체이성질체를 함유하는 상을 분리한 후, 증류와 같은 공정에 의해 추출제로부터 용해도가 더 높은 부분입체이성질체를 분리할 수 있다.

액체-액체 추출에 의해 하나의 액체상으로부터 별도의 비혼화성 상으로의 물질 이동 및 그에 사용하기 위한 장비는 정보공급원, 예컨대 참고로 포함된, 문헌[Robbins and Cusack, "Liquid-Liquid Extraction Operations and Equipment" in Perry's Chemical Engineers' Handbook, 7^th Ed., (McGraw-Hill, 1997, Section 15)]에서 추가로 논의된다. 본 명세서에 기재된 분리에 적용가능한 것들과 동일하거나 유사한 원리로 작동하는 알려진 액체-액체 추출 공정은, 추출제로서 에틸 에테르 또는 에틸 아세테이트를 사용한 물로부터의 아세트산의 회수(Brown, Chem. Engr. Prog. (1963) 59:65), 참고로 포함된 "액체-액체 추출"(Perry and Weissburg (eds), Separation and Purification, 3^rd Ed. (1978) Chapter 3, John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, NJ)에서 Scheibel에 의해 기재된 바와 같은 추출제로서 메틸 이소부틸 케톤을 사용한 물로부터의 페놀류의 회수를 포함한다.

용매의 유전 상수(용매가 용해에 사용된 경우)는 결정의 형성, 조성 및 거울상이성질체 인식을 변화시킨다(Sakai et al., Tetrahedron: Asymmetry, 14, 3716 (2003); 전체 내용이 참고로 포함됨). 결정성 부분입체이성질체의 조성은 또한 반응 혼합물의 pH의 영향을 받는다(Fogassy et al., J. Chem. Res., S 11, 346 (1981); Fogassy et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2. (1988), 전체 내용이 참고로 포함됨). 부분입체이성질체의 순도(de)는 구조적으로 관련된 분해제의 혼합물을 사용하여 개선될 수 있다. 문헌에서 이는 종종 "네덜란드식 분해"로 지칭된다(Kellogg et al., Synthesis, 1626 (2003), 참고로 포함됨). 부분입체이성질체성 염이 분별된 침전에 의해 분리될 수 없는 경우, 용매화물 형성 용액으로부터의 분별 침전에 의해 그의 결정성 용매화물을 수득하는 것이 가능하다(Schindler et al., Chirality, 19, 239 (2007), 참고로 포함됨). 부분입체이성질체의 분리에 적합하지 않은 용매가 용매화물 형성 용액과 구조적으로 일부 유사한 화합물을 포함하는 경우(US 214720, Chem. Abs. 124, 117097 (1995); US2133894; Chem. Abs. 139, 90595 (2001), 참고로 포함됨), 부분입체이성질체 염의 분별 침전에 의해 거울상이성질체의 분리는 실현가능하게 되었다(Palovics et al., Separation of the Mixtures of Chiral Compounds by Crystallization, Advances in Crystallization Processes, pp 1-37 (2012), 참고로 포함됨).

라세미체 형성 거울상이성질체 혼합물의 용융물의 결정화에서, 공융(eutectic) 조성물은 일반적으로 결정화된 혼합물 및 오일성 잔류물의 조성을 결정한다. 공융 조성물은 2원 융점 상 다이어그램으로부터 알려질 수 있다. 초기 이성질체 조성물(ee0)이 공융 조성물보다 더 높은 경우, 순수한 광학 이성질체가 결정화될 수 있다.

이온성 액체, 또는 이의 둘 이상의 혼합물이 본 발명의 방법에서 화합물의 부분입체이성질체를 분리하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 의 부분입체이성질체가 액체-액체 추출과 같은 공정에 의해 분리되는 경우, 사용된 추출제는 이온성 액체 또는 둘 이상의 이온성 액체의 혼합물일 수 있다. 이온성 액체는 실온(대략 25℃)에서 액체인 유기 화합물이다. 이들은 매우 낮은 융점을 갖는다는 점에서 대부분의 염과 다르고, 일반적으로 광범위한 온도 범위에서 액체인 경향이 있다. 이들은 또한 일반적으로 비극성 탄화수소에서 용해되지 않고; 물과 비혼화성이고(음이온에 따라 다름); 잘 이온화되는(그러나 낮은 유전 강도를 가짐) 경향을 갖는다. 이온성 액체는 본질적으로 증기압을 갖지 않고, 대부분 공기 및 물 안정성이며, 이들은 중성, 산성 또는 염기성일 수 있다.

본 명세서에 유용한 이온성 액체의 양이온 또는 음이온은, 원칙적으로 양이온 및 음이온이 함께 약 100℃ 이하에서 액체인 유기 염을 형성하도록 하는 임의의 양이온 또는 음이온일 수 있다. 그러나, 이온성 액체의 특성은 양이온 및/또는 음이온의 신원(identity)을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 예를 들어, 이온성 액체의 산성도는 사용된 루이스 산의 몰 당량 및 유형 및 조합을 변화시킴으로써 조정될 수 있다.

많은 이온성 액체는, 질소 함유 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 헤테로방향족 고리를 알킬화제(예를 들어, 알킬 할라이드)와 반응시켜 4차 암모늄 염을 형성하고, 이온 교환 또는 다양한 루이스산 또는 그들의 컨쥬게이트 염기와의 기타 적합한 반응을 수행하여 이온성 액체를 형성함으로써 형성된다. 적합한 헤테로방향족 고리의 예는 치환된 피리딘, 이미다졸, 치환된 이미다졸, 피롤 및 치환된 피롤을 포함한다. 이들 고리는 실질적으로 임의의 직쇄, 분지쇄 또는 고리 C_1-20 알킬 기로 알킬화될 수 있지만, 바람직하게는 알킬 기는 C_1-16 기인데, 이보다 더 큰 기는 이온성 액체보다 낮은 융점의 고체를 생성할 수 있기 때문이다. 다양한 트리아릴포스핀, 티오에테르 및 시클릭 및 비시클릭 4차 암모늄 염이 이러한 목적을 위해 사용될 수도 있다. 사용될 수 있는 반대 이온은 클로로알루미네이트, 브로모알루미네이트, 염화 갈륨, 테트라플루오로보레이트, 테트라클로로보레이트, 헥사플루오로포스페이트, 니트레이트, 트리플루오로메탄 설포네이트, 메틸설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 헥사플루오로안티모네이트, 헥사플루오로아르세네이트, 테트라클로로알루미네이트, 테트라브로모알루미네이트, 퍼클로레이트, 수산화물 음이온, 이염화 구리 음이온, 삼염화 철 음이온, 삼염화 아연 음이온, 및 다양한 란타늄, 칼륨, 리튬, 니켈, 코발트, 망간, 및 기타 금속 함유 음이온을 포함한다.

이온성 액체는 또한 염 복분해에 의해, 산-염기 중화 반응에 의해, 또는 선택된 질소 함유 화합물을 4차화함으로써 합성될 수 있거나; 또는 Merck(독일 다름스타트 소재) 또는 BASF(미국 뉴저지주 마운트올리브 소재)와 같은 몇몇 회사로부터 구매할 수 있다.

유용한 이온성 액체의 대표적인 예는 공급처, 예컨대 문헌[J. Chem. Tech. Biotechnol., 68:351-356 (1997); Chem. Ind., 68:249-263 (1996); J. Phys. Condensed Matter, 5: (supp 34B):B99-B106 (1993); Chemical and Engineering News, Mar. 30, 1998, 32-37; J. Mater. Chem., 8:2627-2636 (1998); Chem. Rev., 99:2071-2084 (1999); 및 US 2004/0133058]에 기재되어 있으며, 이들 모두는 참고로 포함된다.

일 구현예에서, 이온성 액체의 라이브러리는, 예를 들어 특정 양이온의 다양한 알킬 유도체(예컨대 4차 암모늄 양이온)를 제조하고, 관련 음이온을 변화시킴으로써 제조될 수 있다(US 20090131728A1, 전체 내용이 참고로 포함됨). 또 다른 구현예에서, 본 발명의 부분입체이성질체는 고상 추출(SPE) 절차에서 혼합-모드 흡착제와 양이온 교환에 의해 효율적으로 분리될 수 있다.

일 구현예에서, 부분입체이성질체는 추출 증류에 의해 분리될 수 있으며, 여기서 다양한 부분입체이성질체의 분압을 변화시켜 상이한 정도로 분리되도록 하는 보조제는, 증류에 의해 부분입체이성질체의 더욱 용이한 분리를 양호한 수율로 가능하게 한다. 분리는 분별 컬럼을 사용하여, 바람직하게는 10^-3 바 내지 약 1 바의 감압 하에서 달성될 수 있다(US 4874473 A, US 20070225505 A1, 전체 내용이 참고로 포함됨).

일 구현예에서, 역상(RP-HPLC) 및 정상 크로마토그래피(NP-HPLC) 분리를 사용하여 본 발명의 부분입체이성질체를 분리할 수 있다. 거울상이성질체의 분리에 사용될 수 있는 컬럼은 Primesep C, NUCLEOSIL, 셀룰로스계 키랄 HPLC 컬럼, SHISEIDO 키랄 CD-Ph 등일 수 있다(Fekete et al., Compative Study Separation of Diastereomers by HPLC, Chromatographia, 57, No. ¾ (2003 February), US 7119211 B2, 전체 내용이 참고로 포함됨).

아다만타닐아미노-4-옥소부타노에이트 유도체

아미드 및 에스테르 형성을 위한 상기 프로토콜을 사용하여, 화합물 50~52의 유도체가 제조되어 아미드 화합물 1001~1006, 및 에스테르 화합물 1007~1009을 수득할 수 있다:

화합물 1001 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 4-(아다만탄-1-일아미노)-4-옥소부타노에이트;

화합물 1002 (S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 4-(아다만탄-1-일아미노)-4-옥소부타노에이트;

화합물 1003 (R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 4-(아다만탄-1-일아미노)-4-옥소부타노에이트;

화합물 1004 (R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 4-((3,5-디메틸아다만탄-1-일) 아미노)-4-옥소부타노에이트;

화합물 1005 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 4-((3,5-디메틸아다만탄-1-일)아미노)-4-옥소부타노에이트;

화합물 1006 (S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 4-((3,5-디메틸아다만탄-1-일)아미노)-4- 옥소부타노에이트;

화합물 1007 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 (2,2,2-트리클로로-1-(디메톡시포스포릴)에틸)숙시네이트;

화합물 1008 (S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 (2,2,2-트리클로로-1-(디메톡시포스포릴)에틸) 숙시네이트; 및

화합물 1008 (R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 (2,2,2-트리클로로-1-(디메톡시포스포릴)에틸)숙시네이트.

약학 제제

본 발명의 조성물은 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 적합한 용매에 첨가시키고 용해시켜 제조될 수 있다. 이렇게 수득된 용액은 복합 마그네슘 알루미늄 실리케이트에 첨가되어 페이스트-유사 물질을 형성한다. 이전의 단계는 약 실온에서 실시되지만, 바람직한 경우, 상승된 온도가 사용될 수 있다. 이어서, 염화나트륨 및 염화 사카린이 페이스트에 첨가되어 전체에 걸쳐 균일하게 분포된다. 식용 색소 및 풍미재는 제조 방법의 임의의 단계에서 계 내로 포함될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 가용성 성분은 제1 단계에서 제조된 화학식 I의 화합물 I, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 용액에 첨가된다. 이렇게 수득된 페이스트는 통상의 하드 캔디 형성 물질 내로 쉽게 포함될 수 있고, 이는 이어서 통상의 절차에 의해, 전체적으로 균일하게 분포된 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 각각 포함하는 매력적이고, 좋은 맛의 로젠제스(lozenges)로 작업될 수 있다.

본 명세서에서 제시된 제조 방법들에서의 변화들은 본 발명의 범주 내에 속한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물을 생산하는데 있어서, 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 및 복합 마그네슘 알루미늄 실리케이트를 혼합할 수 있고, 이어서 적합한 용매를 거기에 첨가하여 그와 함께 페이스트를 형성한다. 염화나트륨 및 나트륨 사카린을, 혼합물을 페이스트로 형성하기 전에 덱스트로메토르판-복합 마그네슘 알루미늄 실리케이트 혼합물에 첨가할 수 있다. 대안적으로, 염화나트륨 및 나트륨 사카린이 페이스트에 첨가될 수 있다. 나아가, 적합한 착향료 및 착색제가 건조 혼합물 또는 페이스트 중 어느 하나에 첨가될 수 있다. 본 발명의 실시에 있어서, 약학적 용도에 적합하고, 그 안에서 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™이 용해되는 임의의 의약적으로 허용가능한 유기 용매가 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 유기 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리세린, 1,3-부틸렌 글리콜, 벤질 알코올 등이 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물의 구현예에서, 벤질 알코올이 사프로덱스™에 대한 용매로서 사용된다.

식용 착색제 및 식용 착향료는 본 발명의 조성물을 제조하는데 있어서 사용될 수 있다. 사용에 적합한 착향료는 예를 들어 감초, 생강, 천연 과실 추출물 등을 포함한다. 착색제로서 식품 및 약물에서의 이용에 적합한 임의의 색상이 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물을 제제화하는 데 사용되는 착색제 및 착향료의 양은 변화될 수 있다.

구현예에서, 제제는 약 0.3 g 내지 약 1.5 g, 약 1.0 g의 증점제; 용해제로서, 약 1 g 내지 약 10 g, 약 2.5 g의 1,2-프로필렌 글리콜; 약 0.12 g 내지 약 0.19 g, 또는 0.15 g의 메틸 파라벤과 같은 적어도 하나의 파라벤계 보존제; 약 0.05 g 내지 약 0.2 g, 또는 약 0.1 g의 솔빈산; 약 30 g 내지 약 60 g, 또는 40 g의 당알코올 용액; 약 0.05 내지 약 0.2 g, 또는 0.1 g의 인공 감미료; 약 2.10 g(20 ml의 성인에서 12시간 도스에서 60 mg의 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 균등량을 전달하는데 요구되는 1:6 복합체의 양)의 원하는 강도를 생성하는 양의 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ -수지 복합체; 및 나머지 부피를 100 ml로 맞추는데 충분한 양의 물을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 적합한 증점제는 트라가칸트; 벤토나이트; 아카시아 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르(셀룰로스 에테르의 히드록시 및 카르복시 유도체 포함)을 포함한다. 예시적인 파라벤 보존제는 C1-C4 알킬 파라벤, 즉 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤이다. 일 구현예에서, 메틸 및 프로필 파라벤은 약 2.5:1 내지 약 7.5:1의 메틸 파라벤 대 프로필 파라벤의 비로 제제 내에 존재한다. 또 다른 구현예에서, 메틸 및 프로필 파라벤 비는 4:1이다.

일 구현예에서, 인공 감미료는 사카린 또는 아스파탐의 형태이다. 일 구현예에서, 사카린은 사카린 나트륨이다. 다른 구현예에서, 당알코올 소르비톨과 같은 기타 알려진 감미료의 균등량이 그에 대해 치환될 수 있다.

또 다른 구현예에서, 제제는 매 12시간마다 투여되는 경우, 이러한 투여를 필요로 하는 환자에게 대략 12시간의 기간에 걸쳐 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 진해 효과량을 전달하기에 충분한 수지산염의 양을 포함한다.

구현예에서, 제제는 약물 대 수지의 비가 1:6이고, 2.10 g의 수지산염이 제제 중 100 ml 당 존재하는 경우, 대략 420 mg의 수지산염을 함유하고, 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 의 60 mg 당량을 전달하는 20 ml의 성인 도스를 포함한다. 투약량은, 수지와 복합체화되지 않은 덱스트로메토르판의 투여에 대해 알려진 것, 즉 매일 1 내지 4회 전형적인 15 mg-30 mg/도스의 덱스트로메토르판 하이드로브로마이드와 유사하게 변경될 수 있고, 매일 1회 내지 2회 S-20 ml이 된다.

또 다른 구현예에서, 제제는 본 발명에 따른 NMDA 수용체를 차단하는 비독성 성분들, 덱스트로메토르판((+)-3-히드록시-N메틸모르피난), 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™ 또는 이의 유도체, 및 사프로덱스터™, 이의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

또 다른 구현예에서, 제제는 NMDA 수용체를 차단하는 성분을 포함하고, 이는 디조실핀(5-메틸-10,11-디하이드로-5H-5,10-에피미노디벤조[a,d][7]아눌렌), 케타민(2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온), 마그네슘, 셀포텔((2S,4R)-4-(포스포노메틸)피페리딘-2-카르복실산), 압티가넬((E)-1-(3-에틸페닐)-1-메틸-2-(나프탈렌-1-일)구아니딘), 펠바메이트(2-페닐프로판-1,3-디일 디카르바메이트), 펜시클리딘(1-(1-페닐시클로헥실)피페리딘), 아만타딘(1-아미노아다만틴), 메만틴(3,5 디메틸아미노아다만톤), 피롤로퀴놀린 퀴논(PQQ, 4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카르복실산), (R)-(E)-4-(3-포스포노프롭-2-에닐)피페라진-2-카르복실산, (R)-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트, (S) 및 (R) 6-(1H테트라졸-5-일메틸)데카하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산, (S)-a-아미노-5-(포스포노메틸)[1,19-비페닐]-3-프로판산, (S) 및 (R) (6)-cis-4-(4-페닐벤조일) 피페라진-2,3-디카르복실산, cis-4-포스포노메틸-2-피페리딘 카르복실산, 2R,4R,5S-(2-아미노-4,5-(1,2-시클로헥실)-7-포스포노헵탄산), 및 cis-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산, 이의 혼합물 및 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다(US 5,891,885, Christie et al., Native N-Methyl-D-aspartate Receptors Containing NR2A and NR2B Subunits Have Pharmacologically Distinct Competitive Antagonist Binding Sites, The Journal Of Pharmacology And Experimental Therapeutics, Vol. 292, No. 3, pp 1169-74 (2000), 전체 내용이 참고로 포함됨).

또 다른 구현예에서, 치료 조성물은 적어도 하나의 다른 약물학적 활성 성분, 예를 들어 카페인(자극제), 구토약, 예컨대 메토클로프라미드, 돔페리돈, 벨라도나 알칼로이드 및 페노티아진, 예컨대 클로르프로마진, 프로클로르페라진, 및 프로메타진, 비마약성 진통제, 예를 들어, 아세트아미노펜 또는 비스테로이드성 소염 약물 예컨대 아스피린, 디클로페낙, 디플루시날, 에토돌락, 펜부텐, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥, 톨메틴, 조메피락 등을 포함한다.

본 발명의 화합물의 합성

모든 반응은 달리 언급되지 않은 한 건식 용매와 함께 아르곤 분위기 하에서 수행되었다. 건식 클로로포름(CH₃Cl), 염화메틸렌(CH₂Cl₂), 테트라하이드로푸란(THF), 에틸 아세테이트, DMF, DMSO, 메탄올, 에탄올, 및 아세토니트릴(CH₃CN)이 구매 및 제조되었다. 모든 상업적으로 이용가능한 시약을 구매하고, 추가의 정제 없이 사용되었다. 반응은 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 실리카 겔 플레이트 상(Merck TLC Silica Gel 60 F254)에서, UV 광, PMA(포스포몰리브덴산의 에탄올 용액) 또는 ANIS(파라-아니스알데히드의 에탄올 용액)을 시각화제로 사용하여 모니터링되었다. 생성물의 정제는 실리카 겔 60(0.060~0.200 mm)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 브루커(Bruker) AVANCE III 500 MHz(Bruker Corporation, 미국 메사추세츠주 빌러리카) 상에서, 잔류 중수소되지 않은 용매 또는 TMS(테트라메틸 식염수)를 내부 표준으로 사용하여 NMR 스펙트럼이 수득되었다. 고해상도 질량 스펙트럼(HR-MS)이 EI(전자 충격)을 사용하여 JEOL JMS-700(JEOL, 일본 도쿄 소재) 상에서 기록되었다.

실시예 1: 덱스트로메토르판은 (평면 구조를 갖는) 벤질이소퀴놀린으로부터 그레베(Grewe) 고리화에 의해 합성되어, 상응하는 모르피난을 제공하며, 여기서 1,2,3,4,5,6,7,8-옥타하이드로-1-(4-메톡시벤질)이소퀴놀린은 N-포르밀 유도체로 전환되고, N-포르밀 노르모르피난으로 고리화되고, 포르밀 기는 N-메틸 기로 환원되어, 3-메톡시-17-메틸모르피난을 제공한다. 덱스트로메토르판은 96% 에탄올에 자유롭게 가용성이며, 본질적으로 물에는 불용성이다. 덱스트로메토르판은 1수화 하이드로브로마이드 염일 수 있거나 폴리스티렌 설폰산을 기초로 한 이온 교환 수지에 결합될 수 있다. 덱스트로메토르판의 수중에서의 특정 회전은 + 27.6°이다(20℃, 나트륨 D-계열).

실시예 2: 등몰의 사르포그렐레이트(429.506 g/mol) 및 덱스트로메토르판(271.40 g/mol)이 적합한 용매 내에 혼합, 교반 및 결정화되었다. 화학식 I의 화합물 및 덱스트로메토르판 양성 양이온은 수소 결합을 형성하여 복합체를 형성하고 결정화될 수 있다.

실시예 3: 1리터의 클로로포름 내 54.28 g의 덱스트로메토르판의 용액에, 클로로포름 내 85.9 g의 사르포그렐레이트의 용액이 70℃에서 첨가된다. 에틸 아세테이트의 첨가에 의해 뜨거운 용액으로부터 염이 침전된다. 냉각 후 염을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 d-3-메톡시-N-메틸모르피난 4-[1-디메틸아미노-3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시]프로판-2-일] 옥시-4-옥소부타노에이트 염을 산출하고, 수성 디메틸포름아미드(DMF)로부터 재결정화된 135 g의 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 산출한다.

실시예 4: 성분: 15 g의 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™; 15 g의 글리세릴 트리스테아레이트; 100 ml의 4염화탄소. 제조: 글리세릴 트리스테아레이트는 55~60℃에서 더운 4염화탄소에 용해된다. 화학식 I의 화합물, 이의 유도체, SARPODEX™ 또는 이의 유도체가 용액에 첨가 및 현탁된다. 현탁액은 이후 90℃의 유입구 온도 및 40℃의 유출구 온도를 사용하여 분무 건조된다. 약 10 내지 약 200 마이크로미터의 평균 입자 크기를 갖는, 결과의 코팅된 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™은 이후 하기 수성 비히클에 현탁된다.

성분: 10.00 g의 트라가칸트, USP; 1.20 g의 메틸파라벤, USP; 0.20 g의 프로필파라벤, USP; 0.30 g의 사카린 나트륨, USP; 3.00 g의 수카릴 나트륨, USP; 250.00 mL의 소르브산; 1.00 g의 메틸 셀룰로스, 15 cps; 2.00 mL의 모조(Imitation) 블랙 커런트; 및 1000.00 mL 증류수.

파라벤, 사카린 나트륨, 수카릴 나트륨 및 소르브산을 85℃로 가열된 증류수의 일부에 용해시킨다. 이후 트라가칸트를 이 용액에 첨가하고 균일하게 분산시킨다. 분산액을 다시 가열, 냉각시키고, 소르비톨 용액, 물 중 메틸 셀룰로스의 용액 및 모조 블랙커런트를 혼합하며 첨가하여 비히클을 형성한다. 코팅된 화학식 I의 화합물, DERATINE™,SARPOTINE™, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™을 상기 비히클에 첨가하고, 입자가 완전히 적셔지고 균일하게 분산될 때까지 혼합한다.

본 발명의 제어된 약물-방출 조성물은, 유기 용매에 가용성이고 물에는 불용성인 100 중량부의 유기 중합체성 재료; 지용성, 5 내지 60 중량부의 저분자량 방출 보조제; 및 1 내지 70 중량부의 약물을 포함함으로써 특징된다.

일 구현예에서, 중합체 재료는 생분해성 또는 생체적합성이거나, 이들 둘 모두이며, 예를 들어 생분해성 지방족 폴리에스테르, 또는 지방족 폴리(카르보네이트), 폴리(락트산), 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리(카프로락톤), 폴리(히드록시부티르산) 등이다.

일 구현예에서, 방출 보조제는 카르복실산 에스테르, 글리세린의 모노에스테르 또는 디에스테르이다. 또 다른 구현예에서, 방출 보조제는 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등, 또는 글리세린의 모노아세테이트 에스테르 또는 디아세테이트 에스테르로부터 선택된 유기산의 에스테르이다.

일 구현예에서, 조성물은 의료 장치의 표면 상에서 세포 접착 재료 또는 내피화 촉진제를 추가로 포함할 수 있다.

일 구현예에서, 본 발명에는 본 개시 내용의 조성물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약물-방출성 의료 장치이다. 약물-방출성 의료 장치는 표면 상에 조성물의 층을 형성하고, 생체와 접촉하거나, 생체 내에 포함되거나 내주된다. 장치는 스텐트(stent). 카테테르(catheter), 클립, 장기 대체 의료 장치, 캡슐 센서 또는 인공 장기를 포함한다. 일 구현예에서 스텐트는 관상동맥 협착증의 치료 및 표면으로부터 조성물을 서서히 방출시키는데 사용된다. 스텐트 내주 후에 21일에 방출 속도는 1/10³ mu g/mm²/h 내지 1 mu g/mm²/h이다. 또한, 본 발명의 스텐트는, 서서히 방출될 약물이, 스텐트를 형성하는 또는 다공성 스텐트 기재 내 금속의 표면 상에 코팅된 중합체성 재료 내에서 운반되는 것을 특징으로 한다.

스텐트의 표면 상에 코팅된 중합체성 재료는 무정형이다. 스텐트의 표면 상에 코팅된 중합체성 재료는 무정형 생분해성 중합체성 재료이다. 중합체성 재료는 폴리(락트산) 또는 락트산-글리콜산 공중합체로, 이는 생분해성이다. 중합체성 재료는 운반될 약물의 방출을 촉진하는 방출 보조제를 추가로 포함한다. 약물의 방출을 촉진하는 보조제는 타르트레이트 에스테르 또는 말레이트 에스테르, 또는 글리세린의 모노에스테르 또는 디에스테르이다. 스텐트를 형성하는 금속의 표면은 다공질체일 수 있으며, 서서히 방출될 상기 언급된 약물은 다공질체 내에서 운반될 수 있다. 일 구현예에서, 다공질체는 직경 0.01 nm 내지 300 nm의 기공 크기를 갖는다.

실시예 5: 광학적으로 순수한 사르포말레이트: 말산은 우리가 매일 먹는 많은 식품의 성분이다. 이는 다양한 과일에서 천연에 존재하는 유기 화합물로서 발견되지만, 전체적인 건강의 증가 및 다양한 병의 치료를 위해 많은 이들이 말산 보충제를 섭취하기로 선택한다. 오늘날, 산은 식품 첨가물 및 보존제로서 가장 흔히 사용된다.

적절한 양으로 사용되는 경우 이는 온건하고 비교적 무해한 산이다. 식품 보충제로서, 이는 건강에 일반적으로 유익한 것으로 여겨지며, 사과 주스에 다량 존재한다. 그러나, 임의의 보충제를 섭취하는 경우, 섭취 권장량을 초과하지 않도록 해야 한다(http://www.newsmax.com/FastFeatures/Malic-Acid-Benefits-Health-Supplements/2015/03/31/id/635519/, 참고로 포함됨). 비대칭 탄소를 갖는 천연 유기 화합물은 일반적으로 시각적으로 활성인 재료로서 존재하며, 거울상이성질체의 활성과 현저히 상이한 생리학적 활성을 나타낸다.

말산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용약에 첨가하고, 25℃로 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 25℃에서 18 내지 24시간 동안 혼합물을 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석하였다. 유기 층을 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축하였다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 사르포말레이트를 각각 산출하며, 이는 사용된 M1과 말산에 따라 달라진다(화합물 25~29). 라세미성 사르포말레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 부분입체이성질체적으로 순수한 사르포말레이트를 수득할 수 있다.

실시예 6: 광학적으로 순수한 사르포메티오네이트: 메티오닌(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 사르포메티오네이트를 각각 산출하며, 이는 사용된 M1과 말산에 따라 달라진다(화합물 30~34). 라세미성 사르포메티오네이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 부분입체이성질체적으로 순수한 사르포메티오네이트를 수득할 수 있다.

실시예 7: 광학적으로 순수한 사르포프탈레이트: 프탈산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 사르포프탈레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 35~37을 산출하기 위해 사용된 M1과 프탈산에 따라 달라진다. 라세미성 사르포프탈레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 부분입체이성질체적으로 순수한 사르포말레이트를 수득할 수 있다.

실시예 8: 광학적으로 순수한 사르포말로네이트: 말론산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포말로네이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 38~40을 산출하기 위해 사용된 M1과 프탈산에 따라 달라진다. 라세미성 사르포말로네이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포말로네이트를 수득할 수 있다.

실시예 9: 광학적으로 순수한 사르포티로시네이트: 티로신(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포티로시네이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 41~43을 산출하기 위해 사용된 M1과 프탈산에 따라 달라진다. 라세미성 사르포티로시네이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포티로시네이트를 수득할 수 있다.

실시예 10: 광학적으로 순수한 사르포트립토파네이트: 트립토판(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포트립토파네이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 44~46을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포트립토파네이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포트립토파네이트를 수득할 수 있다.

실시예 11: 광학적으로 순수한 사르포말레에이트: 말레산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포말레에이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 47~49를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포말레에이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포말레에이트를 수득할 수 있다.

실시예 12: 광학적으로 순수한 사르포그렐레이트: 숙신산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포그렐레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 50~52를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포그렐레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포그렐레이트를 수득할 수 있다.

실시예 13: 광학적으로 순수한 사르포글루타레이트: 글루타르산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포글루타레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 53~55를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포글루타레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포그렐레이트를 수득할 수 있다.

실시예 14: 광학적으로 순수한 사르포아디페이트: 아디프산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포아디페이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 56~58을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포아디페이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포아디페이트를 수득할 수 있다.

실시예 15: 광학적으로 순수한 사르포피멜레이트: 피멜산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포피멜레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 59~61을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포피멜레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포피멜레이트를 수득할 수 있다.

실시예 16: 광학적으로 순수한 사르포세바케이트: 세바스산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포세바케이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 62~64를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포세바케이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포세바케이트를 수득할 수 있다.

실시예 17: 광학적으로 순수한 사르포포르메이트: 포름산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포포르메이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 65~67을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포포르메이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포포르메이트를 수득할 수 있다.

실시예 18: 광학적으로 순수한 사르포아세테이트: 아세트산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포아세테이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 68~70을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포아세테이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포아세테이트를 수득할 수 있다.

실시예 19: 광학적으로 순수한 사르포프로피오네이트: 프로피온산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포프로피오네이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 71~73을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포프로피오네이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포프로피오네이트를 수득할 수 있다.

실시예 20: 광학적으로 순수한 사르포부티레이트: 부티르산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포부티레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 74~76을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포부티레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포부티레이트를 수득할 수 있다.

실시예 21: 광학적으로 순수한 사르포발레레이트: 발레르산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포발레레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 77~79을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포발레레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포발레레이트를 수득할 수 있다.

실시예 22: 광학적으로 순수한 사르포카프로에이트: 카프로산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포카프로에이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 80~82를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포카프로에이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포카프로에이트를 수득할 수 있다.

실시예 23: 광학적으로 순수한 사르포에난티에이트: 에난토(헵타노) 산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포에난토에이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 62~64를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포에난토에이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포에난토에이트에이트를 수득할 수 있다.

실시예 24: 광학적으로 순수한 사르포카프릴레이트: 카프릴산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포카프릴레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 86~88을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포카프릴레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포카프릴레이트를 수득할 수 있다.

실시예 25: 광학적으로 순수한 사르포펠라르고네이트: 펠라르곤산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포펠라르고네이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 89~91을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포펠라르고네이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포펠라르고네이트를 수득할 수 있다.

실시예 26: 광학적으로 순수한 사르포카프레이트: 카프르산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포카프레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 92~94를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포카프레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포카프레이트를 수득할 수 있다.

실시예 27: 광학적으로 순수한 사르포옥살레이트: 옥살산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포옥살레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 95~97를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포옥살레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포옥살레이트를 수득할 수 있다.

실시예 28: 광학적으로 순수한 사르포이소프탈레이트: 이소프탈산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포이소프탈레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 98~100을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포이소프탈레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포이소프탈레이트를 수득할 수 있다.

실시예 29: 광학적으로 순수한 사르포테레프탈레이트: 테레프탈산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포테레프탈레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 101~103을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포테레프탈레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포테레프탈레이트를 수득할 수 있다.

실시예 30: 광학적으로 순수한 사르포살리실레이트: 살리실산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포살리실레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 104~106을 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포살리실레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포살리실레이트를 수득할 수 있다.

실시예 31: 광학적으로 순수한 사르포아세틸살리실레이트: 아세틸살리실산(0.55 mmol, 1.1 당량), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC, 0.55 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘을 0℃에서 CH₂Cl₂(5 mL) 내 라세미체 또는 거울상이성질체적으로 순수한 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안에 걸쳐 가열하고, 이 혼합물을 25℃에서 18 내지 24시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석한다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 라세미체 또는 광학적으로 순수한 사르포아세틸살리실레이트를 각각 산출하며, 이는 화합물 107~109를 산출하기 위해 사용된 M1에 따라 달라진다. 라세미성 사르포아세틸살리실레이트는 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포아세틸살리실레이트를 수득할 수 있다(Park et al., Aspirination of α-Aminoalcohol (Sarpogrelate M1), Molecules 21(9), 1126 (2016); 전체 내용이 참고로 포함됨).

실시예 32: CH₂Cl₂(5 mL) 또는 CH₃CN(5 mL) 내 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 아스피린(0.55 mmol, 1.1 당량) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI, 0.60 mmol, 1.2 당량)을 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(40 mL) 및 포화 수성 NH₄Cl(25 mL)로 희석하였다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(실리카 겔, 헥산:EtOAc) 화합물 107을 수득하였다. 라세미성 사르포아세틸살리실레이트 화합물 107은 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포아세틸살리실레이트 108 및 109를 수득할 수 있다.

실시예 33: THF(5 mL) 내 M1(0.50 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에, 아세틸살리실산(0.75 mmol, 1.5 당량), 트리페닐포스핀(0.75 mmol, 1.5 당량) 및 디이소프로필아조디카르복실레이트(DIAD, 0.75 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1시간 동안 교반하고, 용매는 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(30 mL) 및 포화 수성 NH₄Cl(15 mL)로 희석하였다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:EtOAc)로 정제하여 화합물 107을 수득하였다. 라세미성 사르포아세틸살리실레이트 화합물 107은 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제되어 광학적으로 순수한 사르포아세틸살리실레이트 108 및 109가 수득될 수 있다.

실시예 34: CH₂Cl₂(5 mL) 내 아세틸 살리실레이트(1.00 mmol, 2.0 당량)의 교반 용액에 옥실 클로라이드(CH₂Cl₂ 내 2 M, 0.60 mL, 1.20 mmol, 2.4 당량) 및 디메틸포름아미드(DMF, 8.0 μL, 0.10 mmol, 0.2 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이후, 온도를 서서히 25℃로 상승시켰다. 혼합물을 동일 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, CH₂Cl₂(5 mL) 내 M1　3　(0.50 mmol, 1.0 당량)의 또 다른 교반된 용액에 피리딘(0.24 mL, 3.0 mmol, 6.0 당량) 및 이전에 제조된 아스피리닐 클로라이드 용액을 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 12시간 동안 교반하고, CH₂Cl₂(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO₃(30 mL)으로 희석하였다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:EtOAc)로 정제하여 화합물 107을 수득하였다. 라세미성 사르포아세틸살리실레이트 화합물 107을 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피에 의해 정제하여 광학적으로 순수한 사르포아세틸살리실레이트 108 및 109를 수득한다.

실시예 35: 피리딘(2 mL) 내 살리실레이트 에스테르(241 mg, 0.536 mmol, 1.0 당량)의 교반된 용액에 Ac₂O(76 μL, 0.81 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 온도를 25℃로 상승시켰다. 혼합물을 동일 온도에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, H₂O(10 mL)로 세척하였다. 유기 층은 분리, 건조(Na₂SO₄), 여과, 및 감압 하에 농축되었다. 조생의 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산:EtOAc = 1:2)로 정제하여 화합물 107(239 mg, 90% 수율)을 제공하였다. 라세미성 사르포아세틸살리실레이트 화합물 107을 결정화 및/또는 키랄 크로마토그래피로 정제하여 광학적으로 순수한 사르포아세틸살리실레이트 108 및 109를 수득할 수 있다.

실시예 36

1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 2-아세톡시 벤조에이트(화합물 163): 무색 오일;　R _f　= 0.25(실리카 겔, 헥산: EtOAc 1:1); ¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 7.99 (dd,　J ₁　= 1.6 Hz,　J ₂　= 7.9 Hz, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.18 (ddd,　J ₁　= 1.1 Hz,　J ₂　= 7.9 Hz,　J ₃　= 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 6.77 (d,　J　= 7.7 Hz, 1H), 6.72-6.71 (m, 2H), 5.56-5.51 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.92-2.71 (m, 6H), 2.32 (s, 6H), 2.30 (s, 3H) ppm;　¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 169.7, 163.9, 159.7, 156.5, 150.9, 144.1, 134.0, 131.9, 130.5, 130.3, 129.3, 127.4, 126.1, 123.9, 123.4, 121.0, 120.9, 114.2, 111.39, 111.37, 71.2, 67.6, 59.4, 55.2, 46.4, 36.5, 32.8, 21.1 ppm; HRMS (EI): calcd for C₂₉H₃₃NO₆　[M⁺]: 491.2308, 실측치 491.2310.

실시예 37

1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일아세테이트(화합물 164): 무색 오일;　R _f　= 0.19(실리카 겔, 헥산:EtOAc 1:2);¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 7.21 (t,　J　= 7.8 Hz, 1H), 7.16 (ddd,　J ₁　= 1.7 Hz,　J ₂　= 7.8 Hz,　J ₃　= 7.8 Hz, 1H), 7.11 (dd,　J ₁　= 1.7 Hz,　J ₂　= 7.4 Hz, 1H), 6.87 (ddd,　J ₁　= 1.0 Hz,　J ₂　= 7.4 Hz,　J ₃　= 7.4 Hz, 1H), 6.84 (t,　J　= 8.9 Hz, 2H), 6.78 (t,　J　= 1.9 Hz, 1H), 6.76-6.73 (m, 1H), 5.39-5.34 (m, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.91-2.84 (m, 4H), 2.69-2.61 (m, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.05 (s, 3H) ppm;　¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 170.8, 159.7, 156.5, 144.2, 130.5, 130.3, 129.4, 127.4, 121.0, 120.9, 114.3, 111.3, 111.2, 70.4, 67.7, 59.7, 55.3, 46.4, 36.6, 33.2, 21.4 ppm; HRMS (EI): calcd for C₂₂H₂₉NO₄　[M⁺]: 371.2097, 실측치 371.2095.

실시예 38

1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일-2-히드록시 벤조에이트(화합물 165): 무색 오일;　R _f　= 0.23(실리카 겔, 헥산:EtOAc 2:1);¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 10.69 (s, 1H), 7.83 (dd,　J ₁　= 1.7 Hz,　J ₂　= 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.11 (dd,　J ₁　= 1.6 Hz,　J ₂　= 7.4 Hz, 1H), 6.96 (dd,　J ₁　= 0.9 Hz,　J ₂　= 8.4 Hz, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.81-6.77 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 3H), 5.70-5.66 (m, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.91-2.82 (m, 6H), 2.40 (s, 6H) ppm;　¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 169.6, 161.8, 159.7, 156.3, 144.0, 136.0, 130.5, 130.4, 130.1, 129.4, 127.4, 121.2, 120.9, 119.4, 117.8, 114.3, 112.5, 111.3, 111.2, 71.2, 67.6, 59.4, 55.2, 46.1, 36.5, 32.8 ppm; HRMS (EI): calcd for C₂₇H₃₁NO₅　[M⁺]: 449.2202, 실측치 449.2200.

실시예 39

2-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로필2-아세톡시벤조에이트(화합물 166): 무색 오일;　R _f　= 0.20(실리카 겔, 헥산:EtOAc 1:1);¹H-NMR (500 MHz, CDCl₃): δ = 7.98 (dd,　J ₁　= 1.6 Hz,　J ₂　= 7.8 Hz, 1H), 7.55 (ddd,　J ₁　= 1.7 Hz,　J ₂= 7.8 Hz,　J ₃　= 7.8 Hz, 1H), 7.28 (ddd,　J ₁　= 1.1 Hz,　J ₂　= 7.7 Hz,　J ₃　= 7.7 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 2H), 7.13 (dd,　J ₁　= 1.5 Hz,　J ₂　= 7.4 Hz, 1H), 7.11 (dd,　J ₁　= 1.0 Hz,　J ₂　= 8.1 Hz, 1H), 6.92-6.88 (m, 2H), 6.81 (d,　J　= 7.7 Hz, 1H), 6.75-6.73 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.29-3.24 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 4H), 2.51 (s, 6H), 2.31 (s, 3H) ppm;　¹³C-NMR (125 MHz, CDCl₃): δ = 169.9, 164.3, 159.7, 156.5, 150.9, 144.0, 134.1, 131.7, 130.4, 130.3, 129.4, 127.4, 126.1, 124.0, 123.2, 121.0, 120.9, 114.2, 111.4, 111.1, 65.7, 62.8, 62.0, 55.2, 42.6, 36.6, 32.6, 21.1 ppm; HRMS (EI): C₂₉H₃₃NO₆에 대한 계산치 [M⁺]: 491.2308, 실측치 491.2309.

실시예 40: D-화합물 형성을 위한 H-화합물의 중수소화: H-화합물(본 발명의 화합물, 약 1.25 mmol)은 9.00 mL D₂O로 희석된 3 mL의 100 mM pH=7 중수소화된 인산염완충 식염수(D-PBS) 내에 최종 농도 25 mM로 용해시켰다. 100 mM D-PBS pH=7(pH 용지) 완충액은 D₂O(12.00 mL) 내에 259.5 mg의 K₃PQ₄를 용해시키고, D₂O 내 264 ㎕ 20% DCl을 첨가함으로써 제조된다. LC/MS에 의한 수소/중수소(HID) 교환의 완성에 대해 모니터링하면서 반응 혼합물을 실온에서 11일 동안 진탕한다.

소규모 정밀검사(workup)을 수행하여 중수소화된 화합물의 염산염 염을 제조한다. 따라서, 반응 혼합물의 1.2 mL 분취액(총 부피의 10%)을 5 mL의 포화 NaHCO₃로 희석하고, EtOAc(3Х5mL)로 추출한다. 유기 층을 Na₂S0₄ 상에서 건조 및 여과시킨다. 용매의 증발은, 디옥산 중 4M HCl 몇 방울을 첨가함으로써 HCl 염으로 전환된 20 mg의 무색 오일을 제공하였다. 염은 에테르로 마쇄하고 용매를 증발시켜 중수소화된 화합물 HCl 염을 제공한다. 9.6 mL 분취액(총 부피의 80%)은 40 mL의 포화 NaHCO₃를 사용하여 희석하고, EtOAc(200 mL)로 1회 추출하였다. 유기 층은 Na₂SO₄ 상에서 신속히 건조된다. 용매의 증발은 화합물을 제공하며, 이는 냉동고에 저장된다.

실시예 41: 조생의 사르포그렐레이트 염산염의 제조: 1-디메틸아미노-3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페녹시]-2-프로판올 염산염 A 250 ml 13.7 g 및 물 25 ml를 1목 플라스크에 넣고 교반하여 용해시켰다. 용액을 20% 수성 수산화나트륨으로 처리하여 pH 약 9 내지 약 14로 하고, 30 ml의 톨루엔으로 추출하고, 유기 층을 감압 하에 50℃에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였으며, 이는 30 mL의 테트라하이드로푸란 내에 용해되었다. 이후, 부티릴 무수물 4.5 g을 첨가하고, 약 1 내지 약 4시간 동안 교반하며 가열 환류시키고, 40℃에서 감압 하에 건조까지 농축시켰다. 에틸 아세테이트(25 mL)를 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 에틸 아세테이트 용액 내 포화 염화 수소를, 약 50~60분 동안 교반하면서 적가하여 pH 1 이하로 조절하여 사르포그렐레이트 염산염 조생의 습식 생성물을 수득하고, 45 내지 55℃에서 감압 (-0.08~-0.1MPa) 하에 건조시켜 조생의 사르포그렐레이트 염산염 14.7 g을 생성하며, 수율 86%, HPLC 순도는 98.6 %이다.

실시예 42: 조생의 사르포그렐레이트 염산염의 정제: 조생의 사르포그렐레이트 염산염 5g을 부타논(20 mL)에 용해시키고, 용해될 때까지 교반하며 가열하고, 20~30분 동안 환류시키고, 25~35℃로 냉각시키고, 40~60분 교반을 지속하고, 여과하고, 여과박을 소량의 메틸 에틸 케톤으로 헹구어 백색의 퍼진(loose) 고체를 제공하고, 55~65℃에서 감압 하에 24시간까지 건조시켜, 4.6g의 사르포그렐레이트 염산염을 제공하며, 수율 92%, HPLC 순도는 99.9%이다.

실시예 43: 조생의 사르포그렐레이트 염산염의 정제: 조생의 사르포그렐레이트 염산염 5g을 부타논 30ml에 용해될 때까지 교반하며 가열하고, 20~30분 환류시키고 25~35℃로 냉각시키고, 40~60분 교반하며 인큐베이션하고, 여과하고, 여과박을 소량의 메틸 에틸 케톤으로 헹구어 백색의 퍼진 고체를 제공하며, 55~65℃에서 감압 하에 24시간까지 건조시켜, 4.55g의 사르포그렐레이트 염산염을 제공하며, 수율 91%, HPLC 순도는 99.7%이다.

실시예 44: 조생의 사르포그렐레이트 염산염의 정제: 부타논 40ml 내 조생의 사르포그렐레이트 염산염 5 g을 용해될 때까지 교반하며 가열하고, 20~30분 환류시키고, 25~35 ℃로 냉각시키고, 40~60분 교반하며 인큐베이션하고, 여과하고, 여과박을 소량의 메틸 에틸 케톤으로 헹구어 백색의 고체를 제공하며, 55~65℃에서 감압 하에 24시간까지 건조시켜, 4.5g의 사르포그렐레이트 염산염을 제공하며, 수율 90%, HPLC 순도는 99.8%이다.

실시예 45: 조생의 사르포그렐레이트 염산염의 정제: 조생의 생성물은 사르포그렐레이트 염산염 5 g으로, 부타논 20 ml에 합하여, 용해될 때까지 교반하며 가열하고, 20~30분 환류시키고, 교반하며 느리게 실온으로 냉각시키고, 결정화, 여과를 위해 -10℃에 둔다. 여과박을 소량의 메틸 에틸 케톤으로 헹구어 백색의 솜털형(fluffy) 고체를 제공하며, 55~65℃에서 감압 하에 24시간까지 건조시켜, 4.62g의 사르포그렐레이트 염산염을 제공하며, 수율 92.4%, HPLC 순도는 99.2%, 가장 많은 단일 물질 함량은 0.09%이다.

사르포그렐레이트 거울상이성질체: 본 명세서에 기재된 화합물의 거울상이성질체는 크로마토그래피 기술을 사용하여 분리될 수 있다. 키랄 정지상(CSP)에서 크로마토그래피에 의한 거울상이성질체의 제조용 분리는 거울상이성질체 선택적 합성 및 효소 촉매된 변형과 같은 더욱 통상적인 접근 방식에 대한 유용한 대안으로서 인식되어 왔다(Francotte, Enantioselective chromatography as a powerful alternative for the preparation of drug enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, Pages 379-397 (12 January 2001); Rajendran, et al., Simulated moving bed chromatography for the separation of enantiomers, Journal of Chromatography A, Volume 1216, Issue 4, Pages 709-738 (23 January 2009); Maier et al., Separation of enantiomers: needs, challenges, perspectives, Journal of Chromatography A, Volume 906, Issues 1-2, Pages 3-33 (12 January 2001); Miller et al., Chromatographic resolution of the enantiomers of a pharmaceutical intermediate from the milligram to the kilogram scale, Journal of Chromatography A, Volume 849, Issue 2, Pages 309-317 (23 July 1999); Andersson et al., Preparative chiral chromatographic resolution of enantiomers in drug discovery, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, Volume 54, Issues 1-3, Pages 11-23 (31 December 2002); Pirkle et al., Chapter 6 Separation of enantiomers by Liquid Chromatographic Methods, Asymmetric Synthesis, pp 87-124, in Volume 1: Analytical Methods covers the major analytical methods used to determine enantiomeric ratios, by Morrison (ed), Elsevier, (December 2, 2012); 전체 내용이 참고로 포함됨). 본 발명의 라세미체는 본 기술 분야에 의해 분석에서 제조 규모까지 분해될 수 있다.

유사 이동층 크로마토그래피는 본 발명의 화합물의 거울상이성질체의 분리를 위해 사용될 수 있으며, 실험실에서 파일럿 내지 생산 공장에 이르는 모든 제조 규모에서 실현가능하다(Juza et al., Simulated moving-bed chromatography and its application to chirotechnology, Trends in Biotechnology, Volume 18, Issue 3, Pages 108-118 (1 March 2000), 전체 내용이 참고로 포함됨).

실시예 46: 사르포그렐레이트 염산염의 거울상이성질체 ((-)-4-((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-에톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일옥시)-4-옥소부탄산 염산염)의 분리: 사르포그렐레이트 염산염을, XBridge^® C18 3.5μm, 2.1Х50 mm 컬럼으로, 이동상으로 0.01% TFA 중 10% MeCN에서 0.01% TFA 내 95% MeCN로의 기울기 용리를 사용하여, 0.5 ml/분의 유속으로, UV 254 nm에서 분리하여, 5.30 mg의 거울상이성질체를 생성하였다(99% HPLC 순도). NMR: 400 MHz 1H-NMR (C0300, ppm) 7.20-7.14 (m, 2H) 7.11 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H) 6.94-6.87 (m, 2H) 6.79-6.71 (m, 3H) 5.70-5.62 (m, 1 H) 4.18 (dd, J=10.6, 4.1 Hz, 1 H) 4.15 (dd, J=10.6, 4.7 Hz, 1H) 3.75 (S, 3H) 3.70 (dd, J=13.8, 10.1Hz, 1H) 3.54 (dd, J=13.8, 2.3 Hz, 1H) 2.98 (s, 6H) 2.96-2.77 (m, 4H) 2.76-2.53 (m, 4H). ESI-MS, m/z): 429 [M+H]+. 융점 (°C): 155-156. 광학 회전, 알파 [D]: -20.0 (c 0.33, MeOH).

실시예 47: 덱스트로메토르판 말레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 말산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 48: 덱스트로메토르판 메티오네이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 메티오닌 또는 N-아실 메티오닌(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 49: 덱스트로메토르판 프탈레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 프탈산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 50: 덱스트로메토르판 말로네이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 말론산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 51: 덱스트로메토르판 티로시네이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 티로신 또는 N-아실 티로신(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 52: 덱스트로메토르판 트립토파네이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 트립토판 또는 N-아실 트립토판(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 53: 덱스트로메토르판 말레에이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 말레산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 54: 덱스트로메토르판 숙시네이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 숙신산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 55: 덱스트로메토르판 글루타레이트/글루타메이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 글루타르산, 글루탐산 또는 N-아실 글루탐산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 56: 덱스트로메토르판 아디페이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 아디프산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 57: 덱스트로메토르판 피멜레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 피멜산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 58: 덱스트로메토르판 세바케이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 세바스산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 59: 덱스트로메토르판 포르메이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 포름산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 60: 덱스트로메토르판 아세테이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 아세트산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 61: 덱스트로메토르판 프로피오네이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 프로피온산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 62: 덱스트로메토르판 부티레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 부티르산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 63: 덱스트로메토르판 발레레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 발레르산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 64: 덱스트로메토르판 카프로에이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 카프로산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 65: 덱스트로메토르판 에난테이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 에난토산(헵탄산)(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 66: 덱스트로메토르판 카프릴레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 카프릴산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 67: 덱스트로메토르판 펠라르고네이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 펠라르곤산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 68: 덱스트로메토르판 카프레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 카프르산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 69: 덱스트로메토르판 옥살레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 옥살산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 70: 덱스트로메토르판 이소프탈레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 이소프탈산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 71: 덱스트로메토르판 테레프탈레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 테레프탈산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 72: 덱스트로메토르판 살리실레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 살리실산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 73: 덱스트로메토르판 아세틸살리실레이트: 20 ml의 아세톤에 유리 염기 덱스트로메토르판(0.05 몰)을 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 아세틸 살리실산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다.

실시예 74~96: 덱스트로메토르판 및 FDIc 및 FDId를 포함하는 화학식 I의 화합물로부터 선택된 화합물의 2산 부가염(화합물 219~269): 유리 염기(FDIc 또는 FDId)(0.25 몰) 및 덱스트로메토르판(0.25 몰)을 20 ml의 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 60 ml의 열수 내 2산 또는 3산(0.05 몰)의 용액에 첨가하고, 이후 반응 혼합물을 냉각시켜 여과 및 건조에 의해 결정을 분리한다. 2산 및 3산은, 이에 제한되지는 않지만 아디프산, 아스파르트산, N-아실 아스파르트산, 시트르산, 푸마르산, 갈락톤산, 글루타르산, 글루탐산, N-아실 글루탐산, 글루카르산(사카르산), 말산, 말레산, 만논산, 점액산, 옥살산, 피멜산, 프탈산, 이소프탈산, 테레프탈산, 람논산, 세바스산, 숙신산, 및 타르타르산을 포함한다. 따라서, 다음과 같은 부가염을 형성한다:

실시예 74(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 아디프산 부가염

실시예 75(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 아스파르트산 부가염

실시예 76(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 N-아실 아스파르트산 부가염

실시예 77(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 시트르산 부가염

실시예 78(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 푸마르산 부가염

실시예 79(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 갈락톤산 부가염

실시예 80(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 글루타르산 부가염

실시예 81(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 글루탐산 부가염

실시예 82(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 N-아실 글루탐산 부가염

실시예 83(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 글루카르산(사카르산) 부가염

실시예 84(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 말산 부가염

실시예 85(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 말레산 부가염

실시예 86(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 만논산 부가염

실시예 87(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 점액산 부가염

실시예 88(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 옥살산 부가염

실시예 89(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 피멜산 부가염

실시예 90(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 프탈산 부가염

실시예 91(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 이소프탈산 부가염

실시예 92(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 테레프탈산 부가염

실시예 93(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 람논산 부가염

실시예 94(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 세바스산 부가염

실시예 95(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 숙신산 부가염

실시예 96(FDIc 또는 FDId) 및 덱스트로메토르판의 타르타르산 부가염

실시예 97 화합물 901 ((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 이소프로필(S)-포스포로플루오리데이트;

실시예 98 화합물 902 (((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 이소프로필(S)-포스포로플루오리데이트;

실시예 99 화합물 903 (((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 이소프로필(S)-포스포로플루오리데이트;

실시예 100 화합물 904 ((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 (3,3-디메틸부탄-2-일) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 101 화합물 905 sec-부틸((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 102 화합물 906 sec-부틸((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 102 화합물 907 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸O-(4-니트로페닐)포스포로티오에이트;

실시예 103 화합물 908 O-((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸O-(4-니트로페닐)포스포로티오에이트;

실시예 104 화합물 909 O-((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸O-(4-니트로페닐)포스포로티오에이트;

실시예 105 화합물 910 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸) (디메틸-l3-옥시다에닐)포스포노디티오에이트;

실시예 106 화합물 911 O-((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸) (디메틸-l3-옥시다에닐)포스포노디티오에이트;

실시예 107 화합물 912 O-((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸) (디메틸-l3-옥시다에닐)포스포노디티오에이트;

실시예 108 화합물 913 (E)-3-클로로-4-(디에틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일 (((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸)메틸 포스페이트;

실시예 109 화합물 914 (E)-3-클로로-4-(디에틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일 ((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) 메틸 포스페이트;

실시예 110 화합물 915 (E)-3-클로로-4-(디에틸아미노)-4-옥소부트-2-엔-2-일 ((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) 메틸 포스페이트

실시예 111 화합물 916 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-(2-(에티닐설피닐)에틸) O-메틸포스포로티오에이트;

실시예 112 화합물 917 O-((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-(2-(에티닐설피닐)에틸) O-메틸포스포로티오에이트;

실시예 113 화합물 918 O-((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-(2-(에티닐설피닐)에틸) O-메틸포스포로티오에이트;

실시예 114 화합물 919 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸S-((에틸티오)메틸)포스포로디티오에이트;

실시예 115 화합물 920 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸S-((에틸티오)메틸)포스포로디티오에이트;

실시예 116 화합물 921 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸S-((에틸티오)메틸)포스포로디티오에이트;

실시예 117 화합물 922 S-((6-클로로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸) O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸포스포로디티오에이트;

실시예 118 화합물 923 S-((6-클로로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸) O-((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸포스포로디티오에이트;

실시예 119 화합물 924 S-((6-클로로-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)메틸) O-((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸포스포로디티오에이트;

실시예 120 화합물 925 S-((tert-부틸티오)메틸) O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸포스포로디티오에이트;

실시예 121 화합물 926 S-((tert-부틸티오)메틸) O-((((S)-1-(디메틸 아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸포스포로디티오에이트;

실시예 122 화합물 927 S-((tert-부틸티오)메틸) O-((((R)-1-(디메틸 아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-에틸포스포로디티오에이트;

실시예 123 화합물 928 O-(4-((4-(((((1-(디메틸 아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메톡시) (메톡시) 포스포로티오일)옥시) 페닐)티오) 페닐) O,O-디메틸포스포로티오에이트;

실시예 124 화합물 929 O-(4-((4-((((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메톡시) (메톡시) 포스포로티오일)옥시) 페닐)티오) 페닐) O,O-디메틸포스포로티오에이트;

실시예 125 화합물 930 O-(4-((4-((((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메톡시) (메톡시) 포스포로티오일)옥시) 페닐)티오) 페닐) O,O-디메틸포스포로티오에이트;

실시예 126 화합물 931 ((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시) 메틸 트리에틸 디포스페이트;

실시예 127 화합물 932 (((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시) 메틸 트리에틸 디포스페이트;

실시예 128 화합물 933 (((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시) 메틸 트리에틸 디포스페이트;

실시예 129 화합물 934 ((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 메틸(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트;

실시예 130 화합물 935 (((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 메틸(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트;

실시예 131 화합물 936 (((R)-1-(디메틸아미노) -3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 메틸(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트;

실시예 132 화합물 937 2-클로로-1- (2,4,5-트리클로로페닐)비닐(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) 수소 포스페이트;

실시예 133 화합물 938 2-클로로-1-(2,4,5-트리클로로페닐)비닐((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) 수소 포스페이트;

실시예 134 화합물 939 2-클로로-1-(2,4,5-트리클로로페닐)비닐((((R)-1-(디메틸 아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) 수소 포스페이트;

실시예 135 화합물 940 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-메틸 아세틸포스포아미도티오에이트;

실시예 136 화합물 941 O-((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-메틸 아세틸 포스포아미도티오에이트;

실시예 137 화합물 942 O-((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-메틸 아세틸포스포아미도티오에이트;

실시예 138 화합물 943 (O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-프로필 포스포로티오익) (O,O-디프로필 포스포로티오익) 무수물;

실시예 139 화합물 944 (O-((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-프로필 포스포로티오익) (O,O-디프로필 포스포로티오익) 무수물;

실시예 140 화합물 945 (O-((((R)-1-(디메틸 아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-프로필 포스포로티오익) (O,O-디프로필 포스포로티오익) 무수물;

실시예 141 화합물 946 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-메틸 아세틸포스포아미도티오에이트;

실시예 142 화합물 947 O-((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-메틸 아세틸포스포아미도티오에이트;

실시예 143 화합물 948 O-((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) S-메틸 아세틸포스포아미도티오에이트;

실시예 144 화합물 949 O-(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-메틸 S-((4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)포스포로디티오에이트 화합물과 메탄 (1:1);

실시예 145 화합물 950 O-((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-메틸 S-((4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)포스포로디티오에이트 화합물과 메탄 (1:1);

실시예 146 화합물 951 O-((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) O-메틸 S-((4-옥소벤조[d][1,2,3]트리아진-3(4H)-일)메틸)포스포로디티오에이트 화합물과 메탄 (1:1);

실시예 147 화합물 952 2-클로로에틸(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 148 화합물 953 2-클로로에틸((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 149 화합물 954 2-클로로에틸((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 150 화합물 955 3-클로로부탄-2-일 (((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 151 화합물 956 3-클로로부탄-2-일 ((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 152 화합물 957 3-클로로부탄-2-일 ((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (R)-포스포로플루오리데이트;

실시예 153 화합물 958 ((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 (S)-((((E)-클로로플루오로메틸렌)아미노)옥시)포스포노플루오리데이트;

실시예 154 화합물 959 ((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 (S)-((((E)-클로로플루오로메틸렌)아미노)옥시)포스포노플루오리데이트;

실시예 156 화합물 960 ((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 (S)-((((E)-클로로플루오로메틸렌)아미노)옥시)포스포노플루오리데이트;

실시예 157 화합물 961 2-클로로에틸(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로메틸렌) 아미노)옥시)포스포로플루오리데이트;

실시예 158 화합물 962 2-클로로에틸((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로메틸렌)아미노)옥시)포스포로플루오리데이트;

실시예 159 화합물 963 2-클로로에틸((((R)-1-(디메틸아미노) -3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로메틸렌)아미노)옥시)포스포로플루오리데이트;

실시예 160 화합물 964 1-클로로프로판-2-일 (((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로메틸렌)아미노)옥시) 포스포로플루오리데이트;

실시예 161 화합물 965 1-클로로프로판-2-일 ((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로메틸렌) 아미노)옥시) 포스포로 플루오리데이트;

실시예 162 화합물 966 1-클로로프로판-2-일 ((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로 메틸렌)아미노)옥시) 포스포로 플루오리데이트;

실시예 163 화합물 967 3-클로로부탄-2-일 (((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로메틸렌)아미노)옥시)포스포로플루오리데이트;

실시예 164 화합물 968 3-클로로부탄-2-일 ((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로메틸렌)아미노)옥시)포스포로 플루오리데이트;

실시예 165 화합물 969 3-클로로부탄-2-일 ((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) (E)-(((클로로플루오로메틸렌) 아미노)옥시) 포스포로 플루오리데이트.

실시예 166 화합물 970 ((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 메틸(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트.

실시예 167 화합물 971 ((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 메틸(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트;

실시예 168 화합물 972 ((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 메틸(2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트.

실시예 169 화합물 973 4-(tert-부틸)-2-클로로페닐(((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) 메틸포스포아미데이트 화합물과 메탄 (1:1);

실시예 170 화합물 974 4-(tert-부틸)-2-클로로페닐((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) 메틸포스포아미데이트 화합물과 메탄 (1:1).

실시예 171 화합물 975 4-(tert-부틸)-2-클로로페닐((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸) 메틸포스포아미데이트 화합물과 메탄 (1:1).

실시예 172 화합물 976 ((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시) 메틸 (3-메틸-4-(메틸티오) 페닐) 이소프로필포스포아미데이트;

실시예 173 화합물 977 ((((S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 (3-메틸-4-(메틸티오)페닐) 이소프로필포스포아미데이트.

실시예 174 화합물 978 ((((R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일)옥시)메틸 (3-메틸-4-(메틸티오)페닐) 이소프로필포스포아미데이트.

실시예 175 화합물 829 ((2,(-)-[1R,2S,4R]-2-(2-디메틸 아미노 에톡시) -2- 페닐-1,7,7-트리메틸 비시클로 [2.2.1] 헵탄) 푸마레이트(US 4,342,762 A; Ladanyi L et al., Stereochemistry and enantiomeric purity of a novel anxiolytic agent, deramciclane fumarate. Chirality 11:689-93 (1999), 참고로 포함됨). 화합물 829의 푸마레이트는 쉽게 이용가능하고 낮은 비용의 출발 재료를 사용하여 매우 높은 거울상이성질체 순도(>99.9%)로, 3단계 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 3.9 g(0.1 g 원자)의 칼륨 금속을 100 ml의 무수 자일렌에 첨가하고, 혼합물은 격렬한 교반 하에 23.04 g(0.1 몰)의 (+)-2-페닐-1,7,7-트리메틸-비시클로(2,2,l)헵탄-2-올과 반응된다. 수소 가스의 형성이 중단되면, 무수 자일렌 30 ml 내, 10.3 g(0.11 몰)의 1-디메틸아미노-2-클로로-ethaJie의 용액은 추가의 교반 하에 도입된다. 반응 혼합물은 100℃에서 6시간 동안 유지되고, 이후 50 ml의 물로 2회(thrice) 세척하고, 80 ml 물 내 15 g(0.1 몰)의 타르타르산 용액 또는 0.11 몰의 희석된 수성 염산으로 추출하였다. 수상은 냉각(0 내지 5℃) 하에서 20%의 수산화칼륨 수용액을 사용하여 pH 10으로 알칼리성으로 된다. 오일로서 분리된 염기는 에테르로 추출된다. 용매를 증류시킨 후, 잔류물은 진공 하에서 분별 증류로 또는 염 형성에 사용되는 어느 하나에 의해 정제된다. 수율: 25.2 g(D.6%)의 연황색 오일, 끓는점: 131℃~135℃/26.7 Pa, 수소 푸마레이트, 융점: 180~182℃. 거울상이성질체 분리는 Chiralcel OD(250Х4.6 mm; 10 μm) 상에서의 HPLC에 의해, 실온에서 헥산-에탄올(99.5:0.5)을 이동상으로서 달성된다. 화학식: C24H35NO5. 분자량: 417.55. 원소 분석: 계산치: C: 69.03%, H: 8.45%, N: 3.35%, 분석치: C: 69.05%, H: 8.59%, N: 3.44%;

화합물 829는 임상 관련 도스에서 이중 5-HT_2A/5-HT_2C 수용체 역효현제이며, 이들 수용체의 하향-조절은 유도하지 않는다(Palvimaki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104). 데람시클란은 도파민 D₂ 수용체에 대해 적어도 10배 선택적이다(Gacsalyi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of Deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348). 도파민작용성 모델에서 화합물 829의 광범위한 평가는 이들 수용체 결합 데이터의 임의의 작용적 유의성을 드러내지 않았다. 화합물 829는 (적어도 치료 관련 노출을 망라하는 도스-영역 내에서) 프로락틴을 증가시키는 것으로 발견되지는 않았다(Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of the CYP3A4 probe drug buspirone. Eur J Clin Pharmacol (2003) 59: 761-766).

화합물 829는 예비임상적으로 광범위하게 특징되고, 많은 증거가 데람시클란의 약력학적 활성에 대한 CNS 표적(들)을 식별한다. 각살리(Gacsalyi)와 그 동료들은 5-HT_2A/5-HT_2C 수용체 역효현제에 전형적인 데람시클란에 의해 유도된 효과의 프로파일을 설명한다(Gacsalyi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348). 화합물 829의 N-데스메틸유도체는 화합물 829과 유사한 프로파일을 갖는 생물학적 활성 대사 산물이다.

CNS에서 5-HT_2A 수용체를 표적하는 화합물 829의 능력은 동물(Palvimaki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104) 및 인간(Kanerva H et al., Brain 5-HT2A receptor occupancy of deramciclane in humans after a single oral administration--a positron emission tomography study. Psychopharmacology (1999) 145:76-81) 둘 모두에서 직접 입증되었다.

CNS에서 5-HT_2A 수용체를 표적하는 화합물 829의 능력은 맥락총(choroid plexus)에 결합하는 [3H]메술러진(mesulergine)을 사용하여 쥐에서 직접 입증되었다(Palvimaki EP et al., Deramciclane, a putative anxiolytic drug, is a serotonin 5-HT2C receptor inverse agonist but fails to induce 5-HT2C receptor down-regulation. Psychopharmacology (1998) 136:99-104).

[3H]메술러진 결합의 최대-근접 저해를 생성하는 화합물 829의 도스(0.5 mg/kg)는 동물 모델에서 효능을 생성하는 보다 낮은 범위의 도스에 존재한다(Gacsalyi I et al., Receptor binding profile and anxiolytic-type activity of deramciclane (EGIS-3886) in animal models. Drug Dev Res (1997) 40:333-348). 따라서, 화합물 829는 인간에서 항우울, 항불안, 식욕 자극 및 기타 효과를 생성하는 것으로 예측되며, 이들 모두는 치매 환자에서 치료적으로 관련성이 있다(Jensen NH et al., Therapeutic potential of 5-HT2C receptor ligands. ScientificWorldJournal. 2010 Sep 14;10:1870-85; Meltzer HY et al., Serotonin receptors as targets for drugs useful to treat psychosis and cognitive impairment in schizophrenia. Curr Pharm Biotechnol. 2012 Jun;13(8):1572-86).

화합물 829의 경우, 범불안장애 환자에서의 임상 연구로부터 치료 효과에 대한 증거가 존재하며(Naukkarinen H et al., Deramciclane in the treatment of generalized anxiety disorder: a placebo-controlled, double-blind, dose-finding study. Eur Neuropsychopharmacol (1999) 15:617-23), 이는 화합물 829가 그의 표적(들)을 연결할 수 있는 CNS-활성 화합물이라는 주장을 강화시켜준다.

모든 피험자(intent-to-treat) 개체군에서(n = 208), 데람시클란 30 mg/일 및 60 mg/일 도스 모두는 치료 8주 후 해밀턴 불안 척도(Hamilton Anxiety Rating scale HAM-A) 총 점수에서 임상적으로 상관된 개선을 제공하였는데, 60 mg/일 도스 군에서의 위약(n=51)(p = 0.024, n=54)과 30 mg/일 군에서의 명확한 동향(p = 0.059, n=53)과 비교시 통계적 유의성에 도달하였지만, 10 mg/일 군에서는 아니었다(n=54). HAM-A 정신 불안 인자에서, 상당한 개선이 위약 군에 비교해서 데람시클란 30 mg/일 및 60 mg/일에서 환자에서 나타났다.

화합물 829는 기질로서 데시프라민을 사용한 인간에서의 연구를 기준으로 한 CYP 2D6 저해제이기도 하다. 무작위 이중맹검(double-blind) 교차 연구에서, 15 명의 건강한 대상체는 60 mg/일의 화합물 829 또는 위약 중 어느 하나를 8일 동안 수령하였다. 각각의 연구 상의 8일에, 대상체는 데시프라민의 100 mg 단일 도스를 수령받았다. 화합물 829의 반복된 투여는 데시프라민의 AUC를 두 배로 하였다(Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug Deramciclane on cytochrome P(450) 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004) 59:893-898, 참고 문헌으로 포함됨).

실시예 176 화합물 1001 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 4-(아다만탄-1-일아미노)-4-옥소부타노에이트: 화학식: C34H46N2O5; 정확 질량(exact mass): 562.34; 분자량: 562.75; m/z: 562.34 (100.0%), 563.34 (36.8%), 564.35 (3.9%), 564.35 (2.7%), 564.34 (1.0%); 원소 분석: C, 72.57; H, 8.24; N, 4.98; O, 14.21; 끓는점: 1300.87 [K]; 융점: 890.75 [K]; 임계 온도: 1176.29 [K]; 임계압: 8.99 [Bar]; 임계 부피: 1685.5 [cm3/mol]; 깁스 에너지(Gibbs Energy): 126.8 [kJ/mol]; Log P: 5.06; MR: 160.74 [cm3/mol]; 헨리의 법칙: 16.03; 생성열: -719.51 [kJ/mol]; tPSA: 77.1; CLogP: 6.5154; CMR: 16.1393; LogS: -6.845; pKa: 8.362.

실시예 177 화합물 1002 (S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일 4-(아다만탄-1-일아미노)-4-옥소부타노에이트: 화학식: C34H46N2O5; 정확 질량: 562.34; 분자량: 562.75; m/z: 562.34 (100.0%), 563.34 (36.8%), 564.35 (3.9%), 564.35 (2.7%), 564.34 (1.0%); 원소 분석: C, 72.57; H, 8.24; N, 4.98; O, 14.21; 끓는점: 1300.87 [K]; 융점: 890.75 [K]; 임계 온도: 1176.29 [K]; 임계압: 8.99 [Bar]; 임계 부피: 1685.5 [cm3/mol]; 깁스 에너지: 126.8 [kJ/mol]; Log P: 5.06; MR: 160.74 [cm3/mol]; 헨리의 법칙: 16.03; 생성열: -719.51 [kJ/mol]l tPSA: 77.1; CLogP: 6.5154; CMR: 16.1393; LogS: -6.845; pKa: 8.362.

실시예 178 화합물 1003 (R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 4-(아다만탄-1-일아미노)-4-옥소부타노에이트: 화학식: C34H46N2O5; 정확 질량: 562.34; 분자량: 562.75; m/z: 562.34 (100.0%), 563.34 (36.8%), 564.35 (3.9%), 564.35 (2.7%), 564.34 (1.0%); 원소 분석: C, 72.57; H, 8.24; N, 4.98; O, 14.21; 끓는점: 1300.87 [K]; 융점: 890.75 [K]; 임계 온도: 1176.29 [K]; 임계압: 8.99 [Bar]; 임계 부피: 1685.5 [cm3/mol]; 깁스 에너지: 126.8 [kJ/mol]; Log P: 5.06; MR: 160.74 [cm3/mol]; 헨리의 법칙: 16.03; 생성열: -719.51 [kJ/mol]l tPSA: 77.1; CLogP: 6.5154; CMR: 16.1393; LogS: -6.845; pKa: 8.362.

실시예 179 화합물 1004 (R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 4-((3,5-디메틸아다만탄-1-일)아미노)-4-옥소 부타노에이트: 화학식: C36H50N2O5; 정확 질량: 590.37; 분자량: 590.81; m/z: 590.37 (100.0%), 591.38 (38.9%), 592.38 (7.4%), 592.38 (1.0%); 원소 분석: C, 73.19; H, 8.53; N, 4.74; O, 13.54; 끓는점: 1347.11 [K]; 융점: 961.09 [K]; 임계 온도: 1191.88 [K]; 임계압: 8.46 [Bar]; 임계 부피: 1793.5 [cm3/mol]; 깁스 에너지: 132.66 [kJ/mol]; Log P: 6; MR: 169.53 [cm3/mol]; 헨리의 법칙: 15.78; 생성열: -730.31 [kJ/mol]; tPSA: 77.1; CLogP: 7.5534; CMR: 17.0669; LogS: -7.773; pKa: 8.362.

실시예 180 화합물 1005 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 4-((3,5-디메틸아다만탄-1-일)아미노)-4-옥소부타노에이트: 화학식: C36H50N2O5; 정확 질량: 590.37; 분자량: 590.81; m/z: 590.37 (100.0%), 591.38 (38.9%), 592.38 (7.4%), 592.38 (1.0%); 원소 분석: C, 73.19; H, 8.53; N, 4.74; O, 13.54; 끓는점: 1347.11 [K]; 융점: 961.09 [K]; 임계 온도: 1191.88 [K]; 임계압: 8.46 [Bar]; 임계 부피: 1793.5 [cm3/mol]; 깁스 에너지: 132.66 [kJ/mol]; Log P: 6; MR: 169.53 [cm3/mol]; 헨리의 법칙: 15.78; 생성열: -730.31 [kJ/mol]; tPSA: 77.1; CLogP: 7.5534; CMR: 17.0669; LogS: -7.773; pKa: 8.362.

실시예 181 화합물 1005 (S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 4-((3,5-디메틸아다만탄-1-일)아미노)-4-옥소부타노에이트: 화학식: C36H50N2O5; 정확 질량: 590.37; 분자량: 590.81; m/z: 590.37 (100.0%), 591.38 (38.9%), 592.38 (7.4%), 592.38 (1.0%); 원소 분석: C, 73.19; H, 8.53; N, 4.74; O, 13.54; 끓는점: 1347.11 [K]; 융점: 961.09 [K]; 임계 온도: 1191.88 [K]; 임계압: 8.46 [Bar]; 임계 부피: 1793.5 [cm3/mol]; 깁스 에너지: 132.66 [kJ/mol]; Log P: 6; MR: 169.53 [cm3/mol]; 헨리의 법칙: 15.78; 생성열: -730.31 [kJ/mol]; tPSA: 77.1; CLogP: 7.5534; CMR: 17.0669; LogS: -7.773; pKa: 8.362

실시예 182 화합물 1007 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 (2,2,2-트리클로로-1-(디메톡시포스포릴)에틸) 숙시네이트: 화학식: C28H37Cl3NO9P; 정확 질량: 667.13; 분자량: 668.93; m/z: 667.13 (100.0%), 669.12 (95.9%), 671.12 (30.6%), 668.13 (30.3%), 670.13 (29.0%), 672.12 (9.3%), 671.13 (4.2%), 673.12 (3.3%), 669.13 (2.7%), 669.13 (1.8%), 669.13 (1.7%), 671.13 (1.6%), 673.13 (1.4%); 원소 분석: C, 50.28; H, 5.58; Cl, 15.90; N, 2.09; O, 21.53; P, 4.63

실시예 183 화합물 1008 (S)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 (2,2,2-트리클로로-1-(디메톡시포스포릴)에틸) 숙시네이트: 화학식: C28H37Cl3NO9P; 정확 질량: 667.13; 분자량: 668.93; m/z: 667.13 (100.0%), 669.12 (95.9%), 671.12 (30.6%), 668.13 (30.3%), 670.13 (29.0%), 672.12 (9.3%), 671.13 (4.2%), 673.12 (3.3%), 669.13 (2.7%), 669.13 (1.8%), 669.13 (1.7%), 671.13 (1.6%), 673.13 (1.4%); 원소 분석: C, 50.28; H, 5.58; Cl, 15.90; N, 2.09; O, 21.53; P, 4.63

실시예 184 화합물 1009 (R)-1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸) 페녹시)프로판-2-일 (2,2,2-트리클로로-1-(디메톡시포스포릴)에틸) 숙시네이트: 화학식: C28H37Cl3NO9P; 정확 질량: 667.13; 분자량: 668.93; m/z: 667.13 (100.0%), 669.12 (95.9%), 671.12 (30.6%), 668.13 (30.3%), 670.13 (29.0%), 672.12 (9.3%), 671.13 (4.2%), 673.12 (3.3%), 669.13 (2.7%), 669.13 (1.8%), 669.13 (1.7%), 671.13 (1.6%), 673.13 (1.4%); 원소 분석: C, 50.28; H, 5.58; Cl, 15.90; N, 2.09; O, 21.53; P, 4.63.

생물학적 연구

4-((1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-일)옥시)-4-옥소부탄산(화합물 50, 51, 및 52로 표시됨); 1-(디메틸아미노)-3-(2-(3-메톡시페네틸)페녹시)프로판-2-올(화합물 146, 147, 148로 표시됨);

N,N-디메틸-2-[[(1R,3S,4R)-4,7,7-트리메틸-3-페닐-3-비시클로[2.2.1]헵타닐]옥시]에탄아민 또는 N,N-디메틸-2-(((1R,2S,4S)-1,7,7-트리메틸-2-페닐비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)옥시)에탄-1-아민(화합물 829, 데람시클란)의해 예시되는 화학식 I의 화합물, 및 덱스트로메토르판에 의해 예시되는 화학식 II의 화합물, 유도체 및 이의 대사산물을 사용하여 생물학적 연구를 수행하였다.

실시예 185: 5HT2A의 DEX 대사 및 중심 효과

수용체 봉쇄: 항정신병 약물은 실험실 설치류에서 정신자극제 및 정신이상작용 약물에 의해 유도되는 운동 과잉행동을 약화시킨다. d-암페타민과 같은 도파민작용제에 의해 유도된 과잉행동은 현재 임상적 용도 중에 있는 전형적인 및 비전형적인 항정신병 약 모두에 의해 역전되는 한편, 5HT2A 수용체 길항제는 펜시클리딘-유사 채널 차단제와 같은 NMDA 수용체 길항제에 의해 유도되는 과잉행동에 대해 더욱 효과적이다(Carlsson et al., The 5-HT2A receptor antagonist M100907 is more effective in counteracting NMDA antagonist- than dopamine agonist-induced hyperactivity in mice, J. Neural. Transm. 106(2):123-9 (1999)). 피마반세린 (ACP-103)은, 시험 세션 15분 전에 0.3 mg/kg의 MK-801 (i.p.)과 함께 마우스들에게 투여된 5HT2A 수용체 길항제의 예이다(Vanover et al., Pharmacological and behavioral profile of N-(4-fluorophenylmethyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl) carbamide (2R,3R)-dihydroxybutanedioate (2:1) (ACP-103), a novel 5-hydroxytryptamine (2A) receptor inverse agonist, J Pharmacol Exp Ther. 317(2):910-8 (2006 May); 참고로 포함됨). 운동 능력 데이터는 불을 켠 방에서 15-분의 시간 동안 수집된다. 마우스는 이동 우리에 이전에 노출된 적이 없다. 움직이는 챔버 내에 마우스를 놓기 직전에, 마우스의 꼬리 기부를 잡고 마우스의 앞발 각각을 수평 와이어와 접촉되게 둠으로써 근육이완/운동실조에 대한 효과를 결정하였다. 마우스들은 "통과"로 평가되기 위해서는 적어도 하나의 뒷발을 10초 내에 그 와이어와 접촉되게 할 것이 요구되었으며, 이에 대한 실패는 운동실조로 간주되었다. 각각의 도스 및 도스 조합을 마우스의 개별적인 군에서 시험하였다. ACP-103는 0.1 및 0.3 mg/kg s.c. 도스에서 마우스에서 MK-801-유도된 과잉행동을 상당히 현저히 약화시켰으며 [F(7,63)=6.010; p<0.0001], 이는 항정신병-유사 효과와 일치한다.

신경계 질환을 갖는 환자에서 퀴니딘과의 조합이 제공된 경우(Schoedel et al., Evaluating the safety and efficacy of dextromethorphan/quinidine in the treatment of pseudobulbar affect. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2014:10 1161-1174; 전체 내용이 참고로 포함됨), 덱스트로메토르판은 하루에 2회 투여될 수 있는 10 mg의 도스로 사용된다. 사르포그렐레이트이 현재 알려진 임상적 도스는 100 mg으로, 이는 전형적으로 1일 3회 제공된다(Doggrell (2004) sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874; 전체 내용이 참고로 포함됨). 따라서, 사르포그렐레이트의 현재 임상적 도스는 덱스트로메토르판의 도스를 현저히 초과한다. 사르포그렐레이트의 분자량이 약 429고, 덱스트로메토르판의 분자량이 약 271이라면, 현재 임상적 도스에서 덱스트로메토르판 및 사르포그렐레이트의 조합된 이용은 1:1의 몰 비를 결과로서 초래하지 않는다. 그러나, 이러한 1:1의 몰 비는 덱스트로메토르판의 사르포그렐레이트 염의 제조 및 이용에 대한 전제조건이다. 사르포그렐레이트의 현재 임상적 이용은 말초(비-CNS) 적응증에 대한 것이기 때문에(Doggrell (2004) Sarpogrelate: cardiovascular and renal clinical potential, Expert Opinion on Investigational Drugs, 13:7, 865-874; 전체 내용이 참고로 포함됨), CNS 적응증에 대한 사르포그렐레이트의 이용은 더욱 낮은 도스를 필요로 할 수 있으며, 따라서 덱스트로메토르판의 사르포그렐레이트 염으로서 또는 1:1 몰 비의 혼합물로서 덱스트로메토르판과 공동투여를 가능하게 할 수 있다. 실험실 동물에서, 사르포그렐레이트는 말초 효과를 유도하기 위해 전형적으로 25 mg/kg 이상의 도스로 제공된다(Ma et al., Effective treatment with combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine 2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7(6):833-844 (2016); 전체 내용이 참고로 포함됨). 사르포그렐레이트의 더욱 높은 CNS 활성의 예는, 중심적으로 작용하는 5-HT2A 효현제 DOI(3 mg/kg; (1(2,5-디메톡시-4-요오도페닐)-2-아미노프로판)염산염) 전에, 사르포그렐레이트가 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 래트에게 0.3, 1 및 3 mg/kg 30분의 도스로 제공된 예에 의해 제공되고, DOI-유도된 도리질의 빈도는 화학식 I의 화합물, SARPODEX™, DERADEX™, 또는 DERAPHAN™의 공동투여에 의해 감소된다.

화학식 I의 화합물 및 이의 일차 대사산물 M1의 두 거울상이성질체 모두는 5HT2A 수용체 길항제이다(Pertz et al., In-vitro pharmacology of a compound of Formula I and the enantiomers of its major metabolite: 5-HT2A receptor specificity, stereoselectivity and modulation of ritanserin-induced depression of 5-HT contractions in rat tail artery, J Pharm Pharmacol. 47(4):310-6 (1995 April); 전체 내용이 참고로 포함됨). CNS에서 5HT2A 수용체에 도달하는 M1 S- 및 R-거울상이성질체의 능력을 확인하기 위하여, 래트는 0.1 mg/kg of MK801으로 예비처리되고, MK801-자극된 운동 과잉행동의 약화는 기존의 운동 능력 모니터를 사용하여 수행된 120분의 시험 기간 동안 화학식 I의 화합물 모두의 도스의 범위에 걸쳐 모니터링된다.

DEX는 다수의 수용체에서 작용하고, 그의 표적 중 하나는 NMDA 수용체이다(Taylor et al., Pharmacology of Dextromethorphan: Relevance to dextromethorphan/quinidine (Nuedexta^®) clinical use. Pharmacol Ther. 164:170-82 (2016 August); 전체 내용이 참고로 포함됨). 그러나, DEX는 그의 대사 산물, DO보다 덜 강한 NMDA 수용체 길항제이다. 따라서, DEX는 DO보다 펜시클리딘-유사 운동 능력을 덜 유도하기 쉽다. DEX, DO 및 펜시클리딘(PCP)의 행동 효과는 래트에서 비교되었다. DO(15~120 mg/kg)는 도스-의존성 운동 과잉행동, 상동증 및 운동실조 유도에 있어서 PCP(1.25~20 mg/kg)에 유사하였다. DEX(15~120 mg/kg)는 처리 후 약 45분에 더 고용량으로 중간 정도의 과잉행동만을 유도하였다. DEX 및 DO는 반대 방향에서 10 mg/kg PCP에 의해 유도된 운동 촉진을 변경하였다. DO를 사용한 예비처리는 촉진을 하였지만, DEX는 PCP-유발된 과잉행동을 도스-의존적으로 저해하였다(Szekely et al., Induction of 펜시클리딘-like behavior in rats by DO but not DEX, Pharmacol Biochem Behav, 40(2):381-6 (1991 October); 전체 내용이 참고로 포함됨).

실시예 186: 화학식 I의 화합물 및 이의 1차 대사 산물의 거울상이성질체 모두는 CYP2D6 저해제이다. DEX는 생물학적 활성 성분 및 약물의 2D6 저해 활성을 밝혀내기 위해 시험관 내 대사 연구에 흔히 사용되는 기질이다. 전용 연구 설정에서, 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 화합물이 DEX-치료된 대상체에서 과잉행동의 긴급성을 예방한다는 것을 입증하기 위하여, DEX 및 쥐의 운동 능력이 120분 동안 모니터되기 전에 투여된다. 이 연구들은 측정 혈장 DEX 수준에 의해 병행된다. 약동학(혈장 DEX 농도) 및 약력학(MK-801- 및 DEX-유도된 과잉행동)의 조합의 연구는 항-과잉행동 및 DEX 대사-저해 효과의 최적 비를 생성하는 M1 거울상이성질체 및 도스 수준(들)을 확인하는데 사용된다.

실시예 187: 혈당 및 인슐린 감도: 설포닐우레아 약물에 대조적으로, 이는 비히클 처리와 비교하여, 현저히 더욱 높은 기저 인슐린 분비를 결과로서 초래하며, DO 및 그의 전구약물 DEX는 마우스 또는 인간 검 또는 생체 내에서 기저 인슐린 분비를 현저히 변경시키지 않았다(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); 전체 내용이 참고로 포함됨). 더욱 특이적으로, 음용수(4 mg/ml)를 통한 DEX의 적용은 하룻밤동안 쥐에서 기저 혈장 인슐린도 공복 혈당 농도도 변경시키지 못하였지만, 비-DEX-처리된 대조군에서 나타난 것보다 현저히 더욱 높은 글루코스-유도된 혈장 인슐린 농도 및 글루코스 내성을 유도하였다(복강내 글루코스 투여됨 1.5 mg/kg 체중).

문헌[Marguard et al. (2015)]은 DEX의 효과가 NMDA 수용체 채널 차단제를 통해 매개되고, 특이적으로 DEX의, NMDA 수용체의 강한 저해제인 DO로의 신속한 대사로 특이적으로 향하였음을 제안하였다. NMDA 수용체 연관을 입증하기 위하여, 문헌[Marguard et al.]은 글루코스-자극된 인슐린 분비 및 글루코스 내성은 NMDA 수용체 작용을 결여하도록 유전자 조작된 마우스들에서 관찰되지 않았음을 입증하였다.

DEX가 2형 진성 당뇨병(T2DM)을 갖는 사람에서 더욱 높은 혈청 인슐린 농도 및 더욱 낮은 혈당 농도를 이끌 수 있는지의 여부를 시험하기 위하여, 2a상, 이중 맹검, 위약-제어된, 무작위, 교차, 단일-도스 개념검증 연구를 수행하였다(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); 전체 내용이 참고로 포함됨).

메트포르민 단일치료법 중에 있는 T2DM을 갖는 20명의 남성(평균 연령 59(46~66세 범위)); 평균 체질량지수(BMI) 29.2(25.2~34.1) kg m-2; 당화혈색소 (HbA1c) 6.9(6.5~7.4)%)으로 구성되었다. 이들 각각은 단일 경구 도스 60 mg DEX, 270 mg DEX, 100 mg 아만타딘 또는 위약을 수령받고, 이어서 약물 섭취한지 1시간 후 경구 당부하검사(OGTT)를 받았고, 7~14일의 와시아웃(washout) 기간까지 구분되었다. 마우스에서의 결과와 일관되게, DEX는 위약과 비교하여 더 높은 공복 혈청 인슐린 농도도 더 낮은 공복 혈당 농도도 이끌지 못하였으며, 270 mg의 도스 이하에서는 임의의 심한 저혈당 상태를 일으키지 않았다. 대조적으로, 경구 글루코스 섭취 후, 60 및 270 mg의 DEX 투약은 위약으로 나타난 것들과 비교하여 상당히 더 높은 최대 혈청 인슐린 농도를 초래하였다(P < 0.05).

또한, 270 mg DEX에 대해 1차 종점에 도달되었다; 즉, OGTT의 첫 번째 2시간 내 혈당 농도의 곡선 아래 면적은(글루코스 AUC1-3 h), 상이한 치료일에 위약을 수령하는 동일 개인에서보다 270 mg 도스의 DEX를 수령한 개인에서보다 상당히 작았다(P < 0.05).

혈당 수준은 또한 말초 5HT2A 수용체의 제어 하에 있다(Yamada et al., Hyperglycemia induced by the 5-HT receptor agonist, 5-methoxytryptamine, in rats: involvement of the peripheral 5-HT2A receptor. Eur J Pharmacol. 323(2-3):235-40 (1997); 전체 내용이 참고로 포함됨). 더욱 구체적으로, 비-선택적 5HT 수용체 효현제, 예컨대 5-메톡시트립타민의 투여는 5-HT2A 수용체 길항제 케탄세린 및 말초작용하는 5-HT2 수용체 길항제, 자일라미딘으로 예비처리함으로써 방지된 고혈당을 유도하였다. 이들 결과는 5-메톡시트립타민-유도된 고혈당은 말초 5-HT2A 수용체에 의해 매개됨을 제안하였다.

이중 도파민 및 세로토닌 수용체 길항작용을 갖는 2세대 항정신병약은 내당능 장애 및 진성 당뇨병에 대해 증가된 위험과 연관된다. 이는 대개 체중 증가에 기인하지만, 내당성에 대한 항정신병약의 직접적인, 수용체-매개 효과 또한 존재한다. 케탄세린과 같은 특정 5HT2A 수용체 길항제는 인슐린 민감성을 손상시킨다(Gilles et al., Antagonism of the serotonin (5-HT)-2 receptor and insulin sensitivity: implications for atypical antipsychotics. Psychosom Med. 67(5):748-51 (2005)); 전체 내용이 참고로 포함됨). 문헌[Gilles et al]에 의한 연구에서, 10 명의 건강한 남성 지원자는 40 mg의 5-HT2 길항제 케탄세린 대 위약의 단일 도스의 이중맹검 위약-제어된 교차 연구 내에 포함된다. 인슐린 민감성은 정상혈당-고인슐린 클램프 기술을 사용하여 측정되었다. 수용체의 수준에서 케탄세린의 효과에 대한 제어를 위해, 대상체는 본 연구의 두 부분 모두에서 알파-1 아드레날린성 길항제 페녹시벤자민으로 처리되었다. 위약 조건과 비교하여, 대상체는 케탄세린 후 현저히 감소된 인슐린 민감성을 보여주었다(위약: 9.4 +/- 3.6 mg/kg/분; 케탄세린: 7.7 +/- 2.1 mg/kg/분; p = .047).

따라서, DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제의 조합은 혈당 및 인슐린 민감성에 대한 상승작용적 효과를 유도할 수 있으며, 이는 항정신병 약물로 처리된 환자에서 관찰되는 것과 정량적으로 유사한 원하지 않는 대사성 부작용들을 가질 수 있기 때문에 장기 치료의 경우는 바람직하지 않을 수 있다. 이들 효과는 조합으로서 안전하게 투여될 수 있는 DEX 및 5-HT2A 수용체 길항제의 도스를 제한할 수 있다

말초 대사성 역작용의 위험을 감소시키면서 DEX 및 5HT2A 수용체 길항제의 조합의 치료적 이용을 가능하게 하는, 본 발명의 일부인, 두 가지 접근법이 존재한다.

하나의 접근법은 CYP2D6을 저해하는 5HT2A 수용체 역효현제 또는 길항제의 이용을 기초로 하고, 이에 의해 DEX를 DO로의 전환을 감소시킨다. DEX 및 DO 둘 모두는 NMDA 수용체 채널 차단제이며, 췌장 섬에서 NMDA 수용체 저해는 글루코스-자극된 인슐린 분비, 및 DEX 및 DO에 의해 향상된 내당성에 대한 원인인 것으로 제안되었다(Marquard et al., Characterization of pancreatic NMDA receptors as possible drug targets for diabetes treatment. Nat Med 21(4):363-72 (2015); 전체 내용이 참고로 포함됨). DO는 DEX보다 더욱 효능있는 NMDA 수용체 채널 차단제이고(Pechnick et al., Comparison of the Effects of DEX, DO, and Levorphanol on the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal Axis, The Journal Of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 309:515-522 (2004); 전체 내용이 참고로 포함됨), CYP2D6를 통한 DEX 대사의 저해는 글루코스-자극된 인슐린 분비 및 내당성에 대한 DEX의 효과의 발현을 감소시키고, 따라서 대상성 부작용의 위험을 감소시킬 수 있다.

제 2의 접근법은, 중추 대 말초 5HT2A 수용체 점유의 최선의 비를 갖는 5HT2A 수용체 역효현제 또는 길항제의 선택이다. 따라서, 5HT2A 수용체 역효현제 또는 길항제는, 이에 제한되지는 않지만, 내당성과 같은 원하지 않는 대사성 효과를 생성하는 위험이 가장 낮은 도스에서, 치료적으로 관련된 중추 5HT2A 수용체 점유를 생성하도록 선택된다.

화학식 I의 화합물은 2D6 저해 특성을 갖는 5HT2A 수용체 역효현제 또는 길항제이다. 내당성 및 인슐린 내성에 대한 화학식 I의 화합물의 급성 및 만성 효과가 시험되었다(Takishita et al., Effect of 사르포그렐레이트 염산염, a 5-HT2 blocker, on insulin resistance in Otsuka Long-Evans Tokushima fatty rats (OLETF rats), a type 2 diabetic rat model. J Cardiovasc Pharmacol 43(2):266-70 (2004); 전체 내용이 참고로 포함됨). 이들 연구에서, 2형 당뇨병의 모델인, 오츠카 롱-에반스 도쿠시마(Otsuka Long-Evans Tokushima) 지방산 래트는 임의로 2개의 군으로 나누어졌다; 이들은 4주의 30 mg/kg BW/d 화학식 I의 화합물 처리를 갖는 군(HTB 군) 및 갖지 않은 군이었음. 포도당 주입 속도는 대조군과 비교시 HTB 군에서 상당히 증가되었다. 경구 내당성 시험 및 혈장 인슐린 및 지질의 수준은 대조군에서 더욱 HTB 군에서 상당히 낮았다. 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 약물 처리를 포함하는 다양한 수단에 의해 유도된 인슐린 내성을 역전시키는 것으로 나타탔다(Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 recptor antagnonisst on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7: 833-844 (2016); 전체 내용이 참고로 포함됨).

화학식 I의 화합물의 혈당 및 인슐린 민감성에 대한 상승작용적 효과는 카르비도파를 포함하여 몇몇 약물(Ma et al., Effective treatment with a combination of peripheral 5-hydroxytryptamine synthetic inhibitor and 5-hydroxytryptamine-2 receptor antagonist on glucocorticoid-induced whole-body insulin resistance with hyperglycemia. J Diabetes Investig 7: 833-844 (2016); 전체 내용이 참고로 포함됨) 및 피오글리타존을 포함하는 몇몇 약물에 대해 알려졌다(Iizuka et al., Beneficial effects of a compound of sarpogrelate hydrochloride, a 5-HT2A receptor antagonist, supplemented with pioglitazone on diabetic model mice. Endocr Res. 34(1-2):18-30 (2009); 전체 내용이 참고로 포함됨).

화학식 I의 화합물의 인슐린-감작 효과는 인간에서도 확인되어 왔다(Kokubu et al., Persistent insulin-sensitizing effects of sarpogrelate hydrochloride, a serotonin 2A receptor antagonist, in patients with peripheral arterial disease. Circ J 70(11):1451-6 (2006); 전체 내용이 참고로 포함됨). 인슐린 내성(공복 면역반응 인슐린)의 지수를 말초동맥 질환을 갖는 24 명의 환자(19명 남성, 연령 76+/-9)에서 화학식 I의 화합물 투여(300 mg/일) 2 주 전 후에 측정하였다. 24 명의 환자 중 16 명은 치료 3 달 후에도 검사되었다. 2 주 치료 후, 공복 면역반응 인슐린에서의 현저한 저하(p=0.03)가 관찰되었다. 3 달 후, 공복 면역반응 인슐린에서의 상당한 저하가(16.0+/-10.3 vs 9.2+/-2.0 마이크로U/ml, p=0.03) 유지되었다.

화학식 I의 화합물은 5HT2A 수용체 길항제 및 2D6 저해 특성 둘 모두를 갖는 대사 산물 내로 신속하게 대사된다. 대사 산물의 거울상이성질체 모두는 생물학적으로 활성이고, 5HT2A 수용체 및 2D6를 차단하는 능력을 갖는다. 거울상이성질체 중 어떤 것이 DEX와의 조합을 위한 최적의 특성을 갖는지를 확인하기 위하여, 단독 및 DEX와 조합된 이들 성분의 경구 내당성에 대한 효과가 평가된다(Taniguchi et al., Diabetes, 55, 2371-2378 (2006); 전체 내용이 참고로 포함됨). 이 방법은 전체 혈당 및 혈장 인슐린의 측정을 기초로 한다. 시험 성분은 수컷 스프래그-돌리 래트에게 투여된다(군 크기: 그룹 당 8마리). 동물들은 하룻밤 금식 및 개별적으로 수용된 후 시험된다. 시험 성분은 글루코스 챌린지(glucose challenge) 전 60분에, 즉 기준선 혈당 측정 후, 투여된다. 동물은 혈당 측정 후 T0에서 2 g/kg을 경구 위관영양법(gavage)으로 글루코스 챌린지된다. 혈당은 꼬리의 잘라낸 끝 부분으로부터 수집된 혈액 방울로부터, 8 개 시점에서 상업적으로 입수가능한 혈당계를 사용하여 측정된다: 기준선(처리 전), T0(글루코스 전) 및 이후 글루코스 챌린지 후 15, 30, 60, 90, 120 및 180분이다.

실시예 188: AD 병리생리학에 대한 화학식 I 단독의 영향: 만성 당뇨성 대사성 상황과 AD 병리생리학의 위험 및 긴급성간의 연결은 최근 몇년 오랜동안 의심및 입증되어 왔다(Goldwasser et al., Breakdown of the Cerebrovasculature and Blood-Brain Barrier: A Mechanistic Link between Diabetes Mellitus and Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis 54(2):445-56 (2016 Aug 1); 전체 내용이 참고로 포함됨). 몇몇 거대한 사후 분석 연구 시리즈에서, 전형적인 AD로 임상 진단된 모든 대상체의 1/3 초과가 뇌혈관 질환의 증거를 보였으며, 혼합 치매로서 재분류되어야 했다(Grandal Leiros et al., Prevalence and concordance between the clinical and the post-mortem diagnosis of dementia in a psychogeriatric clinic, Neurologia S0213-4853(16)30070-6 (2016); 전체 내용이 참고로 포함됨). 임상적 시각에서, AD 치료를 현재 승인된 약물 및 메커니즘 이상으로 확장하고, 노인 대상체에서 잠재적인 당뇨 대사성 상황 및 상당히 빈번한 2형 당뇨병을 최적화함으로써 인지 손상을 다루는 것이 바람직하다. 실제로, 혈당 조절은 인지 손상의 심각성에 효과를 갖는 것으로 생각된다(Zilliox et al., Diabetes and Cognitive Impairment. Curr Diab Rep, 16 (9):87 (2016); 전체 내용이 참고로 포함됨).

상기 기재된 화학식 I의 화합물의 특이적 항-당뇨 작용으로 인해, 따라서 AD 및 주로 혈관 기원의 인지 손상에서 증상 및 질환의 진전 모두에 부가된 잇점을 시도하는 것이 가능할 수 있다(다발경색성 치매, 혈관성 치매, 혈관성 인지 손상 등).

일본 규제 라벨을 기준으로, 내과에서 화학식 I의 화합물 치료를 사용한 역작용의 발생은 위약과 비교하여 상당히 낮으며, AE의 특성은 허용가능한 것으로 발견되었다; 따라서, 부가된 화학식 I의 화합물 치료의 이익-위험 비는 노인, 다중병증 개체군에서도 옹호가능하다.

실시예 189: 화합물에 의해 생체 내 정신자극제-유도된 과잉행동의 입체선택적 역전: 운동 능력 데이터는 불을 켠 방에서 15분 세션 동안 수집되었다. 마우스들은 운동 우리에 미리 노출되지 않았다. 마우스들을 운동 챔버 내에 위치하기 직전에 마우스를 꼬리 기부를 잡고 각각의 마우스의 앞발을 수평 와이어에 접촉시킴으로써 근육이완/운동실조에 대한 효과를 결정하였다. 마우스들은 "통과" 점수를 받기 위해서는 적어도 하나의 뒷발이 10 초 내에 와이어와 접촉하는 것이 요구되었으며, 이의 실패는 운동실조로 간주되었다. 각각의 도스 또는 도스 조합은 마우스의 별개 군에서 시험하였다. ACP-103은 마우스에서 0.1 및 0.3 mg/kg s.c. 의 도스에서 MK-801-유도된 과잉활성을 상당히 약화시켰으며 [F(7,63)=6.010; p<0.0001], 이는 항정신병-유사 효과와 일치된다.

HEK-293 세포 발현 인간 재조합 5HT2A 수용체가 길항제 방사성리간드 결합 연구에서 사용되었다. 화학식 I의 화합물, 예컨대 화합물 50 라세미체 및 거울상이성질체는 3.0E-11 M 내지 1.0E-07 M 범위의 농도에서 적용되었다. M1 거울상이성질체는 1.0E-11 M 내지 3.0E-08 M의 범위의 농도에서 적용되었다. IC50 값(대조 특이적 결합의 중간-최대 저해를 유발하는 농도) 및 힐(Hill) 계수(nH)가 힐 등식 곡선 피팅을 사용하여 평균 복제 값으로 생성된 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. 저해 상수(Ki)는 쳉 프루소프(Cheng Prusoff) 등식을 사용하여 계산되었다. 사르포그렐레이트 거울상이성질체 모두는 [3H]케탄세린 결합의 강한 저해 물질이었다(표 1). M1 거울상이성질체 또한 사르포그렐레이트 거울상이성질체보다 대략 한자릿수 더 높은 Ki 값으로, 5HT2A 수용체에 강하게 결합한다(표 1). 사르포그렐레이트 또는 그의 주요 대사 산물에 대한 5-HT2A 수용체 결합 측면에서 거울상이성질체들간의 의미있는 차이는 없다.

5-HT2A 수용체 결합에 대한 사르포그렐레이트(라세미체 및 거울상이성질체) 및 M-1 거울상이성질체의 저해 효과

화합물	IC50, nM	pKi
50	9.6	8.3
(+) 51	7.5	8.4
(-) 52	11	8.2
(+) 147	1.2	9.1
(-) 148	1.3	9.2

M1 거울상이성질체가 CNS 질환에 관련되고 5-HT2A 수용체 효현제 및 역효현제에 대해 알려진 효과를 유도하는 능력을 확인하기 위하여, 개별 군의 암컷 위스타 래트(n=6~9)를 음식과 물에 대해서는 자유로이 접근하도록 하여 표준 집단실 조건 하에 우리 당 4~5 마리를 수용하고, 2개의 M1 거울상이성질체 중 하나의 도스를 변화시켜(0, 3 또는 10 mg/kg) 복강내 투여로 전처리하고, 이어서 15분 후 0.1 mg/kg의 MK801 또는 그의 비히클로 전처리하고, 그 직후 컴퓨터 제어된 운동 능력 기록실(25Х35.5Х34 cm, LХWХH; 투명 플랙시글라스(Plexiglas) 벽 및 비-투명 플라스틱 바닥; 소리-약화 환기된 방 내에 포함됨) 내로 60분 동안 위치시켰으며, 이동안 적외선 광전지 차단물(바닥에서 5 cm 및 14 cm 떨어짐)이 운동 능력 측정으로서 기록되었다. MK-801은 신규 정신병약물을 포함하여 신규 치료에 대한 정신약리학 연구에 일반적으로 사용되는 펜시클리딘-유사 NMDA 수용체 채널 차단제이다. 분산 분석(ANOVA)은 M1 도스의 주요 효과 및 (-) M1 거울상이성질체에 대한, 그러나 (+) M1 거울상이성질체 [각각, F(2,42)=0.5211; p=0.5977, F(2,42)=0.5229; p=0.5966]에 대해서는 아닌, M1 도스 및 MK-801 치료 인자 [각각, F(2,39)=6.154; p=0.0048, F(2,39)=4.613; p=0.0159] 간의 상호작용을 밝혀준다. 도 7에 나타낸 바와 같이, (-)M1 거울상이성질체의 두 가지 도스 모두 및 3 mg/kg의 원형적 5-HT2A 수용체 길항제 M-100,907는 MK-801에 의해 유도된 과잉행동을 감소시켰다(던넷(Dunnett) 다중 비교 시험). 따라서, 5-HT2A 수용체에 대한 결합 면에서, M1 거울상이성질체간의 유의하지 않은 차이에도 불구하고, 놀랍게도 단지 하나의 거울상이성질체만이 5-HT2A 수용체 봉쇄에 민감한 것으로 알려진 정신운동성 활성의 예비임상 모델에서 효능을 나타낸다.실시예 190: 쥐에서 후각 절제술에 의해 유도된 운동 과잉행동의 역전: 전용 연구 설정에서, 성체 수컷 스프래그-돌리 래트(Charles River, Germany)는 케타민/자일라진 마취 하에서 수행된 양측 후각 절제술을 받았다. 동물들은 수술 후 14일 동안 회복되도록 두면서, 그렇지 않으면 발생할 수 있는 임의의 공격성을 제거하기 위하여 매일 다루었다. 거짓-수술된 동물들을 동일한 방식으로 처리하였지만 신경구는 온전하게 두었다. 약물 투여 및 운동 능력 시험은 각각의 래트에 대하여 연속 시험 기간 사이에 72시간의 휴지를 두어 4 회 수행하였다. 각각의 시험 세션 전에, 동물들을 덱스트로메토르판으로 먼저 처리하고(0, 15, 30 또는 60 mg/kg, 경구), 이어서 15분 후 사르포그렐레이트로 처리하고(1, 3 및 10 mg/kg, 복강내) 또 다른 15분 후 옵토-배리멕스 우리에 위치시키고 30분에 걸쳐 운동 능력 기록하였다. 후각 절제술 후 래트에서 과잉행동은 대부분 시험 기간의 앞부분 동안 관찰된다. 도 8은 후각 절제된 동물의 활동이 거짓수술된 대조군의 활동보다 상당히 높은 때, 처음 15분의 시험에 걸쳐 계수된 평균 활성을 제시한다. ANOVA는 수술 및 사르포그렐레이트 도스 인자 모두의 상당한 주요 효과를 드러내었다(각각, F(1,88)=5.04, p=0.0273; F(3,88)=5.02, p=0.0029). 사후 짝 비교(Post hoc pairwise comparison)(시닥(Sidak) 다중 검정 시험)는 후각 절제된 및 거짓 수술된 것들 사이의 상당한 차이가 사르포그렐레이트 대신 비히클을 사용하여 시험 전에 전처리된 쥐에서만 관찰되었음을 확인시켜주었다. 3 또는 10 mg/kg의 사르포그렐레이트로 전처리된 후각 절제된 래트는 사르포그렐레이트 대신 비히클을 수령한 각각의 대조군과 비교시 보행에 적은 시간을 사용하였다. 사르포그렐레이트의 이들 항-과잉행동 효과는 거짓 수술된 래트의 활동에 영향을 미치지 않는, 따라서 운동능의 전신 비특이적 손상을 반영하지 않는 도스에서 관찰된다. 따라서, 놀랍게도, 혈액-뇌 장벽에 걸쳐 단지 최소의 침투를 갖는 말초 제한된 5-HT2A 수용체 길항제로서 이전에 지칭됨에도 불구하고(Obata H et al. Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol 404(1-2):95-102 (2000)), 사르포그렐레이트는, 항우울제와같은 CNS 약물 연구에 일반적으로 사용되는 모델인, 후각 절제술 후 행동적으로 특정 항-과잉행동 효과를 나타내는 것으로 관찰된다.

실시예 191: 시험관 내 및 생체 내 덱스트로메토르판 대사의 저해: 덱스트로메토르판 O-데메틸라제 활성은 인간 간 마이크로솜에서 측정되었다. 사르포그렐레이트(1.0E-8 M 내지 3.0E-5 M) 또는 M-1(농도: 3.0E-9 M 내지 1.0E-5 M) 및 덱스트로메토르판은 아세토니트릴에 용해되고, 연속적으로 아세토니트릴을 사용하여 필요한 농도로 희석되어 인큐베이션 혼합물 내 1.0%의 최종 유기 용매 농도를 제공한다. 인큐베이션 혼합물은 풀화된 인간 간 마이크로솜을 함유하였다(최종 농도: 0.25 mg/ml), 덱스트로메토르판, 및 NADPH-생성 시스템(1.3 mM NADP+, 3.3 mM 글루코스 6-포스페이트, 3.3 mM MgCl2, 및 0.4 U/ml 글루코스-6-포스페이트 탈수소화제). 인큐베이션 및 원심분리 후, 상등액을 아세토니트릴을 사용하여 100배 희석한 후, LC-MS/MS 시스템 내로 주사하였다. 모든 인큐베이션은 3회 수행되었으며, 분석을 위해 평균 값이 사용되었다. IC50 값(대조군 특이적 결합의 절반-최대 저해를 일으키는 농도) 및 힐 계수(nH)는, 힐 등식 곡선 피팅을 사용하여 평균 복제 값으로 생성된 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정되었다. 두 사르포그렐레이트 거울상이성질체 모두 CYP2D6-매개된 덱스트로메토르판 O-탈메틸화를 저해하였다(표 4).

CYP 2D6 활성에 대한 사르포그렐레이트(라세미체 및 거울상이성질체) 및 M-1 거울상이성질체의 저해 효과

화합물	IC50, μM
50	1.2
(+) 51	0.58
(-) 52	1.3
(+) 147	0.038
(-) 148	0.096

M1의 거울상이성질체 둘 모두는 0.038~0.096 μM의 IC50 값을 갖는 2D6 활성을 현저히 저해한 한편, 사르포그렐레이트 거울상이성질체는 대략 10~15배 덜 강하였다(표 4). 생체 내 시험을 기준으로, 사르포그렐레이트는 약한 2D6 저해제로서 분류되었다. 이러한 분류는 기질 AUC에서 2배 미만의 증가를 기준으로 한다(즉, 미국 식약청에 의해 제공된 지침에 따름, 산업용 초안 지침: 약물 상호작용 연구-연구 설계, 데이터 분석, 투약 및 라벨링 권고사항에 대한 의미. 약물 평가 및 연구 센터, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm292362.pdf).약동학 연구를 경부 정맥 캐뉼러가 장치된 수컷 위스타 래트에서 수행하였다. 사르포그렐레이트 염산염은 파마솔브(Pharmasolv): PBS 버퍼(5:95) 혼합물 중에서 제제화되었으며 2 mg/kg의 도스로 정맥 투여되었다. 혈액 샘플을 예정된 시점에서 항응고제로서 헤파린을 사용하여 경부 정맥으로부터 수집하였다: 5분, 15분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 4시간, 및 6시간. 혈장 샘플 내에서 사르포그렐레이트 및 M1의 동시 정량을 위해 LC-MS/MS 생분석 방법을 사용하였다. 2 mg/kg 정맥 내 볼러스 투여 후, 혈장 수준 곡선은 작은 개인간 가변성을 보여주었다(도 9). 겉보기 최종 제거 반감기는 1.21 ± 0.159시간으로 추정되었다. 최고 M1 농도가 최초 샘플링 시점에서 측정됨에 따라, 사르포그렐레이트의 M1 대사 산물의 형성은 신속하였다. 신속한 형성에도 불구하고, 자유 M1 대사 산물의 농도는 부모 화합물(M1/사르포그렐레이트 비 2.98 ± 0.597 %)보다 순환에서 몇 자릿수 더 낮았다. 따라서, M1 거울상이성질체는 부모 화합물보다 현저히 더욱 강한 2D6 저해제지만, M1의 잠재적인 영향은 M1 및 사르포그렐레이트에 대한 혈장 AUC의 비에 의해 제안된 M1에 대한 상대적으로 낮은 노출에 의해 완화된다.

실시예 191: 별개의 연구 설정에서, 사르포그렐레이트가 생체 내에서 덱스트로메토르판 대사를 저해하는 능력이 쥐에서 연구되었다. 장비에 랩(Janvier Labs)(프랑스 소재)으로부터 구매한 성체 수컷 스프래그-돌리 래트(RjHan:SD)를 음식과 물에 대해서는 자유로이 접근하도록 하여 12시간 명/12시간 암 사이클 하에서 기후-제어된 방에 수용하였다. 혈액 샘플링 전 2~3일에, 래트에게 경부 정맥 내 카테테르를 장치하고, 그 후 수술 직후 카프로펜(5 mg/kg)으로 1회 처리하고, 카테테르를 헤파린(500 IE/ml)으로 매일 헹구었다(20 ㎕/래트/일). 실험일에, 덱스트로메토르판(50 mg/kg)을 경구 위관영양법으로 투여하고, 직후 이어서 사르포그렐레이트의 정맥 내 볼러스 주사(1, 3 또는 10 mg/kg; 라세미체 또는 하나의 거울상이성질체) 또는 혈관 접근 포트를 통해 t=0시간에 비히클을 투여하였다. 덱스트로메토르판 투여 후 6시간 까지 4 개 시점에서 혈액 샘플을 수집하였다. 샘플 크기는 80 ㎕ Li-헤파린 전혈/시점, 즉, 40 ㎕ Li-헤파린 혈장/시점이었다.　원심분리까지 전혈 샘플을 얼음 내에 저장하였다(3000 g, 4 ℃에서 10분). 수집 후 45분 내에 혈장을 제조하였고, -20℃에서 동결하고, LC-MS 분석을 위해 가공될 때까지 이 온도에서 보관하였다.

도 10에 나타낸 바와 같이, 사르포그렐레이트(라세미체 또는 거울상이성질체)로 처리된 래트에서는, 덱스트로메토르판의 혈장 수준은 이후 시점에서도 높게 유지된 한편, 비히클 처리된 래트에서는 덱스트로메토르판 수준은 6시간 시점을 항하여 감소되었다.

놀랍게도, 덱스트로메토르판에 대한 AUC의 정량은 10 mg/kg의 최고 시험된 도스에서, 사르포그렐레이트는 덱스트로메토르판 AUC를 5.3~6.9배 증가시켰음을 나타내었다. 심지어 더욱 낮은 도스인 3 mg/kg에서, 덱스트로메토르판 AUC는 2.7((-) 거울상이성질체에 대해) 내지 3.3배((+) 거울상이성질체에 대해) 증가되었다.

사르포그렐레이트(라세미체 및 거울상이성질체)로 처리된 쥐에서 덱스트로메토르판 혈장 농도의 곡선 아래 면적(0~6시간) 분석

처리	사르포그렐레이트 도스(mg/kg)	덱스트로메토르판 AUC (ng*hr/ml)	증가 배수(비히클에 상대적)
비히클	-	605.8	-
화합물 50	1 3 10	2329.5 3356.1 3211.9	3.8 5.5 5.3
(+)화합물 51	1 3 10	827.0 2021.5 4154.3	1.4 3.3 6.9
(-)화합물 52	1 3 10	921.4 1649.5 3195.9	1.5 2.7 5.3

실시예 192: 사르포그렐레이트 및 덱스트로메토르판의 조합에 의해 처리된 래트에서 펜시클리딘-유도된 과잉행동의 저해: DEX, DO 및 펜시클리딘(PCP)의 행동 효과가 래트에서 비교되었다. DO(15~120 mg/kg)는 도스-의존성 운동 과잉행동, 상동증 및 운동실조를 유도하는데 있어서 PCP(1.25~20 mg/kg)에 유사하였다. DEX(15~120 mg/kg)는 처리한지 약 45분 후, 더 고용량에서만 중간 정도의 과잉행동을 유도하였다. DEX 및 DO는 10 mg/kg PCP에 의해 유도된 운동기 촉진을 반대 방향에서 변경시켰다.전용 연구 설정에서, 화합물 50 라세미체 및 거울상이성질체를 DEX와 공동투여하여 정신 운동성 활성화 및 과잉행동에 대응하는 이러한 약물 조합(들)의 능력을 입증하였다. 수컷 스프래그-돌리 래트는 복강내 투여로 화합물 50(사르포그렐레이트 라세미체), (-) 사르포그렐레이트, (+) 사르포그렐레이트 또는 비히클 및 피하(라세미체 실험) 또는 경구(거울상이성질체 실험)로 덱스트로메토르판 또는 비히클(물)을 투여하고, 옵토-배리멕스-4 오토-트랙 내로 개별적으로 위치시켰다. 15분 후 쥐들을 박스에서 꺼내어 펜시클리딘을 주사하고(PCP; 5 mg/kg, 피하), 추가 105분 동안 오토-트랙으로 복귀시켰다(즉, 120분의 총 기록 시간까지). 데이터 분석은 시험의 두 번째 절반에 집중되었다(60~120 min). ANOVA는 사르포그렐레이트의 도스 및 덱스트로메토르판의 도스 간의 상당한 상호작용을 밝혔다(도 11, 위쪽 패널; F(9,120)=2.38, P=0.015).

덱스트로메토르판의 도스와 유사한 통계적으로 상당한 상호작용이 (-) 사르포그렐레이트(도 11, 중간 패널; F(9,141)=3.07, P=0.002)에 대해 관찰되었지만, (+) 사르포그렐레이트(도 11, 아래쪽 패널; F(9,120)=1.65, P=0.1)에서는 관찰되지 않았다. 사후 분석은 덱스트로메토르판 존재 하에서, 3 mg/kg의 사르포그렐레이트 라세미체 및 1 mg/kg 또는 3 mg/kg의 (-) 사르포그렐레이트가 PCP-처리된 래트(던넷 다중 비교 시험)에서 운동 과잉행동을 저해하였음을 나타내었다. 시험관 내(표 4) 및 생체 내(표 5) 모두에서 덱스트로메토르판 대사의 저해 면에서 사르포그렐레이트의 (-) 거울상이성질체가 (+) 거울상이성질체보다 덜 강한 것을 고려할 때, 결과의 이러한 패턴은 놀라운 것이다.

덱스트로메토르판의 부재시의 경우, 사르포그렐레이트 라세미체 또는 사르포그렐레이트 거울상이성질체 중 어떤 것도 PCP-처리된 래트에서 활동을 감소시키지 않았다. 덱스트로메토르판과의 조합으로 제공된 경우, PCP-처리된 래트에서 덱스트로메토르판 그 자체의 운동 능력의 감소(피하 투여, 사르포그렐레이트 라세미체를 사용한 실험) 또는 향상(경구 투여, 사르포그렐레이트 거울상이성질체를 사용한 실험)의 여부에 관계 없이, 사르포그렐레이트의 저해 효과가 관찰되었다. 따라서, 덱스트로메토르판의 존재는 사르포그렐레이트가 정신이상작용 약물 PCP에의 노출 후 과잉행동을 갖는 래트와 같은 정신 운동 활성화를 갖는 대상체에서 저해효과를 낼 것을 필요로 할 수 있다. 덱스트로메토르판과 사르포그렐레이트간의 상기-추가적인 상호작용의 이러한 패턴은 놀라운 것이다.

실시예 193: 혈당 수준 및 경구 글루코스 내성의 평가 방법: 음식과 물에 대해서는 자유로이 접근하도록 한 군들로 수용된 수컷 위스타(Han) 래트(실험 시작시 180~280 g; 장비에 랩)에 시험 성분을 투여하였다. 하룻밤 동안 금식 시킨 후, 꼬리 끝을 자르고, 각각의 래트를 칭량하고, 개별적으로 수용하여 조용한 방에 스트레서 없이 두었다. 대략 1시간 후, 상업적으로 구매가능한 혈당계(OneTouch^®, Lifescan)를 사용하여 꼬리 끝에서 수집한 혈액 방울로부터 기준선 혈당을 측정하고, 래트는 사르포그렐레이트 및/또는 덱스트로메토르판의 복강내 주사를 받고, 30분 후 혈당을 다시 측정하고, 2 g/kg의 글루코스를 사용하여 경구 위관 영양법으로 래트를 챌린지하였다. 그 후, 혈당을 글루코스 챌린지 후 180분까지 6 시점에서 측정하였다. 도 12에 나타낸 바와 같이, 약물 처리의 주 효과가 존재하였다(F(4,59=12.0, p<0.0001). 사후 짝 그룹 비교는, 단독으로 제공된 경우, 덱스트로메토르판은 현저히 감소된 혈당 수준을 갖고, 사르포그렐레이트 라세미체와의 조합 또는 거울상이성질체 중 어느 하나와만 투여된 경우, 덱스트로메토르판의 이러한 효과는 역전되는 것으로 나타났다.

실시예 194: 비글 개를 사용한 52 주의 만성 독성 시험 및 5 주의 회복 시험(Suzuki et al., Pharmacology & Therapeutics Vol 19 Supplement '91): 화합물 50 염산염은 연속 52 주 동안 5, 20, 80 및 320 mg/kg/일의 도스 수준에서 비글 개에게 경구 제공되었다. 성별에 관계없이 죽거나 죽음에 임하여 희생된 동물은 없었다. 일반 조건에 대해, 320mg/kg/일을 수령한 수컷 및 암컷, 및 80 mg/kg/일을 수령한 수컷에서 구토가 확인되었으며, 320 mg/kg/일을 수령한 암컷에서 침흘림이 확인되었다. 320 mg/kg/일을 수령한 수컷 및 암컷에서 체중 증가가 저해되었다. 80 mg/kg/일을 수령한 암컷에서 식품 섭취가 저해되었다. 320 mg/kg/일을 수령한 암컷은 물 섭취의 저해도 나타내었다. 회복 기간에, 관찰된 일반 조건은 대조군과 처리군 간에 차이가 없음을 나타내었다. 심전도 또는 검안경 시험에서는 처리와 관련된 변화가 없었다. 소변 분석에서, 320 mg/kg/일을 수령한 암컷에서 단백질에서의 증가, 혈액학적 시험에서 320 mg/kg/일을 수령한 수컷에서 혈소판 수의 증가 및 생화학적 시험에서 80 mg/kg/일 이상을 수령한 수컷, 및 320 mg/kg/일을 수령한 암컷에서 칼륨의 증가가 발견되었다. 이들 변화는 약물 철회 후 회복되었다. 80 mg/kg/일 이상을 수령한 수컷에서 갑상선 및 간의 상대적 중량이 증가되었지만, 치료 관련 변화는 조직병리학 시험에서 나타나지 않았다. 조직병리학적 시험에서, 지방 변성이 320 mg/kg/일을 수령한 수컷에서 신장의 피질-수질 경계 영역에서 발견되었다. 그러나 회복기간에 이러한 변화는 발견되지 않았다. 52 주 연구에서 화합물 50 염산염의 비효과 도스 수준은 20 mg/kgd으로 추정되었다.

본 명세서에서 본 발명의 특징이 예시 및 기재되었지만, 많은 변경, 치환, 변화 및 균등물들이 이제 당업자에게 떠오를 것이다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 기술 사상에 속하는 그러한 모든 변경 및 변화를 망라하고자 의도된 것으로 이해되어야 한다. 첨부된 청구범위에 설명된 바와 같은 본 발명의 기술 사상 및 범주로부터 떠나지 않으면서 형태 및 상세한 내용에서의 다양한 변화가 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다.

당업자는 단지 통상적 실험, 본 명세서에 기재된 발명의 특정 구현예에 대한 많은 균등물을 인식 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 균등물은 청구범위의 범주 내에 포함되도록 의도된다. 타당한 변화들은 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 것으로 간주되어야 한다. 따라서 기재된 발명은 변화될 수 있으며, 본 명세서에 설명된 예시적인 예에 대한 다양한 변경, 부가, 치환, 및 변형들이 본 발명의 기술 사상을 벗어나지 않고 만들어질 수 있고, 따라서 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주된다는 것은 명백할 것이다. 이에 제한되지는 않지만, 인쇄된 간행물, 및 가특허출원 및 정규 특허출원을 포함하는 상기 참조된 모든 문헌들은 그 전체로 참고로서 본 명세서에 포함된다.

실시예 195: 래트에서 NMDA 수용체 봉쇄에 의해 유도된 운동 과잉행동의 역전: 5-HT2A 수용체 효현제 및 역효현제로 알려진, 치매의 행동 및 심리적 증상에 대한 효능에 관련된 항정신-유사 효과를 유도하는 본 발명(화학식 I의 화합물)의 능력을 확인하기 위하여, 래트의 개별 군들을, 음식과 물에 대해서는 자유로이 접근하도록 하여 표준 집단실 조건 하에 수용하고, 다양한 도스의 데람시클란(30 mg/kg 이하), 이어서 NMDA 수용체 채널 차단제 또는 그의 비히클로 전처리하고, 그 직후 컴퓨터 제어된 운동 능력 기록실 내로 위치시켰다. NMDA 수용체 채널 차단제는 신규 항정신병약을 포함한 신규 치료법에 대한 정신약리학 연구에서 흔히 사용된다. 분산 분석(ANOVA)이 데람시클란 도스의 주요 효과 및 데람시클란 도스 및 NMDA 수용체 처리 인자간의 상호작용을 밝히는데 적용된다.

실시예 196: 래트에서 후각 절제술에 의해 유도된 운동 과잉행동의 역전: 전용 연구 설정에서, 성체 수컷 래트들은, 항우울제와 같은 CNS 약물의 연구에 통상 사용되는 모델인 양측 후각 절제술을 받는다. 동물들은 수술 후 적어도 14일 동안 회복되도록 방치된다. 거짓-수술된 동물들은 동일한 방식으로 처리되지만, 신경구는 온전히 남는다. 각각의 시험 세션 전에, 동물들을 화학식 I의 화합물(30 mg/kg 이하)와 조합된 덱스트로메토르판(경구적으로 60 mg/kg 이하)으로 처리하고, 이후 운동 능력 기록을 위해 활동 모니터 내로 위치시켰다. 후각 절제술 후 래트에서의 과잉행동은 대부분 시험 세션의 초기 부분 동안 관찰된다. 후각 절제된 동물의 활동이 거짓 수술 대조군의 활동보다 현저히 더 높은 경우 결과들은 시험 기간의 초기 부분에 걸쳐 계수된 평균 활동으로 표시된다. ANOVA는 외과 및 치료 도스 인자 모두의 현저한 주 효과를 밝히기 위해 적용된다. 데람시클란의 항-과잉행동 효과는 거짓 수술된 래트의 활동에 영향을 미치지 않고, 따라서 운동능의 전신 비특이적 손상을 반영하지 않는 도스에서 관찰된다.

실시예 197: 덱스트로메토르판 대사의 저해: 덱스트로메토르판 O-데메틸라제 활성은 인간 간 마이크로솜에서 결정된다. 화학식 I의 화합물(농도: 3.0E-5 M 이하) 및 덱스트로메토르판은 아세토니트릴에 용해되고, 아세토니트릴을 사용하여 인큐베이션 혼합물 내 약 1.0%의 최종 유기 용매 농도를 제공하는데 요구되는 농도로 차례로 희석된다. 인큐베이션 혼합물은 풀화된 인간 간 마이크로솜, 덱스트로메토르판, 및 NADPH-생성 시스템을 함유한다. 인큐베이션 및 원심분리 후, 상등액은 아세토니트리을 사용하여 100-배 이하로 희석한 후, LC-MS/MS 시스템으로 주입된다. 모든 인큐베이션은 3회 수행되었으며, 분석을 위해 평균 값이 사용되었다. IC50 값(대조군 특이적 결합의 절반-최대 저해를 일으키는 농도) 및 힐 계수(nH)는, 힐 등식 곡선 피팅을 사용하여 평균 복제 값으로 생성된 경쟁 곡선의 비선형 회귀 분석에 의해 결정된다. 데람시클란은 CYP2D6-매개된 덱스트로메토르판 O-탈메틸화를 저해하기 위해 관찰된다.

데시프라민을 기질로서 사용한 이전의 인간 연구를 기준으로, 화학식 I의 화합물은 약한 2D6 저해제로서 분류될 수 있다(Laine K et al., Effect of the novel anxiolytic drug deramciclane on cytochrome P450 2D6 activity as measured by desipramine pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol (2004) 59: 893-898). 이러한 분류는 기질 AUC에서의 약 2배의 증가를 기준으로 한다(즉, 미국 식약청에 의해 제공된 지침에 따름, 산업용 초안 지침: 약물 상호작용 연구-연구 설계, 데이터 분석, 투약 및 라벨링 권고사항에 대한 의미. 약물 평가 및 연구 센터, US FDA (2012), http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance ComplianceRegulatory Information /Guidances/ucm292362.pdf).

쥐에서 수행된 약동학 연구에서, 화학식 I의 화합물이 덱스트로메토르판 대사를 저해하는 능력을 생체 내에서 연구된다. 성체 쥐는 음식과 물에 대해서는 자유로이 접근하도록 하여 12시간 명/12시간 암 사이클 하에서 기후-제어된 방에 수용된다. 실험 날에, 덱스트로메토르판(50 mg/kg)이 경구 위관 영양법으로 투여되고, 바로 이어서 데람시클란(30 mg/kg 이하) 또는 비히클(t=0시간)이 투여된다. 혈액 샘플을 덱스트로메토르판 투여한지 후 24시간까지 다수의 시점에서 수집한다. 샘플 크기는 약 80 ㎕ Li-헤파린 전혈/시점, 즉, 40 ㎕ Li-헤파린 혈장/시점이다. 전혈 샘플은 원심분리까지 얼음 상에서 저장된다(3000 g, 4 ℃에서 10분). 혈장은 수집 후 45분 내에 제조되고, -20℃에서 동결되고 LC-MS 분석을 위해 가공될 때까지 이 온도에서 저장된다. 화학식 I의 화합물로 처리된 래트에서 덱스트로메토르판의 혈장 수준은 이후의 시점에서도 높게 지속되는 한편, 비히클 처리된 래트에서 덱스트로메토르판 수준은 더욱 빠르게 감소한다.

실시예 199: 덱스트로메토르판 및 메만틴의 식별 자극 영향에 대한 화학식 I의 화합물의 효과: 약물 식별은 정신활성 약물에 의해 생성되는 내부감각 수용 자극 제어를 평가하기 위해 흔히 사용된다(Sukhotina IA et al., Effects of calcium channel blockers on behaviors induced by the N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, dizocilpine, in rats. Pharmacol Biochem Behav (1999) 63:569-80). 이들 방법은 NMDA 수용체 채널 차단제와 같은 CNS 활성 약물이 특정 부류의 부작용을 생성하는 능력을 다루는 데 사용된다(Nicholson KL et al., Evaluation of the reinforcing and discriminative stimulus properties of the low-affinity N-methyl-D-aspartate channel blocker memantine. Behav Pharmacol (1998) 9:231-43).

성체 수컷 위스타 래트를 물을 임의로 이용가능한 물과 함께 개별적으로 수용하였다. 일정한 체중(300~330 g)을 유지하기 위해 행동 시험 후 제공된 식품 섭취는 14~16 g/일로 제한되었다. 행동 훈련 및 시험은 인터페이스를 통해 마이크로컴퓨터에 의해 연결되고, MED-PC 소프트웨어에 의해 제어된 표준 2-레버 작동 컨디셔닝 챔버를 사용하여 수행되었다. 각각의 챔버에는 45-mg의 식품 펠렛을 전달하는 식품 분배기가 장치된다. 각각의 약물 식별 훈련 기간의 시작에서, 래트는 0.056 mg/kg의 디조실핀 또는 식염수 중 어느 하나를 사용하여 복강 내 주사되었으며, 이들의 집 우리로 복귀되었으며, 그 후 15분 후 작동 챔버 내에 총 15분 동안 위치된다. 시험 기간 동안, 어느 하나의 레버에 대한 10 회의 연속 반응은 펠렛 전달을 생산하였다. 시험 세션 전에, 2개의 주사를 제공하였다; 데람시클란(3 mg/kg) 또는 이의 비히클을 사용하여 복강 내 주사(예비주사 시간 60분) 및 디조실핀(0.056 mg/kg), 메만틴(10 mg/kg), 덱스트로메토르판(30 mg/kg) 또는 식염수를 사용한 것(예비주사 시간 15분). 디조실핀-지정된 레버에 대한 반응 퍼센트(DLR) 및 반응 속도(반응/s)를 각각의 시험 기간에 대하여 계산하여, 데람시클란이, 작동 성능을 현저히 손상시키지 않은 도스에서(도 14b) NMDA 수용체 채널 차단제의 식별 자극 영향의 강도를 현저히 감소시킨다는 것을 확립하였다(도 14a). 데람시클란 존재 하에서, 메만틴의 식별 자극 영향의 감소된 강도(도 1, 위쪽 패널)는, 데람시클란이 덱스트로메토르판과 같은 NMDA 수용체 채널 차단제의 원하지 않는 효과를, 덱스트로메토르판의 대사를 저해에 의해서 뿐만 아니라(Zawertailo LA et al., Effect of metabolic blockade on the psychoactive effects of dextromethorphan. Hum Psychopharmacol (2010) 25:71-9) 약력학 대사에 의해서도 제어할 수 있음을 나타낸다(Nicholson KL et al., Evaluation of the reinforcing properties and phencyclidine-like discriminative stimulus effects of dextromethorphan and dextrorphan in rats and rhesus monkeys. Psychopharmacology (1999) 146:49-59). 따라서, 데람시클란의 2D6 저해 특성을 가정하면, 데람시클란은 덱스트로메토르판과 같은 CYP 2D6을 통해 대사된 NMDA 수용체 채널 차단의 주관적 효과를 효율적으로 제어한다.

실시예 200: NMDA 수용체 채널 차단제와 조합되어 제공된 화학식 I의 화합물의 항우울-유사 효과: 꼬리 서스펜션은 항우울 약물의 연구를 위해 사용되는 전통적인 시험들 중 하나이며, 이는 또한 NMDA 수용체 채널 차단제의 항우울-유사 효과를 평가하기 위해 적용되었다(Kos T et al., Effect of 5-HT3 recptor antagonist MDL 72222 on behaviors induced by ketamine in rats and mice. European Neuropsychopharmacology (2006) 16:297-310). 마우스들을 그들을 수용한 방에서 그들의 홈 우리 내 시험 영역으로 옮기고, 약물 처리 전 적어도 1시간 동안 새로운 환경에 적응되도록 두었다. 꼬리 서스펜션에 의해 부동성이 유도되었으며, 이에 의해 마우스들은 종이 접착 테이프 상에 개별적으로, 탁자 위 65 cm에 부착되었다. 테이프를 꼬리의 끝으로부터 대략 1 cm에 위치시켰다. 동물들을 6분 동안 서스펜션시키고, 부동성 기간을 기록하였다. 마우스들은, 이들이 완전히 동작이 없을 때에만 부동인 것으로 간주되었다. 시험 세션 전에, 2개의 주사가 제공되었다; 데람시클란(3 mg/kg) 또는 이의 비히클로 복강내 주사된 것(예비주사 시간 60분), 및 메만틴(3 mg/kg), 덱스트로메토르판(10 mg/kg) 또는 식염수로 주사된 것(예비주사 시간 30분). 단독으로 제공되면, 이들 도스 수준에서 처리 중 어떤 것도 통계적으로 상당한 효과를 갖지 않았지만, 데람시클란의 덱스트리메토판의 조합된 투여는 부동 시간을 감소시켰으며, 이는 이러한 조합의 항우울-유사능을 시사한다(도 15a). 데람시클란과 메만틴의 조합 또한 부동 시간을 57% 감소시켰다(P=0.1). 놀랍게도, 메만틴(3 mg/kg)의 하위효과 도스가 또 다른 5-HT2A/2C 수용체 길항제인 리탄세린(1 mg/kg)과 조합되어 제공되는 경우, 부동 시간에서의 감소는 관찰되지 않았다(도 15b). 그 대신, 리탄세린은 유효 도스의 메만틴(10 mg/kg)의 항우울-유사 효과를 역전시킬 수 있었다. 이들 결과는, NMDA 수용체 채널 차단제와의 조합으로 제공된 경우, 데람시클란은 이를 5-HT2A/2C 수용체 길항제 및 역효현제의 부류를 대표하는 다른 것들 중 적어도 일부와 구분시키는 약력학적 효과를 생성할 수 있음을 시사한다.

실시예 201: NMDA 수용체 채널 차단제와 조합되어 제공된 화학식 I의 화합물의 불안 효과: 겔러-세이프터(Geller-Seifter)와 같은 충돌 시험이 약물의 불안 완화 효과를 연구하기 위하여 흔히 사용되며, 또한 글루타메이트 수용체 길항제의 불안 완화 효과를 평가하기 위하여 적용되었다(Pietraszek M et al., Anxiolytic-like effects of mGlu1 and mGlu5 receptor antagonists in rats. Eur J Pharmacol (2005) 514:25-34).

인터페이스를 통해 마이크로컴퓨터에 의해 연결되고, MED-PC 소프트웨어에 의해 제어되는, 표준 작동 컨디셔닝 챔버를 사용하여, 래트들을 다중 고정 비(FR) 20(식품만) 하에서 레버 프레스에 대해 훈련시켰으며, FR 20(식품 및 쇼크) 스케줄에서, 총 30분의 세션 길이 동안 3 회 7 분의 비처벌 성분이 3회 3분의 처벌 성분과 교번되었다. 쇼크 암페어수 및 기간은 각각의 개별적인 래트에 대해 조정되었다. 데이터는 각 세션의 처벌 및 비처벌 성분 동안 반응 속도(초 당 반응)로서 분석되었다. 분석 목적을 위해, 약물 시험 동안 수득된 반응 속도 데이터를 5-일 기준선에 대하여 반응 속도 변화로서 나타내었다. 시험 세션 전에, 2개의 주사가 제공되었다; 데람시클란(1 mg/kg) 또는 이의 비히클로 복강내 주사된 것(예비주사 시간 60분), 및 메만틴(3 mg/kg), 또는 식염수로 주사된 것(예비주사 시간 30분). 데람시클란 및 메만틴 모두는, 그 자신이 처벌된 또는 비처벌된 반응 중 어느 하나에 대해 임의의 평가가능한 효과를 가진 도스 수준으로 제공되었다(도 16a 및 도 16b). 그러나, 메만틴과 데람시클란의 하위 도스가 조합되어 제공된 경우, 래트들은 현저하게 더욱 처벌된 반응을 나타내는 것을 관찰되었으며, 이는 데람시클란 및 메만틴 간의 상승작용적 상호작용을 나타내며, 이는 불안을 감소시키는 결과를 초래한다.

실시예 202: NMDA 수용체 채널 차단제와 조합되어 제공된 화학식 I의 화합물의 항공격 효과: 격리 수용된 수컷 마우스들은 침입자에 대하여 적개심을 쉽게 발전 및 나타낸다. 이러한 패러다임을 적용하여 NMDA 수용체 채널 차단제의 항-공격성을 평가하였다(Belozertseva IV, Bespalov AY, Effects of NMDA receptor channel blockade on aggression in isolated male mice, Aggressive Behavior (1999) 25: 381-396). 이들 실험에서, 마우스들은 개별적으로 수용되고, 격리 후 처음 2 주 후에 시작하여, 4분 동안 집단 수용된 자극 침입자 마우스를 공격하도록 반복적으로(1주일에 2회) 두었다. 침입자에 대하여 일관되게 공격 행동을 나타낸 거주 마우스들만을 약물 시험에 사용하였다. 거주 마우스들이 적어도 3 회의 연속된 시험에서 침입자를 향해 공격을 보이고, 적어도 35일 동안 격리하여 살았을 때, 약물 시험을 시작하였다. 침입자 마우스들을 5마리의 군으로 수용하였따. 시험하기 30분 전에, 마우스들을 데람시클란(3 mg/kg) 또는 리탄세린(1 mg/kg)과 조합하여 메만틴(10 mg/kg)으로 처리하였다. 단독으로 제공된 경우, 선택된 도스에서 어떤 화합물도 작용성 행동에 대해 평가가능한 효과를 나타내지 못하였다(공격, 물어뜯음, 위협, 꼬리 흔들기, 직립 및 옆으로 서는 자세, 밀기, 및 후퇴). 그러나, 메만틴이 데람시클란(리탄세린은 아님)과 조합된 경우, 마우스들은 임의의 시각적인 운동실조 부재 하에서 현저히 덜 공격성이었다(도 17). 따라서, 데람시클란 또는 NMDA 수용체 길항제가 단독으로 제공된 경우에는 효과적이지 않을 수 있지만, 이들은 조합되어 제공된 경우 강한 항-공격 특성을 생성할 수 있다.

실시예 203: 덱스트로메토르판 O-탈메틸화의 활성을 작은 변경을 하여 측정하였다(Yu et al., Comparative contribution to dextromethorphan metabolism by cytochrome P450 isoforms in vitro: can dextromethorphan be used as a dual probe for both CTP2D6 and CYP3A activities? Drug Metab Dispos, 29:1514-1520 (2001)). 재조합 CYP2D6(0.25 pmol) 및 HLMs(12.5 ㎍의 단백질)는 효소 공급원으로서 사용되었다. 인큐베이션 혼합물은 200㎕ 최종 부피에서 효소 공급원, 덱스트로메토르판, NADPH-생성 시스템(500 μM NADP, 10 mM 글루코스 6-포스페이트, 10 mM 염화마그네슘, 및 1 유닛/ml 글루코스 6-포스페이트 탈수소화제), 및 100 mM 인산칼륨 버퍼(pH 7.4)로 구성되었다. 인큐베이션을 37℃에서 10분 동안 수행하였으며, 10 ㎕의 70%(w/v) 과염소산을 첨가하여 종료하였다. 원심분리에 의해 단백질을 제거한 후, 50 ㎕의 상등액을, 마이티실(Mightysil) RP-18 GP 컬럼(4.6 μ 250 mm, 5 ㎛)이 장치된 고성능 액체 크로마토그래피(D7500 적분기, L-7100 펌프, L-7200 오토샘플러, L-7300 컬럼 오븐 및 L-7485 형광 검출기) 처리하였다. 이동상은 아세토니트릴/메탄올: 인산으로 pH 3.5로 조정된 10 mM 인산칼륨 버퍼의 혼합물이었다(200:160:630). 용리는 1.0 ml/분의 유속으로 수행되었다. 덱스트로판의 형성은 280 nm의 여기 및 310 nm의 방출에서 모니터링되었다.

예비인큐베이션 혼합물은 최종 부피 180 ㎕ 내에, 재조합 CYP2D6(2 pmol), 각각 주 칸나비노이드(2.5~50 μM), NADPH-생성 시스템(8.2 μM NADP, 0.41 mM 글루코스 6-포스페이트, 0.41 mM 염화마그네슘, 및 1 유닛/ml 글루코스 6-포스페이트 탈수소화제), 및 100 mM 인산 칼륨 버퍼(pH 7.4)를 포함하였다. 37℃에서 5분 동안 예비가온 후, 반응은 NADPH-생성 시스템의 추가에 의해 개시되었다. 20분의 예비인큐베이션 후, 20 ㎕의 AMMC 용액을 예비인큐베이션 혼합물에 첨가하였다(최종 기질 농도, 0.6 μM). 인큐베이션은 AMMC O-데메틸라제 활성에 대한 효소 분석 하기에 기재된 바와 같이 동일한 방식 하에서 수행되었다. CYP2D6에 대한 생체 내 약물 상호작용의 예측. 생체 내 저해 효능의 추정은 문헌[Obach et al. (2006)]의 방법에 의해 결정되었다. 미결합된 최적 간 농도 Cmax,u,inlet이 하기 등식을 사용하여 결정되었다:

C_max는 최대 전신 농도로서 정의되고, f_u는 혈액 내 미결합된 분획이고, D는 경구 도스이며, f_a는 흡수된 경구 도스의 분획이며, k_a는 1차 흡수 속도 상수이며, Q_h는 간 혈류이다. 마리화나 흡연의 경우, 위장관으로부터의 흡수는 고려되지 않는다. 따라서, 흡입된 칸나비노이드에 대한 C_max,u,inlet은 f_u C_max와 동일하다. 칸나비노이드에 대한 f_u의 값은, 95 내지 99%의 혈장 THC가 혈장 단백질, 주로 지단백질에 결합되기 때문에 최대 0.05이다(Grotenhermen, 2003). 저해제를 갖는 곡선 아래 면적(AUC) 대 제어 AUC의 비는 하기 등식을 사용하여 추정될 수 있을 것이다:

상기 등식에서, AUC_inhibited는 저해제 존재 하에서 제공된 기질 프로브에 대한 곡선 아래 면적이고, AUC_control은 저해제 없이 동일한 프로브 기질에 대한 곡선 아래 면적이다. CYP2D6에 의한 프로브 기질의 대사의 분획 및 저해제의 효능의 크기는 각각 f_m(CYP2D6) 및 K_i으로 표시된다. 단일성 값은 덱스트로메토르판/덱스트로판 소변 비의 f_m(CYP2D6)에 대하여 사용되었다(Obach et al., 2006). 따라서, 덱스트로메토르판의 AUC_inhibited 대 AUC_control은 1 + [I]_{in vivo}/Ki와 같다.

실시예 204: 이중-표지된 화합물 829(화합물 829-페닐-C-14 및 -에틸-H-3)의 시간 관련 분포 및 약동학을 혈장, 뇌하수체 및 14개의 뇌 영역에서 연구하였으며, 이는 단일 경구 치료(급성 시험) 후 래트의 척수 및 6일 동안 매일 1 도스의 반복된 투여(아급성 시험) 후를 포함하였다. 화합물 829의 조직 수준을, 투여된 도스 내에 존재하는 2개의 방사이성체의, 동시 측정된 dpm 값 및 특이적 활성으로부터 계산하였다. EGIS-38 85는 위장관으로부터 신속히 흡수되었다 t(max)=1.0 h). 조직 내에서 농도-시간 곡선은 2 개 구획 개방 모델에 의해 설명될 수 있다. H-3-활성은 급성 시험의 전체 기간(95시간)동안 측정될 수 있었던 반면, C-14-방사성은 24시간 내에 검출 한계 아래로 떨어졌다. H-3에 대한 AUC(0.96) 값은 C-14에 대한 값보다 10 내지 15배 더 높았다. 시험된 모든 샘플에서, 농도 시간 곡선 상에서 장간 순환의 피크 특징인 I는 12 시에 볼 수 있다. 본 연구는 온전한 분자가 순환으로부터 뇌 조직으로 들어갔음을 나타내었다. 아급성 시험 결과는, 추적자를 갖는 C-14-표지된 화합물 829, 또는 그의 대사 산물(들)이 이르게는 2일차 내지 3일차에 평형애 도달하는 한편, H-3-방사성의 수준은 6일의 반복된 투여 동안 지속적으로 증가함을 나타낸다. 아급성 시험에서 피크 농도는 최종 처리 후 0.5시간에 도달되었다. 그러나, 3H에 대한 이들의 값은 급성 시험에서보다 더 높았다. 마지막 경향이 C-14-추적자의 경우에서 관찰되었다. H-3-표지된 화합물 829의 AUC 값은 C-14에 걸쳐 지배된 아급성 시험에서 결정되었다; 비는 모든 뇌 영역에서 50 내지 60 이었다. 일회 도스 후에 나타난, 장간 순환은 또한 반복된 투약 후 작동되었다. 하수체에서 화합물 829의 시간 관련 농도는 혈장 및 뇌 조직에서의 농도보다 적어도 2회 더 높았다. 뇌의 대칭(좌우) 영역에서 화합물 829의 농도에서 유의차는 나타나지 않았다(Magyar et al., Distribution Of Deramciclane In Rat-Brain Regions, European journal of drug metabolism and pharmacokinetics, 23(2), pp. 125-131 (1998), 그 전체로 포함됨).

실시예 205: 5HT2a ASSAY: 형질감염된 HEK-293 세포에 있어서 인간 5-HT2A 수용체에 대한 화합물의 친화도의 평가는 방사성리간드 결합 분석으로 결정되었다. 세포 막 균질물은(30~50 μg 단백질), 50 mM Tris-HCl(pH 7.4)을 함유하는 버퍼 내에서 시험 화합물 부재 또는 존재 하에 0.5 nM [3H]케탄세린과 함께 37℃에서 15분 동안 인큐베이션되었다. 비특이적 결합이 1 μM 케탄세린 존재 하에서 결정되었다. 인큐베이션 후, 샘플을 진공 하에 0.3% PEI로 미리침적시킨 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과하고, 96-샘플 세포 수확기를 사용하여 빙냉된 50 mM Tris-HCl을 사용하여 수 회 헹구었다. 필터를 건조시키고, 이후 신틸레이션 칵테일을 사용하여 신틸레이션 계수기 내에서 방사능활성에 대해 계수하였다(WO2005013952A1, EP1500391A1; 전체 내용이 참고로 포함됨).

실시예 206: 수컷 NMRI 마우스들(20~25 g 체중)을 핫플레이트 위에 놓고(56±0,5 ℃), 앞발을 핥을 때까지 걸린 대기 시간을 측정하였다. 반응 시간을 처리 전 2회 시험하였다. 최초 기본 대기 시간이 >5 초 또는 2개의 대조 측정간의 차이가 3 초가 넘으면 동물들을 폐기하였다. 마우스들을 식염수 또는 모르핀 HCl 1 mg/kg 중 하나를 사용하여 피하주사 처리하고, 동시에 각각 비히클 또는 데람시클란 또는 부스피론, HCl 30 mg/kg을 복강내처리하였다. 처리 후(15, 30, 45 및 60분), 반응 시간을 다시 측정하였다. 동물들이 이들의 첫 번째 대조군 값들과 비교하여 적어도 2배인 2.5배 반응 시간 증가를 생성한 경우, 이들은 양성으로 간주되었다. 모르핀 및 화합물 129의 조합의 투여는 화합물들 어느 하나의 단독 투여에 대하여 통계적으로 상당한 진통 효과를 나타내었다(EP1734940 B1; 전체 내용이 참고로 포함됨).

실시예 207: 화학식 I의 화합물의 CNS 효능은 생물학적으로 활성인 대사 산물에 의해 매개될 수 있다: 화합물 50은 말초 작용하는 5-HT2A 수용체 길항제(Obata H et al., Antinociception in rat by sarpogrelate, a selective 5-HT(2A) receptor antagonist, is peripheral. Eur J Pharmacol (2000) 404:95-102)이고, [14C] 표지된 화합물 50을 사용하여 생성된, 사르포그렐레이트가 래트에서 혈액-뇌 장벽을 지나갈 수 없다는 직접적인 증거가 존재한다(Komatsu T et al., Studies on the Metabolic Fate of (+)-2(Dimethylamino)-1-CCo(m-methoxyphenethyl) phenoxyDmethyl]ethyl hydrogen siccinate hydrochloride (MCI-9042) (II): Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion after a Single Administration to Rats).

성체 수컷 SD 래트를 화합물 146 또는 M1(10 mg/kg 복강내 투여)으로 예비처리되었고, 뇌 및 혈액 혈장을 M1 투여 후 30, 60, 120 및 240분에 수집하였다. 뇌 조직 추출물 내 화합물의 양을 UPLC/MS 분석을 사용하여 측정하였다. 도 XYZ에 나타낸 바와 같이, M1의 총 뇌 농도는 혈액 농도를 현저히 초과하였다. 따라서, 화합물 50과 달리, M1은 뇌를 쉽게 침투하고, 화합물 50의 놀라운 CNS 효과의 원인이 될 수 있다.

Claims

NMDA 수용체 길항제; 및 5-HT_2A 수용체 길항제, 5-HT_2A 수용체 역효현제, 5-HT_2C 수용체 길항제, 및 CYP2D6 효소 저해제 중의 어느 하나를 포함하는, 치매의 행동 및 심리적 증상(BPSD)의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물로서, 하기 a) 및 b)를 포함하는 약학 조성물:
a) 하기로부터 선택되는, 5-HT_2A 수용체 길항제, 5-HT_2A 수용체 역효현제, 5-HT_2C 수용체 길항제, 또는 CYP2D6 효소 저해제인
데람시클란;
또는 이의 거울상이성질체, 이의 중수소화된 유도체, 이의 산 부가염, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 N-산화물; 또는 이들의 조합; 및
b) 하기로부터 선택되는, NMDA 수용체 길항제인
메만틴 또는 덱스트로메토르판;
또는 이의 거울상이성질체, 이의 중수소화된 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-산화물, 또는 이의 산 부가염; 또는 이들의 조합.
제1항에 있어서,
5-메틸-10,11-디하이드로-5H-5,10-에피미노디벤조[a,d][7]아눌렌;
2-(2-클로로페닐)-2-(메틸아미노)시클로헥산-1-온;
3,5-디메틸아다만탄-1-아민;
디메틸 (2,2,2-트리클로로-1-히드록시에틸)포스포네이트;
(2S,4R)-4-(포스포노메틸)피페리딘-2-카르복실산;
(E)-1-(3-에틸페닐)-1-메틸-2-(나프탈렌-1-일)구아니딘;
2-페닐프로판-1,3-디일 디카르바메이트;
1-(1-페닐시클로헥실)피페리딘;
1-아미노아다만틴;
3,5 디메틸아미노아다만톤;
4,5-디옥소-4,5-디하이드로-1H-피롤로[2,3-f]퀴놀린-2,7,9-트리카르복실산;
(R)-(E)-4-(3-포스포노프롭-2-에닐)피페라진-2-카르복실산;
(R)-2-아미노-5-포스포노펜타노에이트;
(S) 및 (R) 6-(1H테트라졸-5-일메틸)데카하이드로이소퀴놀린-3-카르복실산;
(S)-a-아미노-5-(포스포노메틸)[1,19-비페닐]-3-프로판산;
(S)-(6)-cis-4-(4-페닐벤조일)피페라진-2,3-디카르복실산;
(R)-(6)-cis-4-(4-페닐벤조일) 피페라진-2,3-디카르복실산;
cis-4-포스포노메틸-2-피페리딘 카르복실산;
2R,4R,5S-(2-아미노-4,5-(1,2-시클로헥실)-7-포스포노헵탄산);
또는 cis-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복실산;
또는 이의 거울상이성질체, 이의 중수소화된 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 N-산화물, 또는 산 부가염;
또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, a)는 CYP2D6 저해제의 활성, 및 5-HT_2A 수용체 역효현제 또는 5-HT_2A 수용체 길항제의 활성을 나타내는 이중 약제이고,
그리고 b)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 NMDA 수용체 길항제인, 약학 조성물:
메만틴;
덱스트로메토르판;
또는 아세테이트, 아세틸 살리실레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 부티레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 에난테이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 하이드로브로마이드, 염산염, 이소프탈레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메티오네이트, 옥살레이트, 펠라르고네이트, 피멜레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 테레프탈레이트, 티로시네이트, 트립토파네이트, 발레레이트, N-아실-아스파르테이트, N-아실-글루타메이트, N-아실-티로시네이트, N-아실-트립토파네이트, N-아실-메티오네이트, 시트레이트, 갈락토네이트, 글루카르산, 만노네이트, 무케이트, 람노네이트, 및 타르트레이트로부터 선택된 이의 산 부가염; 또는 이들의 조합.
제3항에 있어서, a)는 CYP2D6, 5-HT_2A, 및 5HT_2C 수용체에 대한 3중 약제인, 약학 조성물.
제4항에 있어서, 약학 조성물은 중합체, 유화제, 결합제, 붕괴제, 또는 윤활제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
하기로 이루어진 군으로부터 선택된 조합을 포함하는, 치매의 행동 및 심리적 증상(BPSD)의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물:

또는 아세테이트, 아세틸 살리실레이트, 아디페이트, 아스파르테이트, 부티레이트, 카프레이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 에난테이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글루타레이트, 하이드로브로마이드, 염산염, 이소프탈레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메티오네이트, 옥살레이트, 펠라르고네이트, 피멜레이트, 프로피오네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 세바케이트, 숙시네이트, 테레프탈레이트, 티로시네이트, 트립토파네이트, 발레레이트, N-아실-아스파르테이트, N-아실-글루타메이트, N-아실-티로시네이트, N-아실-트립토파네이트, N-아실-메티오네이트, 시트레이트, 갈락토네이트, 글루카르산, 만노네이트, 무케이트, 람노네이트, 및 타르트레이트로부터 선택된 이의 산 부가염, 또는 이들의 조합으로서,
여기서 화학식 I의 화합물은 하기로부터 선택됨:
데람시클란.
제1항에 있어서, 약학 조성물은

의 조합의 푸마레이트 또는 하이드로브로마이드 염인, 약학 조성물.
제6항에 있어서, 약학 조성물은 중합체, 유화제, 결합제, 붕괴제, 또는 윤활제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
제3항에 있어서, 아즈말린, 아미오다론, 아미트립틸린, 아목사핀, 아프린딘, 아젤라스틴, 암페타민, 아릴옥시인단아민, 베낙티진, 브라소펜신, 부프로피온, 부트립틸린, 셀레콕십, 2-클로로이미프라민, 클로로페니라민, 클로르프로마진, 시메티딘, 시사프리드, 시탈로프램, 클로미프라민, 클로자핀, 코카인, 다폭세틴, 데시프라민, 데스벤라팍신, 디벤제핀, 디펜히드라민, 도네페질, 도술레핀, 독소루비신, 둘록세틴, 에시탈로프람, 플루옥세틴, 플루페나진, 플루바스타틴, 플루복사민, 갈란타민, 할로페리돌, 이미프라민, 인디나비르, 이프린돌, 이프로크로지드, 이프로니아지드, 이소카르복사지드, 란소프라졸, 레보메프로마진, 로페프라민, 로피나비르, 로라타딘, 루라시돈, 마프로틸린, 메퀴타진, 메타돈, 메틸페니데이트, 메토클로프라미드, 미안세린, 미베프라딜, 밀나시프란, 미르타자핀, 모클로베미드, 모다피닐, 네파조돈, 넬피나비르, 네비라핀, 니알라미드, 니카르디핀, 노르플루옥세틴, 노르트립틸린, 오피프라몰, 페르페나진, 페넬진, 피모지드, 프로트립틸린, 퀴니딘, 라사길린, 리스페리돈, 리토나비르, 리바스티그민, 사퀴나비르, 셀레길린, 세르틴돌, 세르트랄린, 시부트라민, 타크린, 테르비나핀, 테르페나딘, 테소펜신, 티오리다진, 티클로피딘, 톨록사톤, 트라닐사이프로민, 트라조돈, 트리플루페리돌, 트리미프라민, 벤라팍신, 요힘빈, 또는 주클로펜틱솔; 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 약학 조성물은 1일 1회 또는 1일 2회 투여되고, 여기서 b)의 1일 도스는 0.1 mg 내지 1000 mg이며, b)의 AUC_0-12는 a) 없이 동일한 양의 b)를 투여함으로써 달성될 b)의 AUC_0-12보다 더 큰 b)의 AUC_0-12를 야기하는, 약학 조성물.
제1항에 있어서, a)의 AUC_0-12는 적어도 10 ng/hr/mL, 100 ng/hr/mL, 200 ng/hr/mL, 300 ng/hr/mL, 또는 400 ng/hr/ml, 또는 500 ng/hr/mL, 또는 600 ng/hr/mL, 또는 700 ng/hr/mL, 또는 800 ng/hr/mL, 또는 900 ng/hr/mL, 또는 1000 ng/hr/mL인, 약학 조성물.
제1항에 있어서, 투여는 경구, 코, 직장, 설하, 볼, 구순하, 근육, 근육내, 정맥주사, 복막, 경막외, 뇌내, 뇌실내, 표피(epicutaneous), 국소, 관절내, 심장내, 해면내(intracavernous), 피내(intradermal), 병변내, 안내, 골내, 복강내, 척추강내, 자궁내, 질내, 방광내, 유리체내, 경피, 또는 점막경유인, 약학 조성물.