RU2738648C2 - Применение соединения для лечения хронической тревоги или острой тревоги - Google Patents

Применение соединения для лечения хронической тревоги или острой тревоги Download PDF

Info

Publication number
RU2738648C2
RU2738648C2 RU2018122135A RU2018122135A RU2738648C2 RU 2738648 C2 RU2738648 C2 RU 2738648C2 RU 2018122135 A RU2018122135 A RU 2018122135A RU 2018122135 A RU2018122135 A RU 2018122135A RU 2738648 C2 RU2738648 C2 RU 2738648C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
iii
branched
straight chain
och
Prior art date
Application number
RU2018122135A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018122135A3 (ru
RU2018122135A (ru
Inventor
Минь ХАНЬ
Сяохуэй МА
Вани ЧЖОУ
Яньюнь ЛЮ
Яньчуань ЛИ
Цзин Ван
Шуйпин ЧЖОУ
Хэ СУНЬ
Юнхун ЧЖУ
Original Assignee
Тасли Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Тасли Фармасьютикал Груп Ко., Лтд. filed Critical Тасли Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Publication of RU2018122135A publication Critical patent/RU2018122135A/ru
Publication of RU2018122135A3 publication Critical patent/RU2018122135A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2738648C2 publication Critical patent/RU2738648C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для лечения хронической тревоги или острой тревоги. В формуле (I) R1 представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH3CH2, -CF3CH2; R2 представляет собой H, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил, C1-C10гидроксиалкил; каждый из R3 или R4 независимо представляет собой H, OH, OR5, F, Cl, Br, I, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F; или R3 и R4 соединены с образованием -OCH2O- или -OCH2CH2O-; R5 представляет собой C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил или C1-C10гидроксиалкил; n представляет собой 1 или 3, и звено -(C2-C3)n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь; X представляет собой =O, H; Y представляет собой NR6; R6 представляет собой H, C1-C10углеводород с прямой цепью, разветвленный C3-C10углеводород, циклический C3-C10углеводород или ароматический C6-C10углеводород. 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.
Figure 00000041
(I)

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новому применению лекарственных средств, и более конкретно, к применению соединения для лечения хронической тревоги или острой тревоги.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Тревожное расстройство (также называемое тревожным неврозом) является наиболее широко распространенным среди неврозов, которое главным образом характеризуется переживанием чувства тревоги. Его можно разделять на две формы: хроническая тревога (генерализованная тревога) и острый приступ тревоги (паническое расстройство). Это главным образом проявляется в виде повышенной возбудимости и волнения, беспокойства, связанного с неопределенными объективными факторами, и вегетативными нервными симптомами (учащенное сердцебиение, дрожь рук, потоотделение, учащенное мочеиспускание и т.д.).
Конкретно, в случае хронической тревоги (также называемой генерализованной тревогой) пациент часто проявляет чрезмерное волнение, повышенную возбудимость и страх без явных стимулов, при этом обычно отсутствуют определенные объекты или смысловое содержание, ведущие к этим проявлениям. Главными ее проявлениям являются следующие: (1) эмоциональные симптомы: нервное возбуждение, пугливость, чувство ужаса, страх и чувство опасения; (2) вегетативные нервные симптомы: головокружение, недомогание в области грудной клетки, учащенное сердцебиение, тахипноэ, сухость во рту, учащенное мочеиспускание, сильная потребность в мочеиспускании, потоотделение, тремор и другие связанные с телом симптомы; (3) психомоторная тревога: беспокойство, стеснение, раздражительность, затруднения в сохранении спокойствия.
В случае острого приступа тревоги (также называемого панической атакой или паническим расстройством) пациента внезапно захватывает психическое напряжение высшей степени чувства ужаса при обычной повседневной обстановке без присутствия пугающих ситуаций, сопровождаемое чувством близкой смерти или потери контроля, и, одновременно, выраженными симптомами, опосредованными вегетативной нервной системой. Главными его проявлениям являются следующие: (1) чувство близкой смерти или потери контроля: пациента внезапно захватывает психическое состояние высшей степени чувства ужаса, и таким образом он испытывает чувство близкой смерти или потери контроля; (2) симптомы, опосредованные вегетативной нервной системой, как например недомогание в области грудной клетки, учащенное сердцебиение, одышка, потоотделение, общий тремор и т.п. возникают одновременно; (3) продолжительность составляет обычно от нескольких минут до нескольких часов: приступы начинаются внезапно, и пациент тем временем находится в сознании.
В современном обществе по мере того, как темп жизни людей ускоряется, увеличивается стресс на работе и социальная конкуренция становиться все более интенсивной, заболеваемость тревожными расстройствами возрастает с каждым годом.
Тревожное расстройство обычно лечат с применением психотерапии и лекарственной терапии, где в случае психотерапии, пациенту требуется выявить источник стресса в жизни и избегать его, и овладеть методами релаксации для снятия стресса; в случае лекарственной терапии применяют анксиолитические лекарственные средства, чтобы успокоить гиперактивные области головного мозга, и типичными лекарственными средствами являются лекарственные средства на основе бензодиазепинов (BDZ). Эти лекарственные средства обладают сильными анксиолитическими эффектами и действуют быстро, но их длительное применение имеет побочные эффекты, как например привыкание, устойчивость к лекарственному средству и абстинентные реакции и т. п.; трициклические антидепрессанты (TCAs) обладают высоким терапевтическим эффектами по отношению к генерализованной тревоге, но их применение ограничено их сильными антихолинэргическими побочными эффектами и кардиотоксическими эффектами; другие лекарственные средства для противодействия тревоге так или иначе сталкиваются имеют проблемы, как например медленное начало действия, взаимодействие лекарственных средств и неблагоприятные эффекты, и т.д. Вышеуказанные побочные эффекты часто серьезно беспокоят пациента, что в свою очередь усугубляет состояние тревоги пациента или даже заставляет пациента отказаться от лечения. Кроме того, реакция на прекращение приема лекарственного средства является главной проблемой стоящей перед врачами.
Таким образом, существует острая необходимость в лекарственном средстве, обладающем действенными терапевтическими эффектами по отношению к тревоге и проявлению некоторых побочных эффектов. Производные амида коричной кислоты согласно настоящему изобретению могут быстро проходить через гематоэнцефалический барьер после однократного пероральное введения, таким образом принимая участие в противодействию тревоге.
Амид коричной кислоты также называют бензилакриламидом, коричным амидом и 3-фенилакриламидом. Принадлежащие ему производные замещенного амида коричной кислоты однажды были раскрыты в CN102850317A (номер заявки: CN201210123842.7) и CN104513172A (номер заявки: CN201410504555.X), которые раскрывают ряд производных замещенного амида коричной кислоты и методы их получения. Путем экспериментальных исследований с участием животных было установлено, что производные замещенного амида коричной кислоты имеют выраженные антидепрессивные действия.
Не имеется никаких сведений относительно влияния производных замещенного амида коричной кислоты на противодействие тревоге.
Настоящее изобретение относится к применению производных замещенного амида коричной кислоты для получения анксиолитических лекарственных средств. В настоящем изобретении подтверждено влияние производных замещенного амида коричной кислоты на противодействие тревоге путем изучения их влияния на количество заходов в открытые ответвления и время пребывания в открытых ответвлениях мышей во время теста с применением приподнятого крестообразного лабиринта, а также их влияние на количество случаев питья для крыс в ходе периода с применением наказания в эксперименте с питьевым конфликтом. Данные эксперименты продемонстрировали, что среди производных замещенного амида коричной кислоты присутствует 17 соединений, способных к увеличению в различной степени числа заходов мышей в открытые ответвления через семь суток после введения, продлению их времени пребывания в открытых ответвлениях и выраженному увеличению количества случаев питья для крыс в ходе периода с применением наказания в эксперимента с препятствованием питью, таким образом доказывая что на основе производных замещенного амида коричной кислоты можно разработать анксиолитические лекарственные средства.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому применению производных замещенного амида коричной кислоты.
Конкретно, настоящее изобретение предусматривает применение производных замещенного амида коричной кислоты для получения анксиолитических лекарственных средств, где указанная тревога относится к хронической тревоге (генерализованной тревоге) или острому приступу тревоги (панической атаке или паническому расстройству).
Указанные производные замещенного амида коричной кислоты представляют собой соединения, характеризующиеся структурой формулы (I), или их фармацевтически приемлемые соли, которые служат в роли следующих фармацевтически активных ингредиентов,
Figure 00000001
(I),
в данной формуле
R1 представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH3CH2, -CF3CH2, -CN, -NO2, -NH2 или -COOR5;
R2 представляет собой H, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил, C1-C10гидроксиалкил или группу, полученную из N-замещенного пиперазина; или R2 представляет собой группу, образующую тетрагидропирролильную группу, пиперидиловую группу или циклогексанимидную группу со смежным X;
каждый из R3 или R4 независимо представляет собой H, OH, OR5, F, Cl, Br, I, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, CF3, CHF2, CH2F, NO2, NH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OOCR5 или COOR5;
или R3 и R4 соединены с образованием -OCH2O- или -OCH2CH2O-;
где R5 представляет собой C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил или C1-C10гидроксиалкил;
n представляет собой 1, 2 или 3, и звено -(C2-C3)n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;
X представляет собой =O, =S, H, SH или SR6;
Y представляет собой N или NR6, O или S;
R6 представляет собой H, C1-C10углеводород с прямой цепью, разветвленный C3-C10углеводород, циклический C3-C10углеводород или ароматический C6-C10углеводород;
Предпочтительно, указанные производные замещенного амида коричной кислоты являются такими, как показано в формуле (II),
Figure 00000002
(II),
где
R1 представляет собой -H, -OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OCH3, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH3CH2, -CF3CH2, -CN, -NO2, -NH2 или -COOR5;
R2 представляет собой H, C1-C10углеводород с прямой цепью, разветвленный C3-C10углеводород, циклический C3-C10углеводород, ароматический C6-C10углеводород или C1-C10алкиловый спирт или N-замещенное производное пиперазина; или R2 представляет собой группу, образующую тетрагидропирролильную группу, пиперидиловую группу или циклогексанимидную группу со смежным X;
R5 представляет собой C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил или C1-C10гидроксиалкил;
n представляет собой 1, 2 или 3, и звено -(C2-C3)n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;
X представляет собой =O, =S, H, SH или SR6;
Y представляет собой N или NR6, O или S; где R6 представляет собой H, C1-C10углеводород с прямой цепью, разветвленный C3-C10углеводород, циклический C3-C10углеводород или ароматический C6-C10углеводород;
или, предпочтительно, производные замещенного амида коричной кислоты являются такими, как показано в формуле (III),
Figure 00000003
(III),
где
R3 представляет собой H, OH, OR5, F, Cl, Br, I, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, CF3, CHF2, CH2F, NO2, NH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OOCR5 или COOR5;
R4 представляет собой H, OH, OR5, F, Cl, Br, I, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, CF3, CHF2, CH2F, NO2, NH2, OCF3, OCHF2, OCH2F, OOCR5 или COOR5;
R5 представляет собой C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил или C1-C10гидроксиалкил;
n представляет собой 1, 2 или 3, и звено -(C2-C3)n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;
X представляет собой N или NH;
R2 представляет собой H, C1-C10углеводород с прямой цепью, разветвленный C3-C10углеводород, циклический C3-C10углеводород,0 ароматический C6-C1углеводород или C1-C10алкиловый спирт или N-замещенное производное пиперазина; или R2 представляет собой группу, образующую тетрагидропирролильную группу, пиперидиловую группу или циклогексанимидную группу со смежным X.
Соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли, полученные посредством добавления кислоты, являются особенно предпочтительными как следующие соединения:
5'-иод-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламид (II-3)
Figure 00000004
,
5'-хлор-3’,4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламид (II-4)
Figure 00000005
,
5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламид (II-5)
Figure 00000006
,
5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты пиперидиниламид (II-10)
Figure 00000007
,
3-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты изобутиламид (II-11)
Figure 00000008
,
5-трифторметил-3',4'-метилендиокси-бензойной кислоты изобутиламид (II-12)
Figure 00000009
,
(E)-N-(4-метилпиперазинил)-5-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-1-пентенамида гидрохлорид (II-13)
Figure 00000010
,
(2E, 4E)-N-изобутил-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси фенил)-2,4-гептадиенамид
(II-14)
Figure 00000011
,
(2E,4E)-N-(4-метилпиперазинил)-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-2,4-гептадиенамида гидрохлорид (II-15)
Figure 00000012
,
N-метил-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси)-амфетамина гидрохлорид (II-16)
Figure 00000013
,
3',4'-диметокси-5'-трифторметил-коричной кислоты изобутиламид (III-2)
Figure 00000014
,
3'-гидроксил-4'-метокси-5'-трифторметил-коричной кислоты изобутиламид (III-4)
Figure 00000015
,
3',4'-дигидроксил-5'-трифторметил-коричной кислоты изобутиламид (III-7)
Figure 00000016
,
3',4'-дигидроксил-5'-трифторметил-циннамилпиперидин (III-9)
Figure 00000017
,
3-(3',4'-дигидроксил-5'-трифторметилфенил)-пропионовой кислоты изобутиламид (III-10)
Figure 00000018
,
3,4-дигидроксил-5-трифторметил-бензойной кислоты изобутиламид (III-11)
Figure 00000019
,
5-(5'-трифторметил-3',4'-диметоксифенил)-пентадиеновой кислоты изобутиламид (III-13)
Figure 00000020
,
При применении в соответствии с настоящим изобретением лекарственные препараты могут представлять собой фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемыми солями, которые можно составлять в фармацевтически приемлемые лекарственные формы любого вида, включая таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, пудру, крема, пеллеты, порошки, растворы, инъекции, суппозитории, спреи, капли и пластыри.
Что касается фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, то их составы для перорального введения могут содержать стандартные наполнители, как например связующие, наполнители, разбавители, средства, используемые в производстве таблеток, смазывающие вещества, разрыхлители, красители, ароматизаторы и увлажняющие средства. Подходящие наполнители включают крахмал, сахарозу, целлюлозу, маннит, лактозу и другие подобные наполнители. Подходящие разрыхлители включают виды крахмала, поливинилпирролидон и производные крахмала, как например натрия крахмал гликолят. Подходящие смазывающие вещества включают, например, стеарат магния. Твердые композиции для перорального введения можно составлять с применением стандартных способов, как например смешивание, наполнение и таблетирование, и т.д. Операцию смешивания можно повторять, чтобы активные вещества распределялись по всему объему данных композиций, содержащих большое количество наполнителей; стандартные вспомогательные ингредиенты включают: маннит, сорбит, метабисульфит натрия, бисульфит натрия, тиосульфат натрия, гидрохлорид цистеина, меркаптоуксусную кислоту, метионин, витамин С, динатриевую соль EDTA, динатрий-кальциевую соль EDTA, карбонат, ацетат и фосфат одновалентного щелочного металла или их водного раствора, хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, аминокислоты, хлорид натрия, хлорид калия, лактат натрия, ксилит, мальтозу, глюкозу, фруктозу, декстран, глицин, крахмал, сахарозу, лактозу, маннит, производные диоксида кремния, целлюлозу и ее производные, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, глицерол, Tween 80, агар, карбонат кальция, бикарбонат кальция, поверхностно-активное вещество, полиэтиленгликоль, циклодекстрин, β-циклодекстрин, фосфолипидные соединения, каолин, порошок талька, стеарат кальция, стеарат магния и т.д.
При применении составов согласно настоящему изобретению частоту применения и дозировку составов согласно настоящему изобретению определяли, основываясь на условиях, при которых эти составы можно приниматься 1-5 раз в сутки.
Новое применение производных замещенного амида коричной кислоты, предусмотренное в настоящем изобретении, имеет следующие преимущества:
1. Автор настоящего изобретения обнаружил, что соединения, предусмотренные в настоящем изобретении, способны облегчать тревожные расстройства, и, что данные производные способны быстро проходить через гематоэнцефалический барьер, и, таким образом, характеризуются быстрым началом действия. При этом они также обладают выраженным облегчающими эффектами на расстройства сна, вызванные тревогой.
2. Путем оценки автономных видов деятельности у животных было установлено, что анксиолитические действия соединений, предусмотренных настоящим изобретением, не является результатом побочного воздействия, вызванного их ингибирующими эффектами по отношению к активности животных; дополнительно, животные при их кормлении с помощью этих соединений при дозировке 5 г/кг не проявляют выраженного неблагоприятных эффектов, демонстрируя, что данные соединения обладают высоким уровнем безопасности и хорошей переносимостью.
3. Традиционные центральные анксиолитические лекарственные средства на основе бензодиазепинов (например, диазепам) обладают побочными эффектами, как например седативный эффект и миорелаксация и т.п.; и их применение в медицинской практике ограничено.
После определения изменений в уровне экспрессии соответствующих генов с применением метода Вестрен-блоттинга, было установлено, что 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, способны к регуляции уровня экспрессии митохондриальных генов, связанных с автофагией, которые могут являться связывающими лигандами периферических рецепторов бензодиазепина. После связывания с соединениями, описанными в настоящем изобретении, периферические бензодиазепиновые рецепторы способны стимулировать митохондрии к секреции стероидов для регуляции биологических моделей поведения, которые проявляют выраженные анксиолитические эффекты и не имеют побочных эффектов, как например седативный эффект и миорелаксация, и т.д.
Таким образом, по сравнению с традиционными центральными анксиолитическими лекарственными средствами на основе бензодиазепинов, соединения, описанные в настоящем изобретении, могут обладать преимуществами, как например быстрое начало действия, меньшее количество неблагоприятных реакций и меньшая скорость выработки толерантности и так далее.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется ниже в комбинации с вариантами осуществления.
Пожалуйста, ссылайтесь на патент Китая CN201210123842.7 (номер публикации: CN102850317A) в отношении соединений II-3, II-4, II-5, II-10, II-11 и II-12 и методов их получения.
Пожалуйста, ссылайтесь на китайскую патентную заявку CN201410504555.X (номер публикации: CN104513172A) в отношении соединений III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 и методов их получения.
Пожалуйста, ссылайтесь на варианты осуществления 1-4 в отношении методов получения соединений II-13, II-14, II-15 и II-16.
Вариант осуществления 1. (E)-N-(4-метилпиперазинил)-5-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-1-пентенамида гидрохлорид (II-13)
Figure 00000021
Этап 1 Соединение 1 (1,53 г, 4,0 ммоль) помещали в одногорлую колбу объемом 100 мл и добавляли 15 мл хлороформа для растворения; затем соединение 2 (1 г, 4,0 ммоль) добавляли в реакционную систему с проведением реакции при перемешивании при комнатной температуре в течение 14 часов; TLC (проявляющие растворители PE:EA=5:1) продемонстрировал, что реакция была завершена, после чего реагенты непосредственно концентрировали с получением неочищенного продукта в виде соединения 3; после очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (PE:EA=5:1) получали 1,1 г белого твердого соединения 3 с выходом 78,87%.
Этап 2: соединение 3 (0,3 г, 0,87 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана и температуру понижали до 0℃; трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли по каплям в реакционную систему; затем реакционную систему подогревали до комнатной температуры для осуществления реакции; через 1 час после того, как TLC продемонстрировал, что материалы полностью прореагировали, реакционную систему непосредственно концентрировали с получением 0.21 г белого твердого соединения 4 (84%).
Этап 3: соединение 4 (0,48 г, 1,66 ммоль), N-метилпиперазин (0,5 г, 5 ммоль) и DIPEA (0,43 г, 3,34 ммоль) добавляли к дихлорметану и трижды проводили замещение азота; затем добавляли HATU (0,95 г, 2,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов; реакционную систему промывали водой; органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта; затем данный неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на силикагеле для получения 400 мг бесцветного маслянистого вещества; затем растворяли с применением 2 мл диоксана и 4 мл раствора диоксана в хлористоводородной кислоте добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и высушивали с получением 43 мг соединения II-13 (65%).
1H NMR (DMSO, 400 МГц) : δ 11,28-11,27,00 (1H, NH, br), 7,11 (1H, s), 6,94 (1H, s), 6,70 (1H, d, J=15,2 Гц), 6,50 (1H, d, J=15,2 Гц), 6,17 (2H, s), 4,33 (2H, br), 3,42-3,20 (6H, br), 2,75 (4H, s), 2,51 (3H, s);
ESI-MS: 371,1 [M+H]+
Вариант осуществления 2. (2E,4E)-N-изобутил-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси фенил)-2,4-гептадиенамид (II-14)
Figure 00000022
Этап 1: соединение 5 (650 мг, 2,6 ммоль), 20 мл безводного тетрагидрофурана и гидроксид лития (326 мг, 7,8 ммоль) добавляли в трехгорлую колбу объемом 50 мл; нагревали до 70 ℃ и проводили реакцию в течение 1 часа в защитной атмосфере N2. Соединение 1 (0,76 г, 2,0 ммоль) растворяли в 10 мл безводного тетрагидрофурана, и затем добавляли по каплям в реакционную колбу в течение получаса. Реакционную жидкость подвергали реакции при 70 ℃ в течение 10 часов. Обнаружение проводили с использованием тонкослойной хроматографии и нагревание прекращали после того, как реакция была завершена. Реакционную жидкость подвергали концентрированию на роторном испарителе до ее высушивания, и затем 20 мл дистиллированной воды добавляли для растворения твердого вещества. 2N хлористоводородную кислоту добавляли медленно по каплям в вышеуказанный раствор, пока его значение pH не достигало 2,0; продолжали перемешивание в течение 1 часа, и наблюдали отделение светло-желтого твердого вещества; проводили декомпрессию и фильтрование с отсасыванием для сбора твердого вещества, высушивали в вакууме с получением соединения 6 (400 мг, 65%).
Этап 2: соединение 6 (400 мг, 1,4 ммоль), EDCI (410 мг, 2,14 ммоль) и изобутиламин (310 мг, 4,2 ммоль) растворяли в 20 мл дихлорметана; TLC продемонстрировал, что материалы полностью прореагировали после перемешивания и реагирования при комнатной температуре в течение 6 часов, реакционную систему непосредственно концентрировали для высушивания; после того, как неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат = 3:1), получали 270 мг белого твердого II-14 (52%) .
1H NMR (DMSO, 400 МГц) : δ 7,18 (1H, dd, J 1 =10,8 Гц, J 2 =4,4 Гц), 6,80 (1H, d, J=5,6 Гц), 6,11 (2H, m), 6,06 (2H, s), 5,76 (1H, d, J=15,2 Гц), 5,46 (1H, s), 3,17 (2H, t, J=6,0 Гц), 2,68 (2H, t, J=7,6 Гц), 2,44 (2H, m), 1,80 (1H, m), 0,94 (3H, s), 0,92 (3H, s);
ESI-MS: 370,1 [M+H]+
Вариант осуществления 3. (2E,4E)-N-(4-метилпиперазинил)-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-2,4-гептадиенамида гидрохлорид (II-15)
Figure 00000023
Соединение 6 (0,52 г, 1,66 ммоль), N-метилпиперазин (0,5 г, 5 ммоль) и DIPEA (0,43 г, 3,34 ммоль) добавляли к дихлорметану; затем HATU (0,95 г, 2,5 ммоль) добавляли и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов; реакционную систему промывали водой; органическую фазу высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта; 350 мг бесцветного маслянистого вещества получали после очистки с применением колоночной хроматографии на силикагеле; затем растворяли в 2 мл диоксана и добавляли 4 мл раствора диоксана в хлористоводородной кислоте; перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и высушивали с получением 370 мг соединения II-15 (53%).
1H NMR (MeOD, 400 МГц) : δ 7,25 (1H, dd, J 1 =10,8 Гц, J 2 =4,4 Гц), 6,96 (1H, s), 6,87 (1H, s), 6,48 (1H, d, J=14,8 Гц), 6,31 (1H, dd, J 1 =10,8 Гц, J 2 =4,4 Гц), 6,21 (1H, m), 6,10 (2H, s), 4,87 (2H, br), 3,77-3,50 (3H, br), 3,40-3,10 (3H, br), 3,15 (3H, s), 2,76 (2H, t, J=7,2 Гц), 2,50 (2H, t, J=7,2 Гц);
ESI-MS: 397,1 [M+H]+
Вариант осуществления 4. N-метил-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси)-амфетамина гидрохлорид (II-16)
Figure 00000024
Соединение 1 (650 мг, 2,6 ммоль) и раствор метиламина (0,4 мл, 5,1 ммоль) добавляли в трехгорлую колбу объемом 50 мл, цианоборгидрид натрия (430 мг, 5,2 ммоль) добавляли в 20 мл безводного метанола; проводили реакцию при комнатной температуре в течение 6 часов. 50 мл воды добавляли в реакционную жидкость, органическую фазу концентрировали для получения неочищенного продукта после экстрагирования с применением этилацетата (50 мл×2); неочищенный продукт очищали с применением колоночной хроматографии на силикагеле (н-гексан:этилацетат =1:1) с получением 320 мг маслянистого вещества; затем растворяли в 2 мл диоксана и добавляли 4 мл раствора диоксана в хлористоводородной кислоте; перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрировали и высушивали с получением 340 мг соединения II-16 (47%).
1H NMR (D2O, 400 МГц) : δ 6,93 (1H, s), 6,92 (1H, s), 6,01 (2H, s), 2,93 (2H, t, J=8,0 Гц), 2,62 (2H, t, J=8,0 Гц), 2,61 (3H, s), 1,90 (2H, m);
ESI-MS: 263,2 [M+H]+
Вариант осуществления 5. Получение микропилюль
Отбирали 0,5 г соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 или III-13 и равномерно смешивали с 10,5 г полиэтиленгликоля-6000, нагревали для сплавления; после расплавления материалы перемещали в резервуар для получения микропилюль, жидкий фармацевтический препарат добавляли по каплям к жидкому парафину с температурой 6-8 ℃, масло удаляли с получением 500 гранул микропилюль.
Вариант осуществления 6. Инъекции
Отбирали 0,5 г соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 или III-13, 4,5 г глюкозы, 0,9 г тиосульфата натрия и 1 мл дистиллированной воды; после равномерно смешивания, лиофилизирования и промежуточного упаковывания получали 500 инъекций.
Благоприятное влияние согласно настоящему изобретению иллюстрируются ниже посредством экспериментальных данных.
Экспериментальный пример 1: Тест с использованием мышей с применением приподнятого крестообразного лабиринта
(I) Материалы для эксперимента
1. Тестируемые образцы
Производные замещенного амида коричной кислоты такие, как соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13, были предоставлены кафедрой традиционной китайской медицины института TASLY Holding Group Co., Ltd.
Обработка образцов: соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 добавляли к водному раствору Tween 80 (2 вес. %), чтобы соответственно составить вышеуказанные соединения в растворы с концентрацией 0,5 мг/мл.
Диазепам, произведен: Beijing Yimin Pharmaceuticals Co., Ltd., описание: 2,5 мг/таблетка, регистрационный номер SFDA: H11020898, составленный в раствор, содержащий 0,075 мг/мл лекарственного средства в водном растворе Tween 80 (2 вес. %), перед использованием.
2. Экспериментальные животные
Cамцы мышей ICR класса SPF приобретены у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., лицензия на производство лабораторных животных: SCXK (JING) 2012-0001.
Условия выращивания: выращены в закрытых вивариях при температуре 20-25 ℃ и относительной влажности 40%-60%, по 12 мышей в каждой клетке, со свободным рационом, кормами являлись стерилизованные полноценные корма, предназначенные для мышей, которые были предоставлены Beijing HFK Bioscience Co., Inc.; подстилка заменялась ежедневно.
3. Экспериментальные приборы
Приподнятый крестообразный лабиринт: Beijing Xintiandi Science and Technology Co., Ltd.
(II) Экспериментальный способ
247 самцов мышей ICR возрастом 6-8 недель с весом 18-22 г отбирали и кормили для адаптирования в течение 1 недели. Затем этих мышей равномерно разделяли случайным образом на 19 групп на основе их веса. Проводили внутрижелудочное введение один раз в сутки согласно лекарственным средствам и дозировкам, перечисленным в таблице 1, что продолжали в течение 7 последовательных суток. Через 20 минут после введения на 7-е сутки проводили тест с применением приподнятого крестообразного лабиринта.
Приподнятый крестообразный лабиринт (EPM) для мышей состоял из двух противоположно направленных открытых ответвлений (50 см×10 см) и двух противоположно направленных закрытых ответвлений (50 см×10 см×40 см), где верхние части закрытых ответвлений не были накрыты, открытая часть размером 10 см×10 см располагалась в центре лабиринта, и лабиринт находился на расстоянии 50 см от земли. Тест проводили в тихой обстановке в временном интервале в диапазоне от 13:00 до 18:00.
Каждой группе с введением препарата препарат вводился непрерывно в течение 7 суток, тесты с применением приподнятого крестообразного лабиринта проводили через 20 минут после последнего введения в случае тестируемых веществ и через 60 минут после последнего введения в случае лекарственного средства положительного контроля диазепама, каждую мышь помещали в пластмассовый ящик размером 60 см×60 см×35 см, затем помещали в центр лабиринта после того, как животное привыкало к окружающей обстановкой в течение 5 минут. Записывали количество заходов в открытые ответвления (OE) и количество заходов в закрытые ответвления, а также время пребывания в обоих ответвлениях для мышей в течение 5 минут, соответственно, и рассчитывали процентное значение количества заходов в открытые ответвления (OE%) и времени пребывания в открытых ответвлениях (OT%) для каждой группы мышей по отношению к общему количеству заходов в оба ответвления и общему времени пребывания в обоих ответвлениях соответственно.
(III) Статистические методы обработки экспериментальных данных
Анализ проводили с применением программного обеспечения SPSS 11.5 и данные представлялись как
Figure 00000025
±S, уровень значимости различий между группами сравнивали с применением дисперсионного анализа, различия являлись статистически значимыми при значении P менее чем 0,05.
(Ⅳ) Результаты эксперимента
В настоящем эксперименте оценивали влияние 17 соединений согласно настоящему изобретению на количество заходов в открытые ответвления и время пребывания в открытых ответвлениях для мышей в ходе теста с применением приподнятого крестообразного лабиринта.
Таблица 1. Влияние различных соединений на количество заходов мышей в открытые ответвления и время их пребывания в открытых ответвлениях
Figure 00000026
Figure 00000027
Примечания: по сравнению с контрольными группами с растворителем *p<0,05 и **p<0,01.
Как показывают результаты эксперимента, приведенные в таблице 1, по сравнению с контрольными группами с растворителем, после внутрижелудочного введения соединений II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 согласно настоящему изобретению в течение 1 недели в дозе 10 мг/кг, каждое из них было способно увеличивать количество заходов в открытые ответвления для мышей и продлевать их время пребывания в открытых ответвлениях, вышеуказанные результаты обладали статистически значимой разницей (p<0,05 и p<0,01).
Выводы, полученные на основе экспериментов: В ходе теста с применением приподнятого крестообразного лабиринта после того, как 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, вводили в течение 7 суток в дозе 10 мг/кг, они были способны в различной степени увеличивать количество заходов мышей в открытые ответвления и продлевать их время пребывания в открытых ответвлениях в ходе теста с применением приподнятого крестообразного лабиринта.
Результаты эксперимента доказывают, что 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, имеют существенное анксиолитическое действие.
Экспериментальный пример 2: Эксперимент с препятствованием питью у крыс
(I) Материалы для эксперимента
1. Тестируемые образцы
Производные замещенного амида коричной кислоты такие, как соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13, были предоставлены кафедрой традиционной китайской медицины института TASLY Holding Group Co., Ltd.
Обработка образцов: соединения II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 добавляли к водному раствору Tween 80 (2 вес. %), чтобы соответственно составить вышеуказанные соединения в растворы с концентрацией 0,5 мг/мл.
Диазепам, произведен: Beijing Yimin Pharmaceuticals Co., Ltd., описание: 2,5 мг/таблетка, регистрационный номер SFDA: H11020898, составленный в раствор, содержащий 0,01 мг/мл лекарственного средства в водном растворе Tween 80 (2 вес. %), перед использованием.
2. Экспериментальные животные
Самцы крыс SD класса SPF приобретены у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., лицензия на производство лабораторных животных: SCXK (JING) 2012-0001.
Условия выращивания: выращены в закрытых вивариях при температуре 20-25 ℃ и относительной влажности 40%-60%, по 6 крыс в каждой клетке, со свободным рационом, кормами являлись стерилизованные полноценные корма, предназначенные для крыс, которые были предоставлены Beijing HFK Bioscience Co., Inc.; подстилка заменялась ежедневно.
3. Экспериментальные приборы
Система тестирования тревоги с применением теста Вогеля, модель: LE100-25, произведенная Harvard Apparatus, США.
(II) Экспериментальный способ
230 самцов крыс SD весом 180-220 г отбирали и адаптивно кормили в течение 1 недели. Затем этих крыс разделяли случайным образом на 19 групп на основе их веса, по 12-13 крыс в каждой группе. Проводили внутрижелудочное введение один раз в сутки согласно лекарственным средствам и дозировкам, перечисленным в таблице 2, что продолжали в течение 10 последовательных суток. На 9-е сутки проводили ограничение приема воды за 48 часов до последнего введения и выработку навыка питья без применения наказания; на 10-е сутки, по прошествии получаса после последнего внутрижелудочного введения во всех группах, проводили экспериментaльный тест с применением наказания.
На первой стадии (выработка навыка питья без применения наказания) после ограничения приема воды в течение 24 часов, крыс помещали в экспериментальные коробки по отдельности, чтобы они тщательно их осмотрели, пока они не находили горлышки бутылок и не начинали слизывать воду, количество слизываний воды для крыс за 3 минуты при условиях с отсутствием ударов электрическим током (условия заданы следующим образом: сила ударов электрическим током была 0 мА) автоматически регистрировалось счетчиками и крыс, у которых количество слизываний воды было менее 300, исключали. На второй стадии (эксперимент с применением наказания) вышеуказанных крыс, которые не были исключены, помещали в экспериментальные коробки после продолжения ограничения приема воды течение 24 часов (48 часов в общем). Крысы быстро находили бутылочные горлышки и начинали слизывать воду, приборы начинали автоматическую регистрацию и сообщали один удар электрическим током (отношение количества слизываний к числу ударов электрическим током составляло 20: 1), когда количество слизываний воды достигало 20, тогда как сила ударов электрическим током составляла 0,3 мА, продолжаясь в течение 2 секунд, однако данные крысы были способны контролировать продолжительность периода, в течение которого их подвергали воздействию электрического тока, не приближаясь к бутылочным горлышкам. Записывали количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания (3 минуты).
Наблюдаемые индексы согласно модели с питьевым конфликтом по Вогелю: количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания.
(III) Статистические методы обработки экспериментальных данных
Анализ проводили с применением программного обеспечения SPSS 11.5 и данные представлялись как
Figure 00000025
±S, уровень значимости различий между группами сравнивали с применением дисперсионного анализа, различия являлись статистически значимыми при значении P менее чем 0,05.
(Ⅳ) Результаты эксперимента
В настоящем эксперименте оценивали влияние 17 соединений согласно настоящему изобретению на количество слизываний воды для крыс в ходе сеанса с наказанием в эксперименте с препятствованием питью.
Таблица 2. Влияние различных соединений на количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания
Figure 00000028
Примечания: По сравнению с контрольными группами растворителей *p<0,05 и **p<0,01.
Как показывают результаты эксперимента, приведенные в таблице 2, по сравнению с контрольными группами растворителей, после внутрижелудочного введения соединений II-3, II-4, II-5, II-10, II-11, II-12, II-13, II-14, II-15, II-16, III-2, III-4, III-7, III-9, III-10, III-11 и III-13 согласно настоящему изобретению в течение 10 суток в дозе 5 мг/кг, каждое из них было способно увеличивать количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания, и вышеуказанные результаты обладали статистически значимой разницей (p<0,05 и p<0,01).
Выводы, полученные на основе экспериментов: В ходе эксперимента с препятствованием питью для крыс после того, как 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, вводили в течение 10 суток в дозе 5 мг/кг, каждое из них было способно в различной степени увеличивать количество слизываний воды для крыс в ходе периода с применением наказания.
Результаты эксперимента доказывают, что 17 соединений, описанных в настоящем изобретении, имеют анксиолитическое действие.

Claims (50)

1. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей для лечения хронической тревоги или острой тревоги
Figure 00000029
(I),
где R1 представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH3CH2, -CF3CH2;
R2 представляет собой H, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил, C1-C10гидроксиалкил;
каждый из R3 или R4 независимо представляет собой H, OH, OR5, F, Cl, Br, I, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F;
или R3 и R4 соединены с образованием -OCH2O- или -OCH2CH2O-;
где R5 представляет собой C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил или C1-C10гидроксиалкил;
n представляет собой 1 или 3, и звено -(C2-C3)n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;
X представляет собой =O, H;
Y представляет собой NR6;
R6 представляет собой H, C1-C10углеводород с прямой цепью, разветвленный C3-C10углеводород, циклический C3-C10углеводород или ароматический C6-C10углеводород.
2. Применение по п. 1, где соединение является таким, как показано в формуле (II)
Figure 00000030
(II),
где R1 представляет собой -F, -Cl, -Br, -I, -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH3, -CH3CH2, -CF3CH2;
R2 представляет собой H, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил или C1-C10гидроксиалкил;
n представляет собой 1 или 3, и звено -(C2-C3)n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;
X представляет собой =O, H;
Y представляет собой NR6; где R6 представляет собой H, C1-C10углеводород с прямой цепью, разветвленный C3-C10углеводород, циклический C3-C10углеводород или ароматический C6-C10углеводород.
3. Применение по п. 1, где соединение является таким, как показано в формуле (III)
Figure 00000031
(III),
где R3 представляет собой H, OH, OR5, F, Cl, Br, I, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F;
R4 представляет собой H, OH, OR5, F, Cl, Br, I, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F;
или R3 и R4 соединены с образованием -OCH2O-;
R5 представляет собой C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил или C1-C10гидроксиалкил;
n представляет собой 1 или 3, и звено -(C2-C3)n- содержит по меньшей мере одну одинарную углерод-углеродную связь или одну двойную углерод-углеродную связь;
X представляет собой NH;
R2 представляет собой H, C1-C10алкил с прямой цепью, разветвленный C3-C10алкил, циклический C3-C10алкил, C1-C10гидроксиалкил.
4. Применение по п. 2, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
5'-иод-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламида (II-3)
Figure 00000032
,
5'-хлор-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламида (II-4)
Figure 00000033
,
5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси-коричной кислоты изобутиламида (II-5)
Figure 00000034
,
3-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-пропионовой кислоты изобутиламида (II-11)
Figure 00000035
.
5. Применение по п. 3, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
(2E,4E)-N-изобутил-7-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиоксифенил)-2,4-гептадиенамида (II-14)
Figure 00000036
,
N-метил-(5'-трифторметил-3',4'-метилендиокси)-амфетамина гидрохлорида (II-16)
Figure 00000037
,
3',4'-дигидроксил-5'-трифторметил-коричной кислоты изобутиламида (III-7)
Figure 00000038
,
3-(3',4'-дигидроксил-5'-трифторметилфенил)-пропионовой кислоты изобутиламида (III-10)
Figure 00000039
,
5-(5'-трифторметил-3',4'-диметоксифенил)-пентадиеновой кислоты изобутиламида (III-13)
Figure 00000040
.
RU2018122135A 2016-01-27 2017-01-20 Применение соединения для лечения хронической тревоги или острой тревоги RU2738648C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610053180.9 2016-01-27
CN201610053180 2016-01-27
PCT/CN2017/071898 WO2017129061A1 (zh) 2016-01-27 2017-01-20 取代桂皮酰胺衍生物在制备抗焦虑药物中的应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018122135A RU2018122135A (ru) 2019-12-23
RU2018122135A3 RU2018122135A3 (ru) 2020-02-25
RU2738648C2 true RU2738648C2 (ru) 2020-12-15

Family

ID=59398770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018122135A RU2738648C2 (ru) 2016-01-27 2017-01-20 Применение соединения для лечения хронической тревоги или острой тревоги

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10874636B2 (ru)
EP (1) EP3409664B1 (ru)
JP (1) JP6847116B2 (ru)
KR (1) KR20180103846A (ru)
CN (1) CN107011313B (ru)
AU (1) AU2017213007B2 (ru)
CA (1) CA3007870C (ru)
IL (1) IL260068B (ru)
RU (1) RU2738648C2 (ru)
WO (1) WO2017129061A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20210145774A1 (en) * 2019-11-14 2021-05-20 Cymabay Therapeutics, Inc. Treatment of alcoholic liver disease
US20240109855A1 (en) * 2021-01-14 2024-04-04 B. G. Negev Technologies And Applications Ltd., At Ben-Gurion University Anti-quorum sensing, anti-biofilm, and inflammation attenuating compounds, compositions, and methods of using same
CA3213592A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Xiaohui Ma Antidepressant and anxiolytic substituted cinnamamide compound

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070049578A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Astrazeneca Ab Cinnamamide compounds as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2007144169A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Schwarz Pharma Ag Entacapone-derivatives
RU2318802C2 (ru) * 2002-07-15 2008-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные амида коричной кислоты
WO2011080313A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Universität Wien Novel piperine derivatives as gaba - a receptors modulators
CN102775394A (zh) * 2011-05-12 2012-11-14 天士力制药集团股份有限公司 一种酰胺类化合物及其制备方法和应用
EP2725018A1 (en) * 2011-06-27 2014-04-30 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof
CN103826622A (zh) * 2011-09-21 2014-05-28 诺瓦麦有限公司 用于预防或治疗情感障碍的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺
WO2015043522A1 (zh) * 2013-09-30 2015-04-02 天士力制药集团股份有限公司 含有三氟甲基的酰胺生物碱、制备方法及其药物用途
CN105085308A (zh) * 2015-08-07 2015-11-25 天津中医药大学 菖蒲酰胺类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3431302A (en) * 1965-09-02 1969-03-04 Lilly Co Eli Cinnamic acid derivatives
AU1463997A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
JP2000086603A (ja) * 1998-07-15 2000-03-28 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 桂皮酸アミド誘導体および３―フェニルプロピオン酸アミド誘導体
WO2002096858A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Cinnamide derivatives as kcnq potassium channel modulators
DE102004039373A1 (de) * 2004-08-12 2006-02-23 Grünenthal GmbH Para-Alkyl-substituierte N-(4-Hydroxy-3-methoxy-benzyl)-zimtsäureamide und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2318802C2 (ru) * 2002-07-15 2008-03-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные амида коричной кислоты
US20070049578A1 (en) * 2005-08-24 2007-03-01 Astrazeneca Ab Cinnamamide compounds as metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2007144169A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 Schwarz Pharma Ag Entacapone-derivatives
WO2011080313A1 (en) * 2009-12-30 2011-07-07 Universität Wien Novel piperine derivatives as gaba - a receptors modulators
CN102775394A (zh) * 2011-05-12 2012-11-14 天士力制药集团股份有限公司 一种酰胺类化合物及其制备方法和应用
EP2725018A1 (en) * 2011-06-27 2014-04-30 Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd. Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof
CN103826622A (zh) * 2011-09-21 2014-05-28 诺瓦麦有限公司 用于预防或治疗情感障碍的n-取代的苯丙酰胺或苯丙烯酰胺
WO2015043522A1 (zh) * 2013-09-30 2015-04-02 天士力制药集团股份有限公司 含有三氟甲基的酰胺生物碱、制备方法及其药物用途
CN105085308A (zh) * 2015-08-07 2015-11-25 天津中医药大学 菖蒲酰胺类化合物及其制备方法与应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. GUNIA-KRZYZAK et al. Cinnamamide Derivatives for Central and Peripheral Nervous System Disorders-A Review of Structure-Activity Relationships, CHEMMEDCHEM, 2015, vol. 10, pp.1302-1325. *
HAN MIN et al. Synthesis and structure-activity relationship of novel cinnamamide derivatives as antidepressant agents, BIOORG. MED. CHEM. LETT., 2014, vol. 24, pp. 5284-5287. *
N.C. JACOBSON et al. AVOIDANCE MEDIATES THE RELATIONSHIP BETWEEN ANXIETY AND DEPRESSION OVER A DECADE LATER, JOURNAL OF ANXIETY DISORDERS, 2014, vol. 28, pp. 437-445. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2017213007A1 (en) 2018-06-07
CN107011313B (zh) 2021-11-30
EP3409664A1 (en) 2018-12-05
IL260068A (en) 2018-07-31
AU2017213007B2 (en) 2021-01-21
EP3409664B1 (en) 2021-01-06
CN107011313A (zh) 2017-08-04
EP3409664A4 (en) 2019-08-28
KR20180103846A (ko) 2018-09-19
RU2018122135A3 (ru) 2020-02-25
CA3007870C (en) 2024-03-05
WO2017129061A1 (zh) 2017-08-03
US20190046500A1 (en) 2019-02-14
IL260068B (en) 2021-06-30
CA3007870A1 (en) 2017-08-03
US10874636B2 (en) 2020-12-29
JP2019503368A (ja) 2019-02-07
JP6847116B2 (ja) 2021-03-24
RU2018122135A (ru) 2019-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN106102737B (zh) 色甘酸衍生物以及成像和治疗的相关方法
EP2725018B1 (en) Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof
RU2738648C2 (ru) Применение соединения для лечения хронической тревоги или острой тревоги
CA2781436A1 (en) Arachidonic acid analogs and methods for analgesic treatment using same
US20140243350A1 (en) Use of serotonin receptor agonists for treatment of movement disorders
KR101891986B1 (ko) 트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약
KR20070085973A (ko) 수면 장애 예방 또는 치료제
US9023788B2 (en) Methods compounds and pharmaceutical compositions for treating anxiety and mood disorders
EP3848051A1 (en) Medicine for diabetic peripheral neuropathy
KR20090020703A (ko) 정신과 질환을 치료하기 위한 ｐ38 키나아제 억제제의 용도
WO2014180321A1 (zh) 间苯三酚类衍生物及其在治疗神经退行性疾病中的用途
WO2007104790A1 (en) Autoimmune conditions and nadph oxidase defects
CN110448582A (zh) 一种川芎精油的应用
CN115400109A (zh) 酪胺及其衍生物在制备治疗抑郁症药物中的应用
WO2023150347A2 (en) Synthetic cannabinoid compounds, pharmaceutical compositions, and treatment methods
CN114159438A (zh) 海兰地嗪及其衍生物在制备治疗抑郁症药物中的应用及所制备的抗抑郁药物
CN116987091A (zh) 用于治疗癫痫发作疾病的药物及其制备方法
ES2384034T3 (es) Agente terapéutico para una enfermedad cerebral funcional
JP2004083553A (ja) ギンコライド−ａを含有する抗不安剤
CN117942336A (zh) Go6976在用于制备抗抑郁药物中的应用
US20170049737A1 (en) (2r)-2-propyloctanoic acid for functional brain disease
ES1077318U (es) Contenedor plegable y apilable para residuo de lámparas
EA019544B1 (ru) Применение гетероциклических бензопроизводных сульфамида для лечения тревожных расстройств
NZ618801B2 (en) Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof