KR20080089411A

KR20080089411A - 약물 남용 및 중독 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클설파미드 유도체의 용도

Info

Publication number: KR20080089411A
Application number: KR1020087017546A
Authority: KR
Inventors: 버지니아 엘. 스미스-스윈토스키; 앨런 비. 리츠
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2008-10-06
Also published as: ES2510495T3; NZ569044A; AU2006331787B2; JP5190375B2; JP2009520033A; EP1968572B1; CA2634110A1; IL192099A0; EP1968572A1; US20070155825A1; NI200800175A; WO2007075717A1; EA015962B1; CA2634110C; EA200870089A1; CR10172A; NO20083004L; BRPI0620048A2; AU2006331787A1; US8691867B2

Abstract

본 발명은 본원에 정의된 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 하나 이상의 신규한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 알콜 남용 및/또는 중독의 치료 방법이다.

Description

약물 남용 및 중독 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도 {USE OF BENZO-FUSED HETEROCYCLE SULFAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF SUBSTANCE ABUSE AND ADDICTION}

관련 출원의 상호 참조:

본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 12월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제60/751,679호에 대한 이익을 주장한다.

본 발명은 약물 남용 및 중독의 치료를 위한 벤조-융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도에 관한 것이다.

임상적으로 현저한 장애 또는 고통을 유발하는, 전형적으로 알콜 섭취의 부적응 패턴으로 특징지어지는 알콜 남용은 심각한 의학적 및 사회적 문제이다. 수분 또는 음식물 섭취량의 병행 감소를 가져오지 않으면서, 동물에 있어서의 알콜 (10) 음주의 선택적 감소를 가져오는 약제가 인간 알콜 중독의 치료에 있어서 임상적으로 유효할 것으로 제안되어 있다 (Myers 1994). 중국에서 "알콜 중독"에 대한 전통적인 치료로서 사용되는 Chinese herb Radix pureariea (RP)의 활성 성분인 다이진 (Daidzin)은 프로파일에 적합하다: 이는 수분 또는 음식물 섭취량 (15)의 감소를 가져오지 않으면서, 골든 햄스터의 음주를 감소시킨다 (Keung and Vallee3 1993). 이와는 대조적으로, 동물에서 알콜 섭취를 억제시키는 것으로 나타나는 특정한 세로토닌 작용제 (예를 들면, 세르트랄린) 및 아편 길항제 (예를 들면, 날록손 및 날트렉손)를 포함하는 다수의 약물도 동시에 수분 및 음식물 섭취량을 저하시킨다 (Myers 1994). 그러나, 비정형 항정신병약이 약물 남용에 대한 가능한 치료법으로서 제안되어 있지만, 이러한 약물 치료는 약물 남용 환자에서 실질적인 간대사를 행할 수 있다. 간장애가 있는 환자 집단이 꽤 많다. 따라서, 약물 남용 환자를 간장에서 그다지 대사되지 않는 비정형 항정신병약으로 치료하는 것이 유리할 것이다.

약물 남용 및/또는 중독, 특히 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스타시, 니코틴, 옥시콘틴/옥시코돈, 코데인, 모르핀 등의 남용 및/또는 중독에 대한 효과적인 치료법을 여전히 제공할 필요가 있다.

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 약물 남용 및/또는 중독의 치료 방법에 관한 것이다:

상기식에서,

R¹ 및 R²는 각각 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는

로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;

각 R⁵는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되나;

단,

이

또는

인 경우, a는 1이다.

본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 약물 남용 및/또는 중독의 치료 방법에 관한 것이다:

본 발명은 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 알콜 남용 및/또는 중독의 치료방법을 예시한다.

본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스타시, 니코틴, 옥시콘틴/옥시코돈, 코데인, 모르핀으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 남용 약물의 남용 및/또는 중독을 치료하는 방법을 예시한다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 중독 치료제 (anti-addiction agent) 및 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량과 함께 병용 요법을 치료를 요하는 대상에게 적용하는 것을 포함하는 약물 남용 및/또는 중독의 치료방법에 관한 것이다.

상기식에서,

, a, R¹, R² 및 R⁴는 본원에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 적어도 하나의 중독 치료제 및 본원에 기재된 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량과 함께 병용 요법을 포함하는 약물 남용 및/또는 중독의 치료방법에 관한 것이다.

달리 언급하지 않는 한, 남용 및/또는 중독 약물을 가리키는 경우에 본 원에 사용된 용어 "약물"은 대상 또는 환자가 중독될 수 있는 모든 합법적 또는 불법적 약물을 포함할 것이다. 남용될 수 있는 약물군은 흥분제, 환각제, 바르비투르산염, 천연 및 합성 오피오이드, 및 벤조디아제핀을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 적절한 예로는 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스타시, 니코틴, 옥시콘틴/옥시코돈, 코데인, 모르핀 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.

달리 언급하지 않는 한, 본 원에 사용된 용어 "중독 치료제"는 약물 남용 및/또는 중독의 치료에 유용한 모든 약제를 의미할 것이다. 특히, "중독 치료제"는 대체 약물 (drug of substitution), 보충 약물 (drug of replacement; 예를 들면, 헤로인 대신에 메타돈), 갈망을 방해하는 약물, 금단 증상을 방해하거나 경감하는 약물, 약물 남용의 쾌감 및 보수를 방해하는 약물 등을 포함한다. 적절한 예로는 날트렉손 (비비트렉스 포함), 날메펜, 안타부스, 아캄프로세이트, 팔리페리돈 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 중독 약물이 알콜이면. 본 발명의 병용 요법에 사용된 중독 치료제는 날트렉손이다.

본원에서 사용되는 용어 "대상"은 치료, 관찰 또는 실험의 대상인 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 학자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 조사되는, 치료되는 질환 또는 질병의 증상 완화를 포함하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 의미한다.

본 발명이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 하나 이상의 화합물(들) 또는 하나 이상의 중독 치료제의 투여를 포함하는 병용 요법 또는 병합 요법 (combination therapy)의 경우, "치료적 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하도록 하는 함께 섭취된 약제의 배합 양을 의미한다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적어도 하나의 중독 치료제의 투여를 포함하는 병용 요법의 치료적 유효량은 함께, 또는 연속적으로 섭취되었을 때 치료적으로 유효한 결합된 효과를 갖는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 중독 치료제의 양이다. 또한, 해당 분야의 숙련자들은 상기의 예에서와 같이 치료적 유효량으로의 병용 요법인 경우, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 양 및/또는 중독 치료제의 양은 개별적으로 치료적으로 유효할 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "병용 요법" 및 "병합 요법"은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 하나 이상의 중독 치료제(들)과 배합 투여하여 치료를 요하는 대상을 치료하는 것을 의미하고, 여기에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 중독 치료제는 임의의 적절한 수단으로, 동시적으로, 연속적으로, 개별적으로, 또는 단일 약제학적 제제로 투여된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 중독 치료제(들)이 개별적인 제형으로 투여되는 경우, 각 화합물에 대하여 1일당 투여되는 용량의 회수는 같거나, 다를 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 중독 치료제(들)은 같거나, 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 적절한 투여 방법의 예는, 제한없이, 경구, 정맥내 (iv), 근육내 (im), 피하 (sc), 경피 및 직장을 포함한다. 화합물은 제한없이, 펌프 장치와 함께, 또는 펌프 장치없이 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 카테터를 통한 전달에 의해 뇌내, 심실내, 뇌실내, 경막내, 수조내, 척추관내 및/또는 척수주위 투여 경로를 포함하는 신경계로 직접적으로 투여될 수도 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 중독 치료제(들)은 동시 또는 교차 치료법 (regimen)에 따라 요법의 과정 도중에 같은 시간에 또는 다른 시간에, 분할되거나 단일한 형태로 동시에 투여될 수 있다.

본 발명의 일구체예에서, R¹은 수소 및 메틸로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R²는 수소 및 메틸로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R¹ 및 R²는 각각 수소이거나, 또는 R¹ 및 R²는 각각 메틸이다.

본 발명의 일구체예에서, -(CH₂)_a-는 -CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, -(CH₂)_a-는 -CH₂-이다.

본 발명의 일구체예에서, R⁴는 수소 및 메틸로 구성되는 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는, R⁴는 수소이다.

본 발명의 일구체예에서, a는 1이다.

본 발명의 일구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, b는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, b와 c의 합은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이고, c는 0이다.

본 발명의 일구체예에서,

는

로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서,

는

,

및

로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

본 발명의 일구체예에서,

는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 3-(3,4-디하이드로-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 구체예에서,

는 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서,

는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성되는 그룹 중에서 선택된다.

본 발명의 일구체예에서, R⁵는 할로겐 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R⁵는 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸 중에서 선택된다.

본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 S 배열이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 R 배열이다.

본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머적으로 풍부해진 혼합물로 존재하고, 여기에서 에난티오머성 풍부 % (% ee)는 약 75%를 초과하고, 바람직하게는 약 90%를 초과하고, 보다 바람직하게는 약 95%를 초과하며, 가장 바람직하게는 약 98%를 초과한다.

본 발명의 부가적인 구체예는, 본원에서 정의된 하나 이상의 변수에 대하여 선택된 치환체 (즉, R¹, R², R³, R⁴, X-Y 및 A)가 본원에서 정의된 바와 같은 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별적인 치환체 또는 치환체의 임의의 하위 세트가 되도록 독립적으로 선택되는 것들을 포함한다.

알콜 남용 및 중독의 치료에 유용한 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 열거되었다. 알콜 남용 및 중독의 치료에 유용한 본 발명의 부가적인 화합물은 표 3에 열거되었다. 하기 표 1 및 2에서, "입체"로 표제가 붙여진 컬럼은 별표가 있는 결합에서 부착된 헤테로사이클의 탄소 원자에서 입체 배열을 정의한다. 지시가 열거되지 않은 경우, 화합물은 입체 배열의 혼합물로 제조된 것이다. "R" 또는 "S" 지시가 열거된 경우, 입체 배열은 에난티오머적으로 풍부해진 출발 물질에 기초한 것이다.

표 1: 화학식 (I)의 대표적인 화합물

표 2: 본 발명의 부가적인 화합물

본원에서 사용되는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.

본 원에 사용되는 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 단독으로 사용되든지 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 상관없이 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"은 알킬과 함께 사용될 때, 탄소 쇄 조성이 1-4개의 탄소 원자임을 의미한다.

본원에서 사용되는 "알콕시"는 달리 언급되지 않는 한, 상술된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이다.

본원에서 사용되는 "*" 표시는 입체 중심 (stereogenic center)의 존재를 나타낸다.

특정 그룹이 "치환된" 경우 (예: 알킬, 아릴 등), 이들 그룹은 치환체 목록에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 내지 2개의 치환체를 가질 수 있다.

치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"란 하나 이상의 이러한 치환체가 가능한 경우, 이러한 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 명세서에 사용된 표준 명명법에 따라, 지명된 측쇄의 말단부가 가장 먼저 표시되고, 그 후, 부착점을 향하여 인접한 작용기가 표시된다. 따라서, 예를 들어 "페닐-알킬-아미노-카보닐-알킬" 치환체는 하기 식의 그룹을 의미한다:

명세서, 특히 반응도식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:

DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드

DCE = 디클로로에탄

DCM = 디클로로메탄

DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭시드

EDC = 에틸카보디이미드

Et₃N 또는 TEA = 트리에틸아민

Et₂O = 디에틸 에테르

EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

IPA = 2-프로판올

Hept = 헵탄

HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸

HPLC = 고압 액체 크로마토그래피

LAH = 수소화알루미늄리튬

M 또는 MeOH = 메탄올

NMR = 핵자기공명

Pd-C = 카본에 담지된 팔라듐 촉매

RP HPLC = 역상 고압 액체 크로마토그래피

RT 또는 rt = 실온

TEA = 트리에틸아민

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라하이드로푸란

TLC = 박막 크로마토그래피

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 그에 따라 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 부가적으로, 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화합물의 일부 결정 형태는 다형체로 존재할 수 있고, 이로써 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물 (즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

의약으로서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염이란 비독성인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 그러나, 다른 염들도 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산 용액과 함께 화합물 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트 (엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로락트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트린산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및

암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 반응도식 1에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응도식 1

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물인 설파미드와 (여기에서 설파미드가 약 2 내지 약 5 당량의 범위의 양으로 존재하고) 바람직하게는, THF, 디옥산 등의 유기 용매중에서, 바람직하게는 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 승온에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.

택일적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XI)의 화합물과 염기, 예를 들어, TEA, DIPEA, 피리딘 등의 존재하에서, DMF, DMSO 등의 유기 용매 중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

이

인 화학식 (X)의 화합물은 반응도식 2에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응도식 2

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: 상기 반응도식 3에 기술된 바와 같이)으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XII)의 화합물을 공지된 화합물인 NH₄OH와 임의로, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XIII)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와 THF, 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매의 존재하에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xa)의 화합물을 수득한다.

이

로부터 선택되는 화학식 (X)의 화합물은 반응도식 3에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응도식 3

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XIV)의 화합물을 DCC 등의 커플링제의 존재하에서, 임의로 아세토니트릴 등의 유기 용매중에서 NH₄OH와 반응시켜, 대응하는 화학식 (XV)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XV)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와, THF, 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매 중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xb)의 화합물을 수득한다.

가

로부터 선택되고, a가 2인 화학식 (X)의 화합물은 반응도식 4에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응도식 4

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: J¹이 OH인 대응하는 화합물을 활성화시킴으로써)으로 제조된, J¹이 Br, Cl, I, 토실, 메실, 트리플릴 등과 같은 적절한 이탈기인, 적절히 치환된 화학식 (XVI)의 화합물을 시안화칼륨, 시안화나트륨 등과 같은 시안화물과, 유기 용매, 예를 들어, DMSO, DMF, THF 등의 중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XVII)의 화합물을 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 환원제, 예를 들어, LAH, 보란 등과 반응시켜 대응하는 화학식 (Xc)의 화합물을 수득한다.

가

에서 선택되고, a가 1인 화학식 (X)의 화합물은 반응도식 5에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응도식 5

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물을 공지된 방법에 따라 활성화하여 J²가 적절한 이탈기, 예를 들어, 토실레이트, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트 등인 대응하는 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XIX)의 화합물을 프탈이미드 염, 예를 들어, 포타슘 프탈이미드, 소듐 프탈이미드 등과, DMF, DMSO, 아세토니트릴 등 유기 용매중에서 바람직하게는 50℃ 내지 약 200℃ 범위의 승온에서, 보다 바람직하게는, 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XX)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XX)의 화합물을 공지된 화합물인 N₂H₄와, 에탄올, 메탄올 등과 같은 유기 용매중에서 약 50℃ 내지 약 100℃ 범위의 승온에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도 등에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xd)의 화합물을 수득한다.

해당 분야의 숙련자들은

가

,

중에서 선택되는 화학식 (X)의 화합물이 공지된 방법, 또는 예를 들어, 상기 반응도식 2 내지 5에서 약술된 방법에 따라, 벤조-융합된 출발 물질 대신에 대응하는 나프틸-융합 화합물을 선택하여, 치환함으로써 유사하게 제조될 수 있음을 인식할 것이다.

해당 분야의 숙련자들은 또한 화학식 (X)의 화합물의 단일 에난티오머 (또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 원하는 경우, 반응도식 1 내지 5에 기술된 바와 같은 상기의 방법이 적절한 출발 물질에 대하여 대응하는 단일 에난티오머 (또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 치환하여 적용될 수 있다.

해당 분야의 숙련자들은 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템중에서 수행될 수 있으며, 상기 반응 단계가 적합한 용매 또는 용매계의 혼합물 중에서도 수행될 수 있음을 인식할 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체는, 예를 들어 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머가 에난티오특이적 (enantiospecific) 합성 또는 분할에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적 활성산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍을 형성한 후 분별 결정화 및 유리 염기를 재생성시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 그들의 성분 에난티오머로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분할될 수도 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여서도 분할될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정시에, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분으로 본 원에 개시된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물(들)을 약제학적 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캡슐 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구용 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절할 목적으로 당피복 또는 장용 피복될 수도 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이지만, 용해성 또는 보존성을 증진시키기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁액 또는 액체가 또한 제조될 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로서 본 발명의 하나 이상의 화합물을 투여, 예를 들어 경구 또는 근육내 등의 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합시킨다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캡슐, 캐플릿 (caplet), 젤캡 (gelcap) 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당피복 또는 장용 피복될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 보존 목적을 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁액도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본 원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 주사제, 티스푼형 등의 복용 단위당 상술한 바와 같은 유효량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본 원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼형 등의 복용 단위당 약 0.1-1000 mg을 함유할 것이며, 약 0.01-150.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1-100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5-50 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 약 1.0-25.0 mg/kg/일의 용량 또는 그 안의 임의의 범위로 주어질 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요구, 치료 증상의 중증도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 연일 투여 또는 간헐적인 투여 (post-periodic dosing) 중 어느 하나가 이용될 수 있다.

바람직하게는, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제 (drops), 앰플, 자가 주사기 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 택일적으로, 조성물은 주 1회용 또는 월 1회용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물이 균일하다는 것은, 예를 들어 정제, 환제 및 캡슐과 같은 동일한 유효 제형으로 용이하게 나누어질 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있는 조성물을 의미한다. 이들 고체 예비제제 조성물은 후에 약 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상술된 유형의 단위 제형으로 나누어진다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 배합되어 장기 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 제형 및 외부 제형을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕괴되지 않아 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출이 지연되도록 장용층 (enteric layer)으로 분리될 수도 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 폴리머 산이 포함된다.

본 발명의 신규 조성물을 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁액 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 착향된 유제를 포함한다. 적절한 수성 현탁용 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스 (tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본 발명에 기재된 알콜 남용 및/또는 중독의 치료 방법은 또한 본 원에 정의된 바와 같은 임의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 50 내지 500 mg으로 함유할 수 있으며, 선택한 투여 형식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 방부제, 염료 및 코팅을 비롯한 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캡슐 (각각 즉시 방출, 시간 조절 방출 및 서방성 제제 포함), 과립제 및 산제와 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제 및 현탁액과 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁액을 포함한다.

유리하게는, 본 발명의 화합물은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있거나, 1일 총 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법 동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수도 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.

적절히 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 이를테면 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로스 등의 액체 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁액 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.

본 발명의 화합물은 알콜 남용 및/또는 중독의 치료가 필요한 것에 대해 해당 분야에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 상술한 임의의 조성물로 투여될 수 있다.

제품의 1일 용량은 성인에 대해 1일 0.01 내지 150 mg으로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 투여량을 치료 환자의 증상에 따라 조정하기 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000 mg으로 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 1500 mg의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게는, 범위는 1일 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100.0 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 1일 체중 1 kg당 약 1.0 내지 약 25.0 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

최적의 투여량은 해당 분야의 숙련자들이 용이하게 결정할 수 있으며, 사용된 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 강도, 투여 방식 및 질병 증상의 진전에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 환자와 연관된 인자가 용량을 조절하는데 고려될 것이다.

해당 분야의 숙련자들은 공지되어 일반적으로 허용되고 있는 적합한 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체내 및 시험관내 시험이 주어진 질환을 치료 또는 예방하는데 시험 화합물이 가능성이 있는지를 알아보기 위한 척도임을 알 수 있을 것이다.

해당 분야의 숙련자들은 또한 건강한 환자 및/또는 제시된 질환으로 고통받는 환자에서 임상시험 (first-in-human), 용량 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험이 임상 의학 업계에 익히 알려진 방법에 따라 완성될 수 있음을 알 수 있을 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 이후 청구의 범위에 설명된 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니고, 또한 그렇게 해석되어서도 안된다.

실시예 1

((3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -3-일) 메틸 ) 설파미드 (화합물 #3)

카테콜 (5.09 g, 46.2 mmol) 및 탄산칼륨을 아세토니트릴 중에서 혼합하여, 1시간 동안 가열 환류하였다. 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜 (5.78 g, 46.2 mmol)을 첨가하고, 환류에서 24시간 동안 반응을 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산 중의 2% 에틸 에테르)로 무색 오일로서의 3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀을 수득하였다.

3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 (5.00 g, 30.8 mmol)을 건조 THF (100 mL)에 용해시켰다. 보란-THF (THF 중의 1.0 M, 10.3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 아미노설폰산 (6.97 g, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온 으로 냉각시키고, 수산화나트륨 용액 (3.0 M, 100 mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO₄로 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2% 내지 8% 메탄올)로 정제하여, 무색 오일로로서의 ((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민을 수득하였다.

((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민 (2.90 g, 16.2 mmol) 및 설파미드 (3.11 g, 32.4 mmol)를 건조 디옥산 (60 ml)중에서 혼합하여, 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 클로로포름을 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 2% 내지 8% 아세톤)로 정제하여, 회색이 감도는 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 2

N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #1)

라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (4.4 g, 26 mmol) 및 설파미드 (5.1 g, 53 mmol)를 1,4 디옥산 (100 mL) 중에서 혼합하여, 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 소량의 고체를 여과시키고, 버렸다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 10:1)를 사용하여 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로 재결정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3

( 벤조[1,3]디옥솔 -2- 일메틸 ) 설파미드 (화합물 #2)

카테콜 (10.26 g, 93.2 mmol), 소듐 메톡시드 (메탄올중에 25 중량%, 40.3 g, 186 mmol) 및 메틸 디클로로아세테이트 (13.3 g, 93.2 mmol)를 무수 메탄올 (100 mL)에서 혼합시켰다. 용액을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 진공하에서 약 50 mL로 부피를 감소시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 MgSO₄로 건조시키고, 갈색 고체로 농축시키고, 크로마토그래프로 분석하여 (헥산 중의 2% 에틸 아세테이트), 무색 오일로서의 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.

벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산메틸 에스테르 (7.21 g, 40.0 mmol)에 수산화암모늄 (수중 29%, 10 mL) 및 충분한 아세토니트릴을 첨가하여, 혼합물을 균일하게 하였다 (~5 mL). 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 증류수를 첨가하였다. 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드가 백색 고체로 침전하였고, 여과로 수집하여, 추가의 정제없이 사용하였다.

벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드 (5.44 g, 32.9 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF, 100 mL) 중에 용해시켰다. 수소화알루미늄리튬 (LAH, THF 중의 1M, 39.5 mL, 39.5 mmol)를 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 과량의 LAH를 파괴하였다. 수산화나트륨 용액 (3.0 M, 100 mL)을 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜, 무색 오일로의 C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민을 수득하였다.

C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민 (2.94 g, 19.4 mmol) 및 설파미드 (3.74 g, 38.9 mmol)를 건조 디옥산 (50 mL) 중에서 혼합하여, 용액을 하룻밤 동안 가열 환류하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그프로 분석하여 (디클로로메탄 중의 2% 내지 10% 아세톤), 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 4

(2S)-(-)-N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #4)

카테콜 (13.2 g, 0.12 mol) 및 탄산칼륨 (16.6 g, 0.12 mol)을 DMF (250 mL)중에서 교반하고, (2R)-글리시딜 토실레이트 (22.8 g, 0.10 mol)를 첨가하여, 반응 물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (1 L)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 10% 탄산칼륨으로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 50:1)로 정제하여, 고체로서의 ((2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올을 수득하였다.

고체 (13.3 g, 68 mmol)를 0℃로 냉각시킨 피리딘 (85 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (13.0 g, 68 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르 (1 L) 및 1N HCl (1.2 L)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 1N HCl (500 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 4회, 염수로 1회 세척하여, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hept:EA - 2:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 톨루엔-4-설폰산 (2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.

백색 고체를 DMF (250 mL)중에서 포타슘 프탈이미드 (14.4 g, 78 mmol)와 혼합하여, 1시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시켜, 격렬히 교반하는 물 (1.5 L)에 붓고, 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물로 수차례, 2% NaOH 및 물로 다시 세척하여 공기 건조시켜, 백색 분말상 고체로서의 (2S)-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 수득하였다.

분말상 백색 고체를 EtOH (225 mL) 중에서 히드라진 (2.75 g, 86 mmol)과 혼 합하여, 2시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각시켜, pH 1.0이 되도록 1 N HCl을 첨가하여, 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하여, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르와 희석 NaOH 수용액에 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시켜 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜, 연노란색 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 오일을 수득하였다. 2-프로판올 (250 mL)중에 일부의 오일 (4.82 g, 29 mmol)을 1N HCl (30 mL)로 처리하고, 증기 배스에서 균일하게 될 때까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 3시간 후, 혼합물을 2시간 동안 빙냉시켰다. 백색의 조각 모양의 고체 ((2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 대응하는 HCl 염)를 여과시킨 후, 다시 2-프로판올로 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다.

[α]_D = -69.6 (c = 1.06, EtOH)

백색 고체를 DCM과 희석 NaOH에 분배하여, DCM을 건조시키고 (NaSO₄), 진공에서 증발시켜, 오일로서의 (2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 수득하였다.

[α]_D = -57.8 (c = 1.40, CHCl₃)

오일 (2.1 g, 12.7 mmol) 및 설파미드 (2.44 g, 25.4 mmol)를 디옥산 (75 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 DCM으로 재결정하여, 백색 결정성 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- N' , N' - 디메틸설파미드 (화합물 #6)

라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (8.25 g, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 g, 15 mmol)을 DMF (10 mL) 중에서 혼합하여, 빙욕 중에서 디메틸설파모일 클로라이드 (1.44 g, 10 mmol)를 첨가하면서 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 계속 냉각시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 - 1:1)를 사용하여 오일을 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 재결정하여 (에틸 아세테이트/헥산), 백색의 양털같은 고체로서의 표제 화합 물을 수득하였다.

실시예 6

N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-N- 메틸설파미드 (화합물 #7)

라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (825 mg, 5 mmol)을 포름산에틸 (15 mL) 중에 용해시키고, 30분간 환류시키고, 진공에서 증발시켜, 오일로서의 N-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-포름아미드를 수득하였다.

디에틸 에테르 중의 오일 (25 mL)을 THF 중의 1 M LAH (9.0 mL, 9.0 mmol)로 0℃에서 처리하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 물 (0.50 mL), 이어서 3N NaOH (0.50 mL) 및 (0.50 mL)로 퀀칭하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜, 잔류물을 생성하였고, 이를 1N HCl과 디에틸 에테르에 분배하였다. 수성상을 1N NaOH로 염기성화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 증발시켜, 오일로서의 (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-메틸-아민을 수득하였다.

오일 (380 mg, 2.1 mmol) 및 설파미드 (820 mg, 8.5 mmol)를 디옥산 (15 mL)중에서 혼합하여, 1.5시간 동안 환류시키고, 진공에서 증발시켜 조잔류물 (crude residue)을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 7

(2S)-(-)-N-(6- 클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #8)

상기 실시예 4에 약술한 방법에 따라, 4-클로로카테콜을 반응시켜, (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 및 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 (RP HPLC에 의한 6-클로로:7-클로로 이성체의 비는 약 3:1)의 혼합물을 수득하였다.

혼합물을 2-프로판올 (100 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르중에 1N HCl을 pH = 1.0이 될 때까지 첨가하였다. 침전된 하이드로클로라이드 염을 여과하고 (2.65 g), 메탄올/IPA로 재결정하여, 백색 결정을 수득하였다. 백색 결정을 DCM과 희석 NaOH에 분배하였다. DCM을 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 오일로서의 정제된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 수득하였다.

[α]_D = -67.8 (c = 1.51 , CHCl₃)

오일 (7.75 mmol) 및 설파미드 (1.50 g, 15.5 mmol)를 디옥산 (50 mL) 중에서 혼합하여, 2.0 시간 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. DCM/메탄올 20:1을 사용하는 플래시 컬럼을 통해 생성물을 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

상기에서 제조한 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 결정화한 하이드로클로라이드 염의 여과액을 회수하고 (6-클로로:7-클로로 이성체 약 1:1), 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 DCM (200 mL)과 희석 NaOH (0.5 M, 50 mL)에 분배하였다. DCM 용액을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 역상 HPLC (0.20% TFA를 가진 수중에 0.16% TFA를 가진 10 - 50% ACN)로 정제하여, 잔류물로서의 (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 수득하였다.

잔류물을 디옥산 (25 mL)중에서 설파미드 (0.90 g, 9.4 mmol)와 혼합하여, 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였다. DCM/메탄올 - 10:1을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 오일을 정제하여, 백색 고체로서의 (2S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 수득하였다.

실시예 8

크로만 -2- 일메틸설파미드 (화합물 #10)

크로만-2-카복실산 (4.5 g, 25 mmol) 및 HOBT (3.86 g, 25 mmol)를 DCM (40 mL) 및 DMF (10 mL) 중에서 혼합하였다. 디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드 (EDC, 4.84 g, 25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 수산화암모늄 (2.26 mL, 33.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물의 pH를 1N HCl로 약 pH 3.0으로 조절하였다. DCM을 분리하고, 수성상을 DCM으로 두번 추출하였다. 합한 DCM상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 오일을 수득하였다.

THF (90 mL) 중의 오일 (5.35 g, 30 mmol)을 THF 중의 1M LAH (36 mL, 36 mmol)를 첨가하면서 교반하고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 퀀칭하고, 2시간 동안 교반하고, 용액을 따르고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜, 오일성 아민으로의 C-크로만-2-일-메틸아민을 수득하였다.

오일성 아민 (1.63 g, 10 mmol) 및 설파미드 (1.92 g, 20 mmol)를 디옥산 (50 mL) 중에서 혼합하여, 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여, 백색 고체로서의 크로만-2-일메틸설파미드를 수득하였다.

실시예 9

2-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일)- 에틸설파미드 (화합물 #16)

시안화칼륨 (2.05 g, 31.5 mmol)를 DMSO (90 mL) 중에서 2-브로모메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신) (6.87 g, 30 mmol)에 첨가하고, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 (250 mL), 디에틸 에테르로 두번 추출하였다. 디에틸 에테르를 물, 그 후, 염수로 두번 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜, 백색 고체로서의 2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 수득하였다.

2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 THF (50 mL) 중에 용해시 키고, THF 중의 1M BH₃ (80 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 빙욕 냉각시키면서, pH가 1.0이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 오일을 3N NaOH와 디에틸 에테르에 분배하고, 디에틸 에테르 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜, 미정제의 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 수득하였다.

MS (M+H)⁺ 180.

디옥산 (100 mL) 중의 미정제의 2-(2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 설파미드 (3.0 g, 31 mmol)와 혼합하여, 2시간 동안 가열 환류하였다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오렌지색 고체를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로 재결정하여, 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 10

(2S)-(-)-N-(6,7- 디클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #29)

4,5 디클로로카테콜 (8.6 g, 48 mmol) 및 탄산칼륨 (6.64 g, 48 mmol)를 DMF (200 mL)중에서 교반하였다. (2R)-글리시딜 토실레이트 (9.12 g, 40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물 (600 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 10% 탄산칼륨으로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 증발시켜 점성의 오일인 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올을 수득하였다.

(2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올 오일 (6.4 g, 27 mmol)을 피리딘 (50 mL) 중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (5.2 g, 27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 1N HCl (750 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 1N HCl (250 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 1회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 진공에서 증발시켜, 연노란색 고체인 톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득 하였다.

톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르 (8.0 g, 20.5 mmol)를 DMF (75 mL) 중에서 포타슘 프탈이미드 (6.1 g, 33 mmol)와 혼합하여, 1시간 동안 가열 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반하는 물 (0.5 L)에 붓고, 그 후 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물, 2% NaOH 및 다시 물로 수차례 세척한 후, 공기 건조시켜, 백색 분말상 고체로서의 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (6.0 g, 80%)을 수득하였다.

백색 분말상 고체를 EtOH (80 mL) 중에서 히드라진 (1.06 g, 33 mmol)과 혼합하여, 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 1N HCl을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 pH 1.0으로 조절한 후, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하고, 여액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르와 희석 NaOH 수용액에 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시키고 (Na₂SO₄), 진공에서 증발시켜, 점성 오일인 (2S)-2-아미노메틸-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)을 수득하였다.

일부의 오일 (3.8 g, 16 mmol) 및 설파미드 (3.1 g, 32.4 mmol)를 디옥산 (100 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여, 백색 결정성 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 11

(2S)-(-)-N-(7-아미노-2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #36)

(2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드 (1.2 g, 4.15 mmol)를 4-니트로카테콜로부터 실시예 4에 약술한 방법에 따라 제조하였다. (2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 그 후, 메탄올 (120 mL) 중에서 10% Pd/C와 혼합하여, 수소 분위기하 (39 psi)에 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 고체를 여과하고, DCM중에 10% M으로 세 척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 0.2N HCl (25 mL)중에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜, 백색 박편상 고체로서의 표제 화합물을 대응하는 하이드로클로라이드 염으로서 수득하였다.

실시예 12

(2S)-(-)-N-(7- 메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #19)

표제 화합물을 상기 실시예 4에 기술한 방법에 따라 4-메틸카테콜로 출발하여 제조하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여, 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 13

알콜 선택성 래트 생체 내 모델

성체 수컷의 선택적으로 번식된 알콜 선택성 래트 (자발적 알콜 섭취에 대한 테스트 화합물의 효과의 연구에 유용한 것으로 당업계에 알려져 있음)를 3개의 그룹으로 그룹을 형성시켰다: 비히클 및 화합물 #8 (50 및 100 mg/kg, 경구). 래트를 22±1℃의 일정한 실온 및 12:12 명암 사이클 (8:00-20:00, 어둠) 하에 철사망 케이지에 개별적으로 수용하였다. 동물에게 음식물 (Agway Prolab Rat/Mouse/Hamster 3000 formula) 및 물을 마음대로 주었다.

알콜 섭취량을 스탠더드 투-바틀 초이스 법 (standard two-bottle choice method)을 이용하여 측정하였다. 동물을 처음에 2일간 눈금을 매긴 리히터 튜브 (Richter tube)에서 물에 자유로이 접근시켰다. 그 다음에, 연속 3일간 10% (v/v) 에탄올 용액에만 접근시켰다. 이 기간 중에, 동물은 리히터 튜브로부터 음주, 알콜 시음, 알콜의 생리 작용에 익숙해지게 되었다. 그 후에, 적어도 4주 연속해서 본 연구 기간을 통해 물 및 10% 알콜 용액에 자유로이 접근시켰다. 래트를 음식물에 자유로이 접근시켰다. 물 및 알콜 섭취량을 처리 후 4, 6 및 24 시간에 기록한데 반해, 음식물 섭취량을 24 시간에 기록하였다. 동물의 체중을 매일 측정하였다.

알콜, 음식물 및 물 섭취량에 대한 안정한 기준을 확정한 후에, 래트를 무작위로 지정하여, 크로스오버 디자인을 이용한 경구용 가비지 (oral gavage)를 통해 비히클 또는 화합물 #8을 투여하였다. 알콜 섭취량에 대한 이들 화합물의 효능을 입증된 FDA 승인 약물, 날트렉손과 비교할 수 있도록, 이를 양성 대조군으로서 포 함시켰다. 동일한 래트에게 날트렉손 (20 mg/kg)을 경구 투여하였다. 치료간 간격은 적어도 3일간이었다. 알콜 및 물 섭취량을 약물 투여 후 4, 6 및 24 시간에 기록하고, 음식물 섭취량을 24 시간에 기록하였다. 그룹 당 총 8 내지 10 마리의 동물을 사용하였다.

하기 결과는 평균값 ± SEM으로서 나타낸다. 알콜 섭취량 (g/kg)을 소비된 알콜 용적 (ml)을 10% 및 0.7893 (에탄올 비중)/체중 (kg)로 곱함으로써 계산하였다. 퍼센트로 나타낸 알콜 선택성을 다음과 같이 계산하였다: (소비된 알콜 용적 (ml)/총수분섭취량 (ml)) × 100 (Rezvani and Grady, 1994; Rezvani et al., 1997). 약물 치료군과 대조군 사이의 통계적 차이를 다중 비교를 위한 ANOVA 및 터키 스튜던트 t 검정 (Turkey Student's t test)을 이용하여 측정하였다.

하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 화합물 #8은 투여 후 (post-dosing) 6시간 (@ 50 및 100 mg/kg 용량)에 알콜 선택성 래트의 에탄올 소비량을 감소시켰다.

표 4: 결과 - 알콜 선택성 래트 분석

실시예 14

경구용 조성물의 구체예로서, 실시예 7에서와 같이 제조된 100 mg의 화합물 #8을 충분히 미분화된 락토스와 함께 제형화하여, 580 내지 590 mg의 총량을 제공하여, 사이즈 O의 하드 겔 캡슐을 채운다.

상술한 명세서가 예시할 목적으로 제공한 실시예와 함께, 본 발명의 원리를 교시하지만, 본 발명의 실시는 하기 청구의 범위 및 이의 동등물의 범위 내에서 모든 통상적인 변형, 개조 및/또는 변경을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

Claims

화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 약물 남용 또는 중독의 치료 방법:

상기식에서,

R¹ 및 R²는 각각 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는

로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;

각 R⁵는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되나;

단,
이
또는
인 경우, a는 1이다.
제 1 항에 있어서,

R¹ 및 R²는 각각 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는

로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0 내지 1의 정수이며;

각 R⁵는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되나; 단,
가
또는
인 경우, a는 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서,

R¹ 및 R²는 각각 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는

로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

b는 0 내지 2의 정수이고; c는 0이며;

각 R⁵는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되나; 단,
가
인 경우, a는 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 3 항에 있어서,

R¹ 및 R²는 각각 수소 및 저급 알킬로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 메틸로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하 이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성되는 그룹 중에서 선택되나;

단,
가 2-(3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]디옥세피닐)인 경우, a는 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서,

R¹ 및 R²는 각각 수소 및 메틸로 구성되는 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 메틸로 구성되는 그룹 중에서 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성되는 그룹 중에서 선택되 는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스타시, 니코틴, 옥시콘틴/옥시코돈, 코데인 및 모르핀으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민 및 니코틴으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜 또는 니코틴인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
(2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 화합물의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 약물 남용 또는 중독의 치료 방법.
제 11 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스타시, 니코틴, 옥시콘틴/옥시코돈, 코데인 및 모르핀으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민 및 니코틴으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜 또는 니코틴인 것을 특징으로 하는 방법.
제 11 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.
화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 알콜 남용 또는 중독의 치료 방법:

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제 16 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민, 케타민, 엑스타시, 니코틴, 옥시콘틴/옥시코돈, 코데인 및 모르핀으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜, 코카인, 헤로인, 메탐페타민 및 니코틴으로 구성되는 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜 또는 니코틴인 것을 특징으로 하는 방법.
제 16 항에 있어서, 남용 또는 중독 약물이 알콜인 것을 특징으로 하는 방법.