KR101511574B1 - 불안 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 - Google Patents

불안 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 신규한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 치료적 유효량을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법이다. 본 발명은 단독 요법 (mono-therapy) 및 대안적으로 적어도 하나의 불안 완화제와의 병용 요법을 포함하는 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다.

Description

불안 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도{USE OF BENZO-FUSED HETEROCYCLE SULFAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ANXIETY}
본 발명은 불안 및 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애를 비롯한 관련 장애의 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도에 관한 것이다.
일반적인 사회에서 가장 만연한 정신병인 불안 장애는 의료 진료 환자 중 15 내지 20%에 존재한다. 개인적인 근심, 공포 또는 불길한 예감의 느낌으로 정의되는 불안은 주요한 정신과적 증상을 나타내거나, 주요 의학적 질환의 구성요소이거나 이에 대한 반응일 수 있다. 주요한 불안 장애는 이들의 기간 및 경과와, 촉진 요인의 존재 및 성질에 따라 분류된다.
범불안 장애 (GAD) 환자는 근육 긴장, 집중력 저하, 자율신경계 각성, 초조함 (feeling "on edge") 또는 안절부절증 및 불면증과 관련된 지속적인, 과도한 및/또는 비현실적인 걱정을 한다. 발병은 통상 20세 이전이며, 소아기 두려움 및 사회적 억제 (social inhibition)의 전력이 존재할 수 있다. GAD의 평생 유병률은 5 내지 6%이며; 이로 진단된 환자의 직계가족에서 위험이 더 크다. 흥미롭게도, 가계 연구에서는 GAD와 공황 장애가 독립적으로 분리되는 것으로 나타났다. GAD 환자 중 80%가 넘는 환자는 또한 주요 불안 및 관련 장애, 기분저하증 또는 사회공포증을 앓는다. 동시이환 물질 남용, 특히 알콜 및/또는 진정제/수면제 남용은 이들 환자에게서 일반적이다. GAD 환자는 작은 일에 과도하게 걱정하여, 삶에 지장을 주는 효과를 가지며; 공황 장애와 달리, 호흡 곤란, 두근거림 및 빈맥의 호소 증상이 상대적으로 드물다.
약리학적 및 정신치료학적 중재의 병용이 불안 치료에 가장 효과적이나, 완전한 증후의 경감은 드물다. 단기 코스의 벤조다이아제핀, 바람직하게는 로레자팜, 옥사제팜 또는 테마제팜이 통상 지시된다. 투여는 일반적으로 가능한 가장 낮은 용량에서 개시되며, 징후의 정당한 근거와 같은 필요한 기준에 따라 처방된다. 벤조다이아제핀은 이들의 킬로그램당 밀리그램의 효능, 반감기, 지용성, 대사 경로 및 활성 대사물질의 존재가 상이하다. 다이아제팜과 같은 빠르게 흡수되고, 지용성인 제제는 활동 시작이 빠르고, 남용 가능성이 더 높다. 벤조다이아제핀은 일반적으로 내성의 발생과 남용 및 중독의 위험 때문에 4 내지 6주를 초과해서는 처방되지 않는다. 또한, 알콜 또는 기타 진정효과를 나타내는 약물의 동반 사용이 신경독성일 수 있으며 그들의 작용력이 손상될 수 있음을 환자에게 경고하는 것이 필요하다.
벤조다이아제핀의 역효과는 일반적으로 이들의 상대적 반감기와 병행한다. 더 길게 작용하는 제제, 이를 테면 다이아제팜, 클로르다이아제폭시드, 플루라제팜 및 클로나제팜은 활성이 있는 대사물질을 축적하는 경향이 있으며, 결과로서 생기는 진정 작용, 인지 장애 및 정신운동 수행 불량을 갖는다. 더 짧게 작용하는 화합물, 이를 테면 알프라졸람 및 옥사제팜은 주간의 불안 (daytime anxiety), 새벽 불면증 및 중단과 함께, 반동 불안 및 불면증을 생성할 수 있다. 환자에 벤조다이아제핀의 진정제 효과에 대한 내성이 발생할지라도, 이들은 정신운동 역효과에 익숙해지지 않을 것이다. 반감기가 더 긴 벤조다이아제핀으로부터의 금단은 6 내지 12주에 걸쳐 단계적인, 순차적 투여량 감소 (1 내지 2주마다 10%씩)를 통해 달성될 수 있다. 통상 더 짧게 작용하는 벤조다이아제핀을 환자에 차츰 줄이는 것이 더 어렵다. 의사는 벤조다이아제핀을 중단하려는 시도 전에, 환자를 반감기가 더 긴 벤조다이아제핀으로 변경하거나, 베타 차단제 또는 카르바마제핀과 같은 보조 약제를 사용하는 것이 필요할 수 있다. 금단 반응은 중증도와 지속기간이 다양하며; 이들은 불안 및 관련 장애, 불안, 섬망, 기면증, 발한, 이명, 자율신경계 각성, 우발적 움직임 (adventitious movements) 및 드물게는 발작을 포함할 수 있다.
대안적인 치료제는 부스피론이다. 부스피론은 비-벤조다이아제핀 불안 완화제이다. 이는 진정효과를 나타내지 않으며(nonsedating), 내성 또는 중독을 생성하지 않고, 벤조다이아제핀 수용체 또는 알콜과 상호작용하지 않으며, 남용 또는 탈억제 효능을 갖지 않는다. 그러나, 이는 효력을 나타내는 데 수주가 필요하며, 하루에 3회의 투여를 필요로 한다. 이전에 벤조다이아제핀에 대하여 반응을 보인 환자에서 부스피론이 동일하게 효과적인 것으로 평가되지 않을 것이나, 불안 및/또는 초조의 증후를 가지는 두부 손상 또는 치매 환자는 이 제제로 차도가 있을 수 있다.
노인 환자에 대한 벤조다이아제핀의 투여는 특별 관리를 필요로 한다. 이러한 환자는 증가된 약물 흡수; 감소된 간 대사, 단백질 결합 및 신장 배출;및 증가된 분포 용적을 가진다. 이들 인자는 가능한 동시이환 의학적 병 및 약제의 존재와 함께 독성 가능성을 상당히 증가시킨다. 의원성 정신운동 손상은 추락 및 골절, 혼돈 상태 또는 차량 사고를 야기할 수 있다. 이러한 분류의 제제는 사용되는 경우, 가능한 가장 낮은 용량에서 시작되어야 하며, 효과는 면밀히 모니터해야한다. 벤조다이아제핀은 또한 임신 및 모유 수유 중에 사용이 금지된다.
GABA성 성질을 가지는 항경련제는 또한 불안에 대하여 효과적일 수 있다. 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 티아가빈, 프레가발린 및 다이발프로엑스는 모두 다양한 불안 관련 증후군에 어느 정도의 혜택을 나타내었다. 선택적으로 GABAA 수용체 아형을 표적으로 하는 제제가 현재 개발 중에 있으며; 이들에는 벤조다이아제핀의 진정 효과, 기억 손상 및 중독성이 결여될 것이라 기대된다.
공황 장애는 재발성 및 불예측성 공황 발작의 존재로 정의되며, 이는 두근거림, 발한, 떨림, 호흡 곤란, 가슴통증, 어지럼증 및 종말 또는 죽음 임박에 대한 두려움을 비롯한 다양한 신체적 증후와 관련된 심한 두려움 및 불쾌감의 상이한 에피소드이다. 지각 이상, 위장 고통 및 비현실감도 또한 일반적이다. 진단 기준은 또한 이들과 관련된 행동의 변화 또는 발작에 대한 1개월 이상의 염려 또는 걱정을 요구한다. 공황 장애의 평생 유병률은 1 내지 3%이다. 공황 발작은 갑작스럽게 발병하며, 10분 내로 진행되고, 통상 1시간 경과 후에 해결되며, 이들은 예측치 못한 방식으로 발생한다. 공황 발작의 빈도 및 중증도는 일주일에 1회부터 수개월의 웰빙 (well-being) 기간으로 분리되는 군발 발작 (clusters of attacks)의 범위로 변한다. 첫번째 발작은 통상 집 밖에서 발생하며, 전형적으로 후기 청소년기 내지 초기 성인기에 발병한다. 일부 개체에서, 예기불안이 시간이 지남에 따라 발생하고, 공황 발작이 재발할지 모르는 장소 또는 상황의 진행성 회피 및 일반화된 두려움이 야기된다. 공황 장애 환자에게 일반적으로 발생하는 광장공포증은 가둬졌다고 느끼거나 벗어날 수 없는 것으로 느낄 수 있는 장소에 있는 것에 대한 후천적인 불합리한 두려움이다. 전형적으로, 이는 환자의 생활양식 및 문자 그대로 지리적으로의 진행성 제한을 야기한다. 흔히, 환자는 이들이 두문불출하고, 세상에 나가기 위하여 타인에 의존하는 것을 창피해하며, 이 정보를 자진해서 말하지 않아, 의사는 직접적 질문이 수행되지 않는다면 증후를 인지할 수 없을 것이다.
성취가능한 치료 목표는 공황 발작의 빈도를 줄이고, 이들의 강도를 줄이는 것이다. 약물 요법의 토대는 항우울제 약제이다. 트라이사이클릭 항우울제 (TCA) 이미프라민 및 클로미프라민은 75 내지 90%의 공황 장애 환자에 유익하다. 증가된 모노아민 수준과 관련된 일시적으로 증가된 불안을 회피하기 위하여 저용량 (예를 들어 10 내지 25 ㎎/일)이 초기에 제공된다. 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)는 똑같이 효과적이며, TCA의 역효과를 갖지 않는다. SSRI는 이들의 통상의 항우울제 용량의 3분의 1 내지 2분의 1로 시작되어야 한다 (예를 들어, 5 내지 10 ㎎의 플루옥세틴, 25 내지 50 ㎎의 세르트랄린, 10 ㎎의 파록세틴). 모노아민 산화효소 억제제 (MAOI)가 또한 효과적이며, 특히 비정형 우울증의 동시이환 특성 (즉, 과다수면 및 체중 증가)을 가지는 환자에게 유익할 수 있다. 그러나 불면증, 기립성 저혈압 및 저-티라민 식이 (치즈 및 와인의 회피)를 유지하기 위한 요구는 이들의 이용을 제한한다. 항우울제는 전형적으로 효력이 생기는 데 2 내지 6주가 걸리며, 용량은 임상 반응을 기준으로 조절하는 것이 필요할 수 있다.
공포 장애의 주요 특성은 대상 또는 상황의 두드러지며 지속적인 두려움이며, 이러한 대상 또는 상황에 대한 노출은 즉각적 불안 반응을 야기한다. 환자는 공포 자극물을 회피하며, 이 회피는 통상 직업 또는 사회적 기능을 손상시킨다. 공황 발작은 공포 자극물에 의해 촉발되거나 자발적으로 발생할 수 있다. 다른 불안 장애 환자와 달리, 공포증을 가진 개체는 통상 특정 상황에서만 불안을 경험한다. 통상의 공포는 밀폐 공간에 대한 두려움 (폐쇄 공포증), 피에 대한 두려움 및 비행에 대한 두려움을 포함한다. 사회 불안 장애로도 알려진 사회공포증은 개체가 익숙하지 않은 개체 또는 타인에 의한 가능한 시험 및 평가에 노출되는 사회적 또는 퍼포먼스 상황에 대한 특별한 두려움으로 구별된다. 예에는 파티에서의 교제, 공공 화장실의 이용 및 낯선 사람과의 만남이 포함된다. 각 경우에, 영향을 받은 개체는 경험한 두려움이 과도하며 부당하게 제공된 환경인 것으로 인식한다. 공포증의 특정 내용은 성별, 인종 및 문화적 경계에 따라 달라질 수 있다. 공포 장애는 일반적이며, 인구의 ~10%에 영향을 미친다.
MAOI는 이들의 항우울제 활성과는 독립적으로 사회공포증을 완화시키며, SSRI도 또한 효과적인 것으로 보인다. 벤조다이아제핀이 두려워하는 회피를 줄이는 데 유용할 수 있으나, 공포 장애의 만성 특징은 이들의 유용성을 제한한다.
또한 개인의 죽음 또는 상해 위협 또는 사랑하는 이의 죽음과 같은 극심한 외상성 사건에 대한 노출 이후에 환자에 불안이 발생할 수 있다. 반응은 외상 직후에 발생하거나 (급성 스트레스 장애) 또는 지연 및 재발될 수 있다 (PTSD). 두 증후군에서, 개체는 감정적인 반응의 분리 및 손실의 관련된 증후를 경험한다. 환자는 비인격화된 것으로 느낄 수 있고, 특정한 외상의 양상을 생각해 낼 수 없지만, 전형적으로 특히 원래의 사건의 단서가 존재하는 경우 생각, 꿈 또는 플래시백 (flashback)의 침습에 의하여 재경험하게 된다. 환자는 종종 외상의 회상을 촉진시키는 자극물을 적극적으로 회피하며, 결과로서 생기는 경계, 각성 및 깜짝 놀라는 반응의 증가를 나타낸다. 스트레스 장애 환자는 불안, 기분 및 물질 남용 (특히 알콜)에 관련된 기타 장애의 발생 위험이 있다. 미국인 중 5 내지 10%는 이들의 일생 중 언젠가 PTSD에 대한 기준을 만족시킬 것이며, 여성이 남성보다 더 영향을 받을 수 있다. PTSD의 발생에 대한 위험 인자는 과거 정신병력 및 과다 신경증 및 외번증의 성격적 특징을 포함한다.
급성 스트레스 반응은 통상 자기 제한적이며, 치료는 통상적으로 벤조다이아제핀의 단기간 사용 및 지지/표현 정신요법을 포함한다. 그러나, PTSD의 만성 및 재발성 특징은 약물 및 행동 치료를 사용하는 더 복잡한 접근을 필요로 한다. PTSD는 페리트라우마틱 (peritraumatic) 해리성 증후 및 외상 시의 급성 스트레스 장애의 발생과 고도로 관련된다. 이미프라민 및 아미트립틸린과 같은 TCA, MAOI 페넬진 및 SSRI (플루옥세틴, 세르트랄린, 시탈로프람, 파록세틴)는 모두 α1 길항제인 프라조신에서 할 수 있는 것과 같이, 불안, 침습 증후, 회피 행동을 감소시킬 수 있다. 진정효과를 나타내는 항우울제인 트라조돈은 밤에 불면증을 돕기 위하여 종종 사용된다 (50 내지 150 ㎎ qhs). 카르바마제핀, 발프로산 (valproic acid) 및 알프라졸람은 또한 독립적으로 비제어적인 시도에서 개선을 나타내었다.
강박반응성 장애 (OCD)는 일상적 기능을 해치는 강박적 사고 및 강박적 행위를 특징으로 한다. 오염 및 병원체에 대한 두려움은 손씻기, 숫자를 세는 행동 및 문이 잠기었는지 점검 및 재점검하는 것과 같은 행동과 같이 일반적이다. 장애가 개체에 지장을 주는 정도는 다양하나, 모든 경우에 강박반응성 활동은 >1시간/일을 차지하며, 중심적인 두려움에 의해 촉발되는 불안을 경감시키기 위하여 수행된다. 환자는 통상 이들이 이들의 생각의 내용 또는 이들의 행동 특성을 창피해하기 때문에, 종종 이들의 증후를 감춘다. 의사는 되풀이되는 생각 및 행동에 관하여, 특히 쓸려 벗겨진 손 및 붉게된 손 또는 부분 탈모 (반복적인 머리카락 뽑기 또는 발모증)와 같은 신체적 단서가 존재하는지에 대하여 특별한 질문을 해야한다. 동시이환 증상이 일반적이며, 불안 및 관련 장애, 기타 불안 장애, 섭식 장애 및 틱이 가장 빈번하다. OCD는 전세계적으로 2 내지 3%의 평생 유병률을 가진다. 발병은 통상 점진적이며, 초기 성인기에 시작하나, 소아기 발병이 드물지 않다. 장애는 통상 점증 (waxing) 및 점감 (waning) 경로를 가지나, 일부 경우에는 사회심리적 기능에서 불변적인 쇠약을 나타낼 수 있다.
클로미프라민, 플루옥세틴 및 플루복사민은 OCD의 치료용으로 승인되었다. 클로미프라민은 병을 치료하기 위해 필요한 용량 (150 내지 250 ㎎/일)에서 항콜린제 및 진정제 부작용 때문에 종종 잘 용인되지 않는 TCA이다. OCD에서의 이의 효능은 이의 항우울제 활성과 무관하다. 플루옥세틴 (40 내지 60 ㎎/일) 및 플루복사민 (100 내지 300 ㎎/일)은 클로미프라민만큼 효과적이며, 더 양호한 부작용 프로필을 가진다. OCD 환자 중 오직 50 내지 60% 만이 단독의 약물 요법으로 충분한 개선을 나타낸다. 치료에 내성인 경우에, 부스피론과 같은 다른 세로토닌성 제제 또는 신경 이완제나 벤조다이아제핀의 증대가 유익할 수 있다. 치료적 반응이 달성될 때, 장기간 유지 요법이 통상 지시된다. 또한, 많은 개체, 특히 시간이 많이 소요되는 강박증이 있는 개체에 대하여, 행동 요법은 약제에 의해 공급된 것만큼 많은 개선을 야기할 것이다. 효과적인 기법에는 스트레스가 많은 상황에 대한 노출의 점진적인 증가, 스트레스 요인을 명확하게 설명하는 일지의 지속 및 강박적인 행동을 새로운 활동으로 바꾸는 숙제 할당이 포함된다.
(Harrison의 온라인 주소 @ www.accessmedicine.com, 2006년 10월 10일)
그럼에도 불구하고, 불안 및 관련 장애에 대해 효과적인 치료를 제공할 필요가 있다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010067745059-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 수소 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a는 1 내지 2의 정수이며;
Figure 112010067745059-pct00002
은
Figure 112010067745059-pct00003
Figure 112010067745059-pct00004
및
Figure 112010067745059-pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
여기에서, b는 0 내지 4의 정수이며; c는 0 내지 2의 정수이고;
R5는 각각 독립적으로, 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되나;
단
Figure 112010067745059-pct00006
이
Figure 112010067745059-pct00007
또는
Figure 112010067745059-pct00008
이면, a는 1이다.
본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다:
[화학식 II]
Figure 112010067745059-pct00009
본 발명은 또한 적어도 하나의 불안 완화제 및 본 명세서에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량에 의한 병용 요법 (co-therapy)을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 실시하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명을 예시하는 것은 상술된 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애의 치료방법이다.
또다른 예에서, 본 발명은 상술된 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물과 배합된 적어도 하나의 불안 완화제를 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112010067745059-pct00010
상기 식에서,
Figure 112010067745059-pct00011
, a, R1, R2 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 본 발명은 또한 적어도 하나의 불안 완화제와 배합된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드로도 알려져 있는 하기 구조 화합물의 화합물 #8 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112010067745059-pct00012
(화합물 #8)
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "불안 및 관련 장애" 및 "불안 또는 관련 장애"는 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증 (사회 공포 장애로도 공지되어 있음), 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애를 비롯한 불안 및 관련 불안 장애를 포함하는 것으로 정의될 것이다 (이들 증상은 본 명세서에 참고로 인용되는 문헌 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text Revision, American Psychiatric Association, 2000)에 열거된 바와 같은 이들의 진단 기준에 의해 기술된다). 바람직하게, 불안 또는 관련 장애는 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박반응성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 불안 및 관련 장애는 범불안 장애이다.
달리 기재되지 않는 한, 본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "불안 완화제"는 불안 또는 관련 장애, 또는 불안 또는 관련 장애의 증후를 치료하는 데 사용될 수 있는 임의의 약제를 의미할 것이다. 용어 "불안 완화제"는 또한 FDA 또는 다른 규제 기구에 의해 불안 또는 관련 장애의 치료용으로 승인된 임의의 약제를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 당업자는 웹 사이트(들), 약제학적 참고문헌 (이를 테면 의사 처방 참고집 (Physician's Desk Reference)) 및/또는 FDA 또는 다른 규제 기구의 간행물을 참고함으로써 이러한 약제를 즉시 식별할 수 있다. 또한, 당업자는 약물 패키지 삽입물, FDA 지침, 의사 처방 참고집 등과 같은 적합한 참고문헌을 참고함으로써 공지 및/또는 시판되는 불안 완화 약물에 대한 권장 용량 수준을 즉시 결정할 수 있을 것이다.
적합한 불안 완화제의 예에는 벤조다이아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs), 선택적 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 도파민 수용체 길항제 (바람직하게는, D1, D2 및/또는 D3 도파민 수용체의 길항제), 코르티코트로핀 방출 인자 (CRF) 길항제, 모노아민 산화효소 (MAO) 억제제, 5HT1a 작용제, 알파2 아드레날린성 길항제, GABAA 작용제, GABAB 길항제, 카나바노이드 작용제 (바람직하게는, CB1 수용체 작용제), 뉴로키닌 길항제 (바람직하게는, NK1 수용체 길항제), 카파 오피오이드 길항제, 오피오이드 수용체 유사-1 (ORL-1) 작용제 (노시셉틴 오파닌 에프큐 펩티드 (Nociceptin Orphanin FQ Peptide, NOP) 작용제로도 공지됨) 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게, 불안 완화제는 벤조다이아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs) 및 선택적 노르아드레날린성 재흡수 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 불안 완화제는 벤조다이아제핀, 이를 테면 다이아제팜, 플루라제팜, 트라이아졸람, 로라제팜, 알프라졸람, 클로르다이아제팜, 옥사제팜, 테마제팜 및 클로나제팜; 비-벤조다이아제핀, 이를 테면 부스피론; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 이를 테면 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등; 세로토닌 수용체 길항제, 이를 테면 네파자돈 등; 세로토닌 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 이를 테면 벤라팍신, 밀나시프란 등, 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(8-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온, 2-(2-클로로-페닐)-2-(S)-하이드록시-에틸 에스테르 카르밤산 (카리스바메이트로도 공지됨) 및 1-[7-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-2,5-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-피페리딘메탄올로 이루어진 군으로부터 선택된다.바람직하게, 불안 완화제는 다이아제팜, 벤라팍신, 플루옥세틴 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유 동물 (예를 들어, 개, 고양이 등과 같은 집에서 기르는 동물), 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 목적인 인간을 말한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증후 완화를 포함하는, 연구자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의에 의해 추구되는 조직 시스템, 동물 또는 사람에서의 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
여기에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 하나 이상의 화합물(들) 및 하나 이상의 불안 완화제의 투여를 포함하는 병용 요법 (co-therapy) 또는 배합 요법 (combination therapy)에 관한 것이며, "치료적 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의학적 응답을 야기하도록 하는 함께 취해진 제제의 배합량을 의미할 것이다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적어도 하나의 불안 완화제의 투여를 포함하는 병용 요법의 치료적 유효량은 함께 또는 순차적으로 취하는 경우, 치료적으로 유효한 결합된 효과를 가지는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 양 및 불안 완화제의 양일 것이다. 또한, 당업자는 상기의 예에서와 같이 치료적 유효량을 가지는 병용 요법인 경우, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 양 및/또는 불안 완화제의 양이 개별적으로 치료적으로 유효할 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "병용 요법" 및 "배합 요법"은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 하나 이상의 불안 완화제(들)와 배합 투여하여 치료를 필요로 하는 대상을 치료하는 것을 의미할 것이며, 여기에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 불안 완화제(들)는 임의의 적절한 수단으로, 동시적으로, 순차적으로, 개별적으로, 또는 단일 약제로 투여된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 불안 완화제(들)가 개별 제형으로 투여되는 경우, 각 화합물에 대하여 하루에 투여되는 투약 횟수는 동일하거나 상이할 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들)과 불안 완화제(들)는 동일하거나 상이한 투여 경로를 거쳐 투여될 수 있다. 적합한 투여 방법의 예에는 경구, 정맥내 (iv), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피 및 직장 투여가 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 화합물은 또한 신경계로 직접 투여될 수 있으며, 이는 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 펌프 장치를 갖추거나 갖추지 않은 카테터에 의한 전달에 의한 뇌내, 심실내, 뇌실내, 척수강내, 뇌수조내, 척수내 및/또는 척수-주위 투여 경로를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들)과 불안 완화제(들)는, 동시 요법 또는 교대 요법에 따라, 치료 과정 중에 동일하거나 상이한 시점에, 분할 형태 또는 단일 형태로 동시에 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 벤조다이아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및 선택적 노르아드레날린성 재흡수 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불안 완화제 화합물을 포함하는 병용 요법을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 실시하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 벤조다이아제핀, 이를 테면 다이아제팜, 플루라제팜, 트라이아졸람, 로라제팜, 알프라졸람, 클로르다이아제팜, 옥사제팜, 테마제팜 및 클로나제팜; 비-벤조다이아제핀, 이를 테면 부스피론; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 이를 테면 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등; 세로토닌 수용체 길항제, 이를 테면 네파자돈 등; 세로토닌 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 이를 테면 벤라팍신, 밀나시프란 등, 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(8-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온, 2-(2-클로로-페닐)-2-(S)-하이드록시-에틸 에스테르 카르밤산 (카리스바메이트로도 공지됨) 및 1-[7-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-2,5-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-피페리딘메탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불안 완화제를 포함하는 병용 요법을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 실시하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다.
바람직하게, 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물은 다이아제팜, 벤라팍신, 플루옥세틴 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불안 완화제와의 병용 요법으로 실시된다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 화합물 #8 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 벤조다이아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI) 및 선택적 노르아드레날린성 재흡수 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불안 완화제 화합물을 포함하는 병용 요법을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 실시하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 화합물 #8 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 벤조다이아제핀, 이를 테면 다이아제팜, 플루라제팜, 트라이아졸람, 로라제팜, 알프라졸람, 클로르다이아제팜, 옥사제팜, 테마제팜 및 클로나제팜; 비-벤조다이아제핀, 이를 테면 부스피론; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 이를 테면 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민 등; 세로토닌 수용체 길항제, 이를 테면 네파자돈 등; 세로토닌 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 이를 테면 벤라팍신, 밀나시프란 등, 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(8-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온, 2-(2-클로로-페닐)-2-(S)-하이드록시-에틸 에스테르 카르밤산 (카리스바메이트로도 공지됨) 및 1-[7-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-2,5-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-피페리딘메탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불안 완화제를 포함하는 병용 요법을 불안 및 관련 장애의 치료를 필요로 하는 대상에 실시하는 것을 포함하는, 불안 및 관련 장애의 치료방법에 관한 것이다.
바람직하게, 화합물 #8 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 다이아제팜, 벤라팍신, 플루옥세틴 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 불안 완화제와의 병용 요법으로 실시된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R1은 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, R2는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, R1 및 R2는 각각 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 각각 메틸이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, -(CH2)a-는 -CH2- 및 -CH2-CH2-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, -(CH2)a-는 -CH2-이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, R4는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며, 바람직하게는, R4는 수소이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, a는 1이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, b는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, c는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, b는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, c는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, b와 c의 합은 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, b는 0 내지 2의 정수이며, c는 0이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서,
Figure 112010067745059-pct00013
은,
Figure 112010067745059-pct00014
,
Figure 112010067745059-pct00015
,
Figure 112010067745059-pct00016
,
Figure 112010067745059-pct00017
및
Figure 112010067745059-pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서,
Figure 112010067745059-pct00019
은
Figure 112010067745059-pct00020
,
Figure 112010067745059-pct00021
및
Figure 112010067745059-pct00022
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서,
Figure 112010067745059-pct00023
은 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(벤조[1,3]다이옥솔릴), 3-(3,4-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]다이옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(2,3-다이하이드로-나프토[2,3-b][1,4]다이옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]다이옥솔릴)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또다른 실시형태에 있어서,
Figure 112010067745059-pct00024
은 2-(벤조[1,3]다이옥솔릴), 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서,
Figure 112010067745059-pct00025
은 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택된다.본 발명의 일 실시형태에 있어서, R5는 할로겐 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, R5는 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸로부터 선택된다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 상의 입체 중심은 S-배열이다. 본 발명의 또다른 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 상의 입체 중심은 R-배열이다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 거울상이성체적으로 풍부한 (enantiomerically enriched) 혼합물로 존재하며, 여기에서 거울상이성체적 과량% (enantiomeric enrichment, % ee)는 약 75% 초과, 바람직하게는 약 90% 초과, 더욱 바람직하게는 약 95% 초과, 가장 바람직하게는 약 98% 초과이다.
본 발명의 추가의 실시형태에는 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 변수 (즉, R1, R2, R3, R4, X-Y 및 A)에 대하여 선택되는 치환체가 본 명세서에서 정의된 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별 치환체 또는 치환체들의 임의의 서브셋(subset)이도록 독립적으로 선택되는 실시형태가 포함된다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 열거된 바와 같다. 본 발명의 추가의 화합물은 하기 표 3에 열거된 바와 같다. 하기 표 1 및 표 2에서, 세로행 첫머리의 "입체"는 별표의 결합 (starred bond)에 부착된 헤테로사이클의 탄소 원자에서의 입체 배열로 정의된다. 명명이 기재되지 않는 경우에, 화합물은 입체 배열들의 혼합물로 제조된다. "R" 또는 "S" 명명이 기재되는 경우, 입체 배열은 거울상이성체적으로 풍부한 출발 물질을 기준으로 하였다.
[표 1]
Figure 112010067745059-pct00026
Figure 112010067745059-pct00027
[표 2]
Figure 112010067745059-pct00028
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미할 것이다.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 치환기의 일부로 사용되든지 간에, 직쇄 및 분지쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등이 포함된다. 달리 표시되지 않으면, 알킬과 같이 사용되는 "저급"은 탄소 원자수 1 내지 4의 탄소쇄 조성을 의미한다.
달리 표시되지 않으면, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "알콕시"는 상술된 직쇄 또는 분지쇄 알킬기의 산소 에테르 라디칼을 나타낼 것이다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 기호 "*"는 입체 중심의 존재를 나타낼 것이다.
특정 기가 "치환"되는 경우 (예컨대 알킬, 아릴 등), 이 기는 치환체의 목록으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 치환체, 바람직하게는 1개 내지 5개의 치환체, 더욱 바람직하게는 1개 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1개 내지 2개의 치환체를 가질 수 있다.
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 1개 보다 많은 이러한 치환체들이 가능한 경우, 이러한 치환체들이 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.
본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 표준 명명법 하에서, 표기된 측쇄의 말단부가 먼저 기재되고, 이어서 부착점을 향하여 인접한 작용기가 기재된다. 따라서, 예를 들어, "페닐-알킬-아미노-카르보닐-알킬" 치환체는 하기 화학식의 기를 말한다:
Figure 112010067745059-pct00029
.
본 명세서, 특히 반응식 및 실시예에서 사용되는 약어는 하기와 같다:
Figure 112010067745059-pct00030
본 발명에 따른 화합물이 적어도 1개의 키랄 중심을 가지는 경우, 이에 따라서 그들은 거울상이성체로 존재할 수 있다. 화합물이 2개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 추가로 부분입체이성체로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 이해되어야만 한다. 더욱이, 본 화합물의 결정 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 따라서 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 본 화합물 중 일부는 물에 의한 용매화물(즉, 수화물)을 형성하거나, 또는 일반적인 유기 용매에 의한 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물이 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용되는 염"을 말한다. 그러나, 다른 염은 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용되는 염에는 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가 염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분(moiety)을 지니는 경우, 그들의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 이를 테면 4차 암모늄 염이 포함될 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용되는 염에는 다음이 포함된다:
아세트산염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중주석산염, 붕산염, 브롬화물, 에데트산칼슘, 캄실산염, 탄산염, 염화물, 클라불라네이트, 시트르산염, 2염산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실레이트, 푸마르산염, 글루셉테이트, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 브롬화수소산염, 염산염, 하이드록시나프토에이트, 요오드화물, 아이소티오네이트, 락트산염, 락토비온산염, 라우르산염, 말산염, 말레산염, 만델산염, 메실산염, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실산염, 질산염, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레산염, 파모에이트 (엠본산염), 팔미트산염, 판토텐산염, 인산염/이인산염, 폴리갈락투로네이트, 살리실산염, 스테아르산염, 황산염, 서브아세테이트, 석신산염, 타닌산염, 주석산염, 테오클레이트, 토실산염, 트라이에티오다이드 및 발레르산염.
약제학적으로 허용되는 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기에는 다음이 포함된다:
아세트산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, (+)-(1S)-캄포르-10-설폰산, 카프린산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시-에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및
암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 2-(다이에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌다이아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기.
화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112010067745059-pct00031
반응식 1
따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (X)의 적절하게 치환된 화합물은 THF, 다이옥산 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 승온에서, 더욱 바람직하게는 대략 환류 온도에서 공지의 화합물인 설파미드 (바람직하게는 설파미드는 약 2 내지 약 5 당량 범위의 양으로 존재한다)와 반응하여 화학식 (Ia)의 상응하는 화합물을 생성한다.
대안적으로, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (X)의 적절하게 치환된 화합물은 TEA, DIPEA, 피리딘 등과 같은 염기의 존재 하에, DMF, DMSO 등과 같은 유기 용매 중에서 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (XI)의 적절하게 치환된 화합물과 반응하여, 화학식 (I)의 상응하는 화합물을 생성한다.
Figure 112010067745059-pct00032
이
Figure 112010067745059-pct00033
인 화학식 (X)의 화합물은 하기 반응식 2에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112010067745059-pct00034
반응식 2
따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 (예를 들어, 상기 반응식 3에 기재된 바와 같이) 화학식 (XII)의 적절하게 치환된 화합물은 임의로 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매 중에서 공지의 화합물인 NH4OH와 반응하여 화학식 (XIII)의 상응하는 화합물을 생성한다.
화학식 (XIII)의 화합물은 THF, 다이에틸 에테르 등과 같은 유기 용매 중에서, LAH 등과 같은 적절하게 선택되는 환원제 등과 반응하여, 화학식 (Xa)의 상응하는 화합물을 생성한다.
Figure 112010067745059-pct00035
이
Figure 112010067745059-pct00036
로부터 선택되는 화학식 (X)의 화합물은 하기 반응식 3에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112010067745059-pct00037
반응식 3
따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (XIV)의 적절하게 치환된 화합물은 DCC 등과 같은 커플링제의 존재 하에, 임의로 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매 중에서 NH4OH와 반응하여 상응하는 화학식 (XV)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XV)의 화합물은 THF, 다이에틸 에테르 등과 같은 유기 용매 중에서 LAH 등과 같은 적절하게 선택된 환원제와 반응하여, 상응하는 화학식 (Xb)의 화합물을 생성한다.
Figure 112010067745059-pct00038
이
Figure 112010067745059-pct00039
로부터 선택되며 a가 2인 화학식 (X)의 화합물은 하기 반응식 4에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112010067745059-pct00040
반응식 5
따라서, 공지의 화합물이거나 (예를 들어, J1이 OH인 상응하는 화합물을 활성화시킴으로써) 공지의 방법에 의해 제조되는 화합물인 화학식 (XVI)의 적절하게 치환된 화합물 (여기에서, J1은 Br, Cl, I, 토실, 메실, 트리플릴 등과 같은 적절한 이탈기임)은 DMSO, DMF, THF 등과 같은 유기 용매 중에서 시안화칼륨, 시안화나트륨 등과 같은 시안화물과 반응하여, 상응하는 화학식 (XVII)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XVII)의 화합물은 공지의 방법에 따라, 예를 들어, LAH, 보란 등과 같은 적절한 환원제와 반응시킴으로써 환원되어, 상응하는 화학식 (Xc)의 화합물을 생성한다.
Figure 112010067745059-pct00041
이
Figure 112010067745059-pct00042
로부터 선택되며, a가 1인 화학식 (X)의 화합물은 하기 반응식 5에 요약된 과정에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112010067745059-pct00043
Figure 112010067745059-pct00044
반응식 5
따라서, 공지의 화합물이거나 공지의 방법으로 제조되는 화합물인 화학식 (XVIII)의 적절하게 치환된 화합물은 공지의 방법에 따라 활성화되어, J2가 토실레이트, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트 등과 같은 적절한 이탈기인 상응하는 화학식 (XIX)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XIX)의 화합물은 DMF, DMSO, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 50℃ 내지 약 200℃ 범위의 승온에서, 더욱 바람직하게는 대략 환류 온도에서 포타슘 프탈이미드, 소듐 프탈이미드 등과 같은 프탈이미드 염과 반응하여, 상응하는 화학식 (XX)의 화합물을 생성한다.
화학식 (XX)의 화합물은 에탄올, 메탄올 등과 같은 유기 용매 중에서, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서, 더욱 바람직하게는 대략 환류 온도 등에서 N2H4와 반응하여, 상응하는 화학식 (Xd)의 화합물을 생성한다.
당업자는
Figure 112010067745059-pct00045
이
Figure 112010067745059-pct00046
Figure 112010067745059-pct00047
또는
Figure 112010067745059-pct00048
로부터 선택되는 화학식 (X)의 화합물이 공지의 방법, 또는 예를 들어 벤조 융합된 출발 물질을 상응하는 나프틸 융합된 화합물로 치환 및 선택함으로써 상기 반응식 2 내지 5에 요약된 과정에 따라 유사하게 제조될 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 또한 화학식 (X)의 화합물의 단일의 거울상이성체 (또는 한 가지의 거울상이성체가 풍부한 거울상이성체들의 혼합물)가 바람직한 경우, 반응식 1 내지 5에 기재된 상기 과정은 적절한 출발 물질을 상응하는 단일의 거울상이성체 (또는 한 가지의 거울상이성체가 풍부한 거울상이성체들의 혼합물)로 치환함으로써 적용될 수 있음을 인식할 것이다.
당업자는 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템에서 실시될 수 있으며, 상기 반응 단계는 또한 적절한 용매들 또는 용매 시스템들의 혼합물에서 실시될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체 이성체의 혼합물을 야기하는 경우, 이들 이성체는 예비 크로마토그래피와 같은 종래 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 개별 거울상이성체는 거울상이성체 특이적 합성에 의해 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, 표준 기술, 예를 들어, (-)-다이-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-다이-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학 활성 산을 이용한 염 형성과, 이어서 분획 결정화 및 유리 염기의 재생에 의한 부분입체이성체 쌍의 형성에 의해 그들의 구성성분 거울상이성체로 분할될 수 있다. 화합물은 또한 부분입체이성체 에스테르 또는 아미드의 형성 및 이어서 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분할될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 방법 중 임의의 방법 중에, 임의의 관심 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이것은 문헌[Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973]; 및 문헌[T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]과 같은 문헌에서 찾을 수 있다. 보호기는 당업계에서 알려진 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 또한, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다. 활성 성분으로서 본 명세서에 개시된 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물은 화합물 또는 화합물들을 종래의 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합함으로써 제조될 수 있다. 담체는 원하는 투여 경로(예를 들어, 경구, 비경구)에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 안정화제, 착색제 등이 포함하며; 분말, 캡슐 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 고체 경구 제제는 또한 당과 같은 물질로 코팅되거나 장용 코팅되어 주요 흡수 부위를 조절할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 담체는 보통 살균수로 이루어질 것이며 다른 성분이 첨가되어 용해도 또는 보존성을 증가시킬 수 있다. 주사가능한 현탁액 또는 용액은 또한 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서의 하나 이상의 본 발명의 화합물은 통상적인 약제학적 배합 기술에 따라 약제학적 담체와 친밀하게 혼합되며, 여기에서, 담체는 예를 들어, 경구 또는 비경구 투여, 예를 들어, 근육내 투여를 위해 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 경구 투여 형태의 조성물의 제조에서, 임의의 일반적인 약제학적 매질을 이용할 수 있다. 따라서 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 액체 경구 제제의 경우, 적합한 담체와 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알코올, 착향제, 방부제, 착색제 등이 포함하며; 분말, 캡슐, 캐플릿(caplet), 젤캡 및 정제와 같은 고체 경구 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 정제 및 캡슐은 그들의 투여 용이성 때문에 가장 유익한 경구 투여 단위 형태를 나타내며, 이 경우에 약제학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 필요에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당 코팅되거나 장용 코팅될 수 있다. 비경구의 경우, 담체는 예를 들어, 용해도를 돕는 것과 같은 목적으로 또는 보존을 위하여 포함될 수 있는 보통 다른 성분들을 통해, 살균수를 포함할 것이다. 주사가능한 현탁액도 또한 제조될 수 있으며, 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 투여 단위, 예를 들어, 정제, 캡슐, 분말, 주사, 티스푼양 등 마다, 상기에 개시한 효과적인 용량을 전달하는 데 필요한 활성 성분의 양을 함유할 것이다. 본 명세서에서 약제학적 조성물은 단위 투여량 단위, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사, 좌약, 티스푼양 등 마다, 약 0.1-1000 ㎎ 을 함유할 수 있으며, 약 0.01-200.0 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 약 0.1 내지 100 ㎎/㎏/일, 더욱 바람직하게는 약 0.5-50 ㎎/㎏/일, 더더욱 바람직하게는 약 1.0-25.0 ㎎/㎏/일, 또는 그 안의 임의의 범위의 투여량으로 주어질 수 있다. 그러나, 투여량은 환자가 필요로 하는 것, 치료될 증상의 중증도, 및 이용되는 화합물에 따라 변할 수 있다. 매일 투여 또는 주기 후 투여(post-periodic dosing) 중 어느 하나의 사용이 이용될 수 있다.
바람직하게는 그들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여를 위하여, 또는 흡입 또는 흡입법에 의한 투여를 위해, 정제, 알약, 캡슐, 분말, 입제, 살균 비경구용 용액 또는 현탁액, 계량된 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭, 앰풀, 자동주사 장치 또는 좌약과 같은 단위 투여 형태로 존재한다. 대안적으로, 조성물은 일주일에 한 번 또는 한 달에 한번 투여에 적합한 형태로 제시될 수 있으며; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사를 위한 데포 제제(depot preparation)를 제공하도록 수정될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해서는, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 통상적인 타정 성분, 예를 들어, 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 이인산칼슘 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유한 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 그들 예비제형 조성물을 균질하다고 할 경우, 그것은 활성 성분이 균일하게 조성물 전체에 걸쳐 분산되어 조성물이 정제, 알약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 투여량 형태로 쉽게 세분될 수 있게 됨을 의미한다. 이어서 이러한 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 1000 ㎎을 함유한 상기한 유형의 단위 투여 형태로 세분된다. 신규 조성물의 정제 또는 알약은 코팅되거나 다르게는 화합되어 장기간 작용의 이점을 주는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투여 성분 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위의 엔벨로프(envelope) 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕해를 견디는 역할을 하며 내부 성분이 십이지장 내로 온전하게 통과하게 하거나 방출이 지연되도록 하는 장용 층에 의해 분리될 수 있다. 그러한 장용 층 또는 코팅에 다양한 재료가 사용될 수 있으며, 그러한 재료는 셸락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 재료와 함께 많은 중합체성 산을 포함한다.
본 발명의 신규 조성물을 경구로 또는 주사에 의해 투여하기 위해 혼입될 수 있는 액체 형태는 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액, 및 면실유, 참기름, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용유 및 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클을 가진 착향된 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적절한 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본 발명에서 기술된 불안 및 관련 장애의 치료방법은 또한 본 명세서에서 정의된 임의의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 이용하여 실시할 수 있다. 약제학적 조성물은 약 0.1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 50 내지 500 ㎎의 화합물을 함유할 수 있으며, 선택되는 투여 방식에 적절한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함하며, 이는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 착향제, 감미제, 방부제, 염료 및 코팅을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 경구 투여에 적절한 조성물은 알약, 정제, 캐플릿, 캡슐 (각각이 즉시 방출형, 정시 방출형 및 서방형 제제를 포함함), 입제, 및 분말과 같은 고체 형태 및 용액, 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 살균 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함한다.
유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일한 일일 용량으로 투여될 수 있거나, 또는 총 일일 투여량은 하루에 2회, 3회 또는 4회의 분할 용량으로 투여될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 적절한 비강내 비히클의 국소적 사용을 통해, 또는 당업자에게 잘 알려진 경피 피부 패치를 통해 비강내 형태로 투여될 수 있다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여되기 위하여, 투여량 투여는 물론 투여 요법 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다는 연속적일 것이다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용의 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 합해질 수 있다. 더욱이, 원하거나 필요할 경우, 적합한 결합제; 윤활제, 붕해제 및 착색제 또한 혼합물 내에 혼입될 수 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트래거캔스 또는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 제한 없이 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 제한 없이 포함한다.
액체 형태는 적절하게 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 예를 들어, 트래거캔스, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등에 있다. 비경구 투여의 경우, 살균 현탁액 및 용액이 요구된다. 일반적으로 적절한 방부제를 함유한 등장성 제제는 정맥내 투여가 필요할 때 이용된다.
본 발명의 화합물은 불안 및 관련 장애의 치료가 필요할 때마다 임의의 전술한 조성물로 그리고 당업계에 확립된 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.
생성물의 일일 투여량은 하루에 성인 1인 당 0.01 내지 200 ㎎/㎏의 넓은 범위에 걸쳐 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 치료될 환자에 대한 투여량을 증상에 따라 조절하기 위하여 바람직하게는, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000 밀리그램의 활성 성분을 함유한 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 보통 하루에 체중 1㎏ 당 약 0.01 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 또는 그 안의 임의의 범위의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 상기 범위는 하루에 체중 1㎏ 당 약 0.1 내지 약 100.0 ㎎, 더욱 바람직하게는 체중 1㎏ 당 약 0.5 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 더더욱 바람직하게는 하루에 체중 1㎏ 당 약 1.0 내지 약 25.0 ㎎이다. 화합물은 하루에 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 당업자가 쉽게 결정할 수 있으며,사용되는 구체적인 화합물, 투여 양식, 제제의 강도, 투여 양식, 및 질환 상태의 진행에 따라 변할 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한 치료될 특정 환자와 관련된 인자들은 투여량의 조정이 필요해지게 할 것이다.
당업자는 적절한 공지의 그리고 일반적으로 용인되는 세포 및/또는 동물 모델을 이용한 생체 내 및 시험관내 시험 둘 모두에 의해 주어진 질병을 치료하거나 예방하는 시험 화합물 능력이 예측됨을 인식할 것이다.
당업자는 추가로 건강한 환자 및/또는 주어진 질병을 앓고 있는 환자에서, 첫 임상 적용(first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 비롯한 사람 임상 시험이 임상 및 의학 분야에서 잘 알려진 방법에 따라 완료될 수 있음을 인식할 것이다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 개시되며, 이하에 나오는 특허청구범위에 개시된 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않으며, 상기와 같이 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-3-일)메틸)설파미드
(화합물 #3)
Figure 112010067745059-pct00049
카테콜 (5.09 g, 46.2 mmol) 및 탄산칼륨을 아세토니트릴 중에서 합하고, 1시간 동안 가열 환류시켰다. 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜 (5.78 g, 46.2 mmol)을 가하고, 반응을 24시간 동안 계속 환류시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석한 다음, 다이에틸 에테르로 추출하였다 (3 x). 합한 유기 용액을 MgSO4 로 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 중에 2% 에틸 에테르)로, 3-메틸렌-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀을 무색의 오일로 얻었다.
MS (ESI): 163.2 (M+H+)
1H NMR (300 ㎒, CDCl3), δ: 6.94 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 4H).
3-메틸렌-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀 (5.00 g, 30.8 mmol)을 무수 THF (100 ㎖) 중에서 용해시켰다. 보란-THF (THF 중에 1.0 M, 10.3 ㎖)를 0℃에서 가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 아미노설폰산 (6.97 g, 61.6 mmol)을 가하였다. 반응을 밤새 가열 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (3.0 M, 100 ㎖)을 가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO4로 건조시켰다. 용액을 진공 하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중에 2% 내지 8% 메탄올)로 정제하여, ((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-3-일)메틸)아민을 무색 오일로 얻었다.
MS (ESI): 180.1 (M+H+)
1H NMR (300 ㎒, DMSO), δ: 6.92 (m, 4H), 4.21 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.33 (브로드, 2H), 3.16 (d, J = 4 ㎐, 1H), 2.72 (d, J = 4 ㎐, 1H), 2.30 (m, 1H).
((3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]다이옥세핀-3-일)메틸)아민 (2.90 g, 16.2 mmol) 및 설파미드 (3.11 g, 32.4 mmol)를 무수 다이옥산 (60 ㎖) 중에서 합하고, 밤새 가열 환류시켰다. 클로로포름을 가하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중에 2% 내지 8% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체로 얻었다.
258.8 (M+H+)
1H NMR (300 ㎒, DMSO), δ: 6.92 (m, 4H), 6.71 (브로드, 1H), 6.59 (브로드, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.39 (m, 1H).
실시예 2
N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 (화합물 #1)
Figure 112010067745059-pct00050
라세믹 2,3-다이하이드로-1,4-벤즈다이옥신-2-일메틸아민 (4.4 g, 26 mmol) 및 설파미드 (5.1 g, 53 mmol)를 1,4 다이옥산 (100 ㎖) 중에서 합하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소량의 고체를 여과하고 버렸다. 여액을 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 10:1)를 사용하여 정제하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 DCM으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
융점: 97.5 - 98.5℃
원소 분석:
분석 계산치: C, 44.25; H, 4.95; N, 11.47; S, 13.13
분석 실측치: C, 44.28; H, 4.66; N, 11.21; S, 13.15
H1 NMR (DMSO d6) δ 6.85 (m, 4H), 6.68 (bd s, 3H, NH), 4.28 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 6.9, 11.4 ㎐, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.10 (m, 1H).
실시예 3
(벤조[1,3]다이옥솔-2-일메틸)설파미드 (화합물 #2)
Figure 112010067745059-pct00051
카테콜 (10.26 g, 93.2 mmol), 소듐 메톡시드 (메탄올 중에 25 중량%, 40.3 g, 186 mmol) 및 메틸 다이클로로아세테이트 (13.3 g, 93.2 mmol)를 무수 메탄올 (100 ㎖) 중에서 합하였다. 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산을 가함으로써 산성화시킨 다음, 부피를 진공 하에서 약 50 ㎖로 줄였다. 물을 가하고, 혼합물을 다이에틸 에테르로 추출하였다 (3 x 100 ㎖). 합해진 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 갈색 고체로 농축시키고, 크로마토그래피 (헥산 중의 2% 에틸 아세테이트)로, 벤조[1,3]다이옥솔-2-카르복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로 얻었다.
MS (ESI): 195.10 (M+H+).
1H NMR (300 ㎒, CDCl3), δ: 6.89 (브로드, 4H), 6.29 (s, 1H), 4.34 (q, J =7 ㎐, 2H), 1.33 (t, J =7 ㎐, 3H).
벤조[1,3]다이옥솔-2-카르복실산 메틸 에스테르 (7.21 g, 40.0 mmol)에 수산화암모늄 (수 중 29%, 10 ㎖) 및 균질한 혼합물을 만들기에 충분한 아세토니트릴 (~5 ㎖)을 가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 증류수를 가하였다. 벤조[1,3]다이옥솔-2-카르복실산 아미드를 백색 고체로 침전시키고, 여과로 수집하여, 추가의 정제 없이 사용하였다.
MS (ESI): 160.00 (M+H+)
1H NMR (300 ㎒, DMSO), δ: 7.99 (s, 브로드, 1H), 7.72 (s, 브로드, 1H), 6.94 (m, 2H) 6.86 (m, 2H), 6.30 (s, 1H).
벤조[1,3]다이옥솔-2-카르복실산 아미드 (5.44 g, 32.9 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF, 100 ㎖) 중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 수화물 (LAH, THF 중에 1M, 39.5 ㎖, 39.5 mmol)을 실온에서 상기 용액에 천천히 가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 과량의 LAH를 없애기 위해 증류수를 첨가하였다. 수성 수산화나트륨 (3.0 M, 100 ㎖)을 가하고 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 x 100 ㎖). 합한 유기 용액을 물로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 C-벤조[1,3]다이옥솔-2-일-메틸아민을 무색의 오일로 얻었다.
MS (ESI): 152.1 (M+H+)
1H NMR (300 ㎒, CDCl3), δ: 6.87 (m, 4H), 6.09 (t, J = 4 ㎐, 1H), 3.13 (d, J = 4 ㎐, 2H)
C-벤조[1,3]다이옥솔-2-일-메틸아민 (2.94 g, 19.4 mmol) 및 설파미드 (3.74 g, 38.9 mmol)를 무수 다이옥산 (50 ㎖) 중에서 합하고 용액을 밤새 가열 환류시켰다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (다이클로로메탄 중에 2% 내지 10% 아세톤)로 처리하여, 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
MS (ESI): 230.0 (M+H+)
1H NMR (300 ㎒, CDCl3), δ: 6.87 (m, 4H), 6.25 (t, J = 4 ㎐, 1H), 4.79 (브로드, 1H), 4.62 (브로드, 1H), 3.64 (d, J = 4 ㎐, 2H).
실시예 4
(2S)-(-)-N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드
(화합물 #4)
Figure 112010067745059-pct00052
카테콜 (13.2 g, 0.12 ㏖) 및 탄산칼륨 (16.6 g, 0.12 ㏖)을 DMF (250 ㎖) 중에서 교반하고 (2R)-글리시딜 토실레이트 (22.8 g, 0.10 ㏖)를 가하고, 반응을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (1 L)로 희석하고, 다이에틸 에테르로 추출하였다 (4 회). 합한 유기 용액을 10% 탄산칼륨으로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세정하고, 진공에서 증발시켜, 백색 고체를 얻었으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 50:1)로 정제하여 ((2S)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메탄올을 고체로 얻었다.
고체 (13.3 g, 68 mmol)를 0℃로 냉각시킨 피리딘 (85 ㎖) 중에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (13.0 g, 68 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 다이에틸 에테르 (1 L) 및 1N HCl (1.2 L)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 1N HCl (500 ㎖)로 2회, 물 (150 ㎖)로 4회, 염수로 1회 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 백색 고체를 얻었으며, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hept:EA - 2:1)로 정제하여, 톨루엔-4-설폰산 (2S)-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르를 백색 고체로 얻었다.
백색 고체를 DMF (250 ㎖) 중에서 포타슘 프탈이미드 (14.4 g, 78 mmol)와 합하고, 1시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 격렬하게 교반하고 있는 물 (1.5 L)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물, 2% NaOH 및 다시 물로 수회 세정하고, 자연 건조시켜, (2S)-2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온을 백색 분말상 고체로 얻었다.
백색 분말상 고체를 EtOH (225 ㎖) 중에서 하이드라진 (2.75 g, 86 mmol)과 합하고, 2 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, pH 1.0이 될 때까지 1N HCl을 가하고, 15분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH로 세정하고 (고체는 폐기), 여액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 다이에틸 에테르와 묽은 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 다이에틸 에테르 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 밝은 황색 오일을 얻었다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여 오일을 얻었다. 2-프로판올 (250 ㎖) 중의 오일의 일부 (4.82 g, 29 mmol)를 1N HCl (30 ㎖)로 처리하고, 균질해질 때까지 스팀배쓰 (steambath)에서 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 3 시간 후에, 혼합물을 2 시간 동안 얼음 냉각시켰다. 백색의 편상 (flaky) 고체 ((2S)-C-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민의 상응하는 HCl 염)를 여과하여 제거한 다음, 다시 2-프로판올로부터 재결정화시켜 백색 고체를 얻었다.
[α]D = -69.6 (c = 1.06, EtOH)
백색 고체를 DCM 및 묽은 NaOH 사이에 분배하고, DCM을 건조시키고 (NaSO4), 진공에서 증발시켜, (2S)-C-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 얻었다.
[α]D = -57.8 (c = 1.40, CHCl3)
오일 (2.1 g, 12.7 mmol) 및 설파미드 (2.44 g, 25.4 mmol)를 다이옥산 (75 ㎖) 중에서 2 시간 동안 환류시키고, 미정제 생성물 (crude product)을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 얻었고, 이를 DCM으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 얻었다.
융점 102-103℃
[α]D = -45.1°(c = 1.05, M);
1H NMR (DMSOd6) δ 6.86 (m, 4H), 6.81 (bd s, 3H, NH), 4.3 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 6.9, 11.4 ㎐, 1H), 3.20 (dd, J = 5.5, 13.7 ㎐, 1H), 3.10 (dd, J = 6.9, 13.7 ㎐, 1H)
원소 분석:
분석 계산치: C, 44.25; H, 4.95; N, 11.47; S, 13.13
분석 실측치: C, 44.20; H, 4.69; N, 11.40; S, 13.22.
실시예 5
N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-N ,N 다이메틸설파미드 (화합물 #6)
Figure 112010067745059-pct00053
라세믹 2,3-다이하이드로-1,4-벤즈다이옥신-2-일메틸아민 (8.25 g, 5.0 mmol) 및 트라이에틸아민 (1.52 g, 15 mmol)을 DMF (10 ㎖) 중에서 합하고, 다이메틸설파모일 클로라이드 (1.44 g, 10 mmol)를 가하면서 아이스 배쓰 (ice bath)에서 냉각시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 계속 냉각시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 - 1:1)를 사용하여 정제하여, 백색 고체를 얻었고, 이를 재결정화하여 (에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물을 백색 솜모양의 (floccular) 고체로 얻었다.
융점 76 - 78℃
MS 273 (MH+)
원소 분석:
분석 계산치: C, 48.52; H, 5.92; N, 10.29; S, 11.78
분석 실측치: C, 48.63; H, 5.62; N, 10.20; S, 11.90
1H NMR (CDCl3) δ 6.87 (m, 4H), 4.59 (bd m, 1H, NH), 4.35 (m, 1H), 4.27 (dd, J = 2.3, 11.4 ㎐, 1H), 4.04 (dd, J = 7.0, 11.4, 1H), 3.36 (m, 2H), 2.82 (s, 6H).
실시예 6
N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-N-메틸설파미드 (화합물 #7)
Figure 112010067745059-pct00054
라세믹 2,3-다이하이드로-1,4-벤즈다이옥신-2-일메틸아민 (825 ㎎, 5 mmol)을 에틸 포르메이트 (15 ㎖) 중에서 용해시키고, 30분 동안 환류시킨 다음, 진공에서 증발시켜, N-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-포름아미드를 오일로 얻었다.
다이에틸 에테르 (25 ㎖) 중의 오일을 0℃에서 THF (9.0 ㎖, 9.0 mmol) 중의 1M LAH로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응을 아이스 배쓰에서 냉각시키고, 물 (0.50 ㎖)로 퀀칭 (quenched)한 다음, 3 N NaOH (0.50 ㎖) 및 물 (0.50 ㎖)로 퀀칭하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공에서 증발시켜, 잔류물을 얻었으며, 이를 1N HCl과 다이에틸 에테르 사이에 분배하였다. 수성상을 1N NaOH를 사용하여 염기성화시키고, 다이에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 (2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-메틸-아민을 오일로 얻었다.
MS 180 (MH+)
1H NMR (CDCl3) δ 6.85 (m, 4H), 4.30 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 7.9, 11.6 ㎐, 1H), 2.85 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)
오일 (380 ㎎, 2.1 mmol) 및 설파미드 (820 ㎎, 8.5 mmol)를 다이옥산 (15 ㎖) 중에서 합하고, 1.5 시간 동안 환류시키고, 진공에서 증발시켜 미정제 (crude) 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)를 통해 정제하고, 생성된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
융점 97-98℃
MS 257 (M-1)
원소 분석:
분석 계산치: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.85; S, 12.41
분석 실측치: C, 46.48; H, 5.65; N, 10.90; S, 12.07
1H NMR (CDCl3) δ 6.86 (m, 4H), 4.52 (bs, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 2.3, 11.5 ㎐, 1H), 4.05 (dd, J = 6.5, 11.5 ㎐, 1H), 3.51 (dd, J = 6.7, 14.9 ㎐, 1H), 3.40 (dd, J = 5.9, 14.9 ㎐, 1H), 2.99 (s, 3H).
실시예 7
(2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드
(화합물 #8)
Figure 112010067745059-pct00055
상기 실시예 4에 요약된 과정에 따라, 4-클로로카테콜을 반응시켜, (2S)-C-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민 및 (2S)-C-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민의 혼합물 (RP HPLC에 의하여 약 3:1 비의 6-클로로:7-클로로 이성체)을 얻었다.
혼합물을 2-프로판올 (100 ㎖) 중에 용해시키고, 다이에틸 에테르 중의 1N HCl을 pH = 1.0에 도달될 때까지 가하였다. 침전된 하이드로클로라이드 염을 여과하고 (2.65 g), 메탄올/IPA로부터 재결정화시켜 백색 결정을 얻었다. 백색 결정을 DCM과 묽은 NaOH 사이에 분배하였다. DCM을 건조시키고, 진공에서 증발시켜 정제된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 얻었다.
[α]D = -67.8 (c = 1.51, CHCl3)
오일 (7.75 mmol) 및 설파미드 (1.50 g, 15.5 mmol)를 다이옥산 (50 ㎖) 중에서 합하고, 2.0시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 증발시켜 고체를 얻었다. 생성물을 DCM/메탄올 20:1을 사용하는 플래시 컬럼을 통하여 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
MS 277 (M-1)
[α]D = -59.9° (c = 1.11, M)
1H NMR (CDCl3) δ 6.90 (d, J = 2.2 ㎐, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.76 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 2.4, 11.5 ㎐, 1H), 4.05 (dd, J = 7.1, 11.5 ㎐, 1H), 3.45 (m, 2H)
원소 분석:
분석 계산치: C, 38.78; H, 3.98; N, 10.05
분석 실측치: C, 38.80; H, 3.67; N, 9.99.
상기에서 제조된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민의 결정화된 하이드로클로라이드 염의 여액을 회수하고 (약 1:1의 6-클로로:7-클로로 이성체), 진공에서 증발시켜 고체를 얻고, 이를 DCM (200 ㎖)과 묽은 NaOH (0.5 M, 50 ㎖) 사이에 분배하였다. DCM 용액을 염수로 1회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일을 얻고, 이를 역상 HPLC (0.20% TFA를 갖는 수 중에 0.16% TFA를 갖는 10 - 50% ACN)를 통해 정제하여 (2S)-C-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일)-메틸아민을 잔류물로서 얻었다.
잔류물을 다이옥산 (25 ㎖) 중에서 설파미드 (0.90 g, 9.4 mmol)와 합하고, 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 진공에서 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 DCM/메탄올 - 10:1을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, (2S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드를 백색 고체로 얻었다.
MS 277 (M-1)
1H NMR (CDCl3/CD3OD) δ 6.88 (d, J = 0.7 ㎐, 1H), 6.81 (m, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 2.3, 11.6 ㎐, 1H), 4.04 (dd, J = 7.0, 11.6 ㎐, 1H), 3.38 (m, 2H).
실시예 8
크로만-2-일메틸설파미드 (화합물 #10)
Figure 112010067745059-pct00056
크로만-2-카르복실산 (4.5 g, 25 mmol) 및 HOBT (3.86 g, 25 mmol)를 DCM (40 ㎖) 및 DMF (10 ㎖) 중에서 합하였다. 다이메틸아미노프로필 에틸카르보다이이미드 (EDC, 4.84 g, 25 mmol)를 실온에서 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 수산화암모늄 (2.26 ㎖, 33.4 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 ㎖)과 물 (50 ㎖)로 희석하고, 혼합물을 pH를 1N HCl을 사용하여 pH = 3.0으로 조절하였다. DCM을 분리하고, 수성상을 DCM으로 2회 추출하였다. 합한 DCM 상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일을 얻었고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 얻었다.
THF (36 ㎖, 36 mmol) 중의 1M LAH를 첨가하면서 THF (90 ㎖) 중의 오일 (5.35 g, 30 mmol)을 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 2시간 동안 교반하고, 용액을 가만히 따르고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 C-크로만-2-일-메틸아민을 유성 아민으로 얻었다.
유성 아민 (1.63 g, 10 mmol) 및 설파미드 (1.92 g, 20 mmol)를 다이옥산 (50 ㎖) 중에서 합하고, 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 10:1)를 통해 정제하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜, 크로만-2-일메틸설파미드를 백색 고체로 얻었다.
융점 100-101℃
MS 241 (M-1)
원소 분석:
분석 계산치: C, 49.57; H, 5.82; N, 11.56; S, 13.23
분석 실측치: C, 49.57; H, 5.80; N, 11.75; S, 13.33.
실시예 9
2-(2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -2-일)- 에틸설파미드 (화합물 #16)
Figure 112010067745059-pct00057
시안화칼륨 (2.05 g, 31.5 mmol)을 DMSO (90 ㎖) 중의 2-브로모메틸-(2,3 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신) (6.87 g, 30 mmol)에 가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 물 (250 ㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르로 2회 추출하였다. 다이에틸 에테르를 물로 세정한 다음, 염수로 2회 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 2-시아노메틸-(2,3 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신)을 백색 고체로 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ 6.89 (m, 4H), 4.50 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 2.3, 11.5 ㎐, 1H), 4.08 (dd, J = 6.2, 11.6 ㎐, 1H), 2.78 (d, J = 6.1, ㎐, 2H)
2-시아노메틸-(2,3 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신)을 THF (50 ㎖) 중에 용해시키고, THF (80 ㎖, 80 mmol) 중의 1M BH3를 가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 아이스 배쓰로 냉각시키면서, pH = 1.0이 달성될 때까지 2N HCl을 가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시켜 오일을 얻었다. 오일을 3N NaOH와 다이에틸 에테르 사이에 분배하고, 다이에틸 에테르 용액을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 미정제 2-(2,3 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일)에틸아민을 얻었다.
MS (M+H)+ 180.
다이옥산 (100 ㎖) 중의 미정제 2-(2,3 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신-2-일)에틸아민을 설파미드 (3.0 g, 31 mmol)와 합하고, 2시간 동안 가열 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 주황색 고체를 얻고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 얻었다. 고체를 DCM으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 고체로 얻었다.
MS (M-1) 257
융점 101 - 103℃ (corr)
1H NMR (CDCl3): δ 6.86 (m, 4H), 4.70 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 7.4, 11.3 ㎐, 1H), 3.43 (dd, J = 6.4, 12.9 ㎐, 2H), 1.94 (dd, J = 6.5, 12.9, 2H).
원소 분석:
측정치: C, 46.48; H, 5.60; N, 10.81; S, 12.41
계산치: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.85; S, 12.41
실시예 10
(2S)-(-)-N-(6,7 다이클로로 -2,3- 다이하이드로 - 벤조[1,4]다이옥신 -2- 일메틸 )- 설파 미드 (화합물 #29)
Figure 112010067745059-pct00058
4,5 다이클로로카테콜 (8.6 g, 48 mmol) 및 탄산칼륨 (6.64 g, 48 mmol)을 DMF (200 ㎖) 중에서 교반하였다. (2R)-글리시딜 토실레이트 (9.12 g, 40 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 물 (600 ㎖)로 희석하고, 다이에틸 에테르로 추출하였다 (4회). 합한 유기 용액을 10% 탄산칼륨으로 3회, 염수로 2회 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 점성이 있는 오일의 (2S)-2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신)메탄올을 얻었다.
(2S)-2-(6,7 다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신) 메탄올 오일 (6.4 g, 27 mmol)을 0℃로 냉각된 피리딘 (50 ㎖) 중에 용해시켰다. 그 다음, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (5.2 g, 27 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에테르 및 1N HCl (750 ㎖)로 희석하고, 유기층을 분리하고, 1N HCl (250 ㎖)로 2회, 물 (150 ㎖)로 1회, 염수로 2회 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 밝은 황색 고체의 톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르를 얻었다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.3 ㎐, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 ㎐, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.2 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 6.3, 11.7 ㎐, 1H), 2.47 (s, 3H).
톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸 에스테르 (8.0 g, 20.5 mmol)를 DMF (75 ㎖) 중의 포타슘 프탈이미드 (6.1 g, 33 mmol)와 합하고, 1시간 동안 가열 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 격렬하게 교반하고 있는 물 (0.5 L)에 부은 다음, 30분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물, 2% NaOH 및 다시 물로 수회 세정한 다음, 자연 건조시켜, (2S)-2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온 (6.0 g, 80%)을 백색 분말상 고체로 얻었다.
백색 분말상 고체를 EtOH (80 ㎖) 중의 하이드라진 (1.06 g, 33 mmol)과 합하고, 2시간 동안 환류 하에 가열시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 1N HCl을 가하여, 반응 혼합물의 pH를 pH 1.0으로 조절한 다음, 반응 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH로 세정하고 (고체는 폐기), 여액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 다이에틸 에테르와 묽은 수성 NaOH 사이에 분배하였다. 다이에틸 에테르 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 점성이 있는 오일의 (2S)-2-아미노메틸-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신)을 생성하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 6.98 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 2.0, 11.2 ㎐, 1H), 4.15 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 2.97 (d, J = 5.5 ㎐, 2H)
오일의 일부 (3.8 g, 16 mmol) 및 설파미드 (3.1 g, 32.4 mmol)를 다이옥산 (100 ㎖) 중에서 2시간 동안 환류시키고, 미정제 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 얻고, 이를 에틸 아세테이트 / 헥산으로부터 재결정화시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로 얻었다.
MS [M-H]- 311.0
융점 119-121℃
[α]D = -53.4° (c = 1.17, M)
1H NMR (DMSOd6): δ 7.22 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.91 (bd s, 1H), 6.68 (bd s, 2H), 4.35 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 6.5, 11.5 ㎐, 1H), 3.15 (m, 2H)
원소 분석:
원소 분석:
측정치: C, 34.52; H, 3.22; N, 8.95; Cl, 22.64; S, 10.24
계산치: C, 34.64; H, 2.68; N, 8.87; Cl, 22.94; S, 10.35.
실시예 11
(2S)-(-)-N-(7-아미노-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 (화합물 #36)
Figure 112010067745059-pct00059
(2S)-(-)-N-(2,3-다이하이드로-7-니트로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 (1.2 g, 4.15 mmol)를 실시예 4에 요약된 과정에 따라 4-니트로카테콜로부터 제조하였다. 그 다음, (2S)-(-)-N-(2,3-다이하이드로-7-니트로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드를 메탄올 (120 ㎖) 중의 10% Pd/C와 합하고, 실온에서 수소 대기 (268.9 kPa (39 psi)) 하에서 3시간 동안 쉐이킹하였다. 고체를 여과하고, DCM 중의 10% M으로 세정하고, 여액을 진공에서 증발시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 0.2 N HCl (25 ㎖) 중에 용해시키고, 냉동시키고, 동결 건조시켜, 백색의 편상 고체로서의 표제 화합물을 상응하는 하이드로클로라이드 염으로서 얻었다.
MS (M+H)+ 260
1H NMR (DMSO d6): δ 10.2 (bd s, 3H), 6.86 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 2.5, 8.4 ㎐, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 6.7, 11.4 ㎐, 1H), 3.04 (m, 2H)
실시예 12
(2S)-(-)-N-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 (화합물 #19)
Figure 112010067745059-pct00060
표제 화합물을 상기 실시예 4에 기재된 과정에 따라 4-메틸카테콜에서 출발하여 제조하여, 백색 고체를 얻고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다.
MS [M-H]- 257
1H NMR (CDCl3): δ 6.76 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.57 (bd s, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 6.9, 11.4 ㎐, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
원소 분석
계산치: C, 46.50; H, 5.46; N, 10.85; S, 12.41
실측치: C, 46.65; H, 5.60; N, 10.84; S, 12.61
실시예 13
고가식 십자 미로, 마우스 ( Elevated Plus Maze , Mouse ) ( EPM )
EPM 생체 내 분석법을 사용하여 시험 화합물이 불안 완화 (항-불안) 활성을 지니는지를 결정하였다. 설치류는 개방된 공간을 회피한다 (분석 장치의 경우에, 고가식 십자 미로의 개방된 길 (open arm)). 항-불안 활성을 가지는 화합물은 고가식 십자 미로의 개방된 길에 설치류의 탐색 활동을 증가시킨다. EPM 분석법은 Handley 및 Mithani (Naunyn. Schmied. Arch. Pharmacol., 327, 1-5, 1984)에 의해 기재된 과정에 따라 수행하였다.
시험 시작 시에, 20 - 30 g (실험마다 최대 범위 = 5 g) 무게의 수컷 Rj:NMRI 마우스를 Elevage Janvier (53940 Le Genest-Saint-Isle, France)로부터 얻고, 분석에 사용하였다. 동물을 적어도 실험 5일 전에 실험실로 배송시키고, 실험실 환경에 익숙해지게 하였다. 마우스를 시험할 때까지 음식물 (Code 113 - SAFE, 89290 Augy, France) 및 물에 자유롭게 접근하게 하면서 (또는 다르게 지시된 바와 같이), 나무 리터 (wood litter) 상의 마크롤론 케이지 (Macrolon cage) (25 x 19 x 13 cm) (Litalabo - SPPS, 95100 Argenteuil, France)에 10 마리의 그룹으로 가두었다. 동물 하우스를 21 ± 3℃의 제어된 주위 온도와 30-80% 사이의 상대 습도에서 7:00와 19:00 사이에 인공 조명 (12 시간) 하에 유지시켰다.
고가식 플러스 미로는 플러스 기호 (+)의 형태로 배열된 동일한 길이와 폭 (14 x 5 cm)의 4개의 길 (arm)로 구성된다. 2개의 마주보는 길은 12 cm 높이의 벽으로 둘러싸여있다 (폐쇄된 길). 다른 2개의 마주보는 길에는 벽이 없다 (개방된 길). 미로는 바닥 위 56 cm로 올렸다. 마우스를 플러스 미로의 중심에 두고, 5분 동안 미로를 탐색하게 두었다. 개방된 길 및 폐쇄된 길으로의 유입 횟수와 개방된 길에서 소요한 시간을 기록하였다. 열 (10) 마리의 마우스를 각 실험군으로 사용하였다. 실험을 블라인드 (blind)로 수행하였다.
화합물 #8을 30 ㎎/㎏, 60 ㎎/㎏ 및 120 ㎎/㎏ 투여량으로 시험 60분 전에 경구 투여하여 평가하고, 비히클 (vehicle) 대조군과 비교하였다. 화합물 #8을 막자사발과 막자공이를 사용하여 비히클로 삼은 증류수 중의 0.2% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 중에 균질화 및 분산시켰다. 양성 대조군으로서, 클로바잠 (16 ㎎/㎏, 경구)을 동일한 실험 조건 하에서 투여하였다. Urbanyl® 정제로서의 클로바잠 (16 ㎎/㎏, 경구)을 투여하기 위하여 증류수 중의 0.2% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 중에 분산시켰다. 따라서, 각 실험에는 각각 10마리의 마우스가 있는 5개의 실험군을 포함시켰다.
언페어드 스튜던트 t-검정 (unpaired Student's t test)을 사용하여 화합물 #8로 처리된 군을 비히클 대조군으로 처리된 군과 비교함으로써, 데이터를 분석하였다. 결과 (평균 시간, 대조군으로부터의 변화% 및 스튜던트 t-검정 p 값 포함)를 하기 표 4에 기재하였다.
[표 4]
Figure 112010067745059-pct00061
실시예 14
4개 플레이트 시험 (Four Plate Test), 마우스
4개 플레이트 생체 내 분석법을 사용하여 시험 화합물이 불안 완화 (항-불안) 활성을 지니는지를 결정하였다. 4개 플레이트 분석을 Aron 등 (Neuropharmacology, 10, 459-469, 1971)에 의해 기재된 바와 같은 과정에 따라 수행하였다. 이 분석법에서, 설치류가 하나의 플레이트에서 또다른 플레이트로 횡단할 시에 전기 충격을 경험하게 하였다. 불안 완화제 (이를 테면 벤조다이아제핀)는 충격이 가해지는 횡단의 수를 증가시킨다.
동물을 개별적으로, 전기 충격 발생기 (Apelex : Type 011346)에 연결된 4개의 금속판으로 이루어진 바닥을 포함하는 하얀 플라스틱 담에 가두었다. 마우스가 자유롭게 탐색하도록 15초 동안 놔두었다. 그 다음, 마우스가 한 플레이트에서 다른 플레이트로 횡단할 때마다, 약한 전기 충격 (2.5 ㎃, 1.5 초)을 가하였다. 충격이 가해지는 횡단의 수는 1분 동안의 시험 중에 세었다. 열 (10) 마리의 마우스를 각 실험군에 대해 사용하였다. 실험을 블라인드로 수행하였다.
화합물 #8을 30 ㎎/㎏, 60 ㎎/㎏ 및 120 ㎎/㎏ 투여량으로 시험 60분 전에 경구 투여하여 평가하고, 비히클 (vehicle) 대조군과 비교하였다. 화합물 #8을 막자사발과 막자공이를 사용하여 비히클로 삼은 증류수 중의 0.2% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 중에 균질화 및 분산시켰다. 양성 대조군으로서, 클로바잠 (32 ㎎/㎏, 경구)을 동일한 실험 조건 하에서 투여하였다. Urbanyl® 정제로서의 클로바잠 (32 ㎎/㎏, 경구)을 투여하기 위하여 증류수 중의 0.2% 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 중에 분산시켰다. 따라서, 각 실험에는 각각 10마리의 마우스가 있는 5개의 실험군을 포함시켰다.
언페어드 스튜던트 t-검정 (unpaired Student's t test)을 사용하여 화합물 #8으로 처리된 군을 비히클 대조군으로 처리된 군과 비교함으로써, 데이터를 분석하였다. 결과 (평균 횡단 횟수, 대조군으로부터의 변화% 및 스튜던트 t-검정 p 값 포함)를 하기 표 5에 기재하였다.
[표 5]
Figure 112010067745059-pct00062
실시예 15
경구용 조성물의 구체적 실시 형태로서, 실시예 7에서와 같이 제조된 화합물 #8 100 ㎎을 충분히 미분된 락토스를 이용하여 조제하여 580 내지 590 ㎎의 총량을 제공하여 크기 O의 경질젤 캡슐을 채웠다.
전술한 명세서가 설명을 목적으로 제공된 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시한다고 하더라도, 발명의 실행이 하기 청구범위 및 그들의 등가물의 범주 내에 속하는 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 불안 또는 관련 장애 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 I]
    Figure 712014004771206-pct00097

    상기 식에서,
    R1 및 R2는 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a는 1 내지 2의 정수이며;
    Figure 712014004771206-pct00098
    은
    Figure 712014004771206-pct00099
    이고;
    여기에서 b는 0 내지 4의 정수이며;
    R5는 각각 독립적으로, 할로겐 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, b가 0 내지 2의 정수인 조성물.
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로, 수소 및 C1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure 112014068732960-pct00100
    이 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(5-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(8-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서,
    R1 및 R2가 각각 독립적으로, 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4가 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Figure 112014068732960-pct00101
    이 2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐) 및 2-(6,7-다이클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥시닐)로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  6. 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드인 조성물.
  7. 삭제
  8. 제 1항에 있어서, 불안 또는 관련 장애가 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박반응성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 불안 또는 관련 장애가 범불안 장애인 조성물.
  10. (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 불안 또는 관련 장애 치료용 약제.
  11. 삭제
  12. 제 10항에 있어서, 불안 또는 관련 장애가 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박반응성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  13. 제 12항에 있어서, 불안 또는 관련 장애가 범불안 장애인 약제.
  14. 삭제
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  16. 삭제
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  18. 불안 완화제 및 제1항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량을 포함하는, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 불안 또는 관련 장애 치료용 약학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드인 조성물.
  20. 삭제
  21. 제 18항에 있어서, 불안 또는 관련 장애가 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박반응성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  22. 제 21항에 있어서, 불안 또는 관련 장애가 범불안 장애인 조성물.
  23. 제 18항에 있어서, 불안 완화제가 벤조다이아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 도파민 수용체 길항제, 코르티코트로핀 방출 인자 길항제, 모노아민 산화효소 억제제, 5HT1a 작용제, 알파2 아드레날린성 길항제, GABAA 작용제, GABAB 길항제, 카나바노이드 작용제, 뉴로키닌 길항제, 카파 오피오이드 길항제 및 오피오이드 수용체 유사-1 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  24. 제 23항에 있어서, 불안 완화제가 벤조다이아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs) 및 선택적 노르아드레날린성 재흡수 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  25. 제 18항에 있어서, 불안 완화제가 다이아제팜, 플루라제팜, 트라이아졸람, 로라제팜, 알프라졸람, 클로르다이아제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 부스피론, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 네파자돈, 벤라팍신, 밀나시프란, 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(8-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온, 2-(2-클로로-페닐)-2-(S)-하이드록시-에틸 에스테르 카르밤산 및 1-[7-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-2,5-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-피페리딘메탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  26. 제 25항에 있어서, 불안 완화제가 다이아제팜, 벤라팍신, 플루옥세틴 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
  27. 불안 완화제, 및 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-2-일메틸)-설파미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애, 강박반응성 장애, 사회공포증, 특정공포증, 광장공포증이 동반되거나 동반되지 않는 공황장애, 공황장애의 전력이 없는 광장공포증, 일반적인 의학적 증상으로 인한 불안 장애, 물질 남용 유도성 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 불안 또는 관련 장애 치료용 약제.
  28. 삭제
  29. 제 27항에 있어서, 불안 또는 관련 장애가 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 외상후 스트레스 장애 및 강박반응성 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  30. 제 29항에 있어서, 불안 또는 관련 장애가 범불안 장애인 약제.
  31. 제 27항에 있어서, 불안 완화제가 벤조다이아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 선택적 노르아드레날린성 재흡수 억제제, 세로토닌 수용체 길항제, 노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 재흡수 억제제, 도파민 수용체 길항제, 코르티코트로핀 방출 인자 길항제, 모노아민 산화효소 억제제, 5HT1a 작용제, 알파2 아드레날린성 길항제, GABAA 작용제, GABAB 길항제, 카나바노이드 작용제, 뉴로키닌 길항제, 카파 오피오이드 길항제 및 오피오이드 수용체 유사-1 작용제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  32. 제 31항에 있어서, 불안 완화제가 벤조다이아제핀, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRIs) 및 선택적 노르아드레날린성 재흡수 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  33. 제 27항에 있어서, 불안 완화제가 다이아제팜, 플루라제팜, 트라이아졸람, 로라제팜, 알프라졸람, 클로르다이아제팜, 옥사제팜, 테마제팜, 클로나제팜, 부스피론, 플루옥세틴, 세르트랄린, 파록세틴, 시탈로프람, 플루복사민, 네파자돈, 벤라팍신, 밀나시프란, 3-(3-아미노-2-(R)-하이드록시-프로필)-1-(4-플루오로-페닐)-8-(8-메틸-나프탈렌-1-일메틸)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데칸-4-온, 2-(2-클로로-페닐)-2-(S)-하이드록시-에틸 에스테르 카르밤산 및 1-[7-(4-브로모-2,6-다이메틸페닐)-2,5-다이메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-4-피페리딘메탄올로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
  34. 제 33항에 있어서, 불안 완화제가 다이아제팜, 벤라팍신, 플루옥세틴 및 프레가발린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제.
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