EA019544B1 - Применение гетероциклических бензопроизводных сульфамида для лечения тревожных расстройств - Google Patents

Abstract

Изобретение представляет собой способ лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества гетероциклического бензопроизводного сульфамида формулы (I), где, a, R, Rи Rопределены в формуле изобретения, бензопроизводного сульфамида формулы (III) или (2S)-(-)-N-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида или их фармацевтически приемлемых солей

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение нацелено на использование гетероциклических бензопроизводных сульфамида при лечении тревожных расстройств и родственных патологических расстройств, включая генерализованное тревожное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), обсессивно-компульсивное расстройство, социальную фобию, специфические фобии, паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобию без сопутствующего панического расстройства, тревожное расстройство вследствие общего заболевания, тревожное расстройство вследствие зависимости от веществ, а также тревожное расстройство неясной этиологии.

Предпосылки создания изобретения

Тревожные расстройства, являющиеся наиболее частыми психиатрическими расстройствами, встречаются у 15-20% пациентов лечебных учреждений общего профиля. Тревога, определяемая как субъективное чувство дискомфорта, страха или появление дурных предчувствий, может указывать на первичное психиатрическое расстройство либо являться компонентом первичной общемедицинской патологии или реакцией на нее. Первичные тревожные расстройства классифицируются в зависимости от продолжительности и характера течения, а также наличия и природы обостряющего фактора.

У пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) отмечаются постоянные избыточные и/или необоснованные опасения, сопровождающиеся мышечным напряжением, трудностями в сосредоточении, вегетативной гиперактивностью, общим возбуждением или беспокойством и бессонницей. Начало заболевания обычно отмечается в возрасте до 20 лет, при этом в анамнезе может прослеживаться наличие детских страхов и социального торможения. Частота встречаемости ГТР составляет от 5 до 6%; риск возникновения выше у родственников пациентов с уже установленным диагнозом, имеющих первую степень родства. Интересно то, что, как указывают результаты проведенных семейных исследований, ГТР и паническое расстройство развиваются независимо. Свыше 80% пациентов с ГТР также страдают выраженной тревожностью и родственными расстройствами, дистимией либо социофобией. У этих пациентов часто отмечается сопутствующее злоупотребление психоактивными препаратами, в особенности седативными/снотворными средствами и/или алкоголем. Пациенты с ГТР излишне тревожатся по мелочам, при этом тревога оказывает существенное негативное влияние на повседневную жизнь пациентов; в отличие от панического расстройства, жалобы на затруднения дыхания, сердцебиение и тахикардию относительно редки.

Сочетание лекарственных и психотерапевтических воздействий является наиболее эффективным подходом к лечению тревожных расстройств, хотя полное избавление пациента от симптомов достигается редко. Обычно показано введение короткого курсового лечения бензодиазепином, предпочтительно лорезепамом, оксазепамом или темазепамом. Прием препарата, как правило, начинают с наименьших возможных доз, а его введение осуществляется по потребности, при появлении симптомов. Бензодиазепины различаются удельной активностью (мг/кг), длительностью периода полужизни, растворимостью в липидах, путями метаболизма и наличием активных метаболитов. Быстрорастворимые и растворяющиеся в липидах лекарственные агенты, такие как диазепам, обладают быстрым началом действия и более высоким потенциальным риском злоупотребления. Бензодиазепины обычно не назначаются на срок >4-6 недель в связи с возможным развитием толерантности и риском злоупотребления и возникновения лекарственной зависимости. Также необходимо предупреждать пациентов о недопустимости одновременного приема алкоголя или других седативных препаратов, в связи с возможностью развития нейротоксического действия и функциональных нарушений.

Выраженность побочных эффектов бензодиазепинов обычно соотносится с относительной продолжительностью периода полужизни. Длительно действующие агенты, такие как диазепам, хлордиазепоксид, флуразепам и клоназепам, имеют склонность аккумулировать активные метаболиты, что приводит к развитию выраженного седативного действия, ухудшению когнитивных функций и психомоторных показателей. Кратковременно действующие соединения, такие как алпразолам и оксазепам, способны вызывать тревожные нарушения в дневное время суток, утреннюю бессонницу и, при прекращении приема, возобновление симптомов тревожного расстройства и бессонницы. Хотя пациенты приучаются переносить седативное действие бензодиазепинов, им значительно труднее привыкать к их побочным психомоторным эффектам. Прекращение приема бензодиазепинов с длительным периодом полужизни может быть достигнуто посредством постепенного пошагового снижения дозы (на 10% каждые 1-2 недели) на протяжении 6-12 недель. Обычно более трудным является прекращение приема кратковременно действующих бензодиазепинов. Врачам может понадобиться перевод пациента на прием бензодиазепина с более длительным периодом полужизни либо применение дополнительного препарата, например бетаблокатора или карбамазепина, прежде чем предпринимать попытки полного прекращения приема бензодиазепина. Реакции, связанные с прекращением приема препарата, варьируются по степени тяжести и продолжительности; они могут включать тревожные расстройства и родственные патологические расстройства, тревожное расстройство, бредовое расстройство сознания, летаргию, диафорез, тиннитус, вегетативную гиперактивность, непроизвольные движения и, изредка, эпилептические припадки.

Альтернативным является введение буспирона. Буспирон представляет собой небензодиазепиновый анксиолитик. Этот препарат лишен седативного действия, не вызывает привыкания или лекарственной

- 1 019544 зависимости, не взаимодействует с рецепторами бензодиазепина или алкоголем и не обладает потенциалом для возникновения расторможенности или риска злоупотреблений. Однако этот препарат необходимо принимать в течение нескольких недель для проявления его терапевтического действия, при этом его прием осуществляется трижды в день. Пациенты, у которых ранее достигался терапевтический эффект от приема бензодиазепина, вряд ли посчитают буспирон равноэффективным, но пациенты, страдающие травмой головы или деменцией и имеющие симптомы тревожного расстройства и/или возбуждения, могут хорошо отвечать на прием данного лекарственного агента.

Введение бензодиазепинов пациентам пожилого возраста требует особой осторожности. У таких пациентов повышена абсорбция лекарственных препаратов; понижен печеночный метаболизм, белковое связывание и почечная экскреция; а также увеличен уровень распределения. Эти факторы, наряду с вероятным наличием сопутствующих заболеваний и приемом других лекарственных средств, резко увеличивают вероятность токсического действия препаратов. Ятрогенные психомоторные нарушения могут стать причиной падений и переломов, спутанного состояния сознания или автомобильных аварий. При назначении прием препаратов этого класса необходимо начинать с наименьшей возможной дозы, осуществляя пристальное наблюдение за побочными эффектами. Бензодиазепины также противопоказаны при беременности и грудном кормлении.

Антиконвульсанты с ГАМК-эргическими свойствами также могут быть эффективны при лечении тревожных расстройств. Габапентин, окскарбазепин, тиагабин, прегабалин и дивальпроекс, как было показано, оказывают определенное благоприятное действие при лечении разнообразных синдромов с тревожной симптоматикой. Агенты, оказывающие селективное воздействие на ГАМК_а рецепторы, разрабатываются в настоящее время; существует надежда, что эта последняя группа препаратов будет лишена побочных эффектов, свойственных бензодиазепинам, в том числе седативного действия, воздействия на память и способности вызывать привыкание.

Паническое расстройство определяется наличием повторяющихся и непредсказуемых панических атак, представляющих собой отчетливо выраженные периоды сильного страха и дискомфорта, связанного с проявлениями разнообразных физических симптомов, включающих сердцебиение, потливость, дрожь, одышку, боль в груди, головокружение и страх неминуемого приближения смерти. Парестезии, нарушения функций желудочно-кишечного тракта, а также ощущение нереальности происходящего также являются частыми симптомами. Диагностические критерии также включают наличие сохраняющейся на протяжении не менее 1 месяца обеспокоенности в связи с возникновением панических атак либо связанных с ними изменений поведения. Частота встречаемости панического расстройства составляет от 1 до 3%. Панические атаки имеют внезапное начало, развиваются в течение 10 мин и обычно проходят в течение 1 ч, возникновение атак отличается непредсказуемостью. Частота и степень выраженности панических атак варьируются, колеблясь от единичных еженедельных атак до серии многократных атак, которые сменяются месяцами удовлетворительного самочувствия. Первая атака, как правило, случается вне дома, и ее возникновение обычно отмечается в позднем подростковом либо раннем зрелом возрасте. У некоторых индивидуумов со временем развивается тревога, связанная с ожиданием приступа, что приводит к возникновению генерализованного страха и прогрессирующего стремления избегать мест и ситуаций, в которых паническая атака может возникнуть вновь. Агорафобия, которая часто возникает у пациентов с паническим расстройством, представляет собой приобретенный бессознательный страх пребывания в местах, где возможно возникновение ощущения отсутствия выхода или невозможности побега. Как правило, это приводит к прогрессирующим ограничениям, касающимся образа жизни пациента и, в буквальном смысле, к ограничениям его перемещений в пространстве. Зачастую пациенты стыдятся такой привязанности к своему дому и необходимости присутствия других лиц для выхода за его пределы и поэтому ни с кем не делятся своей проблемой; как следствие, врачам зачастую не удается диагностировать данный синдром, если только они не задают прямые вопросы.

Достижимыми целями лечения будут снижение частоты и уменьшение интенсивности панических атак. Основой лекарственной терапии является назначение антидепрессантов. Трициклические антидепрессанты (ТЦА) имипрамин и кломипрамин эффективны у 75-90% пациентов с паническими расстройствами. Первоначально назначаются низкие дозы (например, от 10 до 25 мг/день), позволяющие избежать возникновения преходящего усиления тревоги, связанного с увеличением уровня моноаминов. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (88ΚΙ) являются в равной степени эффективными и не оказывают побочного действия, характерного для ТЦА. Прием 88ΒΙ должен начинаться с одной третьей до половины обычной эффективной дозы (например, от 5 до 10 мг флуоксетина, от 25 до 50 мг сертралина, 10 мг пароксетина). Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) также эффективны и могут особенно быть полезны для пациентов с сопутствующими признаками атипической депрессии (например, гиперсомнией и увеличением веса тела). Однако наличие инсомнии, ортостатической гипотензии и необходимости поддержания диеты с пониженным содержанием тирамина (с исключением сыра и вина) ограничивает применение этой группы препаратов. При лечении антидепрессантами обычно требуется от 2 до 6 недель для достижения терапевтического эффекта, при этом может потребоваться коррекция дозы, в зависимости от выраженности клинических результатов.

- 2 019544

Основной характеристикой фобических расстройств является наличие значительно выраженного постоянного страха объектов или ситуаций, воздействие которых приводит к появлению немедленной тревожной реакции. Такой пациент стремится избегать фобического стимула, и это стремление обычно отрицательно влияет на его профессиональные или социальные функции. Панические атаки могут вызываться фобическим стимулом либо возникать спонтанно. В отличие от пациентов, страдающих другими тревожными расстройствами, индивидуумы с фобиями обычно испытывают чувство тревоги только в специфических ситуациях. Широко распространенные фобии включают страх замкнутых пространств (клаустрофобию), страх вида крови и страх полетов. Социальная фобия, также известная как социальное тревожное расстройство, отличается специфическим страхом находиться в обществе или выступать перед группой людей, в ситуациях, когда индивидуум оказывается в обществе незнакомых лиц или подвергается экзаменационной проверке и оценке со стороны других. Примеры включают необходимость поддерживать разговор на вечеринке, пользоваться общественным туалетом и встречаться с незнакомцами. В каждом случае пациент отдает себе отчет в том, что испытываемый страх, с учетом реальных обстоятельств, является чрезмерным и безосновательным. Специфический характер фобии может варьироваться в зависимости от пола, этнической принадлежности и культурных традиций. Фобические расстройства достаточно широко распространены, поражая до 10% населения.

ИМАО уменьшают выраженность социальной фобии независимо от своей антидепрессантной активности, 88ΚΙ также оказываются эффективными. Бензодиазепины могут оказаться полезными для снижения стремления избегать фобического стимула, но хроническая природа фобических расстройств ограничивает полезность этой группы препаратов.

У пациентов также может развиваться тревога после воздействия экстремальных травмирующих событий, таких как угроза смерти или травмы или гибель близких. Реакция может развиться вскоре после травмы (острое стрессовое расстройство) либо может возникать и повторяться позднее (ПТСР). В случае обоих синдромов индивидуумы испытывают ассоциированные симптомы неэмоциональности и потери восприимчивости. Пациент может ощущать себя деперсонализированным и неспособным вспомнить специфические аспекты эмоциональной травмы, хотя, как правило, она напоминает о себе в мыслях, снах либо воспоминаниях, особенно при наличии свидетельств исходного события. Пациенты часто активно избегают стимулов, способных вызвать воспоминания о травме, и в результате проявляют повышение бдительности, возбуждения и старт-рефлекса. Пациенты со стрессовыми расстройствами подвержены риску развития других расстройств, близких к тревожным расстройствам, расстройствам настроения и болезненным пристрастиям (особенно к алкоголю). От 5 до 10% американцев будут отвечать в какой-то определенный момент их жизни критериям ПТСР, причем женщины имеют большую вероятность развития этого расстройства, чем мужчины. Факторы риска развития ПТСР включают психиатрические эпизоды в анамнезе и личностные характеристики повышенного невротизма и экстроверсии.

Острые стрессовые реакции обычно отличаются способностью самоограничения, и лечение обычно включает кратковременное применение бензодиазепинов и поддерживающей/экспрессивной психотерапии. Хроническая и рецидивирующая природа ПТСР, однако, требует более комплексного подхода с применением лекарственных и психотерапевтических воздействий. ПТСР имеет высокую степень корреляции с перитравматическими диссоциативными симптомами и развитием острого стрессового расстройства в момент травмы. ТЦА, такие как имипрамин и амитриптилин, ИМАО фенелзин и 88ΚΙ (флуоксетин, сертралин, циталопрам, пароксетин), способны снизить уровень тревоги, интрузивную симптоматику и реакцию избегания, что также свойственно празозину, являющемуся α₁ антагонистом. Тразодон, антидепрессант с седативным действием, часто назначается на ночь для купирования инсомнии (50150 мг на ночь). Карбамазепин, вальпроевая кислота и алпразолам также автономно вызывали улучшение в неконтролируемых исследованиях.

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) характеризуется развитием навязчивых мыслей и действий, которые способны ухудшать повседневное функционирование. Часто встречаются страхи загрязнения и инфицирования, также как и частое мытье рук, повторное пересчитывание и потребность проверки и перепроверки таких действий, как запирание двери на замок. Степень, в которой данное расстройство мешает жизни индивидуума, варьируется, но во всех случаях обсессивно-компульсивная активность занимает до >1 ч/день и совершается в целях облегчения тревоги, вызванной основным страхом. Пациенты часто скрывают свои симптомы, обычно в связи со стеснением, вызванным содержанием их мыслей либо характером их действий. Врачам необходимо задавать специальные вопросы, касающиеся рецидивирующих мыслей и действий, особенно, если присутствуют физические признаки, такие как шершавая покрасневшая кожа рук или очаговая потеря волос на голове (в связи с постоянным выдергиванием волос, или трихотилломанией).

Обычно отмечаются сопутствующие заболевания, среди которых наиболее частыми являются тревожные расстройства и родственные патологические расстройства, иные расстройства, сопровождающиеся тревожным расстройством, расстройства пищевого поведения и тики. Частота встречаемости ОКР в мире составляет от 2 до 3%. Начало заболевания, как правило, постепенное, с первыми проявлениями в раннем зрелом возрасте, хотя начало в детском возрасте также не является редкостью. Заболевание обычно протекает волнообразно с периодами обострения и уменьшения симптоматики, но в некоторых

- 3 019544 случаях отмечается неуклонное ухудшение психосоциальных функций.

Кломипрамин, флуоксетин и флувоксамин одобрены для применения при лечении ОКР. Кломипрамин является ТЦА, часто плохо переносимым вследствие антихолинергического и седативного побочных действий, проявляющихся при введении доз, требуемых для лечения данного заболевания (150-250 мг/день). Эффективность препарата при лечении ОКР не связана с антидепрессантной активностью препарата. Флуоксетин (от 40 до 60 мг/день) и флувоксамин (от 100 до 300 мг/день) имеют эффективность, равную эффективности кломипрамина, но оказывают более мягкое побочное действие. Только от 50 до 60% пациентов, страдающих ОКР, демонстрируют адекватное улучшение при введении изолированной фармакотерапии. При лечении резистентных случаев преимущество может иметь сочетание с другими серотонинергическими агентами, такими как буспирон, либо с нейролептиками или бензодиазепинами. При достижении терапевтического ответа обычно показано проведение длительной поддерживающей терапии. В дополнение, у многих пациентов, особенно страдающих компульсивными расстрой ствами, отнимающими чрезмерно много времени, поведенческая терапия вызывает улучшение состояния, сравнимое с тем, которое достигается лекарственной терапией. Эффективные психотерапевтические подходы включают постепенное увеличение воздействия стрессовых ситуаций, ведение дневника для уточнения стрессовых факторов, а также выполнение домашних заданий, которые обучают новым действиям взамен проявлений компульсивного поведения.

(Нагтщои'к Ои1шс @ \\л\л\\ассс55тсб1стс.сот. 10 октября 2006 г.).

Тем не менее, сохраняется потребность обеспечения эффективного лечения тревожного расстройства и родственных патологических расстройств.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на создание способа лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где Я¹ и Я², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

Я⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

а - целое число от 1 до 2;

представляет собой

Ь - целое число от 0 до 4;

каждый Я⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1_-4алкила; или его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также нацелено на создание способа лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из (28)-(-)Ы-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида, и его фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также нацелено на создание способа лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III)

или его фармацевтически приемлемой соли.

Примерами, иллюстрирующими настоящее изобретение, являются способы лечения генерализованного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социальной фобии, специфических фобий, панического расстройства с агорафобией или без нее, агорафобии без сопутствующего панического расстройства, тревожного расстройства вследствие общего заболевания, тревожного расстройства, вызванного наркотической зависимостью или токсикоманией, а также тревожного расстройства неясной этиологии, при этом способы включают введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества любого из описанных выше соединений.

- 4 019544

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение направлено на создание способа лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, при этом способ включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

где Я¹ и Я², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; Я⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;

а - целое число от 1 до 2;

представляет собой

Ь - целое число от 0 до 4;

каждый Я⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С_1-4алкила, или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения

Я¹ и Я², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

Я⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

а - целое число от 1 до 2;

представляет собой

Ь - целое число от 0 до 2; каждый Я⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила. В другом из вариантов осуществления настоящего изобретения Я¹ и Я² представляют собой водород или С1-4алкил;

Я⁴ представляет собой водород; а=1;

представляет собой

Ь - целое число от 0 до 2; каждый Я⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила. В еще одном из вариантов осуществления настоящего изобретения

Я¹ и Я², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила; Я⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и метила;

а - целое число от 1 до 2;

выбран из группы, состоящей из 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(5-фтор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), 2-(5-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила) и 2-(8-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила).

В следующем из вариантов осуществления настоящего изобретения

Я¹ и Я², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;

Я⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и метила; а - целое число от 1 до 2;

выбран из группы, состоящей из 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила) и 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила).

- 5 019544

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение № 8 или его фармацевтически приемлемую соль, имеющее следующую структуру:

также известное как (28)-(-)-Ы-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид.

Таким образом, настоящее изобретение также нацелено на создание способа лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из (28)-(-)-Ы-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида; и его фармацевтически приемлемых солей.

Настоящее изобретение также нацелено на создание способа лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III)

или его фармацевтически приемлемой соли.

В настоящем документе термины тревожное расстройство и родственные патологические расстройства и тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство определяются так, чтобы включать тревожное расстройство и родственные патологические расстройства, включая генерализованное тревожное расстройство, острое стрессовое расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, обсессивно-компульсивное расстройство, социальную фобию (также известные как социальное тревожное расстройство), специфические фобии, паническое расстройство с агорафобией или без нее, агорафобию без сопутствующего панического расстройства, тревожное расстройство вследствие общего заболевания, тревожное расстройство вследствие зависимости от веществ, а также тревожное расстройство неясной этиологии (в том виде, как эти расстройства описаны по диагностическим показателям в работе Οίηβηοδίίο апб δίαΐίδΐίοαΐ Мапиа1 οί Меп!а1 О^огбсгх. 4‘^ь Ебйюп, Тех1 Κβνίδίοη, Атепсап Ρδνοίιίηίπο Л88ос1а1юп, 2000, включенной в настоящий документ в виде ссылки). Предпочтительно, чтобы тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство было выбрано из группы заболеваний, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства. Более предпочтительно, чтобы тревожное расстройство и родственное патологическое расстройство являлось генерализованным тревожным расстройством.

Используемый здесь термин субъект обозначает экспериментальное животное, предпочтительно млекопитающее (например, домашнее животное, такое как собака, кошка и т.д.), наиболее предпочтительно человека, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество обозначает количество активного соединения или фармацевтического агента, вызывающее такой биологически или медицински значимый ответ со стороны системы тканей/органов, организма животного или человека, находящегося под наблюдением исследователя, ветеринара, врача или иного клинициста, который включает облегчение симптомов заболевания или патологического расстройства, подвергшихся лечению.

Примеры подходящих способов введения включают, но не ограничиваются этим, пероральный, внутривенный (в/в), внутримышечный (в/м), подкожный (п/к), трансдермальный и ректальный. Соединения также могут вводиться непосредственно в нервную систему с использованием способов, включающих, но не ограничивающихся этим, интрацеребральное, интравентрикулярное, интрацеребровентрикулярное, интратекальное, интрацистернальное, интраспинальное и/или периспинальное введение, с использованием интракраниальных или интравертебральных игл и/или катетеров с помощью или без помощи насосных приспособлений. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения стереохимический центр соединения формулы (I) имеет 8-конфигурацию. В другом варианте осуществления настоящего изобретения стереохимический центр соединения формулы (I) имеет К-конфигурацию.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) присутствует в обогащенной энантиомерами смеси, где процент обогащения энантиомерами более 75%, предпочтительно более 90%, более предпочтительно более 95% и наиболее предпочтительно более 98%.

Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают те, где для одной или более переменных, определенных здесь, выбранные заместительные группы (т.е. К¹, К², К⁴ и а) являются независимо выбранными в качестве индивидуальных заместителей, либо являются компонентами определенной выборки заместителей, выбранной из полного списка, определенного настоящим документом.

- 6 019544

Примеры соединений, предлагаемых настоящим изобретением и родственных им соединений, перечислены в табл. 1. Дополнительные соединения, рассматриваемые в рамках настоящего изобретения, приводятся в табл. 2. В табл. 1 и 2 в колонке, озаглавленной стерео, определяется стереоконфигурация возле атома углерода гетероцикла в месте соединения. В случае отсутствия дополнительных указаний соединение было приготовлено в виде смеси стереоконфигураций. В случаях наличия примечаний В или 8 стереоконфигурация определялась на основании обогащения исходного материала энантиомерами.

Таблица 1

Примеры соединений, описываемых формулой (I) ’Х)-^(СН₂)—Ν—5-Ν

О В²

Νι	// \Х (ι к ι)	Стерео	(СН2)г	ΝΡ4	к1	к2
1	2- (2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил)		сн2	мн	н	и
2	2-(бензо[1,3]диоксолил)		сн2	ΝΗ	н	н
3	3-(3,4-Дигидро-2Нбензо[1,4]диоксепинил)		СН2	ΝΗ	н	н
4	2-(2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил)	3	сн2	ΝΗ	н	н
5	2- (2,3- |Дигидробензо [1,4] диоксинил)	К	1 сн2	ΝΗ	н	н
6	2-(2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил)		сн2	ΝΗ	метил	метил
7	2- (2,3 — дигидробензо[1,4]диоксинил)		сн2	Ы(СН3)	И	Н
8	2-(6-хлор-2,3- цигидробензо[1,4]диоксинил)	3	сн2	ЫН	н	н
9	2-(6-фтор-2,3- цигидробензо[1,4]диоксинил)	5	сн2	ΝΗ	н	н
10	2-(хроманил)		сн2	ЫН	н	н
13	2-(5-фтор-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил)	5	сн2	ΝΗ	н	н
14	2-(7-хлор-2,3- цигидробензо[1,4]диоксинил}	5	сн2	ЫН	н	н
15	2- (6- хлорбензо[1,3]диоксолил)		сн2	ΝΗ	н	н
16	2- (2,3- цигидробензо[1,4]диоксинил)		СН2СН2	ΝΗ	н	н
18	2- (7-нитро-2,3цигидробензо(1 г 4]диоксинил)	5	сн2	ΝΗ	н	н
19	2-(7-метил-2,3- цигидробензо[1,4]диоксинил)	3	сн2	ΝΗ	н	н
20	2-(5-хлор-2,3- цигидробензо[1,4]диоксинил)	3	сн2	ΝΗ	н	н
22	2- (8-метокси-2,3- цигидробензо[1,4]диоксинил)	3	сн2	ΝΗ	н	н
24	2- (6-бром-2,3цигидробензо[1,4]диоксинил)	Б	сн2	ΝΗ	н	н
29	2-(6,7-дихлор-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил)	3	сн2	ΝΗ	н	н
30	2-(8 -хлор-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил)	3	СН2	ΝΗ	н	н
33	2-(2,3-дигидронафто[2,3- Ь][1,4]диоксинил)	ε	сн2	ΝΗ	н	н
35	2- (4- иетилбензо[1,3]диоксолил)		сн2	ΝΗ	н	н

- 7 019544

Таблица 2 Дополнительные соединения, предлагаемые настоящим изобретением

Р14 О р11 //А 1 11 ζ (I Υ ')-*—X—N—5—N Д V ' о к
к·	/7 \\ 1 ν 1	Стерео	X	ΝΒ14	к11	к12
23	2-(5-метокси-2,3дигидробенэо[1,4]диоксинил)	3	сн2	ΝΉ	и	н
26	2-(6-метилкарбонил-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил)	5	сн2	ΝΗ	н	н
32	2-(6-метоксикарбонил-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил)	8	сн2	ΝΗ	н	н
34	2-(б-гидроксиыетил-2,3 дигидробензо[1,4]диоксинил)	8	сн2	ΝΗ	н	н
36	2-(7-амино-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил)	8	сн2	ΝΗ	н	н

Если только не указывается иное, используемый здесь термин галоген означает хлор, бром, фтор и йод.

Если только не указывается иное, используемый здесь либо самостоятельно, либо в составе заместительной группы термин алкил включает прямые и разветвленные цепочки. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.п. Если только не указывается иное, низший при использовании в сочетании с алкилом означает углеродную цепь, состоящую из 1-4 атомов углерода.

Если только не указывается иное, используемый здесь термин алкокси означает кислородсодержащий эфирный радикал вышеописанных прямых или разветвленных алкильных групп. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т.п.

Используемое здесь примечание * означает наличие стереогенного центра.

Когда определенная группа замещается (например, алкил, арил и т.д.), эта группа может иметь один или более заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более предпочтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из списка заместительных групп.

По отношению к заместителям термин независимо означает, что, когда возможно замещение более чем одним заместителем, эти заместители могут быть одинаковы либо могут отличаться друг от друга.

В рамках стандартной номенклатуры, используемой в настоящем описании на изобретение, концевая часть определенной боковой цепи описывается первой, затем следует описание прилежащих функциональных групп, вплоть до точки прикрепления боковой цепи. Так, например, фенил-алкил-аминокарбонил-алкил заместитель описывает группу в формуле

Следующие сокращения использованы в техническом описании, особенно в схемах и примерах: ОСС - дициклогексил карбодиимид;

ΌΟΕ - дихлорэтан;

ΌΟΜ - дихлорметан;

ΌΙΡΕΆ или ΌΙΕΆ - диизопропилэтиламин;

ΌΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид;

ΌΜ8Θ - диметилсульфоксид;

ЕЭС - этилкарбодиимид;

Εΐ₃Ν или ТЕА - триэтиламин;

Εΐ₂Θ - диэтиловый эфир;

ЕА или ЕЮАс - этилацетат;

ЕЮН - этанол;

ΙΡΑ - 2-пропанол;

Нер! - гептан;

НОВТ - 1-гидроксибензотриазол;

НРЬС - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ЬАН - алюмогидрид лития;

М или МеОН - метанол;

- 8 019544

ΝΜΡ - ядерный магнитный резонанс;

Рб-С - палладиевый катализатор на углеродном носителе;

КР НРЬС - обращенно-фазная высокоэффективная жидкостная хроматография;

КТ или й - комнатная температура;

ТЕА - триэтиламин;

ТЕА - трифторуксусная кислота;

ТНЕ - тетрагидрофуран;

ТЬС - тонкослойная хроматография.

В тех случаях, когда соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают по крайней мере одним хиральным центром, они могут соответственно существовать в форме энантиомеров. В тех случаях, когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они дополнительно могут существовать в форме диастереомеров. Необходимо понимать, что все подобные изомеры и их смеси попадают в рамки настоящего изобретения. Более того, некоторые из кристаллических форм этих соединений могут существовать в виде полиморфов. В дополнение, некоторые из соединений могут образовывать сольваты в соединении с водой (например, гидраты) или широко распространенными органическими растворителями.

Для использования в медицинских целях соли соединений, рассматриваемых в рамках настоящего изобретения, описываются как нетоксичные фармацевтически приемлемые соли. Другие соли могут, однако, быть использованы в процессе получения соединений, описываемых настоящим изобретением, либо их фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли таковых соединений включают соли дополнительных кислот, которые могут, например, образовываться при смешивании раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная, серная, фумаровая, малеиновая, янтарная, уксусная, бензойная, лимонная, виннокаменная, угольная или фосфорная кислоты. Более того, в случаях, когда соединения, описываемые в рамках настоящего изобретения, несут кислотный фрагмент, их фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция и магния; а также соли, образованные приемлемыми органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.

Так, примеры фармацевтически приемлемых солей включают следующие: ацетат, бензенсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальция эдетат, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликоллиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, соль Ν-метилглюкамин аммония, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.

Примерами кислот и оснований, которые могут использоваться в процессе получения фармацевтически приемлемых солей, являются следующие:

кислоты, включая уксусную, 2,2-дихлоруксусную, ацилированные аминокислоты, адипиновую, альгиновую, аскорбиновую, Ь-аспарагиновую, бензенсульфоновую, бензойную, 4-ацетамидобензойную, (+)-камфорную, камфорсульфокислоту, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновую, каприновую, капроновую, каприловую, коричную, лимонную, цикламиновую, додецилсерную, этан-1,2-дисульфоновую, этансульфоновую, 2-гидроксиэтансульфоновую, муравьиную, фумаровую, галактаровую, гентизиновую, глюкогептоновую, Ό-глюконовую, Ό-глюкороновую, Ь-глютаминовую, α-оксоглютаровую, гликолевую, гипуриновую, гидробромовую, соляную, (+)-Ь-молочную, (±)-ЭЬ-молочную, лактобионовую, малеиновую, (-)-Ь-оксиянтарную, малоновую, (±)-ЭЬ-миндальную, метансульфоновую, нафтален-2-сульфоновую, нафтален-1,5-дисульфоновую, 1-гидрокси-2-нафтойную, никотиновую, азотную, олеиновую, оротовую, щавелевую, пальмитиновую, памовую, фосфорную, Ь-пироглютамовую, салициловую, 4-аминосалициловую, себациновую, стеариновую, янтарную, серную, дигалловую, (+)-Ь-виннокаменную, тиоциановую, р-толуенсульфоновую и ундециленовую кислоты; и основания, включая аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, кальция гидроксид, холин, динол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, магния гидроксид, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, калия гидроксид, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, натрия гидроксид, триэтаноламин, трометамин и цинка гидроксид.

Соединения формулы (I) и родственные им соединения могут быть получены в результате процесса, представленного на схеме 1.

- 9 019544

Таким образом, надлежаще замещенное соединение формулы (X), известное соединение или соединение, полученное при помощи известных способов, реагирует с сульфамидом, известным соединением, в котором сульфамид предпочтительно присутствует в количестве, варьирующемся от 2 до 5 экв. в органическом растворителе, таком как ТНЕ, диоксан и им подобные, предпочтительно при повышенной температуре, варьирующейся в пределах от 50 до 100°С, более предпочтительно приблизительно при температуре флегмы, в результате происходит образование соответствующего соединения формулы (1а).

В качестве варианта надлежаще замещенное соединение формулы (X), известное соединение или соединение, полученное при помощи известных способов, реагирует с надлежаще замещенным соединением формулы (XI), известным соединением или соединением, полученным при помощи известных способов, в присутствии основания, такого как ТЕА, ΌΣΡΕΆ, пиридин и им подобные, в присутствии органического растворителя, такого как ΌΜΕ, ΌΜ8Ο и им подобные, в результате чего происходит образование соответствующего соединения формулы (I) или родственного ему соединения.

Так, соединения формулы (X), где выбран из ветствии с процессом, представленным на схеме 2.

Схема 2

, могут быть получены в соот-

Таким образом, надлежаще замещенное соединение формулы (XII), известное соединение или соединение, полученное при помощи известных способов (например, как описано выше в схеме 3), реагирует с ΝΗ₄ΟΗ, известным соединением, причем возможным, но не обязательным, условием является использование органического растворителя, такого как ацетонитрил и ему подобные, в результате чего происходит образование соответствующего соединения формулы (XIII).

Соединение формулы (XIII) взаимодействует с должным образом выбранным восстановителем, таким как ЬАН и ему подобные, в присутствии органического растворителя, такого как ТНЕ, диэтиловый эфир и подобные, в результате чего происходит образование соответствующего соединения формулы (Ха).

Соединения формулы (X), где выбран из вии с процессом, представленным на схеме 3.

Схема 3

, могут быть получены в соответст-

- 10 019544

Таким образом, надлежаще замещенное соединение формулы (XIV), известное соединение или соединение, полученное при помощи известных способов, взаимодействует с ЫН₄ОН, в присутствии связывающего агента, такого как ОСС и ему подобные, причем возможным, но не обязательным, условием является использование органического растворителя, такого как ацетонитрил и ему подобные, в результате чего происходит образование соответствующего соединения формулы (XV).

Соединение формулы (XV) взаимодействует с должным образом выбранным восстановителем, таким как ЬЛН и ему подобные, в присутствии органического растворителя, такого как ТНТ, диэтиловый эфир и подобные, в результате чего происходит образование соответствующего соединения формулы (ХЬ).

и а=2, могут быть получены в соСоединения формулы (X), где

выбран из ответствии с процессом, представленным на схеме 4.

Схема 4

(Хс)

Таким образом, надлежаще замещенное соединение формулы (XVI), где I¹ является надлежащей замещаемой группой, такой как Вг, С1, I, тозил, мезил, трифлил и им подобные, известное соединение или соединение, полученное при помощи известных способов (например, посредством активации соответствующего соединения, где I¹ - это ОН), взаимодействует с цианидом, таким как цианид калия, цианид натрия и им подобные, в органическом растворителе, таком как ΌΜδΟ, ΌΜΡ, ТНР и им подобные, в результате чего происходит образование соответствующего соединения формулы (XVII).

Соединение формулы (XVII) восстанавливается согласно известным способам, например в результате взаимодействия с подходящим восстановителем, таким как ЬЛН, борган и им подобные, в результате чего происходит образование соответствующего соединения формулы (Хс).

Соединения формулы (X), где

выбран из

ветствии с процессом, представленным на схеме 5.

и а=1, могут быть получены в соотСхема 5

(XIX) (XVIII)

(Х0)

Таким образом, надлежаще замещенное соединение формулы (XVIII), известное соединение или соединение, полученное при помощи известных способов, активируется при помощи известного способа, в результате чего происходит образование соответствующего соединения формулы (XIX), где I² является замещаемой группой, такой как тозилат, С1, Вг, I, мезилат, трифлат и им подобные.

Соединение формулы (XIX) вступает во взаимодействие с солью фталимида, такой как фталимид калия, фталимид натрия и им подобные, в органическом растворителе, таком как ΌΜΡ, ΌΜ8Ο, ацетонитрил и им подобные, предпочтительно при повышенной температуре, варьирующейся в пределах от 50 до 200°С, более предпочтительно приблизительно при температуре флегмы, в результате происходит образование соответствующего соединения формулы (XX).

Соединение формулы (XX) вступает во взаимодействие с Ы₂Н₄, известным соединением, в органическом растворителе, таком как этанол, метанол и им подобные, предпочтительно при повышенной тем- 11 019544

Специалисту будет понятно, что соединения формулы (X), где пературе, варьирующейся в пределах от 50 до 100°С, более предпочтительно приблизительно при температуре флегмы, в результате происходит образование соответствующего соединения формулы (Хй).

или о

выбран из

' могут быть получены сходным образом, согласно известным способам, или, например, в соответствии с процессами, описанными выше, на схемах от 2 до 5, посредством отбора и замещения соответствующими нафтилсвязанными соединениями бензосвязанных исходных материалов.

Специалисту будет далее понятно, что в случае, когда желательно получение единичного энантиомера (либо смеси энантиомеров, в которой проведено обогащение в отношении одного из энантиомеров) соединения формулы (X), могут использоваться вышеуказанные процессы, очерченные схемами 1-5, при этом соответствующий исходный материал может замещаться соответствующим единичным энантиомером (либо смесью энантиомеров, в которой проведено обогащение в отношении одного из энантиомеров).

Специалисту будет понятно, что в то время как реакционная стадия, описываемая настоящим изобретением, может протекать в разнообразных растворителях или системах растворителей, упомянутая реакционная стадия также может протекать в смесях приемлемых растворителей или систем растворителей.

В тех случаях, когда процессы получения соединений в соответствии с данным изобретением приводят к образованию смеси стереоизомеров, эти изомеры могут быть изолированы при помощи широко известных способов, таких как препаративная хроматография. Соединения могут быть получены в рацемической форме либо индивидуальные энантиомеры могут быть получены в результате энантиоспецифического синтеза либо посредством разделения. Соединения могут, например, быть разделены на составляющие их энантиомеры при помощи стандартных способов, таких как образование диастереометрических пар посредством образования солей с оптически активными кислотами, как, например, (-)-ди-п-толуоил-О-виннокаменная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-виннокаменная кислота с последующей фракционной кристаллизацией и восстановлением свободного основания. Соединения могут также быть разделены с помощью образования диастереометрических эфиров или амидов, с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального партнера. В качестве варианта, соединения могут быть разделены при помощи хиральной колонки для НРЬС.

В ходе процессов получения соединений, составляющих предмет настоящего изобретения, может возникнуть необходимость в защите чувствительных или реакционных групп на любой из рассматриваемых молекул. Это может быть достигнуто посредством использования стандартных защитных групп, таких как описанные в работе РгоЕесЙуе Сгоирз ίη Огдашс Сйет1зЕгу, ей. 1Р.^. МсОш1е, Р1епит Ргезз, 1973; а также Т.^. Сгеепе & Р.С.М. \Уи1з, РгоЕесйуе Сгоирз ίη Огдашс 8упШез1з, ,1о11п ХУПеу & 8опз, 1991. Эти защитные группы могут быть впоследствии удалены, на любой удобной для этого стадии, с использованием известных специалистам способов.

Описываются также фармацевтические составы, содержащие одно или более соединений формулы (I) совместно с фармацевтически приемлемым носителем. Фармацевтические составы, содержащие в качестве активных ингредиентов одно или более соединений, описываемых настоящим изобретением, могут быть приготовлены при помощи тщательного смешивания соединения или соединений с фармацевтическим носителем, в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями приготовления смесей. Носитель может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от предполагаемого способа введения (например, пероральный, парентеральный). Так, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, стабилизаторы, красители и т.п.; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы и таблетки, приемлемые носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, смазки, связывающие вещества, добавки для улучшения разрушаемости таблеток и т.п. Твердые пероральные лекарственные формы также могут покрываться оболочками из таких веществ, как сахар, либо покрываться кишечнорастворимым покрытием, для модулирования основного места всасывания. Для парентерального введения носитель будет, как правило, состоять из стерильной воды, при этом в целях улучшения растворимости или консервации могут добавляться другие ингредиенты. Инъекционно вводимые суспензии или растворы также могут изготавливаться с использованием водных носителей вместе с соответствующими

- 12 019544 добавками.

Для приготовления фармацевтических составов, описываемых настоящим изобретением, одно или более соединений, описываемых настоящим изобретением в качестве активных ингредиентов, тщательно смешиваются с фармацевтическим носителем, в соответствии со стандартными фармацевтическими технологиями приготовления смесей, при этом таковой носитель может иметь широкое разнообразие форм, в зависимости от лекарственной формы, требуемой для предполагаемого способа введения, например перорального или парентерального, такого как внутримышечное введение. При изготовлении пероральных лекарственных форм могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред. Так, для жидких пероральных лекарственных форм, таких как суспензии, эликсиры и растворы, приемлемые носители и добавки включают воду, гликоли, масла, спирты, вкусовые добавки, консерванты, красители и т.п.; для твердых пероральных лекарственных форм, таких как порошки, капсулы, таблетки в форме капсул, и таблетки, приемлемые носители и добавки включают крахмалы, сахара, разбавители, гранулообразующие агенты, смазки, связывающие вещества, добавки для улучшения разрушаемости таблеток и т.п. В связи с легкостью введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобную в употреблении пероральную дозированную лекарственную форму, в которой с очевидностью используются твердые фармацевтические носители. При необходимости таблетки могут покрываться оболочкой из сахаров либо кишечно-растворимым покрытием при помощи стандартных способов. Для парентеральных лекарственных форм носитель будет, как правило, состоять из стерильной воды, хотя другие ингредиенты, например, в целях улучшения растворимости или для консервации могут также включаться в состав. Также могут изготавливаться инъекционно вводимые суспензии, в этом случае могут использоваться соответствующие жидкостные носители, суспендирующие агенты и т.п. компоненты. Описываемые здесь фармацевтические составы будут содержать, в расчете на единицу дозы, например, таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, чайную ложку и т.п., такое количество активного ингредиента, которое необходимо для обеспечения эффективной дозы, в соответствии с описанием, приведенным выше. Описываемые здесь фармацевтические составы будут содержать, в расчете на единицу дозы, например, таблетку, капсулу, дозу порошка, инъекцию, суппозиторий, чайную ложку и т.п. единицы, от 0,1 до 1000 мг и могут назначаться в количестве примерно от 0,01 до 200 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,1 до 100 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,5 до 50 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 1,0 до 25,0 мг/кг/день либо в любых описанных здесь пределах. Дозы, однако, могут варьироваться, в зависимости от потребности пациента, тяжести расстройства и используемого соединения. Возможно ежедневное дозирование либо периодическая ревизия дозы.

Предпочтительно использование этих составов в виде дозированных лекарственных форм, например в виде таблеток, пилюль, капсул, дозированных порошков, гранул, стерильных растворов или суспензий для парентерального введения, дозируемых аэрозолей или жидкостей для разбрызгивания, капель ампул, аутоинъекторов или суппозиториев; для перорального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального приема либо для введения при помощи ингаляции или вдувания. В качестве варианта, состав может быть представлен в виде лекарственной формы, назначаемой один раз в неделю или месяц; например, нерастворимая соль активного соединения, такая как деканоат, может быть адаптирована для внутримышечной инъекции с формированием тканевого депо. Для изготовления твердых лекарственных форм, таких как таблетки, основной активный ингредиент смешивается с фармацевтическим носителем, например, обычными ингредиентами, используемыми для приготовления таблеток, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбитол, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальция фосфат или камедь, и другими фармацевтическими разбавителями, например водой, с образованием твердого преформулирующего состава, содержащего гомогенную смесь соединений, описываемых настоящим изобретением, либо их фармацевтически приемлемых солей. Характеристика таких преформулирующих составов в качестве гомогенных означает, что активные ингредиенты равномерно диспергированы внутри состава, так что состав может быть немедленно поделен на равноэффективные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки, пилюли и капсулы. Такой твердый преформулирующий состав затем оказывается поделенным на дозированные лекарственные формы описанных выше типов, содержащие от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного ингредиента, описываемого настоящим изобретением. Таблетки или пилюли такого нового состава могут покрываться оболочкой либо иначе формироваться с тем, чтобы обеспечивать создание дозированной лекарственной формы, имеющей преимущества длительного действия. Например, таблетка или пилюля может включать внутренний и внешний дозированные компоненты, последний из которых является своего рода конвертом, соодержащим предыдущий компонент. Эти два компонента могут быть разделены кишечнорастворимым слоем, который служит для защиты от расщепления в желудке и позволяет внутреннему компоненту оказаться в просвете двенадцатиперстной кишки, сохранив свою интактность, либо способствует его пролонгированному высвобождению. Для создания подобных кишечно-растворимых оболочек или слоев могут быть использованы различные материалы, включающие ряд полимерных кислот с такими материалами, как шеллак, цетиловый спирт и ацетат целлюлозы.

Жидкие лекарственные формы, содержащие новые составы настоящего изобретения, могут быть инкорпорированы для перорального введения либо для введения инъекционным путем и включают вод

- 13 019544 ные растворы, сиропы с соответствующими вкусовыми добавками, водные или масляные суспензии и эмульсии с соответствующими вкусовыми добавками и съедобными маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, также как и эликсиры и сходные лекарственные средства доставки. Приемлемые диспергирующие или суспендирующие агенты для водных суспензий включают синтетическую или природную камедь, такую как трагакант, гуммиарабик, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон или желатин.

Способ лечения тревожного расстройства и родственных патологических расстройств, описываемых настоящим изобретением, может также осуществляться с использованием фармацевтического состава, содержащего любое из описанных здесь соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтический состав может содержать от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно приблизительно от 50 до 500 мг соединения и может быть сформирован в виде любой формы, пригодной для целей выбранного способа приема лекарства. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические наполнители, включая, но не ограничиваясь этим, связывающие вещества, суспендирующие агенты, смазки, ароматизаторы, подсластители, консерванты, красители и оболочки. Составы, приемлемые для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, таблетки в форме капсул, капсулы (каждая включает варианты с немедленным высвобождением, пролонгированным и замедленным высвобождением), гранулы, порошки и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, приемлемые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.

Преимущественно соединения, рассматриваемые настоящим изобретением, могут назначаться в виде однократной дневной дозы либо суммарная дневная доза может назначаться многократными дозами дважды, трижды или четырежды в день. Более того, соединения, рассматриваемые настоящим изобретением, могут назначаться интраназально при помощи местного использования приемлемых интраназальных средств доставки или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных специалистам в данной области. Для того чтобы назначаться трансдермально, доставка должна, без сомнения, быть непрерывной, а не перемежающейся на протяжении всего режима дозирования.

Например, для перорального введения в форме таблетки или капсулы активный компонент лекарства может комбинироваться с пероральным, нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерол, вода и им подобные. Более того, в случае необходимости или по желанию, могут использоваться соответствующие связывающие вещества; смазки, дезинтегрирующие агенты, красители также могут быть включены в смесь. Подходящие связывающие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластитель из кукурузы, природные и синтетические камеди, такие как гуммиарабик, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и им подобные соединения. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и им подобные.

Жидкие формы в соответствующим образом ароматизированных суспендирующих или диспергирующих агентах, таких как синтетические и природные камеди, например трагакант, гуммиарабик, метилцеллюлоза и им подобные. Для парентерального введения необходимы стерильные суспензии и растворы. Изотонические среды, обычно содержащие подходящие консерванты, применяются в тех случаях, когда требуется внутривенное введение.

Соединения, рассматриваемые настоящим изобретением, могут назначаться в любой из упомянутых выше композиций и в соответствии с установленными в данной области дозовыми режимами, в случаях когда требуется проведение лечения в связи с тревожным расстройством и родственными патологическими расстройствами.

Суточная доза препаратов может варьироваться в широких пределах, составляющих для взрослого пациента от 0,01 до 200 мг/кг в день. Для перорального введения фармацевтические составы предпочтительно поставляются в виде таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 и 1000 мг активного ингредиента, в целях симптоматической коррекции дозы у пациента, получающего лечение. Эффективное количество лекарства обычно обеспечивается дозой на уровне приблизительно от 0,01 до 200 мг/кг веса тела в день или в ином диапазоне в этом пределе. Предпочтительно, чтобы этот диапазон составлял приблизительно от 0,1 до 100,0 мг/кг веса тела в день, более предпочтительно, чтобы он составлял приблизительно от 0,5 до 50 мг/кг, более предпочтительно приблизительно от 1,0 до 25,0 мг/кг веса тела в день. Соединения могут назначаться с режимом от 1 до 4 раз в день.

Оптимальные назначаемые дозы могут легко определяться специалистами и будут варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, силы препарата и степени выраженности патологического расстройства. В дополнение, факторы, связанные с личными особенностями конкретных пациентов, включая возраст, вес, особенности питания и время введения препарата, в результате потребуют коррекции вводимых доз препаратов.

Специалисту будет понятно, что испытания как ίη νίνο, так и ίη νίίτο, проводимые с использованием подходящих, известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей, позволяют предположи

- 14 019544 тельно оценивать способность тестируемого соединения оказывать лечебное или профилактическое действие по отношению к данному заболеванию.

Специалисту также будет понятно, что клинические испытания на людях, включая первичные испытания на человеке, оценку эффективности доз, испытания на группах здоровых добровольцев и/или пациентов, страдающих данным заболеванием, могут осуществляться в соответствии со способами, хорошо известными в медицинской и клинической практике.

Следующие примеры предлагаются в целях способствования пониманию сути настоящего изобретения и не предназначены для того (и не должны быть так истолкованы), чтобы ограничивать какимлибо образом рамки данного изобретения, раскрываемого в следующих далее пунктах его формулы.

Пример 1.

((3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксипин-3-ил)метил)сульфамид (соединение № 3)

Катехол (5,09 г, 46,2 ммоль) и калия карбонат смешивали в присутствии ацетонитрила и нагревали до температуры флегмы в течение 1 ч. Добавлялся 2-хлорметил-3-хлор-1-пропен (5,78 г, 46,2 ммоль), и реакция была продолжена при температуре флегмы в течение последующих 24 ч. Раствор был охлажден до комнатной температуры и профильтрован. Фильтрат был подвергнут испарению, остаток разведен водой и экстрагирован при помощи диэтилового эфира (3х). Комбинированный органический раствор был высушен в присутствии Мд§0₄ и подвергнут концентрированию. Хроматография (2% этилового эфира в гексане) позволила получить 3-метилен-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксипин в виде бесцветной маслянистой жидкости.

М8 (ЕШ) (масс-спектрометрия с ионизацией электрораспылением): 163,2 (М+Н⁺).

Ή ЯМР (300 МГц, СЭС1₃) δ: 6,94 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 4,76 (с, 4Н).

3-Метилен-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин (5,00 г, 30,8 ммоль) был растворен в безводном ТНЕ (100 мл). Боран-ТНЕ (1,0 М в ТНЕ, 10,3 мл) был добавлен при температуре 0°С. Реакционная смесь подвергалась перемешиванию при комнатной температуре в течение 5 ч. Была добавлена аминосульфоновая кислота (6,97 г, 61,6 ммоль). Реакционная смесь подвергалась нагреванию до температуры флегмы в течение ночи. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, после чего был добавлен водный раствор гидроксида натрия (3,0 М, 100 мл). Раствор экстрагировался при помощи этилацетата (3х100 мл). Комбинированный органический раствор был высушен в присутствии Мд§0₄. Раствор был сконцентрирован в условиях вакуума и очищен при помощи хроматографии (от 2 до 8% метанола в дихлорметане), что позволило получить ((3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амин в виде бесцветной маслянистой жидкости.

М8 (Ε8I): 180,1 (М+Н⁺).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο) δ: 6,92 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3,33 (шир., 2Н), 3,16 (д, 1=4 Гц, 1Н), 2,72 (д, 1=4 Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н).

((3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амин (2,90 г, 16,2 ммоль) и сульфамид (3,11 г, 32,4 ммоль) смешивали в присутствии обезвоженного диоксана (60 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение ночи. Хлороформ был добавлен, и преципитат был удален при помощи фильтрации. Фильтрат был сконцентрирован в условиях вакуума и очищен при помощи хроматографии (от 2 до 8% ацетона в дихлорметане), что позволило получить названное соединение в виде твердого белесоватого материала.

М8 (Ε8I): 258,8 (М+Н⁺).

Ή ЯМР (300 МГц, ЭМ8О) δ: 6,92 (м, 4Н), 6,71 (шир., 1Н), 6,59 (шир., 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (м, 1Н).

Пример 2.

№(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 1)

Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (4,4 г, 26 ммоль) и сульфамид (5,1 г, 53 ммоль) смешивали в присутствии 1,4 диоксана (100 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и от небольшого количества твердого осадка избавлялись при помощи фильтрации. Фильтрат был подвергнут выпариванию в условиях вакуума и остаток очищен при помощи хроматографии на испарительной колонке (ЭСМ:метанол - 10:1), что позволило получить твердый белый материал. Этот материал был рекристаллизован из ЭСМ с получением названного соединения в виде твердого белого материала.

Т.пл.: 97,5-98,5°С.

- 15 019544

Анализ элементного состава:

Анализ расчетный: С, 44,25; Н, 4,95; Ν, 11,47; 8, 13,13.

Анализ полученный: С, 44,28; Н, 4,66; Ν, 11,21; 8, 13,15.

Ή ЯМР (1)\18О-сГ) δ: 6,85 (м, 4Н), 6,68 (шир. с, 3Н, ΝΗ), 4,28 (м, 2Н), 3,97 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н).

Пример 3.

(Бензо[1,3]диоксол-2-илметил)сульфамид (соединение № 2)

Катехол (10,26 г, 93,2 ммоль), метоксид натрия (25 вес.%, в метаноле, 40,3 г, 186 ммоль), и метил дихлорацетат (13,3 г, 93,2 ммоль) смешивали в присутствии обезвоженного метанола (100 мл). Реакционная смесь подвергалась нагреванию до температуры флегмы в течение ночи. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, подкислена добавлением концентрированной соляной кислоты и затем подвергнута выпариванию в условиях вакуума до объема приблизительно 50 мл. После добавления воды смесь подвергали экстрагированию с помощью диэтилового эфира (3x100 мл). Комбинированный органический раствор был высушен в присутствии Мд8О₄, сконцентрирован до состояния твердого коричневого осадка и очищен при помощи хроматографии (2% этилацетата в гексане) с получением метилового эфира бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты в виде бесцветной маслянистой жидкости.

М8 (Е8Г): 195,10 (М+Н⁺).

¹Н ЯМР (300 МГц, СОС1₃) δ: 6,89 (шир., 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,34 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1=1 Гц, 3Н).

К метиловому эфиру бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (7,21 г, 40,0 ммоль) был добавлен гидроксид аммония (29% в воде, 10 мл) и достаточное, для того чтобы придать смеси гомогенность, количество ацетонитрила (~5 мл). Раствор перемешивался при комнатной температуре в течение 2 ч с последующим добавлением дистиллированной воды. Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты подвергался преципитации с образованием твердого белого осадка, который собирали при помощи фильтрации и использовали без дальнейшей очистки.

М8 (Е8Г): 160,00 (М+Н⁺).

Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο) δ: 7,99 (с, шир., 1Н), 7,72 (с, шир., 1Н), 6,94 (м, 2Н) 6,86 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н).

Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (5,44 г, 32,9 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (ТНГ, 100 мл). Алюмогидрид лития (БАН, 1 М в ТНГ, 39,5 мл, 39,5 ммоль) медленно добавлялся к раствору при комнатной температуре. Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавлением дистиллированной воды удалялся избыток БАН. После добавления водного раствора гидроксида натрия (3,0 М, 100 мл) производилось экстрагирование с помощью этилацетата (3x100 мл). Комбинированный органический раствор промывался водой и высушивался в присутствии Мд8О₄. Выпаривание растворителя приводило к образованию С-бензо[1,3]диоксол-2-илметиламина в виде бесцветной маслянистой жидкости.

М8 (Е8Г): 152,1 (М+Н⁺).

Ή ЯМР (300 МГц, С1)С1_;) δ: 6,87 (м, 4Н), 6,09 (т, 1=4 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=4 Гц, 2Н).

С-Бензо[1,3]диоксол-2-илметиламин (2,94 г, 19,4 ммоль) и сульфамид (3,74 г, 38,9 ммоль) смешивались в обезвоженном диоксане (50 мл), после чего раствор нагревался до температуры флегмы в течение ночи. Реакционная смесь была сконцентрирована и подвергнута хроматографии (от 2 до 10% ацетона в дихлорметане), что позволило получить названное соединение в виде твердого белого материала.

М8 (Е8Г): 230,0 (М+Н⁺).

Ή ЯМР (300 МГц, СИСЬ) δ: 6,87 (м, 4Н), 6,25 (т, 1=4 Гц, 1Н), 4,79 (шир., 1Н), 4,62 (шир., 1Н), 3,64 (д, 1=4 Гц, 2Н).

Пример 4.

(28)-(-)-№(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 4)

Катехол (13,2 г, 0,12 моль) и карбонат калия (16,6 г, 0,12 моль) перемешивались в ЭМГ (250 мл), добавлялся (2Я)-глицидил тозилата (22,8 г, 0,10 моль) и реакционная смесь перемешивалась при 60°С в течение 24 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, разбавлялась ледяной водой (1 л) и подвергалась экстрагированию диэтиловым эфиром (4 раза). Комбинированный органический раствор трижды промывался 10% раствором карбоната калия, однократно водой, однократно солевым раствором и выпаривался в условиях вакуума с образованием белого твердого материала, который подвергался очистке при помощи хроматографии на испарительной колонке (БСМ:метанол - 50:1) с получе

- 16 019544 нием твердого ((28)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метанола.

Твердый остаток (13,3 г, 68 ммоль) растворяли в пиридине (85 мл), охлажденном до 0°С, с добавлением р-толуенсульфонил хлорида (13,0 г, 68 ммоль) и последующим перемешиванием реакционной смеси при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционная смесь разбавлялась диэтиловым эфиром (1 л) и 1н. НС1 (1,2 л). Органический слой был отделен и дважды промыт 1н. НС1 (500 мл), 4 раза водой (150 мл), однократно солевым раствором, высушен (Мд8О₄) и подвергнут выпариванию в условиях вакуума с образованием белого твердого материала, который подвергался очистке при помощи хроматографии на испарительной колонке (Нер1:ЕЛ - 2:1) с образованием (28)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2илметил эфира толуен-4-сульфоновой кислоты в виде твердого материала белого цвета.

Твердый белый остаток смешивали с фталимидом калия (14,4 г, 78 ммоль) в ΌΜΕ (250 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли в интенсивно размешиваемую воду (1,5 л), перемешивая в течение 30 мин. Белый осадок отфильтровывался и промывался несколько раз водой, 2% ΝαΟΗ и снова водой, затем высушивался с получением (28)-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона в виде белого порошкообразного материала.

Белый порошкообразный материал смешивали с гидразином (2,75 г, 86 ммоль) в Е1ОН (225 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли 1н. НС1 до рН 1,0 и перемешивали в течение 15 мин. Белый осадок отфильтровывался и промывался свежей порцией Е1ОН (осадок выбрасывался) и фильтрат подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием твердого остатка, который далее разделялся между диэтиловым эфиром и водным раствором №ЮН. Раствор диэтилового эфира высушивали (№ь8О₄) и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием светло-желтой маслянистой жидкости. Маслянистая жидкость подвергалась очистке при помощи хроматографии на испарительной колонке (ОСМ:МеОН -10:1) с образованием масла. Часть этого масла (4,82 г, 29 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл) обрабатывалась 1н. НС1 (30 мл) и нагревалась в паровой бане до достижения гомогенного состояния, а затем охлаждалась до комнатной температуры. Через 3 ч смесь помещалась на лед на 2 ч. Белая хлопьевидная масса (соответствующая солянокислой соли (28)-С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина) отфильтровывалась и затем подвергалась рекристаллизации из раствора 2-пропанола с образованием белого твердого материала.

[а]_с=-69,6° (с=1,06, Е1ОН).

Белый твердый остаток далее разделялся между ЭСМ и раствором №ЮН. ЭСМ высушивали (№8О₄) и проводили выпаривание в условиях вакуума с образованием (28)-С-(2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в виде масла.

[а]_с=-57,8° (с=1,40, СНС1₃).

Масло (2,1 г, 12,7 ммоль) и сульфамид (2,44 г, 25,4 ммоль) нагревались до температуры флегмы в диоксане (75 мл) в течение 2 ч, и неочищенный продукт подвергался очистке при помощи хроматографии на испарительной колонке (ЭСМ:МеОН 10:1) с образованием белого твердого материала, подвергавшегося далее рекристаллизации из раствора ЭСМ с получением названного соединения в виде твердого белого кристаллического материала.

Т.пл.: 102-103°С/ [α]_ο=-45,1° (с=1,05, М);

Ή ЯМР (ЭМ8О-б₆) δ: 6,86 (м, 4Н), 6,81 (шир. с, 3Н, ΝΉ), 4,3 (м, 2Н), 3,97 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 1=5,5, 13,7 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=6,9, 13,7 Гц, 1Н).

Анализ элементного состава:

Анализ расчетный: С, 44,25; Н, 4,95; Ν, 11,47; 8, 13,13.

Анализ полученный: С, 44,20; Н, 4,69; Ν, 11,40; 8, 13,22.

Пример 5.

№(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-№,№-диметилсульфамид (соединение № 6)

Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (8,25 г, 5,0 ммоль) и триэтиламин (1,52 г, 15 ммоль) смешивали в ОМЕ (10 мл) и охлаждали на льду, в то время как добавлялся диметилсульфамоил хлорид (1,44 г, 10 ммоль). Реакционная смесь затем перемешивалась в течение 3 ч с постоянным охлаждением. Реакционная смесь разделялась между этилацетатом и водой, раствор этилацетата отмывался солевым раствором, высушивался (Мд8О₄) и подвергался выпариванию в условиях вакуума с образованием масла. Масло очищалось при помощи хроматографии на испарительной колонке (этилацетат:гептан - 1:1) с получением белого твердого материала, который далее подвергался рекристаллизации (этилацетат/гексан) с получением названного соединения в виде белой хлопьевидной массы.

Т.пл.: 76-78°С.

М8: 273 (МН⁺).

- 17 019544

Анализ элементного состава:

Анализ расчетный: С, 48,52; Н, 5,92; Ν, 10,29; 8, 11,78.

Анализ полученный: С, 48,63; Н, 5,62; Ν, 10,20; 8, 11,90.

'|| ЯМР (СПС1₃) δ: 6,87 (м, 4Н), 4,59 (шир. м, 1Н, ΝΉ), 4,35 (м, 1Н), 4,27 (дд, 1=2,3, 11,4 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=7,0, 11,4, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,82 (с, 6Н).

Пример 6.

№(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-№метилсульфамид (соединение № 7)

Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (825 мг, 5 ммоль) растворяли в этилформиате (15 мл), нагревали до температуры флегмы в течение 30 мин и подвергали выпариванию в условиях вакуума с получением №(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)формамида в виде масла.

Масло в диэтиловом эфире (25 мл) подвергалось обработке 1 М ЬЛН в ТНР (9,0 мл, 9,0 ммоль) при 0°С и дальнейшем перемешивании в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционная смесь охлаждалась на ледовой бане и останавливалась добавлением воды (0,50 мл) с последующим добавлением 3н. №1ОН (0,50 мл) и воды (0,50 мл). Затем смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердый осадок отфильтровывался, и фильтрат подвергался выпариванию в условиях вакуума с образованием остатка, который был разделен между 1н. НС1 и диэтиловым эфиром. Водная фаза ощелачивалась добавлением 1н. №1ОН и подвергалась экстрагированию диэтиловым эфиром. Органическая фаза высушивалась (Μ§8Ο₄), подвергалась выпариванию в условиях вакуума с образованием (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)метиламина в виде масла.

Μ8: 180 (МН⁺).

'|| ЯМР (СПС1₃) δ: 6,85 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), 4,02 (дд, 1=7,9, 11,6 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н).

Масло (380 мг, 2,1 ммоль) и сульфамид (820 мг, 8,5 ммоль) смешивали в диоксане (15 мл), нагревали до температуры флегмы в течение 1,5 ч и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием неочищенного остатка. Остаток очищали при помощи колоночной хроматографии (этилацетат/гептан 1:1) и полученный в результате твердый продукт подвергали рекристаллизации из этилацетат/гептана с получением названного соединения в виде белого твердого материала.

Т.пл.: 97-98°С

Μ8: 257 (М^-1).

Анализ элементного состава:

Анализ расчетный: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41.

Анализ полученный: С, 46,48; Н, 5,65; Ν, 10,90; 8, 12,07.

'|| ЯМР (СБС1з) δ: 6,86 (м, 4Н), 4,52 (шир. с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,51 (дд, 1=6,7, 14,9 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=5,9, 14,9 Гц, 1Н), 2,99 (с, 3Н).

Пример 7.

(28)-(-)-И-(6-Хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 8)

Следуя процедуре, описанной выше в примере 4, 4-хлоркатехол вступал в реакцию с образованием смеси (28)-С-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина и (28)-С-(6-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина (ок. 3:1 соотношение 6-хлор:7-хлоризомеров по результатам ЯР НРЬС).

Смесь растворялась в 2-пропаноле (100 мл) и 1н. НС1 в диэтилэфире добавлялось до достижения рН 1,0. Образующая преципитаты соль соляной кислоты отфильтровывалась (2,65 г) и подвергалась рекристаллизации из метанолаДРА с образованием белых кристаллов. Кристаллы разделялись между ОСМ и раствором №ОН. ЭСМ высушивался и подвергался выпариванию в условиях вакуума с образованием очищенного (28)-С-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в виде масла.

[а]_с=-67,8° (с=1,51, СНС1₃).

Масло (7,75 ммоль) и сульфамид (1,50 г, 15,5 ммоль) смешивали в диоксане (50 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием твердого остатка. Продукт очищали при помощи хроматографии на испарительной колонке с использованием ОСМ/метанола 20:1 и получали названное соединение в виде белого твердого материала.

Μ8: 277 (М^-1).

[а]_с=-59,9° (с=1,11, Μ).

- 18 019544 ¹Н ЯМР (СОС1₃) δ: 6,90 (д, 1=2,2 Гц, ’Н), 6,81 (м, 2Н), 4,76 (м, ’Н), 4,55 (с, 2Н), 4,40 (м, ’Н), 4,29 (дд, 1=2,4, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=7,1, 11,5 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н).

Анализ элементного состава:

Анализ расчетный: С, 38,78; Н, 3,98; Ν, 10,05.

Анализ полученный: С, 38,80; Н, 3,67; Ν, 9,99.

Фильтраты кристаллизованной соли гидрохлорида (28)-С-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2ил)метиламина, полученные выше, извлекали (ок. 1:1 6-хлор:7-хлоризомеров) и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием твердого осадка, который разделяли между ИСМ (200 мл) и раствором ΝαΟΗ (0,5 М, 50 мл). Раствор ЭСМ промывали однократно солевым раствором, высушивали (№ь8О₄) и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием масла, которое очищали при помощи обращенно-фазной жидкостной хроматографии (10-50% ΑСN с 0,16% ТЕА в воде с 0,20% ТЕА) с получением (28)-С-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина в остатке.

Остаток смешивали с сульфамидом (0,90 г, 9,4 ммоль) в диоксане (25 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием масла. Масло очищали при помощи хроматографии на испарительной колонке с использованием ОСМ/метанола - 10:1 с образованием (28)-(-)-И-(7-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида в виде твердого белого материала.

М8: 277 (М^-1).

’Н ЯМР (СОС1з/СОзОП) δ: 6,88 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1=2,3, 11,6 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=7,0, 11,6 Гц, 1Н), 3,38 (м, 2Н).

Пример 8.

Хроман-2-илметилсульфамид (соединение № 10)

Хроман-2-карбоновая кислота (4,5 г, 25 ммоль) и НОВТ (3,86 г, 25 ммоль) соединяли в ЭСМ (40 мл) и ОМЕ (10 мл). Диметиламинопропил этилкарбодиимид (ЕЭС, 4,84 г, 25 ммоль) добавляли при комнатной температуре и перемешивали реакционную смесь в течение 30 мин. После добавления гидроксида аммония (2,26 мл, 33,4 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли ЭСМ (50 мл) и водой (50 мл), рН смеси доводили приблизительно до рН 3,0 при помощи 1н. НС1. ЭСМ отделяли и водную фазу дважды экстрагировали при помощи ЭСМ. Объединенные фракции ЭСМ высушивали (№ь8О₄) и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием масла, которое очищали при помощи хроматографии на испарительной колонке (этилацетат) с получением масла.

Масло (5,35 г, 30 ммоль) в ТНЕ (90 мл) перемешивали, добавляя при перемешивании 1 М ЬАН в ТНЕ (36 мл, 36 ммоль), после чего реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакцию останавливали водой, перемешивали в течение 2 ч, раствор сливали, высушивали (№ь8О₄) и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием С-хроман-2-илметиламина в виде масляного амина.

Масляный амин (1,63 г, 10 ммоль) и сульфамид (1,92 г, 20 ммоль) соединяли в диоксане (50 мл) и доводили до температуры флегмы в течение 2 ч. Раствор охлаждали и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием масла, которое очищалось колоночной хроматографией (ОСМ:метанол 10:1) с образованием твердого белого материала. Белый материал подвергали рекристаллизации из этилацетата/гексана с образованием хроман-2-илметилсульфамида в форме твердого белого материала.

Т.пл.: 100-101°С.

М8: 241 (М^-’).

Анализ элементного состава:

Анализ расчетный: С, 49,57; Н, 5,82; Ν, 11,56; 8, 13,23.

Анализ полученный: С, 49,57; Н, 5,80; Ν, 11,75; 8, 13,33.

Пример 9.

2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этилсульфамид (соединение № 16)

Цианид калия (2,05 г, 31,5 ммоль) добавляли к 2-бромметил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксину) (6,87 г, 30 ммоль) в ЭМ8О (90 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционная смесь была затем разбавлена водой (250 мл) и экстрагирована дважды с помощью диэтилового эфира. Диэтиловый эфир промывали водой, затем дважды солевым раствором, высушивали (№ь8О₄) и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием 2-цианометил-(2,3дигидробензо[1,4]диоксина) в форме твердого белого материала.

- 19 019544 ¹Н ЯМР (0Ό01₃) δ: 6,89 (м, 4Н), 4,50 (м, 1Н), 4,31 (дд, 1=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=6,2, 11,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=6,1, Гц, 2Н).

2-Цианометил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин) растворяли в ТНЕ (50 мл) и добавляли 1 М ВН₃ в ТНЕ (80 мл, 80 ммоль), затем реакционную смесь нагревали до температуры флегмы в течение 5 ч, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После охлаждения на ледяной бане добавляли 2н. НС1 до достижения рН 1,0. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и выпаривали в условиях вакуума с образованием масла. Масло разделяли между 3н. ЫаОН и диэтиловым эфиром, раствор диэтилового эфира промывали солевым раствором, высушивали (№₂8О₄) и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием неочищенного 2-(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксин-2-ил)этиламина.

М8: 180 (М+Н)⁺.

Неочищенный 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этиламин в диоксане (100 мл) соединяли с сульфамидом (3,0 г, 31 ммоль) и нагревали до температуры флегмы в течение 2 ч. Раствор охлаждали и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием твердого оранжевого материала, который очищали при помощи колоночной хроматографии (ЭСММеОН - 10:1) с образованием твердого белого материала. Этот материал был подвергнут рекристаллизации из ЭСМ с образованием названного соединения в форме твердого материала.

М8: 257 (М-1).

Т.пл.: 101-103°С (согг).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ: 6,86 (м, 4Н), 4,70 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,94 (дд, 1=7,4, 11,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 1=6,4, 12,9 Гц, 2Н), 1,94 (дд, 1=6,5, 12,9, 2Н).

Анализ элементного состава:

Измеренный: С, 46,48; Н, 5,60; Ν, 10,81; 8, 12,41.

Расчетный: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41.

Пример 10.

(28)-(-)-№(6,7-Дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 29)

4,5-Дихлоратекол (8,6 г, 48 ммоль) и карбонат калия (6,64 г, 48 ммоль) перемешивали в ОМЕ (200 мл). (2К)-Глицидила тозилат (9,12 г, 40 ммоль) добавляли и перемешивали реакционную смесь при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разводили ледяной водой (600 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (4 раза). Комбинированный органический раствор трижды промывали 10% раствором карбоната калия, дважды концентрированным солевым раствором, высушивали (Мд8О₄) и подвергали выпариванию в условиях вакуума с образованием вязкого маслянистого соединения - (28)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанола.

Маслянистый раствор (28)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанола (6,4 г, 27 ммоль) растворяли в пиридине (50 мл) и охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси добавляли р-толуенсульфонил хлорид (5,2 г, 27 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и 1н. НС1 (750 мл) и органический слой был отделен и двукратно промыт 1н. НС1 (250 мл), однократно водой (150 мл), дважды концентрированным солевым раствором, высушен (Мд8О₄) и подвергнут выпариванию в условиях вакуума с образованием твердого светло-желтого остатка (28)-6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметилового эфира толуен-4сульфоновой кислоты.

Ή ЯМР (СПС1₃) δ: 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,2 (м, 3Н), 4,03 (дд, 1=6,3, 11,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н).

(28)-6,7-Дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир толуен-4-сульфоновой кислоты (8,0 г, 20,5 ммоль) смешивали со фталимидом калия (6,1 г, 33 ммоль) в ОМЕ (75 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, добавляли в интенсивно перемешиваемую воду (0,5 л) и затем перемешивали в течение 30 мин. Твердый белый осадок отфильтровывали и промывали несколько раз водой, 2% №ОН и снова водой, затем оставляли подсыхать на открытом воздухе с образованием белой порошкообразной твердой массы (28)-2-(6,7-дихлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-1,3-диона (6,0 г, 80%).

Белую порошкообразную твердую массу соединяли с гидразином (1,06 г, 33 ммоль) в ЕЮН (80 мл) и нагревали до температуры флегмы в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. 1н. НС1 добавляли для коррекции рН реакционной смеси до 1,0 и перемешивали реакционную смесь в течение 15 мин. Твердый белый осадок отфильтровывали и промывали свежей порцией ЕЮН (твердый остаток отбрасывали), затем выпаривали фильтрат в условиях вакуума с получением твердого остатка, который разделяли между диэтиловым эфиром и водным раствором №ЮН. Раствор диэтилового эфира высушивали (№₂8О₄) и выпаривали в условиях вакуума с образованием вязкого маслянистого соедине

- 20 019544 ния - (28)-2-аминометил-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксина).

Ή ЯМР (СПС1₃) δ: 6,98 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1=2,0, 11,2 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 2,97 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).

Порцию этого масла (3,8 г, 16 ммоль) и сульфамид (3,1 г, 32,4 ммоль) нагревали до температуры флегмы в диоксане (100 мл) в течение 2 ч и неочищенный продукт очищали при помощи хроматографии на испарительной колонке (ЭСМ:МеОН 20:1) с получением названного соединения в форме твердого белого продукта, который подвергали рекристаллизации из этилацетата/гексана с получением названного соединения в форме белого кристаллического материала.

М8: 311,0 [М-Н]^-.

Т.пл.: 119-121°С [а]_с=-53,4° (с=1,17, М).

Ή ЯМР (1)\18О-с1₆) δ: 7,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,91 (шир. с, 1Н), 6,68 (шир. с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 4,05 (дд, 1=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,15 (м, 2Н).

Анализ элементного состава:

Измеренный: С, 34,52; Н, 3,22; Ν, 8,95; С1, 22,64; 8, 10,24.

Расчетный: С, 34,64; Н, 2,68; Ν, 8,87; С1, 22,94; 8, 10,35.

Пример 11.

(28)-(-)-Ы-(7-Амино-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 36)

(28)-(-)-Ы-(2,3-Дигидро-7-нитробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (1,2 г, 4,15 ммоль) был получен из 4-нитрокатехола в соответствии с процессом, описанным в примере 4. (28)-(-)-Ы-(2,3-Днгидро7-нитробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид был далее соединен с 10% Ра/С в метаноле (120 мл), и смесь перемешивалась качанием в атмосфере водорода (268,9 кПа (39 ρκί)) при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердый материал отфильтровывали и промывали 10% М в ЭСМ и фильтрат выпаривали в условиях вакуума с получением неочищенного твердого продукта. Неочищенный продукт растворяли в 0,2н. НС1 (25 мл), замораживали и лиофилизировали с получением названного соединения в форме хлопьевидного твердого продукта, соответствующего его солянокислой соли.

М8: 260 (М+Н)⁺.

Ή ЯМР ЩМ8О-а₆) δ: 10,2 (шир. с, 3Н), 6,86 (м, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,74 (дд, 1=2,5, 8,4 Гц, 1Н), 4,22 (м, 2Н), 3,88 (дд, 1=6,7, 11,4 Гц, 1Н), 3,04 (м, 2Н).

Пример 12.

(28)-(-)-Ы-(7-Метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 19)

Названное соединение получали в соответствии с процессом, описанным выше в примере 4, начиная с 4-метилкатехола, с получением твердого белого продукта, который подвергали рекристаллизации из этилацетата/гексана с получением названного соединения в форме белого материала.

М8: 257 [М-Н]^-.

Ή ЯМР (СОС1₃) δ: 6,76 (м, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,57 (шир. с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,03 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н).

Анализ элементного состава:

Расчетный: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41.

Полученный: С, 46,65; Н, 5,60; Ν, 10,84; 8, 12,61.

Пример 13.

Приподнятый крестообразный лабиринт, мышь (ЕРМ).

Анализ ЕРМ ίη νίνο используется для выявления анксиолитической (противотревожной) активности тестируемого соединения. Грызуны избегают открытых пространств (в случае аппарата для проведения данного анализа, открытые сегменты приподнятого крестообразного лабиринта). Соединения, обладающие противотревожной активностью, усиливают поисковую активность грызунов в открытых сегментах приподнятого крестообразного лабиринта. Анализ ЕРМ проводили в соответствии с процедурой, описанной Напа1еу апа Мййаш (Ыаипуп. 8с1шиеа. Лгсй. РйагтасоЕ 327, 1-5, 1984).

Мыши Е|:НМЕ1 мужского пола, весом 20-30 г (макс, вариация в пределах одного и того же эксперимента = 5 г), были получены из Е1етаде 1апу1ег. 53940 Ье Сепе51-8ат1-Ше. Етапсе и использованы для выполнения анализа. Животные доставлялись в лабораторию по крайней мере за 5 дней до выполнения экспериментов, в течение этих дней они проходили акклиматизацию к лабораторным условиям. Мыши размещались группами по 10 особей в клетках Масго1оп (25x19x13 см) на подстилках из древесных опи

- 21 019544 лок (Ьйа1аЬо - 8РР8, 95100 Атдеп1еш1, Егапсе) со свободным доступом к пище (Собе 113 - 8АЕЕ, 89290 Аиду, Егапсе) и воде до момента тестирования (либо, если указано, иным способом). В виварии поддерживалось искусственное освещение (12 ч) в интервале между 7:00 и 19:00 и контролировались температура помещений на уровне 21±3°С, а относительная влажность воздуха - в пределах 30-80%.

Приподнятый крестообразный лабиринт состоял из 4 сегментов равной длины и ширины (14x5 см), располагавшихся в форме знака плюс (+). Два противоположных сегмента были заключены внутри стенок высотой 12 см (закрытые сегменты). В двух других сегментах стен не было (открытые сегменты). Лабиринт был приподнят над уровнем пола на высоту 56 см. Мышь помещалась в центре приподнятого крестообразного лабиринта, при этом ей предоставлялось 5 мин для исследования лабиринта. Регистрировалось количество заходов в открытые и закрытые сегменты и время, проведенное в открытых сегментах. 10 мышей использовалось в составе каждой экспериментальной группы. Тестирование проводилось с использованием слепого способа.

Соединение № 8 оценивалось в дозах 30, 60 и 120 мг/кг, назначаемых перорально за 60 мин до тестирования, его эффект оценивался в сравнении с контрольной группой, получавшей лишь растворитель, используемый для разведения тестируемого соединения. Соединение № 8 гомогенизировали и диспергировали с использованием ступки и пестика в 0,2% гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС) в дистиллированной воде, служившей растворителем. В качестве позитивного контроля использовался клобазам (16 мг/кг перорально), который назначался в идентичных экспериментальных условиях. Клобазам в виде таблеток υΚΒΑΝΥΕ® (16 мг/кг перорально) диспергировали в 0,2% гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС) в дистиллированной воде для приема. Каждый эксперимент, таким образом, включал 5 групп исследования по 10 мышей в каждой.

Данные анализировали посредством сравнения групп, получавших соединение № 8 с группами, получавшими контрольный препарат в форме растворителя, с использованием непарного 1-теста Стьюдента. Результаты (включая среднее время, % отличий от контроля, а также изменения р критерия 1-теста Стьюдента) приведены в табл. 3.

Таблица 3

Эффект соединения № 8 в ЕРМ

	Открытые сегменты Количество заходов	Открытые сегменты Затраченное время (сек)	Закрытые сегменты Количество заходов
	Сред. ± З.Е.М.	% отличий	Сред. ± 5.Е.М.	% отличий	Сред. + З.Е.М.	% отличий
Растворитель	2,6+0,4	-	18,0±2,9	-	7,5±0,5	-
Соед. № 8 30 мг/кг	3,9±0,7 (№)	+50%	44,6±8,0	+148%	8,5±0,9 (N8)	+13%
Соед. № 8 60 мг/кг	5,9+1,0	+127%	54,1±10,6 (**)	+201%	10,3±0,8 (**)	+37%
Соед. № 8 120 мг/кг	4,5±0,6 (*)	+73%	38,6+5,2 (**}	+114%	10,0±1,1 (*)	+33%
КЛОБАЗАМ 16 мг/кг	11,7+1,1	+350%	120,1±13,1	+567%	11,9±1,5 (*)	+59%

1-тест Стьюдента: (N8) = статистически незначимый;

(*) р<0,05;

(**) р<0,01;

(***) р<0,001.

Пример 14.

Тест четырех пластин, мышь.

Тест четырех пластин ίη νίνο используется для выявления анксиолитической (противотревожной) активности тестируемого соединения. Тест четырех пластин проводили в соответствии с процедурой, описанной Агоп е1 а1. (№игорйагтасо1оду, 10, 459-469, 1971). В этом анализе грызуны испытывают электрический шок при переходе с одной пластины на другую. Анксиолитики (такие как бензодиазепины) способствуют увеличению количества наказуемых переходов.

Животные помещались индивидуально в белые пластиковые загоны, имевшие пол, построенный из 4 металлических пластин, подсоединенных к генератору электрического тока (Аре1ех: Туре 011346). Мыши предоставлялось 15 свободных секунд для исследования окружающего пространства. После этого каждый раз, когда мышь перемещалась с одной пластины на другую, она получала слабый удар электрическим током (2,5 мА, 1,5 с). Количество наказуемых переходов подсчитывалось в ходе 1-минутного тестирования. 10 мышей использовалось в составе каждой экспериментальной группы. Тестирование проводилось с использованием слепого способа.

Соединение № 8 оценивалось в дозах 30, 60 и 120 мг/кг, назначаемых перорально за 60 мин до тестирования, его эффект оценивался в сравнении с контрольной группой, получавшей лишь растворитель, используемый для разведения тестируемого соединения. Соединение № 8 гомогенизировали и дисперги

- 22 019544 ровали с использованием ступки и пестика в 0,2% гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС) в дистиллированной воде, служившей растворителем. В качестве позитивного контроля использовался клобазам (32 мг/кг перорально), который назначался в идентичных экспериментальных условиях. Клобазам в виде таблеток υΚΒΑΝΎΚ® (32 мг/кг перорально) диспергировали в 0,2% гидроксипропилметилцеллюлозе (НРМС) в дистиллированной воде для приема. Каждый эксперимент, таким образом, включал 5 групп исследования по 10 мышей в каждой.

Данные анализировали посредством сравнения групп, получавших соединение № 8, с группами, получавшими контрольный препарат в форме растворителя, с использованием непарного ΐ-теста Стьюдента. Результаты (включая среднее количество переходов, % отличий от контроля, а также изменения р критерия ΐ-теста Стьюдента) приведены в табл. 4.

Таблица 4

Эффект соединения № 8 в тесте четырех пластин

	Количество наказуемых переходов
	Сред. + З.Е.М.	% отличий
Растворитель	3,9 ± 0,6	-
Соед. Ν· 8 30 мг/кг	4,5 ± 0,6 (N3)	+ 15%
Соед. Ν· 8 60 мг/кг	4,5 ± 0,3 (N3)	+ 15%
Соед. № 8 120 мг/кг	6,6 ± 0,6 (*»)	+ 69%
КЛОБАЗАМ 32 мг/кг	9,9 + 1,2 («**)	+ 154%

Т-тест Стьюдента: (N8) = статистически незначимый; (**) р<0,01;

(***) р<0,001.

Пример 15.

В качестве специфического воплощения состава для перорального применения 100 мг соединения № 8, полученных в примере 7, приготавливаются в сочетании с достаточно тонко измельченной лактозой, обеспечивающей общую массу, равную от 580 до 590 мг, предназначенную для заполнения твердой желатиновой капсулы размера О.

Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами и их эквивалентами.

Claims (17)

1. Способ лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)

К⁴ о к¹

I II / (СН₂)_а--Ν-8-Ν н V ^{0 к} (I) где К¹ и К², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и С1_-4алкила;

К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и С_!-4алкила;

а - целое число от 1 до 2;

©(в⁵;

представляет собой

Ь - целое число от 0 до 4;

каждый К⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1_-4алкила, или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Способ по п.1, включающий введение соединения, где

К¹ и К², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила; К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и С!-4алкила;

а - целое число от 1 до 2;

представляет собой

Ь - целое число от 0 до 2;

каждый К⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1_-4алкила, или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Способ по п.2, включающий введение соединения, где

- 23 019544

К¹ и К² представляют собой водород или С_1-4алкил; К⁴ представляет собой водород;

а - целое число, равное 1;

<=> представляет собой

Ь - целое число от 0 до 2;

каждый К⁵ независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С_1-4алкила, или его фармацевтически приемлемой соли.

4. Способ по п.2, включающий введение соединения, где

К¹ и К², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и С_1-4алкила;

К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и метила;

а - целое число от 1 до 2;

выбран из группы, состоящей из

2-(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила),

2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила),

2-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(5-фтор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), 2-(5-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила) и 2-(8-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), или его фармацевтически приемлемой соли.

5. Способ по п.4, включающий введение соединения, где

К¹ и К², каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и метила;

К⁴ выбран из группы, состоящей из водорода и метила;

а - целое число от 1 до 2;

выбран из группы, состоящей из

2-(2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила),

2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила),

2-(7-хлор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила),

2-(7-метил-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила),

2-(6-бром-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила) и 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [ 1,4]диоксинила), или его фармацевтически приемлемой соли.

6. Способ по п.1, где соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из (28)-(-)-Ы-(6-хлор2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида и его фармацевтически приемлемых солей.

7. Способ по п.1, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство выбрано из группы заболеваний, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социальной фобии, специфических фобий, панического расстройства с агорафобией или без нее, агорафобии без сопутствующего панического расстройства, тревожного расстройства вследствие общего заболевания, тревожного расстройства вследствие зависимости от веществ, тревожного расстройства неясной этиологии.

8. Способ по п.1, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство выбрано из группы заболеваний, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства.

9. Способ по п.1, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство представляет собой генерализованное тревожное расстройство.

10. Способ лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из (28)-(-)-Ы-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2илметил)сульфамида и его фармацевтически приемлемых солей.

11. Способ по п.10, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство выбрано из группы заболеваний, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социальной фобии, специфических фобий, панического расстройства с агорафобией или без

- 24 019544 нее, агорафобии без сопутствующего панического расстройства, тревожного расстройства вследствие общего заболевания, тревожного расстройства вследствие зависимости от веществ, тревожного расстройства неясной этиологии.

12. Способ по п.11, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство выбрано из группы заболеваний, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства.

13. Способ по п.12, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство представляет собой генерализованное тревожное расстройство.

14. Способ лечения тревожного расстройства или родственного патологического расстройства, включающий введение нуждающемуся в этом субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (III)

Ό (|||) или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Способ по п.14, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство выбрано из группы заболеваний, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, социальной фобии, специфических фобий, панического расстройства с агорафобией или без нее, агорафобии без сопутствующего панического расстройства, тревожного расстройства вследствие общего заболевания, тревожного расстройства вследствие зависимости от веществ, а также тревожного расстройства неясной этиологии.

16. Способ по п.15, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство выбрано из группы заболеваний, состоящей из генерализованного тревожного расстройства, острого стрессового расстройства, посттравматического стрессового расстройства и обсессивно-компульсивного расстройства.

17. Способ по п.16, где тревожное расстройство или родственное патологическое расстройство является генерализованным тревожным расстройством.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2