EA015962B1 - Способ лечения злоупотребления алкоголем и аддикции - Google Patents

Способ лечения злоупотребления алкоголем и аддикции Download PDF

Info

Publication number
EA015962B1
EA015962B1 EA200870089A EA200870089A EA015962B1 EA 015962 B1 EA015962 B1 EA 015962B1 EA 200870089 A EA200870089 A EA 200870089A EA 200870089 A EA200870089 A EA 200870089A EA 015962 B1 EA015962 B1 EA 015962B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydrobenzo
dioxinyl
acid
compound
mmol
Prior art date
Application number
EA200870089A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870089A1 (ru
Inventor
Вирджиния Л. Смит-Свинтоски
Аллен Б. Рейтц
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200870089A1 publication Critical patent/EA200870089A1/ru
Publication of EA015962B1 publication Critical patent/EA015962B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу лечения злоупотребления психоактивным веществом и/или аддикции, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества одного или нескольких производных бензоконденсированного гетероциклического сульфамида формулы (I), где значения радикалов в соединении формулы (I) приведены в описании. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения злоупотребления алкоголем и/или аддикции, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II)

Description

Настоящее изобретение относится к применению производных бензоконденсированного гетероциклического сульфамида для лечения злоупотребления психоактивным веществом и аддикции.
Уровень техники изобретения
Злоупотребление алкоголем, обычно характеризующееся дезадаптированной картиной применения алкоголя, приводящее к клинически значительному ухудшению здоровья или дистрессу, является серьезной медицинской и социальной проблемой. Предполагалось, что средства, вызывающие селективное снижение потребления алкоголя животными без вызывания параллельного уменьшения приема воды или пищи, вероятно, являются клинически эффективными при лечении алкоголизма у людей (Муега, 1994). Дайдзин, активный ингредиент китайского растения КаФх ршеапеа (КР), применяемый в качестве традиционного средства для лечения хронического алкоголизма в Китае, имеет следующий профиль: он уменьшает потребление алкоголя у золотистого хомячка без уменьшения приема воды или пищи (Кеиид аиб Уа11ее, 3, 1993). В противоположность этому было показано, что многие лекарственные средства, в том числе специфические серотонергические агонисты (например, сертралин) и антагонисты опиатов (например, налоксон и налтрексон), подавляют потребление алкоголя у животных и в то же время также снижают потребление воды или пищи (Муега, 1994). Однако хотя атипичные антипсихотические средства предлагались в качестве возможных средств для лечений злоупотребления различными психоактивными веществами, такая лекарственная терапия может вызывать значительный метаболизм в печени пациентов, злоупотребляющих различными психоактивными веществами. Популяция пациентов с печеночной недостаточностью очень велика. Следовательно, может быть подходящим лечение пациентов, злоупотребляющих различными психоактивными веществами, атипичными антипсихотическими средствами, которые значительно не метаболизируются в печени.
Поэтому сохраняется необходимость в эффективном лечении злоупотребления психоактивным веществом и/или аддикции к нему, в большей степени при злоупотреблении, в частности, алкоголем, кокаином, героином, метамфетамином, кетамином, Экстази, никотином, оксиконтином/оксикодоном, кодеином, морфином и т. п. и/или аддикции к ним.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения злоупотребления психоактивным веществом и/или аддикции к нему, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
где К1 и К2 выбраны, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода и низшего алкила; К4 выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила;
а равно целому числу от 1 до 2;
выбран из группы, состоящей из
где Ь равно целому числу от 0 до 4 и с равно целому числу от 0 до 2;
каждый К5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, низшего алкила и нитро;
при условии, что когда представляет собой
- 1 015962 или
то а равно 1;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение далее относится к способу лечения злоупотребления психоактивным веществом и/или аддикции к нему, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (II)
или его фармацевтически приемлемой соли.
Примером изобретения служит способ лечения злоупотребления алкоголем и/или аддикции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества любого из описанных здесь соединений или фармацевтических композиций.
Следующим примером изобретения служит способ лечения злоупотребления и/или аддикции к веществу, выбранному из группы, состоящей из алкоголя, кокаина, героина, метамфетамина, кетамина, Экстази, никотина, оксиконтина/оксикодона, кодеина, морфина, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества любого из описанных здесь соединений.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу лечения злоупотребления психоактивным веществом и/или аддикции к нему, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
или его фармацевтически приемлемой соли, где ®, а, Я1, Я2 и Я4 имеют значения, указанные в данном описании.
Настоящее изобретение далее относится к способам лечения злоупотребления психоактивным веществом и/или аддикции к нему совместной терапией, включающим введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного средства против аддикции и охарактеризованного здесь соединения формулы (I) или формулы (II).
Применяемый здесь термин вещество, когда оно относится к психоактивным веществам злоупотребления и/или аддикции, будет включать, если не оговорено особо, любое легальное или нелегальное вещество, к которому у субъекта или пациента может развиться аддикция. Классы лекарственных средств, которые могут вызвать злоупотребление, включают, но не ограничиваются перечисленным, стимуляторы, галлюциногены, барбитураты, природные и синтетические опиоиды и бензодиазепины. Подходящие примеры этих соединений включают, но не ограничиваются перечисленным, алкоголь, кокаин, героин, метамфетамин, кетамин, Экстази, никотин, оксиконтин/оксикодон, кодеин, морфин и т. п.
Применяемый здесь термин средство против аддикции будет означать, если не оговорено особо, любое фармацевтическое средство, которое применимо для лечения злоупотребления психоактивным веществом и/или аддикции к нему. Более конкретно, средства против аддикции включают лекарственные средства для замещения, лекарственные средства для замены (например, героин на метадон), лекарственные средства, которые блокируют страстное желание, лекарственные средства, которые блокируют или ослабляют симптомы отмены, лекарственные средства, которые блокируют приятные ощущения и вознаграждения при злоупотреблении психоактивным веществом и т. п. Подходящие примеры включают, но не ограничиваются перечисленным, налтрексон (в том числе вивтрекс), налмефен, антабус, акампросат, палиперидон и т. п. Когда веществом аддикции является алкоголь, средством против аддикции, применяемым в способах совместной терапии настоящего изобретения, предпочтительно является налтрексон.
Термин субъект, применяемый здесь, относится к животному, предпочтительно млекопитающе
- 2 015962 му, наиболее предпочтительно человеку, который был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин терапевтически эффективное количество, применяемый здесь, означает, что количество активного соединения или фармацевтического средства вызывает биологическую или медицинскую реакцию в тканевой системе, организме животного или человека, который обследуется исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, которая включает ослабление симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения К.1 выбран из группы, состоящей из водорода и метила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К2 выбран из группы, состоящей из водорода и метила. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения К1 и К2, каждый, представляют собой водород или К1 и К2, каждый, представляют собой метил.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения -(СН2)а- выбран из группы, состоящей из -СН2- и -СН2-СН2-. В другом варианте осуществления настоящего изобретения -(СН2)апредставляет собой -СН2-.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения К4 выбран из группы, состоящей из водорода и метила, предпочтительно К4 представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения а равно 1.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Ь равно целому числу от 0 до 2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения с равно целому числу от 0 до 2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ь равно целому число от 0 до 1. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения с равно целому числу от 0 до 1. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения сумма Ь и с равна целому числу от 0 до 2, предпочтительно целому числу от 0 до 1. Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения Ь равно целому числу от 0 до 2 и с равно 0.
ζφλ
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из
В другом варианте осуществления настоящего изобретения ® выбран из группы, состоящей из
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения Ру выбран из группы, состоящей из
2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(бензо[1,3]диоксолила), 3-(3,4-дигидробензо[1,4]диоксепинила), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(хроманила), 2-(5-фтор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6хлорбензо [1,3]диоксолила), 2-(7-нитро-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(5-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила), 2-(8-хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила), 2(2,3-дигидронафто[2,3-Ь][1,4]диоксинила) и 2-(4-метилбензо[1,3]диоксолила).
В другом варианте осуществления настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из 2(бензо[1,3]диоксолила), 2-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила), 2-(7-хлор-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(6бром-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила) и 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила). В другом
- 3 015962 варианте осуществления настоящего изобретения выбран из группы, состоящей из 2-(2,3дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(7-метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила) и 2-(6-бром-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила).
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения К5 выбран из группы, состоящей из водорода и низшего алкила. В другом варианте осуществления настоящего изобретения К5 выбран из хлора, фтора, брома и метила.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения стереоцентр у соединения формулы (I) имеет 8-конфигурацию. В другом варианте осуществления настоящего изобретения стереоцентр у соединения формулы (I) имеет К-конфигурацию.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) присутствует в виде энантиомерно обогащенной смеси, где % энантиомерного обогащения (% ее) больше чем приблизительно 75%, предпочтительно больше чем приблизительно 90%, более предпочтительно больше чем приблизительно 95%, наиболее предпочтительно больше чем приблизительно 98%.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения, у которых заместители, выбранные для одного или нескольких символов, указанных здесь (т.е. К1, К2, К3, К4, Х-Υ и А), независимо выбраны так, чтобы быть любым индивидуальным заместителем или любой подгруппой заместителей, выбранных из полного списка, указываемого здесь.
Репрезентативные соединения настоящего изобретения, применимые для лечения злоупотребления алкоголем и аддикции, перечислены в приведенной ниже табл. 1. Дополнительные соединения настоящего изобретения, применимые для лечения злоупотребления алкоголем и аддикции, перечислены в табл. 3. В приведенных ниже табл. 1 и 2 столбец, озаглавленный стерео, указывает стереоконфигурацию у атома углерода гетероцикла, присоединенного у связи, обозначенной звездочкой. Когда не имеется никакого обозначения, соединение было получено в виде смеси соединений с разными стереоконфигурациями. Когда дано обозначение К или 8, стереоконфигурация основана на энантиомерно обога щенном исходном веществе.
Таблица1
Репрезентативные соединения формулы (I)
Н4 О п’ I II / (СНг)г-М—3-Ν
А Нг
ю Ν' © Стерео (СН2)а ΝΚ1 κ1 κ3
1 2-(2, 3- дигидробензо[1,4]диоксинил) сн2 ΝΗ Η Η
2 2-(бензо[1,3]диоксолил) сн2 ΝΗ Η Η
3 2-(3,4-дигидро-2Н- бензо[1,4]диоксепинил) сн2 ΝΗ Η Η
4 3-(2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 ΝΗ Η Η
5 2-(2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) К сн2 ΝΗ Η Η
6 2-(2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) сн2 ΝΗ метил метил
7 2-(2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) сн2 М(СН3) Η Η
8 2-(6-хлор-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 СНг ΝΗ Η Η
9 2-(б-фтор-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 ΝΗ Η Η
10 2-(хромания) сн2 ΝΗ Η Η
13 2- (5-фтор-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 ΝΗ Η Η
14 2-(7-хлор-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 ΝΗ Η Η'
- 4 015962
15 2- (6- хлорбензо[1,3]диоксолил) сн2 КН н н
16 2-(2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) СН2СН2 КН н н
18 2-(7-нитро-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 КН н я
19 2-(7-метил-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 КН н н
20 2- [5-клор-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 снг ΝΗ н н
24 2-(6-бром-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 КН н н
29 2-(6,7-дихлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 снг КН н н
30 2-(8-хлор-2,3- дидидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 ΝΗ Н н
33 2-(2,3-дигидронафто[2,3- Ь][1,4]диоксинил) 3 сн2 КН н н
35 2- (4- метилбензо[1,3]диоксолил) сн2 КН н н
Таблица 2 Дополнительные соединения, представленные для сравнения
ю № ® Стерео X ΝΚ14 к11 Е12
23 2-(5-метокси-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 5 сн2 КН н н
26 2- (6-метилкс1рбонил2/ 3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 ΝΗ н н
32 2-(б-метоксикарбонил-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 5 сн2 ΝΗ н н
34 2-(6-гидроксиме тил-2,3дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 ΝΗ н н
36 2-(7-амино-2,3- дигидробензо[1,4]диоксинил) 3 сн2 ΝΗ н н
Применяемый здесь термин галоген, если не оговорено особо, будет означать хлор, бром, фтор и иод.
Применяемый здесь термин алкил, если не оговорено особо, независимо от того, применяют ли его отдельно или как часть группы-заместителя, включает неразветвленные и разветвленные цепи. Например, алкильные радикалы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил и т.п. Если не оговорено особо, термин низший применительно к алкилу означает углеродную цепь из 1-4 атомов углерода.
Применяемый здесь термин алкокси, если не оговорено особо, будет означать кислородсодержащий простой эфирный радикал описанных выше алкильных групп с неразветвленной или разветвленной цепью. Например, метокси, этокси, н-пропокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-гексилокси и т. п.
Применяемое здесь обозначение * будет означать присутствие стереогенного центра.
Когда конкретная группа является замещенной (например, алкил, арил и т.д.), такая группа может иметь один или несколько заместителей, предпочтительно от одного до пяти заместителей, более пред
- 5 015962 почтительно от одного до трех заместителей, наиболее предпочтительно от одного до двух заместителей, независимо выбранных из списка заместителей.
Со ссылкой на заместители термин независимо означает, что когда возможным является присутствие более чем одного такого заместителя, такие заместители могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.
При применении стандартной номенклатуры на всем протяжении данного описания концевая часть указанной боковой цепи описывается первой с последующим описанием соседней функциональной группы по направлению к месту присоединения. Так, например, заместитель фенил-алкил-аминокарбонил-алкил относится к группе формулы
Аббревиатуры, применяемые в описании, в частности в схемах и примерах, являются следующими: ОСС = дициклогексилкарбодиимид,
ОСЕ = дихлорэтан,
ЭСМ = дихлорметан,
ΌΙΡΕΆ или ЭГЕА = диизопропилэтиламин,
ДМФА = Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО = диметилсульфоксид,
ЕЭС = этилкарбодиимид,
Εΐ3Ν или ТЕА = триэтиламин,
ЕьО = диэтиловый простой эфир,
ЕА или ЕЮАс = этилацетат,
ЕЮН = этанол,
ΙΡΑ = 2-пропанол,
Нер! = гептан,
НОВТ = 1-гидроксибензотриазол,
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография,
ЬАН = литийалюминийгидрид,
М или МеОН = метанол,
ЯМР = ядерный магнитный резонанс,
Ρά-С = катализатор палладий-на-угле,
ВЭЖХ ОФ = высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой,
ВТ или Ц = комнатная температура,
ТЕА = триэтиламин,
ТЕА = трифторуксусная кислота,
ТГФ = тетрагидрофуран,
ТСХ = тонкослойная хроматография.
Когда соединения согласно данному изобретению имеют по меньшей мере один хиральный центр, они могут соответственно существовать в виде энантиомеров. Когда соединения обладают двумя или более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Должно быть понятно, что такие изомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, некоторые из кристаллических форм соединений могут существовать в виде полиморфов, и предполагается, что как таковые они включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и также предполагается, что такие сольваты включены в объем настоящего изобретения.
Для применения в медицине соли соединений данного изобретения относятся к нетоксичным фармацевтически приемлемым солям. Однако другие соли могут быть применимыми при получении соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают кислотно-аддитивные соли, которые можно, например, получить смешиванием раствора соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористо-водородная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, когда соединения изобретения имеют кислотную часть, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например соли четвертичного аммония. Таким образом, репрезентативные фармацевтически приемлемые соли включают следующие соли:
ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, кальций эдетат, камсилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробро
- 6 015962 мид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, аммониевую соль Νметилглюкамина, олеат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат.
Репрезентативные кислоты и основания, которые можно применять при получении фармацевтически приемлемых солей, включают следующие:
кислоты, включающие уксусную кислоту, 2,2-дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4-ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфорсульфоновую кислоту, (+)-(18)-камфор-10-сульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроновую кислоту, каприловую кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, додецилсерную кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизовую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Ό-глюконовую кислоту, Ό-глюкуроновую кислоту, Ьглутаминовую кислоту, α-оксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-ЭЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (+)-ЭЬ-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2-нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памоевую кислоту, фосфорную кислоту, Ь-пироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и ундециленовую кислоту, и основания, включающие аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, деанол, диэтаноламин, диэтиламин, 2-(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ь-лизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Соединения формулы (I) можно получить согласно способу, указанному на схеме 1.
Соответственно этому подходящим образом замещенное соединение формулы (X), известное соединение или соединение, полученное известными методами, подвергают взаимодействию с сульфамидом, известным соединением, предпочтительно, когда сульфамид присутствует в количестве в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 5 экв., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диоксан и т.п., предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, более предпочтительно приблизительно при температуре флегмы, получая при этом соответствующее соединение формулы (1а).
В альтернативном случае подходящим образом замещенное соединение формулы (X), известное соединение или соединение, полученное известными методами, подвергают взаимодействию с подходящим образом замещенным соединением формулы (XI), известным соединением или соединением, полученным известными методами, в присутствии основания, такого как ТЕА, ΌΙΡΕΑ, пиридин и т.п., в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО и т.п., получая при этом соответствующее соединение формулы (I).
Соединения формулы (X), где представляет собой , можно получить согласно способу, указанному на схеме 2.
- 7 015962
Схема 2
Соответственно этому подходящим образом замещенное соединение формулы (XII), известное соединение или соединение, полученное известным методом (например, как описано на приведенной выше схеме 2), подвергают взаимодействию с ΝΗ4ΟΗ, известным соединением необязательно в органическом растворителе, таком как ацетонитрил и т. п., получая при этом соответствующее соединение формулы (XIII).
Соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с подходящим образом выбранным восстанавливающим агентом, таким как ЬЛН и т.п., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый простой эфир и т.п., получая при этом соответствующее соединение формулы (Ха).
, можно получить согласно спосоСоединения формулы (X), где © выбрано из бу, указанному на схеме 3.
Согласно этому подходящим образом замещенное соединение формулы (XIV), известное соединение или соединение, полученное известными методами, подвергают взаимодействию с ΝΗ4ΟΗ в присутствии средства сочетания, такого как ОСС и т.п., необязательно в органическом растворителе, таком как ацетонитрил и т.п., получая при этом соответствующее соединение формулы (XV).
Соединение формулы (XV) подвергают взаимодействию с подходящим образом выбранным восстанавливающим агентом, таким как ЬЛН и т.п., в органическом растворителе, таком как ТГФ, диэтиловый простой эфир и т.п., получая при этом соответствующее соединение формулы (КЬ).
(Ф) (п6)
Соединения формулы (X), где +=+ выбран из гласно способу, указанному на схеме 4.
и где а равно 2, можно получить со-
Соответственно этому подходящим образом замещенное соединение формулы (XVI), где I1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как Вг, С1, I, тозил, мезил, трифлил (трифторметилсульфонил) и т.п., известное соединение или соединение, полученное известными методами (например, активацией соответствующего соединения, у которого I1 представляет собой ОН), подвергают взаимодействию с цианидом, таким как цианид калия, цианид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как ДМСО, ДМФА, ТГФ и т.п., получая при этом соответствующее соединение формулы (XVII).
Соединение формулы (XVII) восстанавливают согласно известным методам, например взаимодействием с подходящим восстанавливающим агентом, таким как ЬЛН, боран и т.п., получая при этом соответствующее соединение формулы (Хс).
- 8 015962
Соединения формулы (X), где
согласно способу, указанному на схеме 5.
выбран из
и где а равно 1, можно получить
Схема 5
Соответственно этому подходящим образом замещенное соединение формулы (XVIII), известное соединение или соединение, полученное известными методами, активируют согласно известному методу, получая при этом соответствующее соединение формулы (XIX), где I2 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как тозилат, С1, Вг, I, мезилат, трифлат и т.п.
Соединение формулы (XIX) подвергают взаимодействию с фталимидной солью, такой как фталимид калия, фталимид натрия и т.п., в органическом растворителе, таком как ДМФА, ДМСО, ацетонитрил и т.п., предпочтительно при повышенной температуре в диапазоне от 50 до приблизительно 200°С, более предпочтительно приблизительно при температуре флегмы, получая при этом соответствующее соединение формулы (XX).
Соединение формулы (XX) подвергают взаимодействию с Ν2Η4, известным соединением, в органическом растворителе, таком как этанол, метанол и тому подобное, предпочтительно, при повышенной температуре в диапазоне от приблизительно 50°С до приблизительно 100°С, более предпочтительно, приблизительно при температуре флегмы и тому подобное, получая при этом соответствующее соединение формулы 1X4).
Специалисту в данной области должно быть очевидно, что соединения формулы (X), где ® выбран
ИЗ
можно подобным образом получить согласно известным методам или, например, согласно способам, указанным в приведенных выше схемах 2-5, выбором и заменой соответствующих бензоконденсированных соединений нафтилконденсированными соединениями.
Специалисту в данной области далее будет очевидно, что когда требуется индивидуальный энантиомер (или смесь энантиомеров, которая обогащена одним энантиомером) соединения формулы (X), можно применять указанные выше способы, описываемые в схемах 1-5, заменой подходящего исходного соединения соответствующим индивидуальным энантиомером (или смесью энантиомеров, которая обогащена одним энантиомером).
Специалисту в данной области будет очевидно, что когда стадию реакции настоящего изобретения можно проводить в различных растворителях или системах растворителей, указанную стадию реакции можно также проводить в смеси подходящих растворителей или систем растворителей.
Когда способы получения соединений согласно изобретению дают смесь стереоизомеров, эти изомеры можно разделить общепринятыми методиками, такими как препаративная хроматография. Соеди
- 9 015962 нения можно получить в рацемической форме, или индивидуальные энантиомеры можно получить либо энантиоспецифическим синтезом, либо разделением. Соединения можно, например, разделить на их энантиомерные компоненты стандартными методиками, такими как образование диастереомерных пар образованием соли с оптически активной кислотой, такой как (-)-ди-п-толуоил-Э-винная кислота и/или (+)-ди-п-толуоил-Ь-винная кислота, с последующей фракционной кристаллизацией и регенерацией свободного основания. Соединения можно также разделить образованием диастереомерных сложных эфиров или амидов с последующим хроматографическим разделением и удалением хирального вспомогательного вещества. В альтернативном случае соединения можно разделить с применением хиральной колонки ВЭЖХ.
В процессе получения соединений настоящего изобретения любым из способов может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы у любой из рассматриваемых молекул. Этого можно достичь при помощи общепринятых защитных групп, таких как защитные группы, описанные в РгоЮсОгс Сгоирк ίη Отдашс Сйетщру, еб. 1.Р.У. МсОт1с, Р1епит Ргскк, 1973 и Т.У. Сгсспс & Р.С.М. ХУиК РгоЮсОгс Сгоирк ίη Отдашс 8уп1йск18, Ιοίιη ХУПсу & 8опк, 1991. Защитные группы можно удалить на пригодной последующей стадии с применением методов, известных в данной области.
Способ лечения злоупотребления алкоголем и/или аддикции, описанный в настоящем изобретении, можно также проводить с применением фармацевтической композиции, включающей любое из описываемых здесь соединений и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтическая композиция может содержать между приблизительно 0,1 и 1000 мг, предпочтительно приблизительно 50-500 мг соединения и может быть преобразована в любую форму, подходящую для выбранного метода введения. Носители включают необходимые и инертные фармацевтические эксципиенты, включающие, но не ограничивающиеся перечисленным, связывающие вещества, суспендирующие агенты, смазывающие вещества, корригенты, подслащивающие вещества, консерванты, красители и покрытия. Композиции, подходящие для перорального введения, включают твердые формы, такие как пилюли, таблетки, мелкие капсулы, капсулы (причем каждая такая форма включает препараты с немедленным высвобождением, регулируемым во времени высвобождением и стойко поддерживаемым высвобождением), гранулы и порошки, и жидкие формы, такие как растворы, сиропы, эликсиры, эмульсии и суспензии. Формы, применимые для парентерального введения, включают стерильные растворы, эмульсии и суспензии.
Соединения настоящего изобретения можно вводить преимущественно в виде разовой суточной дозы или общую суточную дозу можно вводить в виде разделенных доз два, три или четыре раза в день. Кроме того, соединения настоящего изобретения можно вводить в интраназальной форме посредством местного применения подходящих интраназальных устройств или посредством трансдермальных кожных пластырей, хорошо известных среднему специалисту в данной области. При введении в форме системы для трансдермальной доставки введение дозы будет, конечно, непрерывным, а не прерывистым на всем протяжении схемы приема лекарственного средства.
Например, для орального введения в форме таблетки или капсулы активный лекарственный компонент можно комбинировать с оральным, нетоксичным фармацевтически приемлемым инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. Кроме того, когда желательно или необходимо, в смесь можно также включить подходящие связывающие вещества; смазывающие вещества, дезинтегрирующие агенты и окрашивающие агенты. Подходящие связывающие вещества включают, без ограничения, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза или β-лактоза, кукурузные подслащивающие вещества, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, трагакант или олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Дезинтеграторы включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и т. п.
Жидкие формы содержат включающие подходящие корригенты ароматизирующие суспендирующие или диспергирующие агенты, такие как синтетические и природные камеди, например трагакант, аравийская камедь, метилцеллюлоза и т. п. Для парентерального введения желательными являются стерильные суспензии и растворы. Изотонические препараты, которые обычно содержат подходящие консерванты, применяют, когда желательным является внутривенное введение.
Соединения данного изобретения можно вводить в любой из вышеуказанных композиций и согласно схемам приема лекарственного средства, установленным в данной области, всегда, когда требуется лечение злоупотребления алкоголем и/или аддикции.
Суточная доза продуктов может варьировать на протяжении широкого диапазона от 0,01 до 150 мг/кг для взрослого человека в день. Для орального введения композиции предпочтительно предоставляют в форме таблеток, содержащих 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 и 1000 мг активного ингредиента для симптоматической регулировки дозы для подвергаемого лечению пациента. Эффективное количество лекарственного средства обычно доставляют в организм при уровне дозы от приблизительно 0,1 до приблизительно 1500 мг/кг массы тела в день. Предпочтительно диапазон составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100,0 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно от приблизительно 0,5 до приблизительно 50 мг/кг массы тела в день, наиболее предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 25,0 мг/кг массы тела в день. Соединения
- 10 015962 можно вводить по схеме введения 1-4 раза в день.
Оптимальные дозы, которые нужно ввести, может легко определить специалист в данной области, они будут варьировать в зависимости от конкретного применяемого соединения, способа введения; активности препарата и успеха в улучшении патологического состояния. Кроме того, факторы, связанные с конкретным, подвергаемым лечению пациентом и включающие возраст, массу, диету пациента и время введения, могут привести к необходимости регулировки доз.
Специалист в данной области должен знать, что испытания ίη νίνο и ίη νίΐτο с применением подходящих, известных и обычно приемлемых клеточных и/или животных моделей предсказывают способность испытуемого соединения лечить или предотвращать данное нарушение.
Специалист в данной области далее должен понимать, что клинические испытания с участием человека, включающие сначала испытания на диапазон и эффективность доз для здоровых пациентов и/или пациентов, страдающих данным нарушением, можно выполнять согласно методам, хорошо известным в клинических и медицинских областях.
Нижеследующие примеры предложены для облегчения понимания изобретения и не предназначены и не должны истолковываться как ограничение любым путем изобретения, изложенного в формуле изобретения, которая приведена ниже.
Пример 1. ((3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-3-ил]метил)сульфамид (соединение № 3).
Катехин (5,09 г, 46,2 ммоль) и карбонат калия смешивают в ацетонитриле и нагревают при температуре рефлюкса в течение 1 ч. Добавляют 2-хлорметил-3-хлор-1-пропен (5,78 г, 46,2 ммоль) и проведение реакции продолжают при температуре рефлюкса в течение 24 ч. Раствор охлаждают до комнатной температуры и фильтруют. Фильтрат упаривают и остаток разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х). Объединенный органический раствор сушат над Мд§04 и концентрируют. Хроматография (2% этиловый простой эфир в гексане) дает 3-метилен-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин в виде бесцветного масла.
МС (Ε8Ι): 163,2 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, ССС1;) δ: 6,94 (м, 4Н), 5,07 (с, 2Н), 4,76 (с, 4Н).
3-Метилен-3,4-дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин (5,00 г, 30,8 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (100 мл). При 0°С добавляют комплекс боран-ТГФ (1,0М в ТГФ, 10,3 мл). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 5 ч. Добавляют аминосульфоновую кислоту (6,97 г, 61,6 ммоль). Реакционную смесь нагревают при температуре рефлюкса на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют водный гидроксид натрия (3,0М, 100 мл). Раствор экстрагируют этилацетатом (3х100 мл). Объединенный органический раствор сушат над Мд§04. Раствор концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (2-8% метанол в дихлорметане), получая при этом ((3,4дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-3-ил)метил)амин в виде бесцветного масла.
МС (Ε8Ι): 180,1 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ: 6,92 (м, 4Н), 4,21 (м, 2Н), 4,07 (м, 2Н), 3,33 (ушир., 2Н), 3,16 (д, 1=4 Гц, 1Н), 2,72 (д, 1=4 Гц, 1Н), 2,30 (м, 1Н).
((3,4-Дигидро-2Н-бензо[Ь][1,4]диоксепин-3-ил]метил)амин (2,90 г, 16,2 ммоль) и сульфамид (3,11 г, 32,4 ммоль) смешивают в сухом диоксане (60 мл) и нагревают при температуре рефлюкса на протяжении ночи. Добавляют хлороформ и осадок удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют в вакууме и очищают хроматографией (2-8% ацетон в дихлорметане), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества.
МС 258,8 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 6,92 (м, 4Н), 6,71 (ушир., 1Н), 6,59 (ушир., 2Н), 4,19 (м, 2Н), 4,04 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,39 (м, 1Н).
Пример 2. N-(2,3-Дигидробензо [1,4] диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 1).
Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметиламин (4,4 г, 26 ммоль) и сульфамид (5,1 г, 53 ммоль) смешивают в 1,4-диоксане (100 мл) и нагревают при температуре рефлюкса в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и небольшое количество твердого вещества отделяют фильтрованием и удаляют. Фильтрат упаривают в вакууме и остаток очищают с применением колоночной флэш-хроматографии (ОСМ:метанол - 10:1), получая при этом белое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из ОСМ, получая при этом указанное в заголовке соединение
- 11 015962 в виде белого твердого вещества. Т. пл.: 97,5-98,5°С. Элементный анализ:
Вычисл.: С, 44,25; Н, 4,95; Ν, 11,47; 8, 13,13.
Найдено: С, 44,28; Н, 4,66; Ν, 11,21; 8, 13,15.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 6,85 (м, 4Н), 6,68 (ушир.с, 3Н, ΝΗ), 4,28 (м, 2Н), 3,97 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 3,10 (м, 1Н).
Пример 3. (Бензо[1,3]диоксол-2-илметил)сульфамид (соединение № 2).
Катехин (10,26 г, 93,2 ммоль), метоксид натрия (25 мас.% в метаноле, 40,3 г, 186 ммоль) и метилдихлорацетат (13,3 г, 93,2 ммоль) смешивают в сухом метаноле (100 мл). Раствор нагревают при температуре рефлюкса на протяжении ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, подкисляют добавлением концентрированной хлористо-водородной кислоты и затем объем ее уменьшают в вакууме приблизительно до 50 мл. Добавляют воду и смесь экстрагируют диэтиловым простым эфиром (3x100 мл). Объединенный органический раствор сушат Мд8О4, концентрируют до получения коричневого твердого вещества и хроматографируют (2% этилацетат в гексане), получая при этом метиловый эфир бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (Ε8Ι): 195,10 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, СБСЕ) δ: 6,89 (ушир., 4Н), 6,29 (с, 1Н), 4,34 (кв, 1=7 Гц, 2Н), 1,33 (т, 1=7 Гц, 3Н).
К метиловому эфиру бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (7,21 г, 40,0 ммоль) добавляют гидроксид аммония (29% в воде, 10 мл) и достаточное количество ацетонитрила для получения гомогенной смеси (~5 мл). Раствор перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и затем добавляют дистиллированную воду. Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты, осажденный в виде белого твердого вещества, собирают фильтрованием и применяют без дополнительной очистки.
МС (Ε8Ι): 160,00 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 7,99 (с, ушир., 1Н), 7,72 (с, ушир., 1Н), 6,94 (м, 2Н), 6,86 (м, 2Н), 6,30 (с, 1Н).
Амид бензо[1,3]диоксол-2-карбоновой кислоты (5,44 г, 32,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (ТГФ, 100 мл). К раствору при комнатной температуре медленно добавляют литийалюминийгидрид (БАН, 1М в ТГФ, 39,5 мл, 39,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Для разрушения избыточного БАН добавляют дистиллированную воду. Добавляют водный гидроксид натрия (3,0М, 100 мл) и раствор экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Объединенный органический раствор промывают водой и сушат над Мд8О4. Растворитель выпаривают, получая при этом Сбензо[1,3]диоксол-2-илметиламин в виде бесцветного масла.
МС (Ε8Ι): 152,1 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 6,87 (м, 4Н), 6,09 (т, 1=4 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=4 Гц, 2Н).
С-Бензо[1,3]диоксол-2-илметиламин (2,94 г, 19,4 ммоль) и сульфамид (3,74 г, 38,9 ммоль) смешивают в сухом диоксане (50 мл) и раствор нагревают при температуре рефлюкса на протяжении ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют (2-10% ацетон в дихлорметане), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
МС (Ε8Ι): 230,0 (М+Н+).
Ή ЯМР (300 МГц, СБС13) δ: 6,87 (м, 4Н), 6,25 (т, 1=4 Гц, 1Н), 4,79 (ушир., 1Н), 4,62 (ушир., 1Н), 3,64 (д, 1=4 Гц, 2Н).
Пример 4. (28)-(-)-№(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 4).
Катехин (13,2 г, 0,12 ммоль) и карбонат калия (16,6 г, 0,12 моль) перемешивают в ДМФА (250 мл) и добавляют (2К)-глицидилтозилат (22,8 г, 0,10 моль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ледяной водой (1 л) и экстрагируют диэтиловым эфиром (4 раза). Объединенный органический раствор промывают 3 раза 10% карбонатом калия, один раз водой, один раз насыщенным раствором соли и упаривают в вакууме, получая при этом белое твердое вещество, которое очищают колоночной флэш-хроматографией (БСМ: метанол - 50:1), получая при этом ((28)-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метанол в виде твер дого вещества.
Твердое вещество (13,3 г, 68 ммоль) растворяют в пиридине (85 мл), охлажденном до 0°С, добав
- 12 015962 ляют п-толуолсульфонилхлорид (13,0 г, 68 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (1л) и 1н. НС1 (1,2 л). Органический слой отделяют и промывают 2 раза 1н. НС1 (500 мл), 4 раза водой (150 мл), один раз насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и упаривают в вакууме, получая при этом белое твердое вещество, которое очищают колоночной флэш-хроматографией (гептан:ЕА - 2:1), получая при этом (28)-
2.3- дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
Белое твердое вещество смешивают с фталимидом калия (14,4 г; 7 8 ммоль) в ДМФ (250 мл) и нагревают при температуре рефлюкса в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в энергично перемешиваемую воду (1,5 л) и перемешивают 30 мин. Белое твердое вещество отделяют фильтрованием и твердое вещество промывают несколько раз водой, 2% ΝαΟΗ и снова водой и оставляют для сушки на воздухе, получая при этом (28)-2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)изоиндол-
1.3- дион в виде белого порошкообразного твердого вещества.
Порошкообразное белое твердое вещество смешивают с гидразином (2,75 г, 86 ммоль) в ЕЮН (225 мл) и нагревают при температуре рефлюкса в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и добавляют 1н. НС1 до рН 1,0 и перемешивают в течение 15 мин. Белое твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают свежим ЕЮН (твердое вещество удаляют) и фильтрат упаривают в вакууме до получения твердого вещества, которое распределяют между диэтиловым простым эфиром и разбавленным водным №ЮН. Раствор в диэтиловом эфире сушат (Να28Ο4) и упаривают в вакууме, получая при этом светло-желтое масло. Масло очищают колоночной флэш-хроматографией (ЭСМ:МеОН - 10:1), получая при этом масло. Часть масла (4,82 г, 29 ммоль) в 2-пропаноле (250 мл) обрабатывают 1н. НС1 (30 мл) и нагревают на паровой бане до достижения гомогенности и затем дают ему возможность охладиться до комнатной температуры. Спустя 3 ч смесь охлаждают льдом в течение 2 ч. Белое хлопьевидное твердое вещество (соответствующая соль НС1 (28)-С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина) отделяют фильтрованием и затем снова перекристаллизовывают из 2-пропанола, получая при этом белое твердое вещество.
[а]о = -69,6 (с=1,06, ЕЮН).
Белое твердое вещество распределяют между ЭСМ и разбавленным №ОН и слой ЭСМ сушат (Να28Ο4) и упаривают в вакууме, получая при этом (28)-С-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил) метиламин в виде масла.
[а]о=-57,8 (с=1,40, СНС13).
Масло (2,1 г, 12,7 ммоль) и сульфамид (2,44 г, 25,4 ммоль) нагревают при температуре рефлюкса в диоксане (75 мл) в течение 2 ч и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (ЭСММеОН. 10:1), получая при этом белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из ЭСМ. получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.
Т. пл. 102-103°С.
[а]о = -45,1° (с=1,05, М).
Ή ЯМР (ДМСО-Б6) δ: 6,86 (м, 4Н), 6,81 (ушир. с, 3Н, ΝΉ), 4,3 (м, 2Н), 3,97 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 1=5,5, 13,7 Гц, 1Н), 3,10 (дд, 1=6,9, 13,7 Гц, 1Н).
Элементный анализ:
Вычисл.: С, 44,25; Н, 4,95; Ν, 11,47; 8, 13,13.
Найдено: С, 44,20; Н, 4,69; Ν, 11,40; 8, 13,22.
Пример 5. №(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)-№,№-диметилсульфамид (соединение № 6).
Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (8,25 г, 5,0 ммоль) и триэтиламин (1,52 г, 15 ммоль) смешивают в ДМФ (10 мл) охлаждают на ледяной бане, когда добавляли диметилсульфамоилхлорид (1,44 г, 10 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 3 ч с продолжением охлаждения. Реакционную смесь распределяют между этилацетатом и водой и раствор в этилацетате промывают насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и упаривают в вакууме, получая при этом масло. Масло очищают с применением колоночной флэш-хроматографии (этилацетат:гептан - 1:1), получая при этом белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают (этилацетат/гексан), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого хлопьевидного твердого вещества.
Т. пл. 76-78°С.
МС 273 (МН+).
Элементный анализ:
Вычисл.: С, 48,52; Н, 5,92; Ν, 10,29; 8, 11,78.
Найдено: С, 48,63; Н, 5,62; Ν, 10,20; 8, 11,90.
- 13 015962
Ή ЯМР (СОС13) δ: 6,87 (м, 4Н), 4,59 (ушир. м, 1Н, ΝΗ), 4,35 (м, 1Н), 4,27 (дд, 1=2,3, 11,4 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=7,0, 11,4 Гц, 1Н), 3,36 (м, 2Н), 2,82 (с, 6Н).
Пример 6. N-(2,3-Дигидробензо [1,4]диоксин-2-илметил)-№метилсульфамид (соединение № 7).
Рацемический 2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметиламин (825 мг, 5 ммоль) растворяют в этилформиате (15 мл), раствор нагревают при температуре рефлюкса в течение 30 мин и упаривают в вакууме, получая при этом №(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)формамид в виде масла.
Масло в диэтиловом эфире (25 мл) обрабатывают 1М ЬАН в ТГФ (9,0 мл, 9,0 ммоль) при 0°С и перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и гасят водой (0,50 мл) с последующим гашением 3н. ΝαΟΗ (0,50 мл) и водой (0,50 мл). Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием и фильтрат упаривают в вакууме, получая при этом остаток, который распределяют между 1н. НС1 и диэтиловым эфиром. Водную фазу делают основной 1н. ΝαΟΗ и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушат (Мд8О4) и упаривают в вакууме, получая при этом (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин2-илметил)метиламин в виде масла.
МС 180 (МН+).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 6,85 (м, 4Н), 4,30 (м, 2Н), 4,02 (дд, 1=7,9, 11,6 Гц, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,50 (с, 3Н).
Масло (380 мг, 2,1 ммоль) и сульфамид (820 мг, 8,5 ммоль) смешивают в диоксане (15 мл), смесь нагревают при температуре рефлюкса в течение 1,5 ч и упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный остаток. Остаток очищают колоночной хроматографией (зтилацетат/гептан, 1:1) и образовавшееся твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 97-98°С.
МС 257 (М-1).
Элементный анализ:
Вычисл.: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41.
Найдено: С, 46,48; Н, 5,65; Ν, 10,90; 8, 12,07.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 6,86 (м, 4Н), 4,52 (ушир. с, 2Н), 4,46 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,51 (дд, 1=6,7, 14,9 Гц, 1Н), 3,40 (дд, 1=5,9, 14,9 Гц, 1Н), 2,99 (с, 3Н).
Пример 7. (28)-(-)-№(6-Хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 8).
По методике, описанной в приведенном выше примере 4, 4-хлоркатехин подвергают реакции, получая при этом смесь (28)-С-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламина и (28)-С-(6-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламин (отношение изомеров 6-хлор:7-хлор по данным ОФ ВЭЖХ приблизительно 3:1).
Смесь растворяют в 2-пропаноле (100 мл) и добавляют 1н. НС1 в диэтиловом эфире до достижения рН 1,0. Гидрохлоридную соль, которая осаждается, отделяют фильтрованием (2,65 г) и перекристаллизовывают из смеси метанол/ΙΡΑ, получая при этом белые кристаллы. Белые кристаллы распределяют между ЭСМ и разбавленным ΝαΟΗ. Слой ЭСМ сушат и упаривают в вакууме, получая при этом очищенный (28)-С-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламин в виде масла.
[а]с=-67,8 (с=1,51, СНС13).
Масло (7,75 ммоль) и сульфамид (1,50 г, 15,5 ммоль) смешивают в диоксане (50 мл) и нагревают при температуре рефлюкса в течение 2,0 ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме, получая при этом твердое вещество. Продукт очищают при помощи колоночной флэшхроматографии с применением смеси ЭСМ/метанол, 20:1, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
МС 277 (М-1).
[а]с=-59,9° (с=1,11, М).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 6,90 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,76 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 4,40 (м, 1Н), 4,29 (дд, 1=2,4, 11,5 Гц, 1Н), 4,05 (дд, 1=7,1, 11,5 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н).
Элементный анализ:
Вычисл.: С, 38,78; Н, 3,98; Ν, 10,05.
Найдено: С, 38,80; Н, 3,67; Ν, 9,99.
Фильтраты кристаллизованной гидрохлоридной соли (28)-С-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин
- 14 015962
2-ил)метиламина, полученные, как указано выше, отделяют (отношение изомеров 6-хлор:7-хлор приблизительно 1:1) и упаривают в вакууме, получая при этом твердое вещество, которое распределяют между ЭСМ (200 мл) и разбавленным ΝαΟΗ (0,5М, 50 мл). Раствор в ЭСМ промывают один раз насыщенным раствором соли, сушат (Ыа28О4) и упаривают в вакууме, получая при этом масло, которое очищают при помощи ВЭЖХ с обращенной фазой (10-50% ΑСN с 0,16% ТРА в воде с 0,20% ТРА), получая при этом (28)-С-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)метиламин в виде остатка.
Остаток смешивают с сульфамидом (0,90 г, 9,4 ммоль) в диоксане (25 мл) и нагревают при температуре рефлюкса в течение 2,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и упаривают в вакууме, получая при этом масло. Масло очищают колоночной флэш-хроматографией с применением смеси ЭСМ/метанол 10:1, получая при этом (28)-(-)-Ы-(7-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид в виде белого твердого вещества.
МС 277 (М-1).
Ή ЯМР (СПС13/СП3ОЭ) δ: 6,88 (д, 1=0,7 Гц, 1Н), 6,81 (м, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,30 (дд, 1=2,3, 11,6 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 1=7,0, 11,6 Гц, 1 Н), 3,38 (м, 2Н).
Пример 8. Хроман-2-илметилсульфамид (соединение № 10).
Хроман-2-карбоновую кислоту (4,5 г, 25 ммоль) и НОВТ (3,86 г, 25 ммоль) смешивают в ЭСМ (40 мл) и ДМФА (10 мл). При комнатной температуре добавляют диметиламинопропилэтилкарбодиимид (ЕЭС, 4,84 г, 25 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. Добавляют гидроксид аммония (2,26 мл, 33,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ (50 мл) и водой (50 мл) и рН смеси регулируют до приблизительно рН 3,0 1н. НС1. Фазу ЭСМ отделяют и водную фазу экстрагируют ЭСМ. Объединенные фазы ЭСМ сушат (Ыа28О4) и упаривают в вакууме, получая при этом масло, которое очищают колоночной флэш-хроматографией (этилацетат), получая при этом масло.
Масло (5,35 г, 30 ммоль) в ТГФ (90 мл) перемешивают, когда добавляют 1М ЬАН в ТГФ (36 мл, 36 ммоль), и реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь гасят водой, перемешивают в течение 2 ч, раствор декантируют, сушат (Ыа28О4) и упаривают в вакууме, получая при этом С-хроман-2-илметиламин в виде масла.
Полученный в виде масла амин (1,63 г, 10 ммоль) и сульфамид (1,92 г, 20 ммоль) смешивают в диоксане (50 мл) и доводят до температуры рефлюкса в течение 2 ч. Раствор охлаждают и упаривают в вакууме, получая при этом масло, которое очищают посредством колоночной хроматографии (ЭСМ:метанол, 10:1), получая при этом белое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая при этом хроман-2-илметилсульфамид в виде белого твердого вещества.
Т. пл. 100-101°С.
МС 241 (М-1).
Элементный анализ:
Вычисл.: С, 49,57; Н, 5,82; Ν, 11,56; 8, 13,23.
Найдено: С, 49,57; Н, 5,80; Ν, 11,75; 8, 13,33.
Пример 9. 2-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этилсульфамид (соединение № 16).
Цианид калия (2,05 г, 31,5 ммоль) добавляют к 2-бромметил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксину) (6,87 г, 30 ммоль) в ДМСО (90 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Реакционную смесь затем разбавляют водой (250 мл) и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт в диэтиловом эфире промывают водой, затем дважды промывают насыщенным раствором соли, сушат (Να28Ο.·ι) и упаривают в вакууме, получая при этом 2-цианометил-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксин) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СЭС13) δ 6,89 (м, 4Н), 4,50 (м, 1Н), 4,31 (дд, 1=2,3, 11,5 Гц, 1Н), 4,08 (дд, 1=6,2, 11,6 Гц, 1Н), 2,78 (д, 1=6,1, Гц, 2Н).
2-Цианометил-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин) растворяют в ТГФ (50 мл) и добавляют 1М ВН3 в ТГФ (80 мл, 80 ммоль) и реакционную смесь нагревают при температуре рефлюкса в течение 5 ч, затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. При охлаждении на ледяной бане добавляют 2н. НС1 до достижения рН 1,0. Реакционную смесь затем перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и упаривают в вакууме, получая при этом масло. Масло распределяют между 3н. ΝαΟΗ и диэтиловым эфиром и раствор в диэтиловом эфире промывают насыщенным раствором соли,
- 15 015962 сушат (№ь8О4) и упаривают в вакууме, получая при этом неочищенный 2-(2,3-дигидробензо [1,4] диоксин-2-ил)этиламин.
МС (М+Н)+ 180.
Неочищенный 2-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-ил)этиламин в диоксане (100 мл) смешивают с сульфамидом (3,0 г, 31 ммоль) и нагревают при температуре рефлюкса в течение 2 ч. Раствор охлаждают и упаривают в вакууме с получением оранжевого твердого вещества, которое очищают колоночной хроматографией (ЭСММсОН - 10:1), получая при этом белое твердое вещество. Твердое вещество перекристаллизовывают из ЭСМ. получая при этом указанное в заголовке соединение в виде твердого вещества.
МС (М-1) 257.
Т. пл. 101-103°С (с поправкой).
'|| ЯМР (СЭС13): δ 6,86 (м, 4Н), 4,70 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,30 (м, 2Н), 3,94 (дд, 1=7,4, 11,3 Гц, 1Н), 3,43 (дд, 1=6,4, 12,9 Гц, 2Н), 1,94 (дд, 1=6,5, 12,9, 2Н).
Элементный анализ:
Вычисл.: С, 46,48; Н, 5,60; Ν, 10,81; 8, 12,41.
Найдено: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41.
Пример 10. (28)-(-)-№(6,7-Дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 29).
4,5-Дихлоркатехин (8,6 г, 48 ммоль) и карбонат калия (6,64 г, 48 ммоль) перемешивают в ДМФА (200 мл). Добавляют (2В)-глицидилтозилат (9,12 г, 40 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем разбавляют ледяной водой (600 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (4 раза). Объединенный органический раствор промывают 3 раза 10% карбонатом калия, два раза насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и упаривают в вакууме, получая при этом вязкое масло (28)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанола.
(28)-2-(6,7-Дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)метанол в виде масла (6,4 г, 27 ммоль) растворяют в пиридине (50 мл), охлажденном до 0°С. Затем добавляют п-толуолсульфонилхлорид (5,2 г, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром и 1н. НС1 (750 мл) и органический слой отделяют и промывают 2 раза 1н. НС1 (250 мл), один раз водой (150 мл), два раза насыщенным раствором соли, сушат (Мд8О4) и упаривают в вакууме, получая при этом (28)-6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 4,2 (м, 3Н), 4,03 (дд, 1=6,3, 11,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, 3Н).
(28)-6,7-Дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)-2-илметиловый эфир толуол-4-сульфоновой кислоты (8,0 г, 20,5 ммоль) смешивают с фталимидом калия (6,1 г, 33 ммоль) в ДМФА (75 мл) и нагревают при температуре рефлюкса в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и выливают в энергично перемешиваемую воду (0,5 л) и затем перемешивают 30 мин. Белое твердое вещество отделяют фильтрованием и твердое вещество промывают несколько раз водой, 2% №1ОН и снова водой и затем оставляют для сушки на воздухе, получая при этом (28)-2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин)-2илметил)изоиндол-1,3-дион (6,0 г, 80%) в виде белого порошковидного твердого вещества.
Белое порошковидное твердое вещество смешивают с гидразином (1,06 г, 33 ммоль) в Е1ОН (80 мл) и нагревают при температуре рефлюкса в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 1н. НС1 для регулирования рН реакционной смеси до рН 1,0 и реакционную смесь затем перемешивают в течение 15 мин. Белое твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают свежим Е1ОН (твердое вещество удаляют) и фильтрат упаривают в вакууме до получения твердого вещества, которое распределяют между диэтиловым эфиром и разбавленным водным №1ОН. Раствор в диэтиловом эфире сушат (№ь8О4) и упаривают в вакууме, получая при этом (28)-2-аминометил-(6,7-дихлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин) в виде вязкого масла.
'|| ЯМР (СЭС13): δ 6,98 (с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 4,25 (дд, 1=2,0, 11,2 Гц, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 4,0 (м, 1Н), 2,97 (д, 1=5,5 Гц, 2Н).
Часть масла (3,8 г, 16 ммоль) и сульфамид (3,1 г, 32,4 ммоль) в диоксане (100 мл) нагревают при температуре рефлюкса в течение 2 ч и сырой продукт очищают колоночной флэш-хроматографией (ЭСМ:МеОН, 20:1), получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого кристаллического твердого вещества.
МС [М-Н]- 311,0.
Т. пл. 119-121°С.
- 16 015962 [α]ο = -53,4° (с=1,17, М).
1Н ЯМР (ДМСО-а6): δ 7,22 (с, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 6,91 (ушир. с, 1Н), 6,68 (ушир. с, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 4,05 (дд, 1=6,5, 11,5 Гц, 1Н), 3,15 (м, 2Н).
Элементный анализ:
Вычисл.: С, 34,52; Н, 3,22; Ν, 8,95; С1, 22,64; 8, 10,24.
Найдено: С, 34,64; Н, 2,68; Ν, 8,87; С1, 22,94; 8, 10,35.
Пример 12. (28)-(-)-№(7-Метил-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид (соединение № 19).
Указанное в заголовке соединение получают согласно методике, описанной выше в примере 4, исходя из 4-метилкатехина, в виде белого твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
МС [М-Н]- 257.
Ή ЯМР (СБС13): δ 6,76 (м, 1Н), 6,66 (м, 2Н), 4,80 (м, 1Н), 4,57 (ушир. с, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 4,03 (дд, 1=6,9, 11,4 Гц, 1Н), 3,45 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н).
Элементный анализ:
Вычисл.: С, 46,50; Н, 5,46; Ν, 10,85; 8, 12,41.
Найдено: С, 46,65; Н, 5,60; Ν, 10,84; 8, 12,61.
Пример 13. Предпочитающие алкоголь крысы в модели ίη νίνο.
Взрослые самцы селективно выведенных предпочитающих алкоголь крыс (которые, как известно в данной области, являются пригодными для изучения действия испытуемых соединений на потребление алкоголя) делили на три группы для введения наполнителя и соединения № 8 (50 и 100 мг/кг, перорально). Крыс помещали по отдельности в проволочные клетки с ячейками при постоянной комнатной температуре 22±1°С и цикле свет-темнота 12:12 (8:00-20:00, темнота). Животным давали корм Ад^ау Рго1аЬ Ка1/Мои5с/Нат51сг 3000 £огти1а и воду ай НЬйит.
Потребление алкоголя определяли с применением стандартного метода выбора из двух бутылок. Животным сначала предоставляли свободный доступ к воде в градуированной трубке Рихтера в течение 2 дней. Затем у них был доступ только к раствору 10% (об./об.) этанола в течение 3 последовательных дней. В течение этого периода животные приучались к питью из трубок Рихтера и вкусу и фармакологическим действиям алкоголя. После этого им предоставляли свободный доступ как к воде, так и раствору 10% алкоголя в течение по меньшей мере 4 последовательных недель и на всем протяжении периода изучения. Крысы имели свободный доступ к пище. Потребление воды и алкоголя регистрировали через 4, 6 и 24 ч после обработки, тогда как потребление корма измеряли через 24 ч. Массу тела животных измеряли каждый день.
После установления стабильной базовой линии для потребления алкоголя, пищи и воды крысам вводили либо наполнитель, либо соединение № 8 посредством желудочного зонда для кормления с применением программы рандомизированного испытания с перекрестным распределением. Чтобы была возможность сравнения эффективности действия этих соединений на потребление алкоголя с разработанным, ΡΌΆ-одобренным лекарственным средством, в позитивный контроль включали налтрексон. Некоторым крысам давали оральную дозу налтрексона (20 мг/кг). Интервал между обработками был по меньшей мере 3 дня. Потребление алкоголя и воды регистрировали через 4, 6 и 24 ч после введения лекарственного средства и потребление пищи регистрировали через 24 ч. Всего использовали 8-10 животных на группу.
Указанные ниже результаты представлены как среднее значение ± 8ЕМ (средне-квадратичное отклонение). Потребление алкоголя (г/кг) вычисляли умножением объема потребленного алкоголя в мл на 10% и 0,7893 (плотность этанола)/масса тела в кг. Предпочтение потребления алкоголя, выраженное в процентах, вычисляли следующим образом: (объем потребленного алкоголя в мл/общее потребление жидкости в мл) х 100 (Κοζνηηί апй Сгайу, 1994; Κοζνηηί с1 а1., 1997). Статистические различия между группами, обработанными лекарственным средством, и контрольными группами определяли с применением критерия ΑNΟVΑ и Тэкки-Стьюдента для множественных сравнений.
Как показано ниже в табл. 4, соединение № 8 уменьшало потребление этанола предпочитающими алкоголь крысами через 6 ч (доза @ 50 и 100 мг/кг) после дозирования.
- 17 015962
Таблица 4
Результаты - анализ крыс, предпочитающих алкоголь
Величина Наполнитель Налтрексон (20 мг/кг) Соединение № 8 (50 мг/кг] Соединение Ν' 8 (100 мг/кг)
Этанола., 6 час 2,36±0,49 0,77 ± 0,24* 1,28 ± 0,25* 1,33 + 0,17*
Предпочтения, 6 час 7 5+8 64 ± 12 67 + 11 75 ± 8
Воды, 6 час 3,8 + 1,5 1,3 ± 0,6 2,2 + 0,7 3, 7 + 1,1
Этанола, 24 час 5,56 + 0,33 4,48 + 0,57 4,79 + 0,5 4,35 + 0,66
Предпочтения, 24 час 80 + 3 76 ± 9 77 + 7 70 ± 9
Воды, 24 час 8,2 + 2,7 5,1 ± 1,9 5,3 ± 2 8,6 ± 2,3
Корма, 2 4 час 20, 3 ± 1,1 18,9 ± 1,2 20,9 ± 0,9 18,9 ± 1,2
Пример 14.
В качестве конкретного варианта осуществления получения оральной композиции 100 мг соединения № 8, полученного, как в примере 7, смешивают с достаточно тонко измельченной лактозой для получения общего количества смеси 580-590 мг для заполнения твердой желатиновой капсулы размера О.
Хотя в приведенном выше описании указываются принципы настоящего изобретения вместе с примерами, представленными для цели иллюстрации, должно быть понятно, что практика изобретения включает все из обычных вариантов, адаптации и/или модификаций, как входящих в объем нижеследующей формулы изобретения и ее эквивалентов.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ лечения злоупотребления алкоголем или аддикции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I)
    В4 О ρΐ ( К / (СНг)а--Ν-δ-Ν θ (I) где В1 и В2 выбраны, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
    В4 выбран из группы, состоящей из водорода и С!-4алкила;
    а равно 1 или 2;
    ЛТ) « · представляет собой где Ь равно целому числу от 0 до 4;
    каждый В5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила;
    или его фармацевтически приемлемой соли.
  2. 2. Способ по п.1, в котором вводят соединение формулы I, где В1 и В2 выбраны, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
    В4 выбран из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
    а равно 1 или 2;
    <=У представляет собой где Ь равно целому числу от 0 до 2;
    каждый В5 независимо выбран из группы, состоящей из галогена и С1-4алкила;
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  3. 3. Способ по п.2, в котором вводят соединение формулы I, где
    В1 и В2 выбраны, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода и С1-4алкила;
    В4 выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
    а равно 1 или 2;
    А « <=У выбран из группы, состоящей из
    2-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила), 2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила), 2-(6-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила),
    2-(5-фтор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила),
    2-(7 -хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила),
    - 18 015962
    2-(7-метил-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила),
    2-(5-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила),
    2-(6-бром-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила),
    2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила) и
    2-(8-хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила);
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Способ по п.3, в котором вводят соединение формулы I, где К1 и К2 выбраны, каждый независимо, из группы, состоящей из водорода и метила;
    К4 выбран из группы, состоящей из водорода и метила;
    а равно 1 или 2;
    выбран из группы, состоящей из
    2-(2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила),
    2-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила),
    2-(7 -хлор-2,3-дигидробензо [1,4] диоксинила),
    2-(7-метил-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила),
    2-(6-бром-2,3-дигидробензо [1,4]диоксинила) и 2-(6,7-дихлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила);
    или его фармацевтически приемлемую соль.
  5. 5. Способ по п.1, где соединение формулы (I) представляет собой (28)-(-)-Ы-(6-хлор-2,3дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид или его фармацевтически приемлемую соль.
  6. 6. Способ лечения злоупотребления алкоголем или аддикции, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения, представляющего собой (28)-(-)-Ы-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамид или его фармацевтически приемлемую соль.
EA200870089A 2005-12-19 2006-12-19 Способ лечения злоупотребления алкоголем и аддикции EA015962B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75167905P 2005-12-19 2005-12-19
US11/612,202 US8691867B2 (en) 2005-12-19 2006-12-18 Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
PCT/US2006/048478 WO2007075717A1 (en) 2005-12-19 2006-12-19 Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870089A1 EA200870089A1 (ru) 2009-02-27
EA015962B1 true EA015962B1 (ru) 2012-01-30

Family

ID=37983564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870089A EA015962B1 (ru) 2005-12-19 2006-12-19 Способ лечения злоупотребления алкоголем и аддикции

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8691867B2 (ru)
EP (1) EP1968572B1 (ru)
JP (1) JP5190375B2 (ru)
KR (1) KR20080089411A (ru)
AU (1) AU2006331787B2 (ru)
BR (1) BRPI0620048A2 (ru)
CA (1) CA2634110C (ru)
CR (1) CR10172A (ru)
EA (1) EA015962B1 (ru)
ES (1) ES2510495T3 (ru)
IL (1) IL192099A0 (ru)
NI (1) NI200800175A (ru)
NO (1) NO20083004L (ru)
NZ (1) NZ569044A (ru)
WO (1) WO2007075717A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY147767A (en) 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
AU2006249577A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
TW200812573A (en) 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
EP2276481B1 (en) 2008-03-26 2014-07-30 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
WO2009133110A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
WO2009133109A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
CA2722978A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
BRPI0915890A2 (pt) 2008-06-23 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
CA2850513A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of sulfamide derivatives
EP2760852A1 (en) 2011-09-29 2014-08-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Improved process for the preparation of sulfamide derivatives

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000049017A1 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Eli Lilly And Company Limited 1-((indoly azacycloalkyl) alkyl)-2,1, 3-benzothiadiazole 2,2-dioxides exhibiting 5-ht2a receptor activity
WO2006007436A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfamate and sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy and related disorders

Family Cites Families (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2527861A (en) * 1948-05-07 1950-10-31 Monsanto Chemicals Mono alkyl sulfamides
BE636655A (ru) * 1962-09-14
DE1211166B (de) 1962-11-20 1966-02-24 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Sulfamide
US3320314A (en) 1964-01-22 1967-05-16 Sandoz Ag Chlorobenzyl sulfamides
US3318952A (en) * 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3383414A (en) * 1964-08-26 1968-05-14 Sandoz Ag Benzocycloalkyl sulfamides
DE1542785A1 (de) 1965-07-24 1970-05-06 Bayer Ag Insekten- und milbenabweisende Mittel
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3621096A (en) * 1969-04-03 1971-11-16 Univ North Carolina Antidepressant method and composition for same comprising a tricyclic antidepressant and a thyroid hormone
DE2022370A1 (de) 1970-05-08 1971-12-02 Bayer Ag N-Fluordichlormethylthio-sulfamidsaeure-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre mikrobizide und fungizide Verwendung
US5212326A (en) * 1979-08-20 1993-05-18 Abbott Laboratories Sodium hydrogen divalproate oligomer
FR2479825A1 (fr) * 1980-04-04 1981-10-09 Fabre Sa Pierre Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
US4804663A (en) * 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8607684D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Ici America Inc Thiazepine compounds
US4831031A (en) * 1988-01-22 1989-05-16 Pfizer Inc. Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
GB8908085D0 (en) * 1989-04-11 1989-05-24 Lundbeck & Co As H New therapeutic use
US5238945A (en) * 1989-04-11 1993-08-24 H. Lundbeck A/S Method of treating psychoses
US5194446A (en) * 1989-06-12 1993-03-16 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfaonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5273993A (en) * 1989-06-12 1993-12-28 A. H. Robins Company, Incorporated Compounds having one or more aminosulfonyloxy radicals useful as pharmaceuticals
US5192785A (en) * 1989-09-03 1993-03-09 A. H. Robins Company, Incorporated Sulfamates as antiglaucoma agents
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5189179A (en) 1990-08-29 1993-02-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Serotonin 5ht1a agonists
CA2054339C (en) 1990-11-02 2002-12-24 Francesco G. Salituro 3-amidoindolyl derivatives
GB9026998D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5120758A (en) 1991-02-08 1992-06-09 Ciba-Geigy Corporation Certain benzodioxole, benzodioxane and benzodioxepin derivatives useful as 5-lipoxygenase inhibitors
GB9104890D0 (en) 1991-03-08 1991-04-24 Glaxo Group Ltd Compositions
IL103172A (en) * 1991-09-19 1997-01-10 Mcneilab Inc Preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2, 3:4, 5-bis-o-(1-methylethylidene)-beta-d-fructopyranose and (1-methylcyclohexyl) methanol
US5242942A (en) * 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5258402A (en) * 1992-06-11 1993-11-02 Mcneil-Ppc, Inc. Imidate derivatives of pharmaceutically useful anticonvulsant sulfamates
US5312925A (en) * 1992-09-01 1994-05-17 Pfizer Inc. Monohydrate of 5-(2-(4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl)-ethyl)-6-chloro-1,3-dihydro-2H-indol-2-one-hydrochloride
US5384327A (en) 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
CA2179733C (en) 1993-12-23 2007-03-27 Michael J. Costanzo Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates
GB9417532D0 (en) 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE69614835T2 (de) * 1995-02-15 2002-04-25 Annovis, Inc. Alkylcarboxy-aminosäure modulatoren für den kainat-rezeptor
JP3235448B2 (ja) * 1995-03-24 2001-12-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
US5998380A (en) 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
WO1997019919A1 (fr) 1995-11-30 1997-06-05 C & C Research Laboratories Derives de sulfamides
WO1997019682A1 (en) * 1995-12-01 1997-06-05 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5753694A (en) * 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating amyotrophic lateral sclerosis (ALS)
AU3501697A (en) 1996-06-28 1998-01-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Use of topiramate or derivatives thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of postischemic neurodegeneration
US5753693A (en) 1996-06-28 1998-05-19 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating manic-depressive bipolar disorder
ATE224189T1 (de) * 1996-06-28 2002-10-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Antikonvulsive sulfamatderivate zur behandlung von fettleibigkeit
DE69717281T2 (de) 1996-08-14 2003-09-04 G.D. Searle & Co., Chicago Kristalline form von 4-[5-methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid
CA2264182A1 (en) * 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
RU2175868C2 (ru) 1996-10-08 2001-11-20 Орто-Макнейл Фармасьютикал, Инк. Производные, обладающие противосудорожным действием, пригодные для лечения невропатической боли
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US5760007A (en) * 1997-07-16 1998-06-02 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
US5935933A (en) * 1997-07-16 1999-08-10 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating neuropathic pain
WO1999008669A1 (en) * 1997-08-15 1999-02-25 Carolyn Ann Fairbanks Agmatine as a treatment for neuropathic pain
GB9803536D0 (en) 1998-02-19 1998-04-15 Black James Foundation Histamine H,receptor ligands
UA65607C2 (ru) 1998-03-04 2004-04-15 Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. Фармацевтическая композиция (варианты) и способ ее приготовления
DK72798A (da) 1998-05-28 1998-05-28 Novo Nordisk As Treatment of GABA-uptake related disorders
CZ20004280A3 (cs) 1998-05-29 2001-09-12 Eli Lilly And Company Lék pro léčbu bipolárních poruch a farmaceutický prostředek
JP2002519373A (ja) 1998-07-02 2002-07-02 エーザイ株式会社 製薬組成物及びそれらの使用
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
DE60015070T2 (de) * 1999-01-19 2006-01-05 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Verwendung von antikonvulsiven derivaten zur behandlung der cluster headache
AU3582600A (en) 1999-01-21 2000-08-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating transformed migraine
DK1158973T3 (da) 1999-02-24 2005-05-30 Univ Cincinnati Anvendelse af sulfamatderivater til behandling af impulskontrolafvigelser
WO2000054588A1 (en) 1999-03-15 2000-09-21 John Claude Krusz Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages
NZ514810A (en) 1999-04-08 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in lowering lipids
NZ514811A (en) 1999-04-08 2005-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Anticonvulsant derivatives useful in reducing blood glucose levels
MXPA01010223A (es) 1999-04-08 2002-09-18 Johnson & Johnson Derivados anticonvulsivos utiles para mantener la perdida de peso.
CA2369095C (en) * 1999-04-08 2006-07-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful in treating chronic neurodegenerative disorders
WO2000066109A2 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Edwards Keith R Intravenous valproate for acute treatment of migraine headache
EP1187603B1 (en) 1999-06-14 2007-08-08 Vivus, Inc. Combination therapy for effecting weight loss and treating obesity
WO2001013904A2 (en) * 1999-08-20 2001-03-01 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug
US6391163B1 (en) * 1999-09-27 2002-05-21 Applied Materials, Inc. Method of enhancing hardness of sputter deposited copper films
FR2803848B1 (fr) 2000-01-19 2002-02-15 Adir Nouveaux derives de benzenesulfonamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6322503B1 (en) * 2000-02-17 2001-11-27 G. Roger Sparhawk, Jr. Method of diagnosing, tracking, and treating depression
US20010036943A1 (en) 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
WO2002003984A2 (en) 2000-07-07 2002-01-17 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for treating and preventing the development of type ii diabetes mellitus and syndrome x
DE10035227A1 (de) 2000-07-20 2002-01-31 Solvay Pharm Gmbh Verfahren zum Auffinden von Verbindungen, welche zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Fettleibigkeit geeignet sind
WO2002009694A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivatives useful for the treatment of depression
AR034160A1 (es) 2000-09-30 2004-02-04 Gruenenthal Gmbh Sulfonilguanidinas, medicamentos que contienen estos compuestos y el uso de sulfonilguanidinas
US7256184B2 (en) * 2000-10-16 2007-08-14 Rodriguez Victorio C Treatment of aging disorders in humans
AU2002240235B2 (en) * 2001-01-30 2006-07-06 Merck & Co., Inc. Acyl sulfamides for treatment of obesity, diabetes and lipid disorders
WO2002089785A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
CA2448160A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Queen's University At Kingston Heterocyclic beta-amino acids and their use as anti-epileptogenic agents
US20030100594A1 (en) 2001-08-10 2003-05-29 Pharmacia Corporation Carbonic anhydrase inhibitor
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US8637512B2 (en) * 2002-07-29 2014-01-28 Glaxo Group Limited Formulations and method of treatment
RU2226357C1 (ru) 2003-02-12 2004-04-10 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева Способ диагностики эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни
RU2246727C2 (ru) 2003-02-12 2005-02-20 Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ) Способ диагностики доклинической стадии эпилепсии
WO2004092116A1 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Amgen, Inc. Bicyclic compounds having bradykinin receptors affinity and pharmaceutical compositions thereof
JPWO2004093912A1 (ja) 2003-04-23 2006-07-13 協和醗酵工業株式会社 好中球性炎症疾患の予防および／または治療剤
DE10318422B4 (de) 2003-04-23 2006-08-10 Infineon Technologies Ag Hochfrequenz-Bipolartransistor mit Silizidregion und Verfahren zur Herstellung desselben
GB0309781D0 (en) 2003-04-29 2003-06-04 Glaxo Group Ltd Compounds
US6949518B1 (en) * 2003-06-25 2005-09-27 Pao-Hsien Chu Methods for treating macular degeneration with topiramate
EP1664011A4 (en) 2003-09-02 2009-02-25 Merck & Co Inc OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF OCCULAR HYPERTONIA
CN1897950A (zh) * 2003-10-14 2007-01-17 惠氏公司 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP5026963B2 (ja) 2004-06-22 2012-09-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルシウムチャネル調整用の複素環誘導体
KR101261305B1 (ko) 2004-07-28 2013-05-08 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 디아세틸라제의 신규한 저해제로의 치환된 인돌릴알킬 아미노 유도체
US20060276528A1 (en) * 2004-08-24 2006-12-07 Abdel-Magid Ahmed F Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
ATE400565T1 (de) 2004-08-24 2008-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Als antikonvulsive mittel geeignete neue benzokondensierte heteroarylsulfamidderivate
CN101218223A (zh) * 2005-04-22 2008-07-09 惠氏公司 苯并二烷和苯并二氧戊环衍生物及其应用
AU2006249577A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8497298B2 (en) 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20070155823A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
AR058389A1 (es) 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US20070155827A1 (en) 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8691867B2 (en) 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070191452A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070191474A1 (en) 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
TW200738669A (en) 2006-02-22 2007-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of N-(benzo[b]thien-3-ylmethyl)-sulfamide
TW200812574A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
CA2711466A1 (en) 2008-01-07 2009-07-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of sulfamide derivatives
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
MX2010010597A (es) 2008-03-26 2010-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv Procesos para la preparacion de derivados de dioxina benzofusionados.
US20090247618A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Ballentine Scott A Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives
KR20100126535A (ko) 2008-03-26 2010-12-01 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤조-융합된 헤테로아릴 설파메이트의 제조방법 및 ｎ-(((2ｓ)-6-클로로-2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-2-일)메틸-설파미드의 결정형
BRPI0915890A2 (pt) * 2008-06-23 2015-11-03 Janssen Pharmaceutica Nv forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-ilmetil)-sulfamida
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000049017A1 (en) * 1999-02-18 2000-08-24 Eli Lilly And Company Limited 1-((indoly azacycloalkyl) alkyl)-2,1, 3-benzothiadiazole 2,2-dioxides exhibiting 5-ht2a receptor activity
WO2006007436A1 (en) * 2004-06-16 2006-01-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Sulfamate and sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy and related disorders

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOHNSON V.A.: "Progress in the development of topiramate for treating alcohol dependence: From a hypothesis to a proof-of-concept study" ALCOHOLISM: CLINICAL AND EXPERIMENTAL RESEARCH 2004 UNITED STATES, vol. 28, no. 8, 2004, pages 1137-1144, XP002432600 ISSN: 0145-6008 the whole document *
MARYANOFF V.E. ET AL.: "Comparison of sulfamate and sulfamide groups for the inhibition of carbonic anhydrase-II by using topiramate as a structural platform" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY 24 MAR 2005 UNITED STATES, vol. 48, no. 6, 24 March 2005 (2005-03-24), pages 1941-1947, XP002431411 ISSN: 0022-2623 compounds 15, 17 *
RAGURAMAN J. ET AL.: "Effects of topiramate in alcohol dependence [2]" AUSTRALIAN AND NEW ZEALAND JOURNAL OF PSYCHIATRY 2005 AUSTRALIA, vol. 39, no. 8, 2005, pages 736-737, XP002432599 ISSN: 0004-8674 1440-1614, page 736, right-hand column, paragraph 1 *
SCOZZAFAVA A. ET AL.: "Modulation of carbonic anhydrase activity and its applications in therapy" EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS 2004 UNITED KINGDOM, vol. 14, no. 5, 2004, pages 667-702, XP002431413 ISSN: 1354-3776, page 679, right-hand column, last paragraph page 692, paragraph 8 *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0620048A2 (pt) 2011-11-01
JP2009520033A (ja) 2009-05-21
EP1968572A1 (en) 2008-09-17
CR10172A (es) 2009-01-14
IL192099A0 (en) 2009-08-03
ES2510495T3 (es) 2014-10-21
US8691867B2 (en) 2014-04-08
NZ569044A (en) 2011-04-29
JP5190375B2 (ja) 2013-04-24
WO2007075717A1 (en) 2007-07-05
NO20083004L (no) 2008-09-09
AU2006331787A1 (en) 2007-07-05
CA2634110C (en) 2014-08-05
EA200870089A1 (ru) 2009-02-27
AU2006331787B2 (en) 2013-01-10
KR20080089411A (ko) 2008-10-06
US20070155825A1 (en) 2007-07-05
NI200800175A (es) 2012-05-28
CA2634110A1 (en) 2007-07-05
EP1968572B1 (en) 2014-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA015962B1 (ru) Способ лечения злоупотребления алкоголем и аддикции
JP5416740B2 (ja) てんかんおよび関連疾患を治療するためのスルファメートおよびスルファミド誘導体
CA2570614C (en) Sulfamate and sulfamide derivatives for the treatment of epilepsy and related disorders
JP5190373B2 (ja) 神経防護薬としてのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用
JP5190372B2 (ja) 躁病および双極性障害を治療するためのベンゾ縮合複素環スルファミド誘導体の使用
KR101363308B1 (ko) 비만을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도
EA016302B1 (ru) Способы снятия боли с использованием бензоконденсированных гетероциклических сульфамидных производных (варианты)
WO2009120191A1 (en) Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates and crystalline form of n- ( ( (2s) -6-chloro-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-2-yl) methyl-sulfamide
PT86919B (pt) Metodo para a utilizacao de derivados de morfolina em medicina e agricultura e respectivo processo de preparacao
TWI408129B (zh) 苯并稠合雜環磺醯胺衍生物於治療物質濫用及成癮之用途
MX2008008095A (es) Uso de derivados de sulfamida heterociclica benzo-fusionada para el tratamiento de abuso y adiccion de sustancias
KR101511574B1 (ko) 불안 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도
TWI429429B (zh) 苯并稠合之雜環磺醯胺衍生物於治療躁狂及兩極病症之用途
KR101198831B1 (ko) 간질 및 연관된 질병의 치료용 설파메이트 및 설파미드유도체
TWI404528B (zh) 用於治療偏頭痛之苯并雜環之磺醯二胺衍生物之用途
TWI387455B (zh) 苯并-稠合的雜環磺醯胺衍生物用於治療疼痛之用途
KR20070021316A (ko) 간질 및 연관된 질병의 치료용 설파메이트 및 설파미드유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU