JP5190372B2 - 躁病および双極性障害を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 - Google Patents
躁病および双極性障害を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2005年12月19日付けで出願した米国仮出願60/751,493(引用することによって全体が本明細書に組み入れられる)の利点を請求するものである。
本発明は、躁病および/または双極性障害を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式(I)
R1およびR2は、各々独立して、水素および低級アルキルから成る群から選択され;
R4は、水素および低級アルキルから成る群から選択され;
aは、1から2の整数であり;
bは0から4の整数であり;そしてcは0から2の整数であり;
各R5は、独立して、ハロゲン,低級アルキルおよびニトロから成る群から選択されるが;但し
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
本発明は、躁病および/または双極性障害を治療する方法に向けたものであり、この方法は、それを必要としている被験体に式(I)
で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。より具体的には、本発明の化合物は、原因に関係なく躁病の治療で用いるに有用である。その上、本発明の化合物は、双極性障害に特徴的であるか、それの症状であるか或はそれに関連した鬱、躁および/または循環の治療で用いるに有用である。
2−メチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)−10H−チエノ[2,3−b]ベンゾジアゼピン[オランザピン(olanzapine)として知られ、統合失調症、統合失調症様障害、急性躁病、軽度不安状態および精神病の治療に有用であるとして米国特許第5,229,382号に記述されており、推奨投薬量は5−30mg/日、好適には5−10mg/日である(Physician’s Desk Reference;Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry,第7版,II巻,Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,2000)];
8−クロロ−11−(4−メチル−1−ピペラジニル)−5H−ジベンゾ[b,e][1,4]ジアゼピン[クロザピン(clozapine)として知られ、米国特許第3,539,573号に開示されており、Hanes他,Psychopharmacological Bulletin,24,62(1988)に記述されている統合失調症治療に臨床的効力を有し、推奨投薬量は12.5−600mg/日,好適には250−450mg/日である(Physician’s Desk Reference;Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry,第7版,Volume巻,Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,2000)];
3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)ピペリジノ]エチル]−2−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H−ピリド−[1,2−a]ピリミジン−4−オン[リスペリドン(risperidone)として知られ、精神病の治療に有用であるとして米国特許第4,804,663号に記述されており、推奨投薬量は0.25−16mg/日,好適には1−16mg/日,より好適には2−8mg/日である(Physician’s Desk Reference;Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry,第7版,II巻,Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,2000)];
3−[2−[4−(6−フルオロ−1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル)−1−ピペリジニル]エチル]−6,7,8,9−テトラヒドロ−9−ヒドロキシ−2−メチル−H−ピリド[1,2−a]ピリミジン−4−オン[パリペリドン(paliperidone)として知られ、また9−ヒドロキシ−リスペリドンとしても知られ、米国特許第5,5158,952号に記述されており、精神病学的障害の治療に有用であり、意図される投薬量は体重1kg当たり0.01mgから約2mg/日の範囲である];
1−[2−[3−[5−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−1H−インドール−3−イル]−1−ピペリジニル]エチル]イミダゾリジン−2−オン[セルチンドール(sertindole)として知られ、米国特許第4,710,500号に開示されていることに加えて米国特許第5,112,838号および米国特許第5,238,945号にセルチンドールを統合失調症の治療で用いることが開示されており、4mg/日の用量で出発して、1日おきに4mgずつ増加して24mg/日にし、最終的推奨投薬範囲は12から20mg/日である(Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry,第7版,II巻,Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,2467−2468頁,2000);
5−[2−(4−ジベンゾ[b,f][1,4]チアゼピン−11−イル−1−ピペラジニル)エトキシ]エタノール[ケチアピン(quetiapine)として知られ、統合失調症治療用として米国特許第4,879,288号に開示されており、推奨投薬量は25−800mg/日,好適には150−750mg/日である(Physician’s Desk Reference;Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry,第7版,II巻,Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,2000)];
5−[2−[4−(1,2−ジベンゾイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニル]エチル]−6−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン[ジプラシドン(ziprasidone)として知られ、米国特許第4,831,031号および米国特許第5,312,925号に開示されていることに加えて、それを統合失調症の治療で用いることが米国特許第4,831,031号に開示されており、推奨投薬量は40−160mg/日であり、維持治療および再発防止に好適な投薬量は40から60mgで、日に2回である(Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry,第7版,II巻,Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,2470−2471頁,2000);および
ビス(2−プロピルペンタン酸)水素ナトリウム[またジバルプロエクスナトリウム(divalproex sodium)としても知られ、米国特許第5212326号に記述されており、躁病を治療する時の推奨投薬量は750mg/日で開始して最大推奨投薬量は60mg/kg/日である(Physicians Desk Reference)]。
DCC = ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCE = ジクロロエタン
DCM = ジクロロメタン
DIPEAまたはDIEA = ジイソプロピルエチルアミン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキサイド
EDC = エチルカルボジイミド
Et3NまたはTEA = トリエチルアミン
Et2O = ジエチルエーテル
EAまたはEtOAc = 酢酸エチル
EtOH = エタノール
IPA = 2−プロパノール
Hept = ヘプタン
HOBT = 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC = 高圧液クロ
LAH = 水素化リチウムアルミニウム
MまたはMeOH = メタノール
NMR = 核磁気共鳴
Pd−C = 炭素に担持されているパラジウム触媒
RP HPLC = 逆相高圧液クロ
RTまたはrt = 室温
TEA = トリエチルアミン
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
TLC = 薄層クロマトグラフィー
酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート(esylate)、フマル酸塩、グルセプテート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート(hexylresorcinate)、ヒドラバミン(hydrabamine)、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩/二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート(teoclate)、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)および吉草酸塩。
酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、(+)−樟脳酸、樟脳スルホン酸、(+)−(1S)−樟脳−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、D−グルクロン酸、L−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、および
アンモニア、L−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2−(ジエチルアミノ)−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、1H−イミダゾール、L−リシン、水酸化マグネシウム、4−(2−ヒドロキシエチル)−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
式(X)で表される化合物の調製はスキーム4に概略を示す方法に従って実施可能である。
MS(ESI):163.2(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.94(m,4H),5.07(s,2H),4.76(s,4H).
3−メチレン−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン(5.00g,30.8ミリモル)を無水THF(100mL)に溶解させた。ボラン−THF(THF中1.0M,10.3mL)を0oCで加えた。その反応物を室温で5時間撹拌した。アミノスルホン酸(6.97g,61.6ミリモル)を加えた。その反応物を還流に一晩加熱した。その反応物を室温に冷却した後、水酸化ナトリウム水溶液(3.0M,100mL)を加えた。その溶液に酢酸エチル(3 x 100mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にしてMgSO4で乾燥させた。その溶液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から8%のメタノール)による精製で((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−3−イル)メチル)アミンを無色の油として得た。
MS(ESI):180.1(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:6.92(m,4H),4.21(m,2H),4.07(m,2H),3.33(幅広,2H),3.16(d,J=4Hz,1H),2.72(d,J=4Hz,1H),2.30(m,1H).
((3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−3−イル)メチル)アミン(2.90g,16.2ミリモル)およびスルファミド(3.11g,32.4ミリモル)を無水ジオキサン(60ml)中で一緒にして還流に一晩加熱した。クロロホルムを加えた後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に濃縮を真空下で受けさせた後、クロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から8%のアセトン)による精製で表題の化合物をオフホワイトの固体として得た。
258.8(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:6.92(m,4H),6.71(幅広,1H),6.59(幅広,2H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.00(m,2H),2.39(m,1H).
融点:97.5−98.5℃
元素分析:
計算分析値: C,44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13
測定分析値: C,44.28;H,4.66;N,11.21;S,13.15
H1 NMR(DMSO d6)δ6.85(m,4H),6.68(bd s,3H,NH),4.28(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(m,1H),3.10(m,1H).
MS(ESI):195.10(M+H+).
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.89(幅広,4H),6.29(s,1H),4.34(q,J=7Hz,2H),1.33(t,J=7Hz,3H).
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸メチルエステル(7.21g,40.0ミリモル)に水酸化アンモニウム(水中29%,10mL)およびアセトニトリルを混合物が均一になるに充分な量(〜5mL)で加えた。その溶液を室温で2時間撹拌した後、蒸留水を加えた。ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸アミドが白色の固体として沈澱し、それを濾過で集めた後、さらなる精製無しに用いた。
MS(ESI):160.00(M+H+)
1H NMR(300MHz,DMSO),δ:7.99(s,幅広,1H),7.72(s,幅広,1H),6.94(m,2H)6.86(m,2H),6.30(s,1H).
ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−カルボン酸アミド(5.44g,32.9ミリモル)をテトラヒドロフラン(THF,100mL)に溶解させた。水素化リチウムアルミニウム(LAH,THF中1M,39.5mL,39.5ミリモル)を室温の前記溶液にゆっくり加えた。その反応物を室温で24時間撹拌した。蒸留水を添加することで余分なLAHを分解させた。水酸化ナトリウム水溶液(3.0M,100mL)を加えた後の溶液に酢酸エチル(3 x 100mL)を用いた抽出を受けさせた。その有機溶液を一緒にして水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させることでC−ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イル−メチルアミンを無色の油として得た。
MS(ESI):152.1(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.87(m,4H),6.09(t,J=4Hz,1H),3.13(d,J=4Hz,2H)
C−ベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イル−メチルアミン(2.94g,19.4ミリモル)およびスルファミド(3.74g,38.9ミリモル)を無水ジオキサン(50mL)中で一緒にした後、その溶液を還流に一晩加熱した。その反応物に濃縮を受けさせた後、その残留物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2%から10%のアセトン)にかけることで表題の化合物を白色の固体として得た。
MS(ESI):230.0(M+H+)
1H NMR(300MHz,CDCl3),δ:6.87(m,4H),6.25(t,J=4Hz,1H),4.79(幅広,1H),4.62(幅広,1H),3.64(d,J=4Hz,2H).
[α]D=−69.6(c=1.06,EtOH)
その白色の固体をDCMと希NaOHの間で分離させ、そのDCMを乾燥(NaSO4)させた後、真空下で蒸発させることで(2S)−C−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンを油として得た。
[α]D=−57.8(c=1.40,CHCl3)
その油(2.1g,12.7ミリモル)およびスルファミド(2.44g,25.4ミリモル)をジオキサン(75mL)に入れて2時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 10:1)で精製することで白色の固体を得て、それをDCMから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
融点102−103℃
[α]D=−45.1°(c=1.05,M);
1H NMR(DMSOd6)δ6.86(m,4H),6.81(bd s,3H,NH),4.3(m,2H),3.97(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.20(dd,J=5.5,13.7Hz,1H),3.10(dd,J=6.9,13.7Hz,1H)
元素分析:
計算分析値: C,44.25;H,4.95;N,11.47;S,13.13
測定分析値: C,44.20;H,4.69;N,11.40;S,13.22.
融点76−78℃
MS 273(MH+)
元素分析:
計算分析値: C,48.52;H,5.92;N,10.29;S,11.78
測定分析値: C,48.63;H,5.62;N,10.20;S,11.90
1H NMR(CDCl3)δ6.87(m,4H),4.59(bd m,1H,NH),4.35(m,1H),4.27(dd,J=2.3,11.4Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.4,1H),3.36(m,2H),2.82(s,6H).
MS 180(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ6.85(m,4H),4.30(m,2H),4.02(dd,J=7.9,11.6Hz,1H),2.85(m,2H),2.50(s,3H)
その油(380mg,2.1ミリモル)およびスルファミド(820mg,8.5ミリモル)をジオキサン(15mL)中で一緒にして1.5時間還流させた後、真空下で蒸発させることで粗残留物を得た。その残留物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 1:1)で精製し、その結果として得た固体を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を白色の固体として得た。
融点97−98℃
MS 257(M−1)
元素分析:
計算分析値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
測定分析値: C,46.48;H,5.65;N,10.90;S,12.07
1H NMR(CDCl3)δ6.86(m,4H),4.52(bs,2H),4.46(m,1H),4.29(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.51(dd,J=6.7,14.9Hz,1H),3.40(dd,J=5.9,14.9Hz,1H),2.99(s,3H).
[α]D=−67.8(c=1.51,CHCl3)
その油(7.75ミリモル)およびスルファミド(1.50g,15.5ミリモル)をジオキサン(50mL)中で一緒にして2.0時間還流させ、室温に冷却した後、真空下で蒸発させることで固体を得た。生成物をDCM/メタノール(20:1)を用いたフラッシュカラムで精製することで表題の化合物を白色の固体として得た。
MS 277(M−1)
[α]D=−59.9°(c=1.11,M)
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.81(m,2H),4.76(m,1H),4.55(s,2H),4.40(m,1H),4.29(dd,J=2.4,11.5Hz,1H),4.05(dd,J=7.1,11.5Hz,1H),3.45(m,2H)
元素分析:
計算分析値: C,38.78;H,3.98;N,10.05
測定分析値: C,38.80;H,3.67;N,9.99.
この上で調製した(2S)−C−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンの結晶化塩酸塩の濾液を回収(6−クロロ:7−クロロ異性体が約1:1)した後、真空下で蒸発させることで固体を得て、それをDCM(200mL)と希NaOH(0.5M,50mL)の間で分離させた。そのDCM溶液を食塩水で1回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で蒸発させることで油を得て、それを逆相HPLC[TFAが0.20%の水中10−50%ACN(TFAが0.16%)]で精製することで(2S)−C−(7−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)−メチルアミンを残留物として得た。
MS 277(M−1)
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ6.88(d,J=0.7Hz,1H),6.81(m,2H),4.37(m,1H),4.30(dd,J=2.3,11.6Hz,1H),4.04(dd,J=7.0,11.6Hz,1H),3.38(m,2H).
融点100−101℃
MS 241(M−1)
元素分析:
計算分析値: C,49.57;H,5.82;N,11.56;S,13.23
測定分析値: C,49.57;H,5.80;N,11.75;S,13.33.
1H NMR(CDCl3)δ6.89(m,4H),4.50(m,1H),4.31(dd,J=2.3,11.5Hz,1H),4.08(dd,J=6.2,11.6Hz,1H),2.78(d,J=6.1,Hz,2H)
その2−シアノメチル−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン)をTHF(50mL)に溶解させ、THF中1MのBH3(80mL,80ミリモル)を加え、その反応混合物を5時間還流させた後、周囲温度で16時間撹拌した。氷浴で冷却しながら2N HClをpH=1.0になるまで加えた。次に、その反応混合物を室温で1時間撹拌した後、真空下で蒸発させることで油を得た。その油を3N NaOHとジエチルエーテルの間で分離させ、そのジエチルエーテル溶液を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた後、真空下で蒸発させることで粗2−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)エチルアミンを得た。
MS(M+H)+ 180.
その粗2−(2,3ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イル)エチルアミンをジオキサン(100mL)に入れてスルファミド(3.0g,31ミリモル)と一緒にした後、還流に2時間加熱した。その溶液を冷却した後、真空下で蒸発させることでオレンジ色の固体を得て、それをカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH−10:1)で精製することで白色の固体を得た。その固体をDCMから再結晶化させることで表題の化合物を固体として得た。
MS(M−1)257
融点101−103℃(corr)
1H NMR(CDCl3):δ6.86(m,4H),4.70(m,1H),4.52(s,2H),4.30(m,2H),3.94(dd,J=7.4,11.3Hz,1H),3.43(dd,J=6.4,12.9Hz,2H),1.94(dd,J=6.5,12.9,2H).
元素分析:
測定値: C,46.48;H,5.60;N,10.81;S,12.41
計算値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
1H NMR(CDCl3):δ7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.0Hz,2H),6.94(s,1H),6.83(s,1H),4.37(m,1H),4.2(m,3H),4.03(dd,J=6.3,11.7Hz,1H),2.47(s,3H).
トルエン−4−スルホン酸(2S)−6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチルエステル(8.0g,20.5ミリモル)とカリウムフタルイミド(6.1g,33ミリモル)をDMF(75mL)中で一緒にして還流に1時間加熱し、室温に冷却し、激しく撹拌している水(0.5L)の中に注ぎ込んだ後、撹拌を30分間実施した。白色の固体を濾過で取り出し、その固体を水で数回、2%NaOHそして再び水で洗浄した後、空気中で乾燥させることで(2S)−2−(6,7−ジクロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−イソインドール−1,3−ジオン(6.0g,80%)を白色粉末状固体として得た。
1H NMR(CDCl3):δ6.98(s,1H),6.96(s,1H),4.25(dd,J=2.0,11.2Hz,1H),4.15(m,1H),4.0(m,1H),2.97(d,J=5.5Hz,2H)
その油の一部(3.8g,16ミリモル)とスルファミド(3.1g,32.4ミリモル)をジオキサン(100mL)に入れて2時間還流させた後、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH 20:1)で精製することで表題の化合物を白色の固体として得て、それを酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させることで表題の化合物を結晶性の白色固体として得た。
MS[M−H]−311.0
融点119−121℃
[α]D=−53.4°(c=1.17,M)
1H NMR(DMSOd6):δ7.22(s,1H),7.20(s,1H),6.91(bd s,1H),6.68(bd s,2H),4.35(m,2H),4.05(dd,J=6.5,11.5Hz,1H),3.15(m,2H)
元素分析:
元素分析:
測定値: C,34.52;H,3.22;N,8.95;Cl,22.64;S,10.24
計算値: C,34.64;H,2.68;N,8.87;Cl,22.94;S,10.35.
MS(M+H)+ 260
1H NMR(DMSO d6):δ10.2(bd s,3H),6.86(m,1H),6.85(s,1H),6.74(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),4.22(m,2H),3.88(dd,J=6.7,11.4Hz,1H),3.04(m,2H)
MS[M−H]−257
1H NMR(CDCl3):δ6.76(m,1H),6.66(m,2H),4.80(m,1H),4.57(bd s,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.03(dd,J=6.9,11.4Hz,1H),3.45(m,2H),2.25(s,3H).
元素分析
計算値: C,46.50;H,5.46;N,10.85;S,12.41
測定値: C,46.65;H,5.60;N,10.84;S,12.61.
このDSR検定を下記の2モデルに分割する:躁の支配的挙動低下モデル(RDBM)および鬱の服従的挙動低下モデル(RSBM)。RDBMでは支配的動物を試験化合物で処置し、これは当該試験化合物が躁病を治療する能力の予測である。RSBMでは服従的動物を試験化合物で処置し、これは当該試験化合物が鬱病を治療する能力の予測である。
支配レベル(週n(%))=(支配レベル(週n))/(支配レベル(週2)
対照グループ(支配的動物および服従的動物の両方を媒体で処置しておいたラット対)および処置グループ(服従的ラットを薬剤で処置しそして支配的ラットを媒体で処置した)の間の支配レベルの差の統計学的有意さをANOVAに続くt検定で決定した。薬剤に対する反応が50%の時の作用開始時間値(AOT−50)および最小反応および最大反応の時のそれらの計算を非線形回帰分析(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いて支配レベル値の低下率を基にして実施した。この計算では正規化したDL値を用い、処置週の間のDL値に正規化を前記式に従って当該対の第二週(予備処置)値のパーセントとして受けさせた。このような設定では、反応(DL)の最小値によって薬剤の肯定的な活性(効力に相当する)が決まる、と言うのは、薬剤に対する反応が肯定的である時には常にDL値が低下するからである。薬剤に対する反応が否定的である(症状が悪化する)場合、DL値が高くなった。当該薬剤がそのような活性を示さないならば、反応の最大値が100%を超えることはなかった。最大DL値が対照値(約100%)より有意に高い場合にはいずれも薬剤の活性が負であることを示していた。
このDSR検定を下記の2モデルに分割する:躁の支配的挙動低下モデル(RDBM)および鬱の服従的挙動低下モデル(RSBM)。RDBMでは支配的動物を試験化合物で処置し、これは当該試験化合物が躁病を治療する能力の予測である。RSBMでは服従的動物を試験化合物で処置し、これは当該試験化合物が鬱病を治療する能力の予測である。
支配レベル(週n(%))=(支配レベル(週n))/(支配レベル(週2)
対照グループ(支配的動物および服従的動物の両方を媒体で処置しておいたラット対)および処置グループ(服従的ラットを薬剤で処置しそして支配的ラットを媒体で処置した)の間の支配レベルの差の統計学的有意さをANOVAに続くt検定で決定した。薬剤に対する反応が50%の時の作用開始時間値(AOT−50)および最小反応および最大反応の時のそれらの計算を非線形回帰分析(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)を用いて支配レベル値の低下率を基にして実施した。この計算では正規化したDL値を用い、処置週の間のDL値に正規化を前記式に従って当該対の第二週(予備処置)値のパーセントとして受けさせた。このような設定では、反応(DL)の最小値によって薬剤の肯定的な活性(効力に相当する)が決まる、と言うのは、薬剤に対する反応が肯定的である時には常にDL値が低下するからである。薬剤に対する反応が否定的である(症状が悪化する)場合、DL値が高くなった。当該薬剤がそのような活性を示さないならば、反応の最大値が100%を超えることはなかった。最大DL値が対照値(約100%)より有意に高い場合にはいずれも薬剤の活性が負であることを示していた。
現在の文献における考察は、キンドリングの基礎になる機構は双極性障害における循環の機構に類似している可能性がありそして/または気分安定性に関係している可能性があることを示唆している。このように、本明細書の以下により詳細に記述するへんとう核キンドリングおよび海馬キンドリング検定は、試験化合物が双極性障害に関連しているか、それの特徴であるか或はそれの症状である循環を治療する能力の予測になり得る(Ghaemi,S.N.,Boiman,E.E.およびGoodwin,F.K.,Soc.of Bio.Psychiatry,(1999),45巻,137−144頁;Stoll,A.L.およびSeverus,W.E.,Harvard Rev.Psychiatry,7月/8月(1996),4巻,No.2,77−89頁)。
簡単に述べると、この検定の手順は下記の通りであった。体重が250−300gの範囲の成オスSprague−DawleyラットをCharles River,Wilmington,MAから入手した。あらゆる動物を12:12の明暗サイクル下のケージに入れて餌(Prolab RMH3000)および水の両方を動物をホームケージから実験手順の目的で取り出す時以外は自由に摂取できるようにした。動物の世話を有害生物が存在しない温度を管理した施設の中でNational Research Council Publication,“Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”に詳述されている推奨におおよそ一致した様式で実施した。如何なる日内変動も回避する目的でキンドリング刺激を9 AM−2 PMの間に常規通り実施した。
キンドルド発作は局限性発作の実験モデルを与えるものであり、科学者がそれを用いて発作が病巣から広がって全身に至る一因になり得る複雑な脳網状組織を研究することを可能にするものである。
化合物番号8にラモトリジン(LTG)抵抗性へんとう核キンドルドラットモデル(NINDS)を用いた評価を受けさせた。へんとう核キンドリングは海馬キンドリングよりも苛酷ではないことから、いろいろなAEDはへんとう核キンドルド発作に対して有効ではあるが、海馬キンドルド発作に対しては有効でない。例えば、ラモトリジンはへんとう核キンドルド発作スコアおよびADDを有意に低下させ得る(ED50=25mg/kg,i.p.,CI=4−50mg/kg;スコア〜2;ADDを62%低下)が、海馬キンドルド発作に対しては保護を与えることができない。
化合物に抗鬱活性に関する評価を受けさせるための尾で吊るす試験(TST)では、マウスの尾を金属またはプラスチック製ロッドにクリップまたはスコッチテープで取り付けることでマウスを宙づりにする。この試験の期間は一般に極めて短く、5−7分間であり、そのマウスが動かない状態で経過する時間を手動または自動化装置のいずれかで記録する。抗鬱活性を有する薬剤は前記試験でマウスが動かない状態で経過する時間を短くする。
強制水泳試験(FST)は、抗鬱特性を有する可能性のある化合物を選別する目的で一般的に用いられている手順である。この試験はまた挙動絶望試験としても知られる。齧歯類を水を充填しておいたファミリアタンク(familiar tanks)に入れると、それらは幅広く多様な逃避または不動挙動を示す。いろいろな種類の抗鬱薬は顕著に逃避挙動を向上させそして/または不動潜伏期間もしくは持続期間を短くする。そのような効果は臨床的に活性のある抗鬱薬の特徴であることから、FSTにおいてそのような効果を示す未知の臨床的活性を有する化合物はヒト気分障害の治療に見込があると解釈される。
この慢性軽度ストレス(CMS)モデルでは、ラットに多様な軽度ストレスを長期間に渡って受けさせると、とりわけ、それは生化学的および生理学的障害、報われる刺激に対する反応が実質的に低下すると言った挙動を示す。そのような損失を通常は1%スクロース溶液の消費量の減少で監視するが、また、他の試験、例えば場所選択性条件付けまたは頭蓋内自己刺激などでも見られる。報われることに対する感受性の低下は無快感症(喜びを経験することができないこと)[これは大鬱病性障害の中心的症状である]を反映していると思われることから、CMS手順を抗鬱作用機構を研究する時の適切な研究道具として用いることができる。
抗鬱様活性を示す化合物を選別する目的で挙動的居住/侵入検定を用いる。化合物番号8にこの検定を用いた試験を受けさせたが、この検定をRygula,R.,Abumaria,N.,Flugge,G.,Fuchs,E.,Ruther,E.,Havemann−Reinecke,U.,Behavioral Brain Research,162(2005),127−134頁に記述されている如き手順に従って実施した。
Claims (22)
- 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R1およびR2が各々独立して水素およびC 1-4 アルキルから成る群から選択され;
R4が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
から成る群から選択される
請求項2記載の方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R1およびR2が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され;
R4が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項3記載の方法。 - 前記式(I)で表される化合物を(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項1記載の方法。
- 躁病を治療するための製薬学的製剤の製造における、(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
- 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびC 1-4 アルキルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項8記載の方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R1およびR2が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され;
R4が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項9記載の方法。 - 前記式(I)で表される化合物を(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項7記載の方法。
- 双極性障害を治療するための製薬学的製剤の製造における、(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
- 前記双極性障害を治療する方法が前記双極性障害の鬱および躁を治療することを含んで成る請求項7記載の方法。
- 前記双極性障害を治療する方法が前記双極性障害の鬱、躁および循環を治療することを含んで成る請求項7記載の方法。
- 前記双極性障害を治療する方法が前記双極性障害の鬱および躁を治療することを含んで成る請求項12記載の方法。
- 前記双極性障害を治療する方法が前記双極性障害の鬱、躁および循環を治療することを含んで成る請求項12記載の方法。
- 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびC 1-4 アルキルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項18記載の方法。 - 式(I)で表される化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩において、R 1 およびR 2 が各々独立して水素およびメチルから成る群から選択され;
R 4 が水素およびメチルから成る群から選択され;
aが1から2の整数であり;
請求項19記載の方法。 - 前記式(I)で表される化合物を(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項17記載の方法。
- 双極性鬱病を治療するための製薬学的製剤の製造における、(2S)−(−)−N−(6−クロロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−2−イルメチル)−スルファミドおよびこれの製薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択した化合物の使用方法。
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