KR101198831B1 - 간질 및 연관된 질병의 치료용 설파메이트 및 설파미드유도체 - Google Patents

간질 및 연관된 질병의 치료용 설파메이트 및 설파미드유도체 Download PDF

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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 간질 및 연관된 질병의 치료에 있어서, 신규한 설파미드 및 설파메이트 유도체, 이들을 포함한 약제학적 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

간질 및 연관된 질병의 치료용 설파메이트 및 설파미드 유도체 {SULFAMATE AND SULFAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF EPILEPSY AND RELATED DISORDERS}
관련 기술
본 출원은 본원에 전체가 참고문헌으로 포함된, 2004년 6월 16일 출원된 미국 가출원 제 60/580,178호의 장점을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 간질 및 연관된 질병의 치료에서, 신규한 설파메이트 및 설파미드 유도체, 이들을 포함한 약제학적 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다.
간질은 만성적이고 잠재적인 진행에 기인하는 재발성 발작을 지닌 사람의 상태를 설명한다. 간질은 형태 및 원인이 많기 때문에, 단일 질병 단위라기보다는 임상적인 현상을 의미한다. 간질의 정의를 둘 이상의 이유없는 발작으로 사용하면, 간질의 발병율이 세계의 다른 인구중 약 0.3 - 0.5%로 추정되고, 간질의 유병율(prevalence)은 1000명당 5-10 인구로 추정된다.
발작하는 대상의 평가 및 관리에서 필수적인 단계는 발생한 발작의 유형을 결정하는 것이다. 발작의 다른 범위를 구분하는 주요 특성은 발작 활성이 부분적(국소적인 것과 동의어)인지, 또는 전신적인지이다.
부분 발작은 발작 활성이 대뇌피질의 분리 영역에 제한된 것이다. 만약 의식이 발작중 완전히 보존된다면, 임상적인 소견은 상대적으로 단순한 것으로 고려되고, 발작은 단순-부분 발작으로 지칭된다. 만약 의식이 손상되면, 발작은 복합-부분 발작으로 지칭된다. 중요한 부가적인 하위 그룹은 부분 발작으로 시작하고 그 후, 피질을 통해 확산되며 퍼지는 발작을 포함하고, 이는 이차 전신화를 가진 부분 발작으로 공지되었다.
전신 발작은 좌우 양측 대칭 도식으로, 동시적으로 뇌의 확산 영역을 포함한다. 실신발작 또는 소발작은 체위 조절의 손실 없이 의식이 갑작스럽고, 단기적으로 쇠퇴하는 것이 특징이다.
비정형 소발작은 전형적으로, 의식의 쇠퇴중 보다 긴 지속성을, 덜 급격한 시작 및 종료, 및 국소적 또는 편향적 특성을 포함하는, 보다 명백한 운동 신경 증후(motor sign)를 포함한다. 전신 발작의 주요 유형인, 전신 강직-간대(tonic-clonic) 발작 또는 대발작은 전조 없이 급격한 개시가 특징이다. 발작의 초기 단계는 보통 근육의 강직성 수축, 손상된 호흡 및 증가된 심장 박동수, 혈압 및 동공 크기로 이르게 하는 교감신경긴장의 현저한 향상이다. 10 - 20초 후, 발작의 강직 단계는 강직성 근수축상의 근육 이완기의 중복에 의해 발생하는, 전형적으로 간대성 단계로 진화한다. 이완기는, 보통 1분 이상 지속되지 않는 발작 단계의 종료까 지 점진적으로 증가한다. 발작후 단계는 무응답, 근이완성 및 천명성 호흡 및 부분적 기도폐쇄를 일으키는 과도한 침분비가 특징이다. 무긴장성 발작은 1 - 2초간 지속되는 체위 근육긴장의 갑작스러운 손실이 특징이다. 의식은 단기적으로 손상되나, 보통 발작후 혼동은 없다. 근간대성 발작은 신체의 일부 또는 전신을 포함할 수 있는 갑작스럽고 단기적인 근수축이 특징이다(www.harrisonsonline.com, March 29,2001).
탄산 안히드라제 저해제(CAIs)는 의학에서, 주로 항녹내장 및 항분비제(antisecretory drugs) 또는 이뇨제로 널리 사용되고, 매우 유용한 화합물이다. 그러나, 전신 항녹내장제(예를 들면, 아세타졸아미드)는 감각이상, 신결석증 및 체중 감소를 포함하는 잠재적으로 원하지 않는 부작용을 포함한다. 토피라메이트는 한자릿수의 마이크로몰 탄산 안히드라제 저해를 포함하는 잘 공지된 항경련제 약물이고, 이는 토피라메이트를 섭취한 일부 대상에 의해 언급된 감각이상의 원인으로 의심된다.
간질 및 연관된 질병의 효과적인 치료를 제공할 필요가 있으며, 바람직하게는 탄산 안히드라제 저해 때문에 관련되는 부작용이 없는 치료이다.
발명의 요약
본 발명은 간질 및 연관된 질병의 치료에서, 신규한 설파메이트 및 설파미드 유도체, 이들을 포함한 약제학적 조성물 및 이들의 용도에 관한 것이다. 보다 바람직하게, 본 발명은 하기 정의된대로 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 신규한 설파메이트 유도체, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007003606242-pct00001
상기식에서,
R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
a는 1-2의 정수이며;
Figure 112007003606242-pct00002
는
Figure 112007003606242-pct00003
Figure 112007003606242-pct00004
및
Figure 112007003606242-pct00005
으로 구성된 그룹에서 선택되는 환구조이고;
여기에서,
b는 0 - 4의 정수이며;
여기에서,
c는 0 - 2의 정수이고;
각 R3은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 치환된 저급 알킬, -O-(저급 알킬), -S-(저급 알킬), 니트로, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노, 디(저급 알킬)아미노 및 -C(O)O-(저급 알킬)로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되며;
단,
Figure 112007003606242-pct00006
이
Figure 112007003606242-pct00007
또는
Figure 112007003606242-pct00008
일 때, a는 1이고;
단, 추가로 R1이 수소, R2가 수소, a는 1일 때,
Figure 112007003606242-pct00009
은
Figure 112007003606242-pct00010
이외의 것이다.
본 발명은 추가로 신규한 설파미드 유도체, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007003606242-pct00011
상기식에서,
R1 및 R2는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
R4는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹에서 선택되며;
a는 1 - 2의 정수이고;
Figure 112007003606242-pct00012
는
Figure 112007003606242-pct00013
Figure 112007003606242-pct00014
로 구성된 그룹에서 선택되며;
여기에서,
b는 0 - 4의 정수이고;
여기에서,
c는 0 - 2의 정수이며;
각 R5는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
단,
Figure 112007003606242-pct00015
는
Figure 112007003606242-pct00016
또는
Figure 112007003606242-pct00017
일 때, a는 1이다.
본 발명은 추가로, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007003606242-pct00018
본 발명의 실례는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 상기 기술된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 실례는 임의의 상기 기술된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조한 약제학적 조성물이다. 본 발명의 실례는 임의의 상기 기술된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이다.
본 발명의 예시는 치료학적 유효량의 상기 기술된 임의의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상의 간질 및 연관된 질병의 치료 방법이다.
본 발명의 다른 실시예는 치료를 필요로 하는 대상의 간질 또는 연관된 질환의 치료용 약제의 제조에서의 본원에 기술된 임의의 화합물의 용도이다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 화학식 (II)의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112007003606242-pct00019
상기식에서,
Figure 112007003606242-pct00020
, a, R1, R2, 및 R4는 여기에서 정의되었다. 본 발명은 추가로, 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다. 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물은 간질 및 연관된 질병의 치료에 유용하다.
여기에서, 달리 언급되지 않는 한, "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.
여기에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "알킬"은 단독으로 쓰이거나 또는 직쇄 및 측쇄를 포함하는 치환기의 일부로서 사용된다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"이 알킬과 같이 사용될 때, 1-4 탄소 원자의 탄소 사슬 조성물을 의미한다. 여기에서 달리 언급되지 않는 한, "알콕시"는 상기 기술된 직쇄 또는 측쇄 알킬기의 산소 에테르 라디칼을 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이다.
여기에서, 표시 "*"은 입체중심의 존재를 의미한다.
특별한 기가 "치환될"(예를 들어, 알킬, 아릴, 등) 때, 기는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있고, 바람직하게는 하나에서 다섯 개의 치환체이며, 보다 바람직하게는 하나에서 세 개의 치환체이고, 가장 바람직하게는 하나에서 두 개의 치환체이며, 치환체 목록에서 독립적으로 선택된다.
치환체에 관련하여, 용어 "독립적으로"는 이러한 치환체가 하나 이상 가능할 때, 이러한 치환체는 서로 같거나 다를 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 표준 명명법 하에서, 지명된 측쇄의 종단부가 가장 먼저 표시되고, 그 후, 부착점을 향하여 인접한 작용기를 표시한다.
따라서, 예를 들어, "페닐-알킬-아미노-카보닐-알킬" 치환체는 화학식
Figure 112007003606242-pct00021
의 기를 의미한다.
명세서 특히 도식 및 실시예에서 사용된 축약 기호는 다음과 같다:
DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드
DCE = 디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸설폭시드
EDC = 에틸카보디이미드
Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민
Et2O = 디에틸 에테르
EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
IPA = 2-프로판올
Hept = 헵탄
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고압액체크로마토크래피
LAH = 리튬 알루미늄 수소화물
M 또는 MeOH = 메탄올
NMR = 핵자기공명
Pd-C = 탄소 촉매상의 팔라듐
RP HPLC = 역상고압액체크로마토그래피
RT 또는 rt = 실온
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라하이드로푸란
TLC = 박막크로마토그래피
여기에서, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "간질 및 연관된 질병" 또는 "간질 또는 연관된 질병"은 대상(바람직하게, 인간 성인, 어린이 또는 유아)이 하나 이상의 발작 및/또는 떨림을 경험하는 임의의 질병을 의미한다. 적절한 예는, 제한없이, 간질(제한없이, 국소화-연관 간질, 전신 간질, 전신 및 국소 발작을 모두 가진 간질 등), 질환 또는 용태(예를 들어, 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 유년기 고쉐병(Gaucher's disease), 룬드보르그(Lundborg's) 진행성 근간대성 간질, 뇌졸중, 두부외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알콜 사용 또는 금단, 수면 박탈, 등과 연관된 발작)의 복합적인 발작, 본태떨림, 사지불안증후군(restless limb syndrome), 등을 포함한다. 바람직하게, 질병은 간질 (형태, 잠재적인 원인, 또는 기원과 상관 없이), 본태떨림 또는 사지불안증후군에서 선택되고, 보다 바람직하게, 질병은 간질 (형태, 잠재적인 원인, 또는 기원과 상관 없이) 또는 본태떨림이다.
여기에서 용어 "대상"은, 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 목적이거나, 목적이었던 인간이다.
여기에서 용어 "치료적 유효량"은, 학자, 수의사, 의학 박사 또는 기타 임상의학자에 의해 발견된 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약학적 반응을 유도하는 활성 약제 또는 약제학적 제제의 양을 의미하고, 이는 치료된 질환 또는 질병의 증후의 완화를 포함한다.
여기에서, 용어 "조성물"은, 특정량의 특정 성분의 조합에서, 직접 또는 간접적으로 수득된 임의의 산물뿐만 아니라, 특정량의 특정 성분을 포함하는 산물을 포함하도록 의도되었다.
본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 키랄중심을 가지며, 따라서 이들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 둘 이상의 키랄중심을 가지면, 이들은 부가적으로 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 이의 모든 이러한 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위내에서 포함된다는 것을 이해하여야 한다. 더욱이, 화합물에 대한 일부의 결정 형태는 다형체로 존재할 수 있고, 그것으로서 본 발명에 포함되도록 의도되었다. 게다가, 일부 화합물은 물과 용매화합물을 형성할 수 있거나(즉, 수화물) 흔한 유기 용매와 용매화합물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화합물은 또한 본 발명의 범위에 포함되도록 의도되었다.
본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성질체의 혼합물을 발생시키는 경우, 이들 이성질체는 예를 들어 예비 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머는 에난티오특이적(enantiospecific) 합성 또는 분리에 의해 제조될 수 있다. 화합물은 예를 들어, (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적으로 활성인 산과 염을 형성하여 디아스테레오머 쌍을 형성하고, 그 후, 분획 결정화 및 유리 염기의 재생성하는 것과 같은 표준 기술에 의해 그들의 성분 에난티오머로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성, 이후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조품(chiral auxiliary)의 제거에 의해 분리될 수 있다. 택일적으로, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조 공정시, 관여되는 임의의 분자상의 고감도 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/필요하거나 바람직하다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 이후 단계에서 제거될 수 있다.
본 발명은 그 범위내에 본 발명의 화합물의 전구약물을 포함한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 필요한 화합물로 즉각 전환되는, 화합물의 기능성 유도체이다. 따라서, 본 발명의 치료 방법에서, 용어 "투여"는 기술된 다양한 질병을 특정하게 개시된 화합물로 치료하거나 또는 특정하게 개시되지 않았으나 환자에게 투여된 후 생체내에서 특이적 화합물로 전환하는 화합물로 치료하는 것을 포함한다. 적절한 전구약물 유도체의 제조 및 선택용 통상적인 절차는 예를 들면, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되었다.
본 발명은 약제학적으로 허용가능한 담체와 공동으로, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물, 및/또는 화학식 (III)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 알약, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 무균 주사액 또는 서스펜션, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제(drops), 앰플, 자기주사기 또는 좌제와 같은 단위 용량 형태이다. 택일적으로, 조성물은 일주일에 한번 또는 한달에 한번에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 축적장소 제조를 제공하도록 적합화될 수 있다. 알약과 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 알약화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하고, 주요 성분의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제제(preformulation) 조성물을 형성한다. 이들 예비제제 조성물을 균일하다고 할 때, 조성물은 예를 들어 알약, 환제 및 캡슐과 같은 형태로 동일한 유효량으로 즉각 나누어질 수 있도록 활성성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되었다는 것을 의미한다. 이들 고체 예비제제 조성물은 그 후 약 1에서 1000mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상기 기술된 유형의 단위 용량 형태로 나누어진다. 신규한 조성물의 알약 또는 환제는 코팅되거나, 합성되어 연장되는 활성의 장점을 제공하는 용량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 알약 또는 환제는 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두가지 성분은 위에서 붕괴되는 것을 견디고, 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과하도록 허용하거나 방출되는 것이 지연되도록 수행하는 장층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장층 또는 코팅용으로 사용될 수 있고, 이러한 물질은 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질을 가진 다수의 중합체산을 포함한다.
본 발명의 신규한 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여에 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르(elixir) 및 유사한 약제학적 운반체뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 서스펜션 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용오일로 착향된 에멀션을 포함한다. 수성 서스펜션용 적절한 분산제 또는 부유제는 합성 및 자연 검 예를 들어 트래거캔스(tragacanth), 아카시아, 알지네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및/또는 화학식 (III)의 화합물은 통상적인 약제학적 합성 기술에 따라 약제학적 담체와 직접적으로 혼합되고, 이 담체는 투여용으로 원하는 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있으며, 예를 들어, i.v. 무균 주사가능 제제는 적절한 용해 제제를 사용하여 제조될 수 있다. 단위 용량은 약 10 - 약 300mg의 활성성분을 포함한다. 알약은 하기 불활성 성분의 일부 또는 전체를 포함한다: 수화 락토스, 예비젤라틴화된 전분, 미세결정 셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 마그네슘 스테아레이트, 정제수, 카나우바 왁스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 이산화티탄, 폴리에틸렌 글리콜, 합성 산화철, 및 폴리소르베이트 80. 해당분야의 숙련된 기술자는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (II)의 화합물 및 / 또는 화학식 (III)의 화합물을 포함한 경구 알약이 유사하게 제조될 수 있고, 유사한 불활성 성분을 포함할 수 있다는 것을 인식한다.
해당분야의 숙련된 기술자는 하나 이상의 활성성분을 포함하는 약제학적 조성물이 공지된 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다는 것을 인식한다.
본 발명의 구체예에서 R1은 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서 R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서 R1 및 R2는 각각 수소이거나 R1 및 R2는 각각 메틸이다.
본 발명의 구체예에서, -(CH2)a-는 -CH2- 및 -CH2-CH2-로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, -(CH2)a-는 -CH2-이다.
본 발명에서 R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 선택되고, 바람직하게 R4는 수소이다.
본 발명의 구체예에서, a는 1이다.
본 발명의 구체예에서, b는 0 - 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 - 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, b는 0 - 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 - 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, b 및 c의 합은 0 - 2의 정수이고, 바람직하게 0 - 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, b는 0 - 2의 정수이고, c는 0이다.
본 발명의 구체예에서,
Figure 112007003606242-pct00022
는
Figure 112007003606242-pct00023
,
Figure 112007003606242-pct00024
및
Figure 112007003606242-pct00025
으로 구성된 그룹에서 선택되는 환구조이다.
본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112007003606242-pct00026
는
Figure 112007003606242-pct00027
및
Figure 112007003606242-pct00028
으로 구성된 그룹에서 선택되는 환구조이다.
본 발명의 구체예에서,
Figure 112007003606242-pct00029
는 2-(크로마닐), 2-(6-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(5-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디히드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(7-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴)으로 구성된 그룹에서 선택되는 환구조이다. 본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112007003606242-pct00030
는 2-(5-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(2,3-디히드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹에서 선택되는 환구조이다.
본 발명의 구체예에서,
Figure 112007003606242-pct00031
는
Figure 112007003606242-pct00032
Figure 112007003606242-pct00033
및
Figure 112007003606242-pct00034
로 구성된 그룹에서 선택된다.
Figure 112007003606242-pct00035
는
Figure 112007003606242-pct00036
,
Figure 112007003606242-pct00037
및
Figure 112007003606242-pct00038
로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 구체예에서,
Figure 112007003606242-pct00039
는 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 3-(3,4-디히드로-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디히드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112007003606242-pct00040
는 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서,
Figure 112007003606242-pct00041
는 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 구체예에서 R3은 할로겐, 저급 알킬, 히드록시 치환된 저급 알킬, -O-(저급 알킬), 니트로, 시아노, 아미노, 저급 알킬아미노 및 디(저급 알킬)아미노로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R3은 할로겐 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R3은 염소 및 니트로로 구성된 그룹에서 선택된다.
본 발명의 구체예에서 R5는 (II) 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서 R5는 염소, 불소, 브롬 및 메틸에서 선택된다.
본 발명의 구체예에서, 화학식 (1)의 화합물에서,
Figure 112007003606242-pct00042
는
Figure 112007003606242-pct00043
이외의 것이고, 여기에서, b는 1이며,
R3은 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 저급 알킬, 저급 알콕시 및 -C(O)O-(저급 알킬)로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물에서,
Figure 112007003606242-pct00044
는
Figure 112007003606242-pct00045
이외의 것이고, 여기에서 b는 1이다.
본 발명의 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물상의 입체-중심은 S-배치이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물상의 입체-중심은 R-배치이다.
본 발명의 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물상의 입체-중심은 S-배치이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물상의 입체-중심은 R-배치이다.
본 발명의 구체예에서 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머적으로 풍부한 혼합물로 존재하고, 여기에서 % 에난티오머적 풍부도(enantiomeric enrichment) (%ee)는 약 75% 이상이고, 바람직하게는 약 90% 이상이며, 보다 바람직하게는 약 95% 이상이고, 가장 바람직하게는 약 98% 이상이다.
본 발명의 구체예에서 화학식 (II)의 화합물은 에난티오머적으로 풍부한 혼합물로 존재하고, 여기에서 % 에난티오머적 풍부도(enantiomeric enrichment) (%ee)는 약 75% 이상이고, 바람직하게는 약 90% 이상이며, 보다 바람직하게는 약 95% 이상이고, 가장 바람직하게는 약 98% 이상이다.
본 발명의 구체예에서, 100 mg/kg에서의 MES 활성이 3/5 생쥐보다 크거나 동일한 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 본 발명의 다른 구체예에서, 100 mg/kg에서의 MES 활성이 3/5 생쥐보다 크거나 동일한 화학식 (II)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 대표적인 화합물이 하기 표 1 및 2에 열거되었다. 본 발명의 부가적인 화합물은 표 3에 열거되었다. 하기 표 1, 2 및 3에서, "입체(stereo)"로 표제가 달린 컬럼은 별표가 달린 결합에 부착된 헤테로사이클의 탄소원자에서의 입체-배치를 정의한 것이다. 표시된 것이 없는 것은, 화합물이 입체-배치의 혼합물로 제조된 것이다. "R" 또는 "S" 표시가 있는 것은, 입체-배치가 에난티오적으로 풍부해진 시작 물질에 기초한 것이다.
표 1: 화학식 (I)의 대표적인 화합물
Figure 112007003606242-pct00046
Figure 112007003606242-pct00047
표 2: 화학식 ( II )의 대표적인 화합물
Figure 112007003606242-pct00048
Figure 112007003606242-pct00049
Figure 112007003606242-pct00050
Figure 112007003606242-pct00051
표 3: 본 발명의 부가적인 화합물
Figure 112007003606242-pct00052
Figure 112007003606242-pct00053
화학식 (I)의 화합물은 도식 1에서 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00054
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (V)의 적절히 치환된 화합물은 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (VI)의 적절히 치환된 화합물과 예를 들어, DMF, DMSO 등과 같은 유기 용매중 염기, 예를 들어 NaH, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 존재하에서 반응하여, 화학식 (I)에 상당하는 화합물을 수득하였다.
화학식 (II)의 화합물은 도식 2에서 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00055
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (VII)의 적절히 치환된 화합물은 공지된 화합물인 설파미드와 반응하며, 바람직하게는 여기에서 설파미드가 THF, 디옥산, 등과 같은 유기 용매중, 약 2 - 약 5 당량 범위의 양으로 존재하는 것이고, 바람직하게는 약 50℃ - 약 100℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도일 때이며, 화학식 (IIa)에 상당하는 화합물을 수득한다.
택일적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (VII)의 적절히 치환된 화합물은 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (VIII)의 적절히 치환된 화합물과 예를 들어 DMF, DMSO 등과 같은 유기 용매중 TEA, DIPEA, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 반응하여 화학식 (II)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00056
가
Figure 112007003606242-pct00057
인 화학식 (V)의 화합물은 도식 3에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00058
택일적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (X)의 적절히 치환된 화합물은 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (XI)의 적절히 치환된 화합물과 예를 들어 메탄올, 에탄올, IPA, 등과 같은 유기 용매중 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드, 소듐 t-부톡시드, 포타슘 메톡시드, 포타슘 t-부톡시드, 등과 같은 염기의 존재하에서 반응하고, 바람직하게는 약 50℃ - 약 100℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서, 화학식 (XII)에 상당하는 화합물을 수득한다.
화학식 (XII)의 화합물은 LAH, 등과 같이 적절히 선택된 환원제와 예를 들어 THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매중 반응하여 화학식 (Va)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00059
는
Figure 112007003606242-pct00060
인 화학식 (VII)의 화합물은 도식 4에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00061
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된(예를 들면 상기 도식 3에서 기술되었듯이) 화합물인 화학식 (XIII)의 적절히 치환된 화합물은 임의로 아세토니트릴, 등과 같은 유기 용매중, 공지된 화합물인 NH4OH와 반응하며, 화학식 (XIV)에 상당하는 화합물을 수득한다.
화학식 (XIV)의 화합물은 LAH, 등과 같은 적절히 선택된 환원제와 예를 들어 THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매중 반응하여 화학식 (VIIa)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00062
는
Figure 112007003606242-pct00063
에서 선택되는 화학식 (VII)의 화합물은 도식 5에서 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00064
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (XV)의 적절히 치환된 화합물은 예를 들어 아세토니트릴, THF, 디옥산, 등과 같은 유기 용매중 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, TEA, DIPEA, 등과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 약 50℃ - 100℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서, 공지된 화합물인 3-클로로-2-클로로메틸-프로펜과 반응하고, 화학식 (XVI)에 상당하는 화합물을 수득한다.
화학식 (XVI)의 화합물은 THF, 디옥산, 등과 같은 유기 용매중에서 보란과 반응하여 화학식 (XVII)에 상당하는 화합물을 수득하고, 바람직하게는 이를 분리하지 않는다.
화학식 (XVII)의 화합물은 아미노설폰산과 바람직하게는 약 50℃ - 100℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응하여, 화학식 (VIIb)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00065
가
Figure 112007003606242-pct00066
에서 선택되는 화학식 (V)의 화합물은 도식 6에서 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00067
따라서, 상기 도식 5에서 제조된 화합물인 화학식 (XVIII)의 적절히 치환된 화합물은, 예를 들어, 클로로포름, DCE, DCM, 등과 같은 유기 용매중 NaOH, KOH, 등과 같은 염기의 존재하에서, 수소 퍼옥시드와 같은 퍼옥시드와 반응하여 화학식 (Vb)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00068
는
Figure 112007003606242-pct00069
에서 선택되는 화학식 (V)의 화합물은 도식 7에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00070
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (XIX)의 적절히 치환된 화합물은 THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매중에서, 적절히 선택된 환원제, 예를 들어 LAH 등과 반응하여 화학식 (Vc)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00071
는
Figure 112007003606242-pct00072
에서 선택된 화학식 (VII)의 화합물은 도식 8에서 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00073
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 화학식 (XX)의 적절히 치환된 화합물은, 임의로 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매중 DCC, 등과 같은 커플링제의 존재 하에서 NH4OH와 반응하여, 화학식 (XXI)에 상당하는 화합물을 수득한다.
화학식 (XXI)의 화합물은 THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매중에서, 적절히 선택된 환원제, 예를 들어 LAH, 등과 반응하여 화학식 (VIIc)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00074
는
Figure 112007003606242-pct00075
에서 선택되고, 여기에서 a는 1인 화학식 (V)의 화합물은 도식 9에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00076
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (XXII)의 적절히 치환된 화합물은 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식 (XXIII)의 적절히 치환된 화합물과 예를 들어 DMF, DMSO, 아세토니트릴, 등과 같은 유기 용매중, 예를 들어 K2CO3, Na2CO3, NaHCO3, 등과 같은 염기의 존재하에서, 바람직하게는 약 50℃ - 약 100℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 50℃ - 약 75℃ 범위의 상승된 온도에서 반응하여 화학식 (Vd)에 상당하는 화합물을 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00077
는
Figure 112007003606242-pct00078
에서 선택되고, a는 2인 화학식 (VII)의 화합물은 도식 10에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00079
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물(예를 들어, J1이 OH인, 상당하는 화합물을 활성화시킴으로서)이며, J1이 예를 들어 Br, Cl, I, 토실, 메실, 트리플일, 등과 같은 적절한 이탈기인 화학식(XXIV)의 적절히 치환된 화합물은 예를 들어, DMSO, DMF, THF, 등과 같은 유기 용매중 포타슘 시아나이드, 소듐 시아나이드, 등과 같은 시아나이드와 반응하여, 화학식 (XXV)에 상당하는 화합물을 수득한다.
화학식 (XXV)의 화합물은 공지된 방법에 따라, 예를 들어, LAH, 보란, 등과 같은 적절한 환원제와 반응시켜 환원되고, 화학식 (VIIe)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00080
는
Figure 112007003606242-pct00081
에서 선택되고, a는 1인 화학식 (VII)의 화합물은 도식 11에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00082
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물(예를 들어, 상기 도식 9에 약술된 방법에 따라)인 화학식 (XXVI)가 공지된 방법에 따라 활성화되어, 화학식 (XXVII)에 상당하는 화합물을 수득하고, 여기에서 J2는 적절한 이탈기, 예를 들어 토실레이트, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트, 등이다.
화학식 (XXVII)의 화합물은 예를 들어 DMF, DMSO, 아세토니트릴, 등의 유기 용매중, 프탈이미드 염 예를 들어 포타슘 프탈이미드, 소듐 프탈이미드, 등과 바람직하게는 약 50℃ - 약 200℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응하여, 화학식 (XXVIII)에 상당하는 화합물을 수득한다.
화학식 (XXVI)의 화합물은 예를 들어 에탄올, 메탄올, 등과 같은 유기 용매중, 바람직하게는 약 50℃ - 약 100℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서 공지된 화합물인 N2H4와 반응하여, 화학식 (VIId)에 상당하는 화합물을 수득한다.
Figure 112007003606242-pct00083
는
Figure 112007003606242-pct00084
에서 선택되고, a는 2인 화학식 (V)의 화합물은 도식 12에서 약술된 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
Figure 112007003606242-pct00085
따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인, J2가 CN인 화학식 (XXVII)의 적절히 치환된 화합물은 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 적절한 산 또는 염기와 반응시킴으로서 가수분해하여 화학식 (XXIX)에 상당하는 화합물을 수득하였다.
화학식 (XXIX)의 화합물은 공지된 방법에 따라, 예를 들어 LAH, 등과 같은 적절한 환원제로 반응시킴으로서 환원되고, 화학식 (Ve)에 상당하는 화합물을 수득한다.
해당 분야의 숙련된 기술자는
Figure 112007003606242-pct00086
이
Figure 112007003606242-pct00087
,
Figure 112007003606242-pct00088
또는
Figure 112007003606242-pct00089
에서 선택되는 화학식 (V) 및(VII)의 화합물은 벤조-융합된(benzo-fused) 시작 물질에 상당하는 나프틸-융합된 화합물을 선택하고 치환함으로서(예를 들어, 화학식 (X), (XIII), (XV), (XVIII), (XIX), (XX), (XXII), (XXIV), 등의 화합물) 상기 도식 3에서 12에 걸쳐 약술된 방법에 따라 유사하게 제조될 수 있다는 것을 인식한다.
해당 분야의 숙련된 기술자는 추가적으로, 화학식 (V)의 화합물 또는 화학식 (VII)의 화합물의 단일 에난티오머를 원할 때, 적절한 시작 물질을 상당하는 단일 에난티오머(또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머의 혼합물)로 치환함으로서 도식 1에서 12에 기술된 상기 방법을 적용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위해 설명한 것이며, 이후에 따르는 청구항에서 설명된 본 발명을 어떤 방법으로도 제한하기 위한 것이 아니고, 또한 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1
((3,4- 디히드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -3-일) 메틸 ) 설파미드
(화합물 #3)
Figure 112007003606242-pct00090
카테콜 (5.09 g, 46.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트를 아세토니트릴중 결합시키고, 가열하여 한 시간 동안 환류시켰다. 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜 (5.78 g, 46.2 mmol)을 첨가하고, 환류상태에서 반응을 24시간 동안 지속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 증발시키고, 잔기를 물로 희석시키고, 디에틸 에테르(3×)로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농 축시켰다. 크로마토그래피(헥산중 2% 에틸 에테르)는 3-메틸렌-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀을 무색 오일로 수득시켰다.
Figure 112007003606242-pct00091
3-메틸렌-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 (5.00 g, 30.8 mmol)을 진한 THF (100 mL)중 용해시켰다. 보란-THF (THF 중 1.0 M, 10.3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 아미노설폰산 (6.97 g, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (3.0 M, 100 mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중 2% - 8% 메탄올)로 정제하여 ((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00092
((3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민 (2.90 g, 16.2 mmol) 및 설파미드 (3.11 g, 32.4 mmol)을 진한 디옥산중 (60 ml) 결합시키고, 가열하여 밤새 환류시켰다. 클로로포름을 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중 2% - 8% 아세톤) 로 정제하여 표제 화합물을 회색이 도는 흰색의 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00093
실시예 2
N-(2,3- 디히드로 -벤조[1, 4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #1)
Figure 112007003606242-pct00094
라세미 2,3-디히드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (4.4 g, 26 mmol) 및 설파미드 (5.1 g, 53 mmol)를 1,4 디옥산 (100 mL)중 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소량의 고체를 여과하고, 폐기하였다. 여과액을 진공하에서 증발시키고, 잔기를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 10:1)를 사용하여 정제하고, 백색의 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00095
실시예 3
( 벤조[1,3]디옥솔 -2- 일메틸 ) 설파미드 (화합물 #2)
Figure 112007003606242-pct00096
카테콜 (10.26 g, 93.2 mmol), 소듐 메톡시드 (메탄올중 25 중량%, 40.3 g, 186 mmol), 및 메틸 디클로로아세테이트 (13.3 g, 93.2 mmol)를 진한 메탄올 (100 mL)중 결합시켰다. 용액을 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산의 첨가로 산성화시키고, 그 후, 부피를 진공하에서 약 50mL로 감소시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 갈색 고체로 농축시키고, 크로마토그래피를 실시하여 (헥산중 2% 에틸 아세테이트) 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00097
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르 (7.21 g, 40.0 mmol)에 수산화암 모늄 (물 중 29%, 10 mL) 및 충분한 아세토니트릴을 첨가하여, 혼합물을 균일하게 만들었다(~5 mL). 용액을 두시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 후, 증류수를 첨가하였다. 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드가 백색 고체로 침전되고, 이를 여과로 수집하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112007003606242-pct00098
벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드 (5.44 g, 32.9 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF, 100 mL)중 용해시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 LAH, 1M, 39.5 mL, 39.5 mmol)을 실온에서 천천히 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 교반시켰다. 증류수를 첨가하여 과량의 LAH를 파괴하였다. 수성 수산화나트륨 (3.0 M, 100 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민을 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00099
C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민 (2.94 g, 19.4 mmol) 및 설파미드 (3.74 g, 38.9 mmol)를 진한 디옥산중 (50 mL) 결합하고, 용액을 가열하여 밤새 환류시켰다. 반응물을 농축시키고, 잔기는 크로마토그래피(디클로로메탄중 2% - 10% 아세톤)를 실시하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00100
실시예 4
(2S)-(-)-N-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드
(화합물 #4)
Figure 112007003606242-pct00101
카테콜 (13.2 g, 0.12 mol) 및 포타슘 카보네이트 (16.6 g, 0.12 mol)를 DMF중 (250 mL) 교반시키고, (2R)-글리시딜 토실레이트 (22.8 g, 0.10 mol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (1 L)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 진공하에서 증발시켜, 백색 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 50:1)로 정제하여 ((2S)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올을 고체로 수득하였다.
고체 (13.3 g, 68 mmol)를 피리딘중 (85 mL) 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (13.0 g, 68 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응물을 디에틸 에테르 (1 L) 및 1 N HCl (1.2 L)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 1 N HCl (500 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 4회, 염수로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이는 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hept:EA - 2:1)로 정제하여 톨루엔-4-설폰산(2S)-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.
백색 고체를 DMF중 (250 mL) 포타슘 프탈이미드 (14.4 g, 78 mmol)와 결합시키고, 가열하여 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 격렬하게 교반하는 물 (1.5 L)로 붓고, 30분간 교반시켰다. 백색 고체를 여과시키고, 고체를 수차례 물, 2% NaOH, 및 다시 물로 세척하고, 공기 건조시켜, (2S)-2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 백색 분말 고체로 수득하였다.
분말 백색 고체를 EtOH (225 mL)중 히드라진 (2.75 g, 86 mmol)과 결합시키고, 가열하여 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키며, 1N HCl을 pH 1.0이 되도록 첨가시키고, 15분간 교반시켰다. 백색 고체를 여과하고, 신선한 EtOH (고체는 폐기함)로 세척하고, 여과액을 진공하에서 고체로 증발시키고, 이는 디에틸 에테르 및 희석 수성 NaOH로 분할되었다. 디에틸 에테르 용액를 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 옅은 노란색 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여 오일을 수득하였다. 2-프로판올 (250 mL)중 약간의 오일(4.82 g, 29 mmol)을 1N HCl (30 mL)으로 처리하고, 증기 배스상에서 균일해지도록 가열하여, 그 후 실온으로 냉각시켰다. 3시간 후, 혼합물을 2시간 동안 얼음 냉각시켰다. 백색의 조각난 고체 ((2S)-C-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민에 상당하는 HCl 염)를 여과하여 제거하고, 그 후, 다시 2-프로판올로부터 재결정화하여 백색 고체를 수득하였다.
[α]D = -69.6 (c = 1.06, EtOH)
백색 고체를 DCM 및 희석 NaOH로 분할하고, DCM을 건조하고(NaSO4), 진공하에서 증발시켜 (2S)-C-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.
[α]D = -57.8 (c = 1.40, CHCl3)
오일 (2.1 g, 12.7 mmol) 및 설파미드 (2.44 g, 25.4 mmol)를 디옥산 (75 mL)중 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 10:1)로 정제하여 백색 고체를 수득하고, 이를 DCM으로부터 재결정하여 표제 화합물을 백색의 결정형 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00102
실시예 5
N-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- N' , N' 디메틸설파미드
(화합물 #6)
Figure 112007003606242-pct00103
라세미 2,3-디히드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (8.25 g, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 g, 15 mmol)을 DMF (10 mL)중 결합시키고, 디메틸설파모일 클로라이드 (1.44 g, 10 mmol)를 첨가하면서 얼음배스중 냉각시켰다. 반응 혼합물을 그 후, 계속 냉각시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분할하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 - 1:1)를 사용하여 정제하고, 백색 고체를 수득하였으며, 이는 재결정화되어(에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물을 백색의 뭉치털과 같은(floccular) 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00104
실시예 6
N-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-N- 메틸설파미드
(화합물 #7)
Figure 112007003606242-pct00105
라세미 2,3-디히드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (825 mg, 5 mmol)을 에틸 포르메이트 (15 mL)중 용해시키고, 30분간 환류시키고, 진공하에서 증발시켜 N-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-포름아미드를 오일로 수득하였다.
디에틸 에테르 (25 mL)중 오일을 THF 중 1M LAH (9.0 mL, 9.0 mmol)로 0℃에서 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응을 얼음 배스중 냉각시키고, 물 (0.50 mL)로 퀀칭하고, 그 후 3 N NaOH (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL)로 퀀칭하였다. 혼합물을 그 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과시키고, 여과액을 진공하에서 증발시켜 잔기를 수득하고, 이를 1N HCl 및 디에틸 에테르로 분할하 였다. 수성상을 1 N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 증발시켜 (2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-메틸-아민을 오일로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00106
오일 (380 mg, 2.1 mmol) 및 설파미드 (820 mg, 8.5 mmol)를 디옥산 (15 mL)중 결합시키고, 1.5시간 동안 환류시키고, 진공하에서 증발시켜 조잔기(crude residue)를 수득하였다. 잔기를 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)를 통해 정제하고, 결과적으로 얻은 고체를 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화하고 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00107
실시예 7
(2S)-(-)-N-(6- 클로로 -2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드
(화합물 #8)
Figure 112007003606242-pct00108
상기 실시예 4에 약술된 방법에 따라, 4-클로로카테콜을 반응시켜 (2S)-C-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 및 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 (RP HPLC에 의하면 6-클로로:7-클로로 이성질체는 약 3:1의 비율)의 혼합물을 수득하였다.
혼합물을 2-프로판올 (100 mL)에 용해시키고, 디에틸 에테르중 1N HCl를 pH = 1.0이 얻어질 때까지 첨가하였다. 침전된 염산염을 여과하고 (2.65 g), 메탄올/IPA에서 재결정하여 백색 결정을 수득하였다. 백색 결정을 DCM 및 희석 NaOH로 분할하였다. DCM을 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 정제된 (2S)-C-(6- 클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.
[α]D = -67.8 (c = 1.51 , CHCl3)
오일 (7.75 mmol) 및 설파미드 (1.50 g, 15.5 mmol)를 디옥산 (50 mL)중 결합시키고, 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키며, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. DCM/메탄올 20:1을 사용한 플래시 컬럼을 통해 생성물을 정제하고, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
MS 277(M-1)
[α]D = -59.9°(c = 1.11, M)
Figure 112007003606242-pct00109
상기 제조된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 결정화된 염산염의 여과액을 회수하였고 (약 1:1의 6-클로로:7-클로로 이성질체), 진공하에서 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 DCM (200 mL) 및 희석 NaOH (0.5 M, 50 mL)로 분할하였다. DCM 용액을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 역상 HPLC (0.20% TFA를 가진 물중 0.16% TFA를 가진 10 - 50% ACN)를 통해 정제시키고 (2S)-C-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 잔기로 수득하였다.
잔기를 디옥산 (25 mL)중 설파미드 (0.90 g, 9.4 mmol)와 결합시키고, 2.5 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 DCM/메탄올 - 10:1을 사용한 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00110
실시예 8
크로만 -2- 일메틸설파미드 (화합물 #10)
Figure 112007003606242-pct00111
크로만-2-카복실산 (4.5 g, 25 mmol) 및 HOBT (3.86 g, 25 mmol)를 DCM (40 mL) 및 DMF (10 mL)중 결합시켰다. 디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드 (EDC, 4.84 g, 25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반시켰다. 수산화암모늄 (2.26 mL, 33.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석시키고, 혼합물의 pH를 1N HCl으로 약 pH = 3.0에 맞췄다. DCM을 분리하고, 수성상을 DCM으로 두번 추출하였다. 결합된 DCM상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여 오일을 수득하였다.
THF 중 1M LAH (36 mL, 36 mmol)를 첨가하면서, THF (90 mL)중 오일 (5.35 g, 30 mmol)을 교반시키고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였 다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 2시간 동안 교반하고, 용액을 가만히 따라서 건조시키며 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 C-크로만-2-일-메틸아민을 오일같은 아민으로 수득하였다.
오일같은 아민 (1.63 g, 10 mmol) 및 설파미드 (1.92 g, 20 mmol)를 디옥산 (50 mL)중 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 10:1)를 통해 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화하고, 크로만-2-일메틸설파미드를 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00112
실시예 9
크로만 -2- 일메틸설파메이트 (화합물 #11)
Figure 112007003606242-pct00113
THF (70 mL)중 크로만-2-카복실산 (4.3 g, 24 mmol)을 THF 중 1M LAH (30 mL, 30 mmol)와 결합시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 로 퀀칭시키고, 그 후 2 시간 동안 교반하였다. THF 용액을 고체로부터 따라내고, 이를 신선한 THF로 세척하였다. 결합된 THF 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 크로만-2-일-메탄올을 오일로 수득하였다.
DMF (30 mL)중 크로만-2-일-메탄올 (1.97 g, 12 mmol)을 아르곤하에서 얼음 배스로 약 0℃로 냉각하고, 95% NaH (0.39 g, 15.6 mmol)와 결합시키고, 그 후 30분간 교반하였다. 설파모일 클로라이드 (2.78 g, 24 mmol)를 그 후 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트상을 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:2)로 정제하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00114
실시예 10
2-(2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일)- 에틸설파미드 (화합물 #16)
Figure 112007003606242-pct00115
포타슘 시아나이드 (2.05 g, 31.5 mmol)를 DMSO (90 mL)중 2-브로모메틸-(2,3 디히드로벤조[1,4]디옥신) (6.87 g, 30 mmol)에 첨가하고, 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 그 후, 물 (250 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르로 두번 추출하였다. 디에틸 에테르를 물로 세척하고, 그 후 염수로 두번 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 2-시아노메틸-(2,3 디히드로벤조[1,4]디옥신)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00116
2-시아노메틸-(2,3 디히드로벤조[1,4]디옥신)을 THF 중 (50 mL) 용해시키고, THF 중 1 M BH3 (80 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 배스로 냉각시키며, 2N HCl을 pH = 1.0이 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 후 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. 오일을 3N NaOH 및 디에틸 에테르로 분할하고, 디에틸 에테르 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 서 증발시켜 조(crude) 2-(2,3 디히드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 수득하였다.
MS (M+H)+ 180.
디옥산 (100 mL)중 조 2-(2,3 디히드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민은 설파미드 (3.0 g, 31 mmol)와 결합하고, 가열되어 2시간 동안 환류되었다. 용액을 냉각시키고, 진공하에서 증발시켜 오렌지색 고체를 수득하였고, 이는 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)에 의해 정제되어 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM에서 재결정하여 표제 화합물을 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00117
실시예 11
(2S)-(-)-N-(6,7 디클로로 -2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #29)
Figure 112007003606242-pct00118
4,5 디클로로아테콜(dichloroatechol) (8.6 g, 48 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (6.64 g, 48 mmol)를 DMF (200 mL)중 교반하였다. (2R)-글리시딜 토실레이트 (9.12 g, 40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 그 후, 얼음물 (600 mL)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합된 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 점성의 오일인 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올을 수득하였다.
(2S)-2-(6,7 디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올 오일 (6.4 g, 27 mmol)을 피리딘 (50 mL)중 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (5.2 g, 27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 1N HCl (750 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 1N HCl (250 mL)으로 2회, 물 (150 mL)로 1회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키며 (MgSO4), 진공하에서 증발시켜 옅은 노란색 고체의 톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00119
톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르 (8.0 g, 20.5 mmol)을 DMF (75 mL)중 포타슘 프탈이미드 (6.1 g, 33 mmol)와 결합시키고, 가열하여 1 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각하여, 격렬히 교반되는 물 (0.5 L)에 붓고, 그 후, 30분간 교반시켰다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물, 2% NaOH, 및 다시 물로 수차례 세척하고, 그 후, 공기중 건조시켜 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (6.0 g, 80%)을 백색 분말 고체로 수득하였다.
백색 분말 고체를 EtOH (80 mL)중 히드라진 (1.06 g, 33 mmol)과 결합시키고, 가열하여 2시간 동안 환류시키고, 그 후, 실온으로 냉각하였다. 1N HCl을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 pH 1.0으로 맞추고, 반응 혼합물을 그 후, 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 신선한 EtOH (고체는 폐기됨)로 세척하고, 여과액을 진공하에서 고체로 증발시키고, 이는 디에틸 에테르 및 희석된 수성 NaOH로 분할되었다. 디에틸 에테르 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에서 증발시켜 점성의 오일인 (2S)-2-아미노메틸-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신)을 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00120
약간의 오일 (3.8 g, 16 mmol) 및 설파미드 (3.1 g, 32.4 mmol)를 디옥산 (100 mL)중 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하고, 이는 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화되어 표제 화합물을 백색의 결정성 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00121
실시예 12
(2S)-(-)-N-(7-아미노-2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드
(화합물 #36)
Figure 112007003606242-pct00122
실시예 4에 약술된 방법에 따라 4-니트로카테콜로부터 (2S)-(-)-N-(2,3-디히드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드 (1.2 g, 4.15 mmol)를 제조하였다. (2S)-(-)-N-(2,3-디히드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 그 후, 메탄올 (120 mL)중 10% Pd/C과 결합시키고, 실온의 수소 대기 (39 psi)하에 서 3시간 동안 진탕하였다. 고체를 여과하고, DCM중 10% M으로 세척하고, 여과액을 진공하에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 0.2 N HCl (25 mL)중 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조하여 표제 화합물을 백색의 조각난 고체로, 상당하는 염산염에 따라 수득하였다.
MS (M+H)+ 260
Figure 112007003606242-pct00123
실시예 13
(2S)-(-)-N-(7- 메틸 -2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드
(화합물 #19)
Figure 112007003606242-pct00124
4-메틸카테콜로 시작하여, 상기 실시예 4에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00125
실시예 14
설팜산 , 6,7 디클로로 -2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 에스테르
(화합물 #27)
Figure 112007003606242-pct00126
상기 실시예 11에 기술된 방법에 따라 제조된 DMF (20 mL)중 (2S)-6,7 디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메탄올 (2.0 g, 8.5 mmol)을 얼음 배스에서 냉각시켰다. 그 후, 95% 소듐 수소화물 (0.28 g, 11 mmol)을 아르곤하에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반시켰다. 설파모일 클로라이드 (1.97 g, 17 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음 배스로 냉각시키며 교반하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 건조시키며 (Na2SO4), 진공하에서 오일로 증발시 키고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 벤젠으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00127
실시예 15
설팜산 , 6- 클로로 -2,3- 디히드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 에스테르
(화합물 #12)
Figure 112007003606242-pct00128
상기 실시예 7에 기술된 방법에 따라 제조된 DMF (80 mL)중 (2S)-6-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메탄올 (6.4 g, 32 mmol)을 얼음 배스중 냉각시켰다. 그 후, 95% 소듐 수소화물 (1.06 g, 42 mmol)을 아르곤하에서 20분간 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 설파모일 클로라이드(7.4g, 64 mmol)을 10분간 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음 배스로 냉각시키며 교반하였다. 1시간 후, 반응물을 물(300mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 에틸 아세테이트를 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:2)로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 벤젠으로부터 3회 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112007003606242-pct00129
실시예 16
생체내 분석: 최대 전기충격 시험 ( MES )
MES 시험을 사용하여 항경련제 활성을 결정하고, 하기 상세히 기술된 대로 수행하였다. 항경련제의 실험적 선택, 정량, 및 평가. In Levy RH, et al., eds. Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New York: Raven Press, 1989:85-102.
CF-1 수컷 백색증 생쥐 (25-35g)를 시험 전 16시간 동안 금식시켰다. 생쥐를 각각, 다양한 농도의 운반체 또는 시험 화합물을 투여한 동물을 대조군 및 시험군으로 임의로 선택하였다. 시험 당일, 충격을 가하기 30분 전, 생쥐에게 운반 체(0.5% 메틸셀룰로오스) 또는 시험 화합물(100-300 mg/kg)을 경구 투여하였다. 0.2초간 전달되는 50mA, 60-Hz 교류를 사용하는 트랜스-각막(trans-corneal) 전기충격에 의해 발작을 유발하였다. 시험군의 생쥐에 시험 화합물의 투여 후 15분에서 4시간의 시간 간격에서 전기 자극을 수행하였다. 충격은 즉각적인 전신 강직성 신전을 일으켰다. 경련의 전체 과정이 관찰되었을 때(전형적으로, 전기자극 후 1분 이하), 이 시험을 완료하고, 생쥐를 그 후, 즉각 이산화탄소 흡입에 의해 안락사시켰다.
시험의 종단부에서 발작의 전신 강직성 신전 성분을 폐기하였다. 이러한 성분의 부재는 시험 화합물이 신경 조직을 통해 발작 분비물의 퍼짐을 예방하는 능력이 있음을 나타내었다. 시험 화합물의 ED50 수치는(적절한 때에 계산됨) 시험한 50% 설치류중 MES-유발 발작의 후방 사지 강직성 신전의 성분을 차단하는데 필요한 계산된 용량이다. ED50 및 95% 기점 제한(FL)을 계산하는데 프로빗(probit) 분석을 사용하였다.
본 발명의 대표적 화합물을 상기 기술된 방법에 따라 시험하였고, 결과는 하기 표 4에 열거되었다. 결과는 전신 강직성 신전이 예방된 생쥐/주어진 시간에서 시험된 전체 생쥐 수(주어진 시험 화합물 용량 레벨)의 수로 열거되었다.
표 4: MES 생쥐 활성
Figure 112007003606242-pct00130
Figure 112007003606242-pct00131
Figure 112007003606242-pct00132
실시예 17
경구 조성물의 특이 구체예로서, 실시예 7에서 제조된 100mg의 화합물 #8을 충분히 미세하게 나누어진 락토스와 함께 제제화하여, 크기 O의 경질 젤 캡슐을 채울 수 있는, 총량 580 - 590 mg을 제공하였다.
상기 명세서는 예시의 목적으로서 제공된 실시예로 본 발명의 원리를 교시하며, 본 발명의 실제는 하기 청구항 및 이의 상당물의 범위를 따르는 내에서 모든 통상의 변화, 적합화 및/또는 변형을 포함하는 것으로 이해할 수 있다.

Claims (21)

  1. 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112012012868518-pct00133
    상기식에서,
    R1 및 R2는 수소 및 1-4 탄소 원자의 알킬로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 1-4 탄소 원자의 알킬로 구성된 그룹에서 선택되며;
    a는 1 - 2의 정수이고;
    Figure 112012012868518-pct00134
    는
    Figure 112012012868518-pct00155
    ,
    Figure 112012012868518-pct00156
    ,
    Figure 112012012868518-pct00157
    및
    Figure 112012012868518-pct00158
    으로 구성된 그룹에서 선택되며;
    여기에서,
    b는 0 내지 4의 정수이고;
    각 R5는 할로겐 및 1-4 탄소 원자의 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    단,
    Figure 112012012868518-pct00137
    는
    Figure 112012012868518-pct00138
    일 때, a는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 수소 및 1-4 탄소 원자의 알킬로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 1-4 탄소 원자의 알킬로 구성된 그룹에서 선택되며;
    a는 1 - 2의 정수이고;
    Figure 112012012868518-pct00159
    는
    Figure 112012012868518-pct00160
    ,
    Figure 112012012868518-pct00161
    ,
    Figure 112012012868518-pct00162
    및
    Figure 112012012868518-pct00163
    으로 구성된 그룹에서 선택되며;
    여기에서,
    b는 0 내지 2의 정수이고;
    각 R5는 할로겐 및 1-4 탄소 원자의 알킬로 구성된 그룹에서 독립적으로 선택되고;
    단,
    Figure 112012012868518-pct00164
    는
    Figure 112012012868518-pct00165
    일 때, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 삭제
  4. 제 2 항에 있어서, R1 및 R2는 수소 및 1-4 탄소 원자의 알킬로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112012012868518-pct00151
    는 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 그룹에서 선택되며;
    단,
    Figure 112012012868518-pct00152
    는 3-(3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐)일 때, a는 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서, R1 및 R2는 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 각각 독립적으로 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸로 구성된 그룹에서 선택되며;
    a는 1 내지 2의 정수이고;
    Figure 112012012868518-pct00153
    는 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. N-[(6-클로로-2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일)메틸]-설파미드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택되는 화합물.
  7. 하기 화학식 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹에서 선택 되는 화합물:
    Figure 112007003606242-pct00154
  8. 삭제
  9. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 항의 화합물을 포함하는 항경련제용 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 항경련제용 약제학적 조성물.
  11. 삭제
  12. 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하며 치료를 요하는 대상의 간질, 본태떨림, 사지불안증후군(restless limb syndrome), 또는 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 유년기 고쉐병(Gaucher's disease), 룬드보르그(Lundborg's) 진행성 근간대성 간질, 뇌졸중, 두부외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알콜 사용 또는 금단 또는 수면 박탈과 연관된 발작을 포함하는 복합적인 발작을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  13. 제 1 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하며 치료를 요하는 대상의 간질을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서, 본태떨림 또는 사지불안증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 치료를 요하는 대상의 간질, 본태떨림, 사지불안증후군(restless limb syndrome), 또는 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 유년기 고쉐병(Gaucher's disease), 룬드보르그(Lundborg's) 진행성 근간대성 간질, 뇌졸중, 두부외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알콜 사용 또는 금단 또는 수면 박탈과 연관된 발작을 포함하는 복합적인 발작을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물.
  16. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 7 항의 화합물을 포함하는 항경련제용 약제학적 조성물.
  17. 제 7 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조되는 항경련제용 약제학적 조성물.
  18. 제 7 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하며 치료를 요하는 대상의 간질, 본태떨림, 사지불안증후군(restless limb syndrome), 또는 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 유년기 고쉐병(Gaucher's disease), 룬드보르그(Lundborg's) 진행성 근간대성 간질, 뇌졸중, 두부외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알콜 사용 또는 금단 또는 수면 박탈과 연관된 발작을 포함하는 복합적인 발작을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  19. 제 7 항의 화합물의 치료적 유효량을 포함하며 치료를 요하는 대상의 간질을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 본태떨림 또는 사지불안증후군을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  21. 제 7 항에 있어서, 치료를 요하는 대상의 간질, 본태떨림, 사지불안증후군(restless limb syndrome), 또는 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 유년기 고쉐병(Gaucher's disease), 룬드보르그(Lundborg's) 진행성 근간대성 간질, 뇌졸중, 두부외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알콜 사용 또는 금단 또는 수면 박탈과 연관된 발작을 포함하는 복합적인 발작을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 화합물.
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