KR101363334B1

KR101363334B1 - 간질을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드유도체의 용도

Info

Publication number: KR101363334B1
Application number: KR1020087017391A
Authority: KR
Inventors: 버지니아 엘. 스미스-스윈토스키
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2005-12-19
Filing date: 2006-12-19
Publication date: 2014-02-19
Also published as: JP2009520037A; WO2007075834A2; WO2007075834A3; CR10168A; EP1976507A2; IL192109A; MY147587A; BRPI0620017A2; HK1125049A1; AU2006331638B2; IL192109A0; US20070155824A1; NZ569042A; EA200870094A1; CA2634111A1; AU2006331638A1; EA016610B1; NI200800171A; KR20080087827A; NO20083010L

Abstract

본 발명은 발작 또는 발작과 관련된 장애의 발생, 진전 및 성숙을 치료, 예방, 역전, 저해 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 본원에서 기재한 바와 같이, 간질형성 및 간질을 치료적 또는 예방적으로 치료, 예방, 역전, 저해 또는 억제하기 위한 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

간질을 치료하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 용도{USE OF BENZO-FUSED HETEROCYCLE SULFAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF EPILEPSY}

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 전체로서 본원에 참조로 인용되는 2005년 12월 19일자로 출원된 미국 가특허 출원 제 60/751,496호에 대한 이점을 청구한다.

본 발명은 발작 또는 발작과 관련된 장애의 발생, 진전 및 성숙을 치료, 예방, 역전, 저해 또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 더욱 특히 본 발명은 간질형성 및 간질을 치료적 또는 예방적으로 치료, 예방, 역전, 저해 또는 억제하기 위한 벤조―융합된 헤테로사이클 설파미드 유도체의 사용 방법에 관한 것이다.

중추신경계(CNS) 또는 말초신경계(PNS)에 다양한 종류의 상해 또는 외상이 생기면 깊고 오래-지속되는 신경적 및 정신적 증상 및 장애가 나타날 수 있다. 이러한 효과를 나타내는 한 통상의 메커니즘으로 CNS 또는 신경 및 PNS의 갱글리아에 서의 발작 활성 또는 유사발작 현상이 있다. CNS 또는 PNS의 전기적 활성, 발작 또는 유사발작 신경학적 메커니즘에 있어 발작성 장애의 증상은 넓은 범위의 신경학적 및 정신의학적 장애에 있어 많은 병리학적 현상의 기초가 된다고 여겨진다.

간질은 발작으로 특징되는 심각한 신경학적 상태의 하나이다. 간질은 흔하나, 미국에서만 250 만명 이상이 절망적인 장애로 고통받고 있다. 간질은 과정의 기초가 되는 만성적으로 재발하는 발작을 가진 사람의 상태를 말한다. 간질은 단일 질병 상태보다는 임상적 현상을 말하는 것이므로 간질의 원인 및 형태는 다양하다. 간질을 둘 이상의 원인 불명의 발작으로 정의한다면, 1000명 당 5 내지 10명의 사람이 간질로 평가되며, 전세계를 통틀어 다른 군집에서 약 0.3 내지 0.5 퍼센트로 측정된다.

임상적 및 뇌촬영 현상에 기초하여, 네 가지 형태의 간질이 인식된다: 대 발작(grand mal epilepsy, (서브그룹으로: 전신, 초점, 잭소니언)), 소 발작(petit mal epilepsy), 정신 운동성 또는 측두엽 발작(서브그룹으로: 반대의(adversive) 또는 염전(torsion) 움직임을 수반하는 적당한 또는 강직성인 정신운동, 기억상실증을 수반하는 자동, 또는 환각 또는 꿈 상태를 수반하는 감각적 발작) 및 자율신경계 간질 또는 간뇌성 간질(홍조, 창백, 빈맥, 고혈압, 발한 또는 기타 내장 증상).

간질은 발작-관련 장애의 중요한 예 중 하나인 반면, 넓은 범위의 신경학적 및 정신병학적 증상 및 장애가 그들의 병인론으로서, 발작 또는 관련된 발작-유사 신경학적 현상을 가질 수 있다. 단순 용어로서, 발작 또는 관련된 발작-유사 신경 학적 현상은 "발작형성(ictogenesis)"이라 칭해지는 과정을 통하여 뉴런의 집단 또는 발작에 민감한 뉴런 그룹의 과도한 전기 방전에 의해 야기되는 단일의 분리된 임상적 현상이다. 이처럼, 발작성(ictogenic) 발작은 단지 질병의 증상일 수 있다. 그러나, 간질 및 기타 유사 발작-관련 장애는 다이나믹하며, 종종 복합성이 특징적인 성숙과정을 갖는 진행성 질병이고, 병리학적 변형 과정에 대한 이해는 아직 부족하다.

상기 변화의 발달 및 성숙은 "간질형성"의 과정이며, 여기에서 정상 두뇌에 있는 뉴런의 거대 집단이 변형되고, 결과적으로 비정상적, 자발성, 불시의, 재발성, 과도한 전기 방전, 즉, 발작에 민감하게 될 수 있다. 간질형성 과정의 성숙은 "간질형성 병소"의 발달을 가져오며, 대뇌피질 조직을 통해 산재하는 비정상적으로 방전된 뉴런 또는 발작에 민감한 뉴런의 집단이 국소 그룹 또는 "간질형성적 부위"에 형성된다. 간질형성적 부위는 생화학적으로 상호연결되어 있으며 비정상 발작성 방전이 부위로부터 다른 부위로 단계적으로 전달될 수 있다.

간질형성 과정으로, 신경계에 속하는 부위는 발작에 대해 더욱 민감하게 되고, 발작이 더욱 쉽게 유발되게 되며, 발작 또는 발작-관련 장애의 증후를 점진적으로 약화시킨다.

다양한 질병에서, 발작형성 및 간질형성은 어떤 생화학적 현상에 있어서 공통의 기원 및 공통의 신경적 경로를 가질 수 있는 반면, 두 가지 과정은 동일하지는 않다. 발작형성은 분리된 시간과 공간에서 발작의 개시 및 확대가 있으며, 수초 내지 수분의 범위의 시간 동안 일어나는 빠르고 명확한 전기적/화학적 이벤트이 다.

간질형성은 비교적 점진적인 생화학적 또는 신경적 재건 과정이며, 그것에 의하여 정상 두뇌는 발작성 이벤트에 의해 변형되어 두뇌에 집중하여 간질형성적이 되며, 감작되고 발작성 이벤트에 반응하는 신경회로를 갖게되고, 자발적, 에피소드적, 시간-제한성 발작의 재발에 대해 개개의 민감성이 증가되게 하며, 그 결과 발작 또는 발작-관련 장애의 증상이 점진적으로 약화되고 치료에 대한 비-반응성이 진행되게 된다. "간질형성 병소"의 성숙은 보통 수개월 내지 수년동안 발생하는 느린 생화학 및/또는 구조적 과정이다.

간질형성은 2 단계 과정이다: "단계 1 간질형성"은 최초 간질 발작 또는 유사 발작-관련 장애의 증상에 우선하는 간질형성 과정의 개시이고, 두뇌, 즉, 뇌졸중, 질병(예, 뇌수막염과 같은 감염) 또는 외상, 예컨대 두부에 대한 액시덴탈 블로우(accidental blow) 또는 두뇌에 수행하는 외과적 수술과 같은 종종 어떤 종류의 손상 또는 외상의 결과이다. "단계 2 간질형성"은 잔질 발작 또는 유사 발작-관련 장애의 발작 관련 현상에 이미 민감한 두뇌 조직이 발작의 빈도 및/또는 심각성의 증가에 대해 더욱 민감하게 되고/되거나 치료에 대해 반응성이 낮아지는 동안의 과정을 말한다.

간질형성에 수반되는 과정은 명확하게 밝혀진 바 없으나, 몇몇 연구자는 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체에 의해 매개되는 뉴런 사이의 흥분성 커플링의 업-레귤레이션이 수반된다고 믿고 있다. 다른 연구자들은 감마-아미노-부티르산(GABA) 수용체에 의해 매개되는, 뉴런사이의 저해 커플링의 다운 레귤레이션과 연결짓고 있다. 많은 다른 요소들이 NO(나이트릭 옥사이드) 또는 철, 칼슘 또는 아연 이온의 존재, 농도 또는 활성 이 과정에 수반될 수 있다.

비록 간질 발작이 치명적이지는 않지만, 많은 수의 환자들은 파괴, 및 잠재적으로 위험한 발작의 결과를 피하기 위하여 약제 투여를 필요로 한다. 많은 경우, 간질 발작 또는 유사발작-관련 장애의 증상을 다루기 위하여 사용되는 약제투여는 연장된 기간동안 필요하며, 몇몇 경우 환자는 일생동안 이러한 처방 약제를 계속 복용하여야 한다. 또한, 상기 약물들은 증상을 다루는 데에만 유효하고 만성, 장기 복용에 따른 부작용들을 갖고 있다.

간질 발작을 다루는 데 유용한 광범위한 약물들은 페니토인, 발프로에이트 및 카바마제핀(이온 채널 차단제)과 같은 기존의 약제, 뿐만 아니라 펠바메이트, 가바펜틴, 토피라메이트 및 티아가빈과 같은 새로운 약제를 포함한다. 또한, 예컨대 β-알라닌은 항-발작 활성, NMDA 저해 활성 및 가바작용성(GABAergic) 흥분 활성을 가지고 있으나, 간질을 치료하는데 임상적으로 도입되지는 않았다.

간질 치료에 허용된 약물은 항경련제 또는, 더욱 바람직하게 말하자면, 항-간질 약물(AED)이며, 여기에서 "항-간질"이라는 용어는 "항-발작" 또는 "항-발작성"과 동의어이다. 상기 약물들은 단일 발작성 이벤트의 개시를 차단함으로써 발작을 치료학적으로 억제한다. 그러나, 이러한 AED 들은 현재 임상적으로 쓰일 수 있으나, 간질형성 과정을 막지는 않는다.

발작 또는 유사 발작-관련 장애의 관련 증상을 치료하는데 있어서, 이는 예컨대 쌍극성 장애의 기분 순환, 충동조절장애 환자의 충동적 행동 또는 두뇌 손상 에 의한 발작과 같은 분명히 발작 장애에 관련되어 있을 발작-유사 신경학적 현상을 수반하는 질병 및 장애를 위한 것이며, 몇몇 AED는 치료학적으로 유용할 수도 있다. 그러나, 이러한 AED는 현재 예방적 또는 치료적으로 유사 발작관련 장애를 특징으로 하는 간질형성을 중심으로 하는 간질형성의 개시 발달 또는 점진적 성숙을 막을 수는 없는 것으로 받아들여지고 있다.

간질형성이 자발적 발달 또는 중추 또는 말초 신경계의 다양한 종류의 손상 또는 외상의 결과로서의 다양한 임상적 상황하의 간질 및 유사 발작-관련 장애의 발달에 있어 어떤 역할을 하는지 기초가 되는 병리학적 메커니즘에 대한 이해가 부족하다.

최근 간질 치료는 임상적 간질이 발달한 후 AED를 투여함으로써 발작 활성을 억제하는 데 초점이 맞춰져 있다. 비록 AED가 발작을 억제하는 데 긍정적인 효과를 갖고 있으나, 현재 사용되는 것들은 일반적으로 간질형성, 즉, 간질 및 다른 관련 발작-유사 질병의 초기 발달 또는 진행 및 악화를 막는데에는 성공적이지 못하다. AED로 전치료를 하여도 신경계의 손상 또는 외상후 간질의 발달을 막지 못한다. 또한, 만약 AED 치료를 중단하면, 보통 발작이 재발하며, 불행한 경우, 시간에 따라 악화된다. 현재, 간질 또는 기타 발작 장애 또는 많은 유사 발작-관련 장애의 발현 및/또는 진행을 치료, 예방, 역전, 억제 또는 저해하는 임상적으로 유용한 방법은 없다.

또한, 간질형성에 상응하는 유사한 신경학적 메커니즘은 분명하게 "간질적"으로 보이지는 않는 간질과 임상적으로 유사한 많은 발작-관련 장애, 예컨대 쌍극 성 장애, 충동조절장애, 강박신경증, 정신분열정동장애(Schizoaffective disorder), 약물 남용 또는 중독 장애 및 많은 기타 정신병학적 및 신경학적 장애의 진화 및 발달에 수반될 수 있다고 또한 믿어지고 있다.

따라서, 간질(즉, 무전조간질발작(ictus epilepticus), 즉 간질 발작과 관련된 경련의 억제를 통한 치료) 및 기타 유사발작-관련 장애 치료에 사용되는 약물이 많음에도 불구하고, 많은 파괴적인 신경학적 및 정신병학적 장애, 예컨대 간질 및 유사 발작-관련 장애의 병인이 될 수 있는 간질형성 과정을 겪는 것에 대한 치료, 예방, 역전, 억제 또는 저해를 위해 일반적으로 허용되는 약물이 없다.

최근, 아직 임상적으로 그 증상을 보인바 없으나, 모르게 질병을 갖고 있어 질병이 발달할 위험이 있는 환자의 간질 또는 기타 유사 발작-관련 장애의 발달을 막기 위한 간질형성 과정을 저해하는 공지된 방법은 없다. 또한, 간질형성 과정을 역전시키거나 발달을 막기 위한 공지된 방법이 없으며, 발작 활성에 관여할 수 있거나 발작활성에 민감하거나 발작활성의 원인이 되는 간질형성 부위의 뉴런의 집단을, 비정상적, 자발성, 불시의(sudden), 재발성 또는 과도한 전기 방전이 나타나지 않거나 상기 발작 활성의 가능성이 없거나 발작활성에 민감하지 않은 신경 조직으로 변환하였다. 또한, 상기 항-간질형성 특성을 갖는다고 인식된 허용되거나 허용되지 않은 약제, 즉 진정 항-간질형성 약물(AEGD)은 없다(Schmidt, D. and Rogawski, M. A., Epilepsy Research, 2002, 50; 71-78 참조).

따라서, 발작-관련 신경학적 및/또는 정신병학적 장애에 있어서의 간질형성을 유효하게 치료, 예방, 저해, 억제 및/또는 역전시키는 방법, 바람직하게 추가로 이미 이러한 타입의 증상을 보이는 환자의 발작 또는 경련 또는 발작 관련 증상을 억제시키는 방법 및 안전하고 유효한 약물 또는 AED의 개발의 필요성이 크다.

발명의 요약

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 간질형성의 치료, 예방, 저해, 억제 및/또는 역전의 방법에 관한 것이다:

상기식에서,

R¹ 및 R²는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는

로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고; c는 0 내지 2의 정수이며;

각 R⁵는 할로겐, 저급 알킬 및 니트로로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되나;

단,

이

또는

인 경우, a는 1이다.

본 발명은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 간질형성의 치료, 예방, 저해, 억제 및/또는 역전의 방법에 관한 것이다:

일 구체예에서, 본 발명은 본원에서 기재한 바와 같은, 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 발작-관련 신경학적 및/또는 정신병학적 장애에서 간질형성의 치료, 예방, 저해, 억제 및/또는 역전에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 간질, 발작성 장애 또는 유사 발작-관련 장애의 진행의 위험이 있는 환자에서 간질형성의 치료, 예방, 저해, 억제 및/또는 역전에 관한 것이다.

다른 구체예에서, 본 발명은 그를 요하는 대상에서 발작 및 발작-관련 장애의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다. 이 방법은 본원에서 기재한 임의의 화합물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 예방적 또는 치료적으로 투여하는 단계를 포함하여, 대상에서 발작, 경련 또는 발작-관련 장애의 발생을 치료 및 예방함과 동시에 간질형성을 억제한다.

본 발명의 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제와의 배합물로서, 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 하나 이상을 포함하는, 발작 또는 경련 또는 발작-관련 장애의 증상을 이미 보이는 환자에서 이러한 장애의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량이 이러한 치료를 요 하는 대상에게 투여된다.

추가의 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제와의 배합물로서, 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 하나 이상을 포함하는, 간질형성의 예방, 치료, 역전, 저해 및/또는 억제용 약제학적 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량이 AEGD의 치료를 요하는 대상에게 투여된다. 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 적어도 하나의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물이 그를 요하는 대상에게 투여된다.

본 발명은 또한 본원에서 기재된 바와 같은 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 적어도 하나의 화합물 및 적어도 하나의 적절한 약제학적 시약의 치료적 유효량으로 병용 요법(co-theraphy)을 포함하는, 간질형성의 치료, 예방, 저해, 억제 및/또는 역전 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 간질형성, 간질 및 관련 장애의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다:

상기 식에서,

, a, R¹, R² 및 R⁴는 본원에서 정의한 바와 같다.

화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 경련 방지제이고 간질 발작을 억제할 수 있다. 또한, 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 발작 및 관련 현상을 발생시키거나 퍼뜨릴 수 있는 신경계에서 병리학 변화의 초기 진행 및 성숙을 예방할 수 있는 강력한 항-간질형성 화합물로 미숙하게 밝혀졌다. 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 또한 간질형성으로부터 기인한 변화를 역전시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법에서 사용한 바와 같이, 본 발명의 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 진정 항-간질형성 약물(AEGD)이고 현재 승인된 임의의 AED 의약과는 명백하게 다르며 갖고 있지 않은 성질을 갖는다.

그러므로 본 발명은 간질형성의 치료, 예방, 역전, 저해 및/또는 억제의 방법에 관한 것이다. 어떤 특정 구체예에서, 이들 방법은 그를 요하는 대상에게 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물의 예방적 또는 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.

당업자는 간질형성의 치료, 예방, 억제, 역전 또는 저해를 위하여 본원에 기재된 임의의 화합물의 예방적 또는 치료적 투여 전에, 대상이 간질 또는 유사 발작-관련 장애를 겪었는지를 결정할 수 있거나 이러한 발작 또는 발작-관련 장애의 진행의 고위험을 갖는지를 고려할 수 있다.

본 발명의 일 구체예에서, 치료를 요하는 대상 또는 환자는 이미 간질 즉, 발작 또는 경련의 증상을 나타내는 대상일 수 있거나, 투여의 시점보다 앞서서 유사 발작-관련 장애를 나타내는 대상일 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 항간질형성 약물(AEGD)로의 치료를 요하는 대상 또는 환자는 간질 또는 유사 발작-관련 장애의 증상, 즉, 투여의 시점보다 앞서서 발작 또는 경련을 나타내지 않는 대상일 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 치료를 요하는 대상 또는 환자는 투여의 시점에 간질 또는 유사 발작-관련 장애로의 진행의 위험에 있다고 결정될 수 있고, 이를 기초로 AEGD의 치료를 요하는 환자로 고려될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명은 초기 및/또는 근본 원인에 상관없는 간질형성의 치료, 예방, 억제, 저해 및/또는 역전의 방법에 관한 것이다.

일 구체예에서, 본 발명은 간질 또는 발작성 장애 또는 유사 발작 관련 장애의 임의의 타입으로 진행하지는 않았지만 한정하는 것은 아니나, 뇌 손상 또는 발작을 포함하여 발생했거나, 한정하는 것은 아니나, 계획된 신경외과 절차를 포함하여 향후 발생할 신경계에 대한 손상 또는 외상 때문이거나, 이들 장애의 하나 이상의 생화학 또는 유전적으로 공지된 경향 또는 다양한 바이오마커의 발견에 의한 발작 또는 유사 발작 관련 장애의 진행의 고위험 그룹일 수 있는 환자에게 본원에서 기재한 바와 같은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는 간질형성의 치료, 예방, 역전, 저해, 및/또는 억제 방법을 제공한다.

간질형성의 치료에서, 본 발명의 방법은 발작, 특히 간질 발작을 앞서 예방할 수 있다. 그러므로 이러한 방법은 간질 및 간질 발작의 치료 및 예방, 간질의 진행의 위험의 감소, 간질(특히, 경련성(ictogenic) 발작의 공급원 또는 가능하게하는 신경의 뉴런의 집합의 발달)의 진행의 저해, 간질(특히, 간질형성적 부위 및 간질형성 병소의 발달)의 진행 및 변이의 억제, 대상에서 간질의 심각성의 감소 및 간질에서 간질형성의 과정의 역전에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 간질형성의 치료, 예방, 억제, 저해 및/또는 역전에 의해, 그의 원인론이 부분적 또는 전체적으로 행동의 기작과 같은 발작을 기초로 하는 유사 신경학적 및/또는 정신병학적 장애의 진행 또는 경과는 치료, 예방, 억제, 저해 및/또는 역전될 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "간질형성"은 재발하고 자발적인 발작이 쉬운 중추 신경계(CNS)를 포함하는, 신경 조직을 만드는 생화학, 유전적, 조직학적 또는 다른 구조적 또는 기능적 과정을 의미한다. 또한, 용어 "간질형성"은 한정하는 것은 아니나, 장애의 악화 또는 경과 및 그의 증상 또는 "약물내성"의 진행을 포함하는 간질 또는 다른 발작성 장애 또는 유사 발작-관련 장애(여기에서 장애는 감소된 약물 감수성 또는 비발작 경향의 신경 조직의 간질의 진행에 의한 원기회복의 의한 신경생물의 변화의 결과로 치료가 더욱 어려워진다)를 갖는 환자에서 관찰되는 임상적 경과에 기여하는 변화 및/또는 과정을 의미하기 위하여 본원에서 넓은 의미로 사용된다.

또한, 용어 "간질형성"은 발작과 관련해서 나타나는 정신 의학 장애 원인론을 포함하는, 신호의 점진적인 악화 오버 타임의 유사 현상 및 외관상으로 비-간질 장애의 증상을 언급하기 위하여 가능한 의미로 본원에서 사용된다.

본원에서 사용되는 용어 "간질형성의 억제"는 간질형성의 과정의 예방, 지연, 정지(halting) 및/또는 역전을 의미한다.

용어 "항-간질형성 시약 또는 약물" 및 약어 "AEGD"는, 본원에서 사용되는 시약이 그를 요하는 대상에게 투여될 때 간질형성이 억제될 수 있는 시약을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "경련성 장애" 및 "발작성 장애"는 경련, 예를 들어, 간질 발작에 기인하는 경련을 겪는 대상에서의 장애를 의미한다. 경련성 장애는 한정하는 것은 아니나, 간질 및 비-간질 경련, 예를 들어, 대상에 경련성 시약 또는 독소의 투여에 기인하는 경련을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "유사 발작-관련 장애(들)" 또는 "간질 관련 발작 유사 신경 현상"은 적거나 명백하지 않은 발작 활성을 나타낼 수 있지만 여전히 발작-유사 또는 관련된 신경 기작의 전체적 또는 부분적 결과로 고려되고 자주 AED로 치료가능한 것으로 밝혀진 신경생물의 장애 또는 정신 의학 장애를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "대상"은 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 인간을 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "대상" 또는 "환자"는 간질 또는 유사 발작-관련 장애의 증상을 아직은 나타내지 않지만 고위험 그룹일 수 있는 대상, 바람직하게는 인간을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "AEGD 의 치료를 요하는 대상"은 하기의 병력을 갖거나 현재 갖고 있는 임의의 개인을 포함한다; 간질, 발작성 장애 또는 유사 간질 관련 발작, 예컨대, 신경 현상 또는 발작 관련 장애, 또는 임의의 신경 또는 정신 의학 장애의 치료에 대하여 연장, 경과, 악화 또는 증가되는 내성을 예방하기 위하여 간질형성의 과정의 억제 또는 저해로부터 이익을 얻을 수 있는 환자의 현재 임상의 증상 또는 예후에서의 임의의 장애.

용어 "AEGD 의 치료를 요하는 대상"은 또한 간질 또는 및 유사 발작-관련 장애를 갖고 있지 않지만 중추(CNS) 또는 말초 신경계(PNS)에 대한 손상 또는 외상 때문에 발작 또는 발작 관련 장애에 있어서 고위험 그룹일 수 있는 임의의 개인을 포함한다. 개인 또는 환자는 CNS 또는 PNS에 대한 손상 또는 외상, 간질 또는 유사 발작-관련 장애에 대하여 공지된 생화학 또는 유전적 경향 또는 이들 장애의 하나 이상의 다양한 바이오마커 또는 대리 표지자의 발견 때문에 이러한 발작 또는 발작-관련 장애의 진행에 있어서 고위험이라고 고려될 수 있다.

용어 "AEGD 의 치료를 요하는 대상"은 또한 그의 임상적 증상 또는 예후가 AEGD의 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 개인을 포함한다. 이는, 한정하는 것은 아니나, 간질, 발작성 장애 또는 유사 발작-관련 장애 또는 간질 관련 발작, 예컨대, 상술한 바와 같이, 임의의 선행 요인에 기인하는 신경 현상 또는 발작 관련 장애의 진행의 증가 위험이 있다고 결정된 임의의 개인을 포함한다. 선행 요인은 한정하는 것은 아니나 CNS 또는 PNS에 대한 임의의 종류의 손상 또는 외상; CNS의 감염, 예를 들어, 수막염 또는 뇌염; 산소결핍; 발작, 즉, 뇌졸중(CVA); CNS에 영향을 미치는 자가면역질환, 예를 들어, 낭창; 출산 손상, 예를 들어, 주산기가사; 심장 마비; 치료적 또는 진단적 혈관 수술 절차, 예를 들어, 경동맥 내막절제 또는 뇌혈관 조영술; 심장 동맥 우회술; 척추 외상; 저혈압; 색전증, CNS의 과관류 또는 저관류로부터의 CNS에 대한 손상; CNS에 영향을 주는 저산소증; AEGD에 반응하는 것으로 알려진 장애에 대해 공지된 유전적 경향; CNS의 공간 점유성 병소; 뇌 종양, 예를 들어, 아교모세포종; CNS 주위 또는 내부의 출혈 또는 대출혈, 예를 들어, 뇌내 출혈 또는 경막하 혈종; 뇌 부종; 열성 경련; 고체온; 유독성 또는 유해성 시약에 대한 노출; 약물 중독, 예를 들어, 코카인; 발작성 장애 또는 유사 발작 관련 장애의 가족 병력, 간질 중첩증의 병력; 발작 역치를 저하시키는 현행 의약의 치료, 예를 들어, 리튬 카보네이트, 토라진 또는 클로자핀; 환자가 항-간질형성 약물의 치료를 요하는 대리 표지자 또는 바이오마커로부터의 증거, 예를 들어, 해마 경화증 또는 다른 CNS 병리학, 신경 분해 산물의 증가된 혈청 수준을 나타내는 MRI 스캔을 포함한다.

본원에서 사용되는 달리 언급이 없다면, 용어 "간질"은 하나 이상의 발작 및/또는 진전을 경험한 대상(바람직하게 성인, 어린이 또는 유아)에서의 임의의 장애를 의미할 것이다. 적절한 예시는, 한정하는 것은 아니나, 간질(한정하는 것은 아니나, 부위-관련 간질, 전신 및 국소 발작을 갖는 간질 등을 포함함), 질병 또는 증상의 합병증으로서 발작(뇌질환, 페닐케톤뇨증, 주버나일 고세병, 룬드보그 진행형 근간대성 간질, 발작, 뇌 외상, 스트레스, 호르몬의 변화, 약물 사용 또는 금단, 알코올 사용 또는 금단, 수면 박탈 등과 관련된 발작) 등을 포함한다. 용어는 발작의 타입, 발작의 기원, 발작의 경과 또는 근본 원인 또는 원인론에 상관 없이, 임상적 장애를 의미하고자 한다.

용어 "항간질형성 약물" 및 약어 "AED"는 용어 "경련방지 시약"과 상호호환적으로 사용될 수 있고, 본원에서 사용되는 시약이 대상 또는 환자에 투여될 경우, 발작 활성 또는 경련(ictogenesis)의 치료, 억제 또는 예방이 가능한 시약을 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "AED 의 치료를 요하는 대상"은 간질로 고통받는 것이 알려져있거나 반복되는 발작 또는 경련을 갖거나 이들 증상의 원인론에 상관없이 유사 발작-관련 장애의 증상을 나타내는 임의의 개인을 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료(treating 또는 treatment)"는 임의의 객관적 또는 주관적 변수, 예컨대 경감; 증후의 점감 또는 환자가 손상, 병리학, 또는 증상을 더욱 견디기 쉽게 만듦; 변성 또는 쇠퇴율의 늦어짐; 변성 마지막 포인트를 덜 쇠약화함; 또는 대상의 신체적 또는 정신적 웰빙을 포함하는, 손상, 병리학, 증후 또는 증상의 예방 또는 향상에서 성공의 임의의 증거의 원인이 되는 작용을 의미한다.

따라서 용어 "치료"는 본원에서 정의되고 사용되는 용어로서, 간질형성의 병리학 과정을 개선, 예방, 역전, 저해 및/또는 억제하는 임의의 작용을 포함한다. 증후의 치료 또는 향상은 신체 검사, 신경 검사, 및/또는 정신 의학 평가의 결과를 포함하는, 객관적 또는 주관적 변수를 기초로 할 수 있다. 따라서, 용어 "치료"는 간질형성의 과정을 치료, 예방, 역전, 저해 및/또는 억제하기 위하여 본 발명의 화합물 또는 시약을 투여하는 것을 포함한다. 어떤 예에서, 본 발명의 화합물의 치료는 간질과 관련 있는 뇌 이상 또는 뇌 과다흥분의 경과를 예방, 억제, 및/또는 저해할 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 효과"는 대상에서 간질형성, 간질형성의 효과 또는 증상, 또는 간질형성의 부작용의 치료, 억제, 경감, 역전, 및/또는 예방에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 학자, 수의사, 개업의 또는 다른 임상의에 의해 조사되는, 치료되는 질환 또는 장애의 증상 완화를 포함하는, 조직 시스템, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 약효 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제학적 시약의 양을 의미한다. 따라서 용어 "치료적 유효량" 또는 "치료적 으로 유효한 용량"은 본원에서 상호호환적으로 사용되고, 상기 정의한 바와 같이, 간질형성, 간질형성의 영향 또는 증후, 또는 간질형성의 부작용의 치료, 억제, 경감, 역전, 및/또는 예방을 요하는 대상 또는 환자에서 치료적 효과를 산출하기 위하여 본 발명의 하나 이상의 화합물 또는 조성물의 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 이들 상이한 치료적 유효량에 대하여 요구되는 용량의 범위는 대상 또는 환자의 특성 및 치료되고 있는 증상의 정확한 성질에 따라 변화될 것이다.

본 발명이 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물(들) 및 하나 이상의 "적절한 약제학적 시약"의 투여를 포함하는, 병용 요법(co-theraphy) 또는 배합 요법(combination therapy)의 경우, "치료적 유효량"은 결합된 효과가 원하는 생물학적 또는 의약적 반응을 유도하도록 하는 함께 섭취된 시약의 배합 양을 의미한다. 예를 들어, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적어도 하나의 적절한 약제학적 시약의 투여를 포함하는 병용 요법의 치료적 유효량은 함께, 또는 연속적으로 섭취되었을 때 치료적으로 유효한 결합된 효과를 갖는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적절한 약제학적 시약의 양이다. 또한, 해당 분야의 숙련자들은 상기의 예에서와 같이 치료적 유효량으로의 병용 요법인 경우, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 양 및/또는 적절한 약제학적 시약의 양은 개별적으로 치료적으로 유효할 수 있거나, 그렇지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "병용 요법" 및 "배합 요법"은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물을 하나 이상의 적절한 약제학적 시약(들)과 배합 투여하여 그를 요하는 대상을 치료하는 것을 의미하고, 여기에서, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적절한 약제학적 시약(들)은 임의의 적절한 수단으로, 동시적으로, 연속적으로, 개별적으로, 또는 단일 약제학적 제제로 투여된다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적절한 약제학적 시약(들)이 개별적인 제형으로 투여되는 경우, 각각의 화합물에 대하여 1일당 투여되는 용량의 회수는 같거나, 다를 수 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적절한 약제학적 시약(들)은 같거나, 다른 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 적절한 투여 방법의 예는, 한정하는 것은 아니나, 경구, 정맥내(iv), 근육내(im), 피하(sc), 경피 및 직장을 포함한다. 화합물은 한정하는 것은 아니나, 펌프 장치와 함께, 또는 펌프 장치없이 두개내 또는 척추내 바늘 및/또는 카테터를 통한 전달에 의해 뇌내, 심실내, 뇌실내, 경막내, 수조내, 척추관내 및/또는 척수주위 투여 경로를 포함하는 신경계로 직접적으로 투여될 수도 있다. 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 및 적절한 약제학적 시약(들)은 동시 또는 교차 치료법(처방)에 따라 요법의 과정 도중에 같은 시간에, 또는 다른 시간에 분배되거나, 단일한 형태로 함께 투여될 수 있다.

본원에서 사용되는 달리 언급이 없다면, 용어 "적절한 약제학적 시약"은 하기 성질의 하나 이상을 갖는 임의의 약제학적 시약을 의미하고자 한다: 산화방지제 활성; NMDA 수용체 길항제 활성, 내재성 GABA 억제의 증대; NO 신타아제 억제제 활성; 철 결합 능력, 예를 들어, 철 킬레이터; 칼슘 결합 능력, 예를 들어, Ca(II) 킬레이터; 아연 결합 능력, 예를 들어, Zn(II) 킬레이터; 환자의 CNS에서 나트륨 또는 칼슘 이온 채널을 효과적으로 차단하는 능력 또는 칼륨 또는 염화물 이온 채널을 여는 능력, 공지된 AED를 포함하거나, 한정하는 것은 아니나, 메타돈, 디술피람, 부프로피온, 항정신병약, 항우울제, 벤조디아제핀, 부스피론, 낼럭손 또는 날트렉손을 포함하는 약물 남용 및 중독의 치료에서 유용한 치료적 시약.

바람직하게, 적절한 약제학적 시약은 NMDA 수용체에 대한 결합(예를 들어, NMDA 수용체의 글리신 결합 자리에 결합함으로써)으로 NMDA 수용체를 길항하고/하거나 시약은 신경교(glial) GABA 흡수를 감소시킴으로써 GABA 억제를 증대시킨다.

또한, "적절한 약제학적 시약"은 화합물이 간질형성을 억제하는 것으로 공지되어 있지 않아도 발작 활성을 억제하는 임의의 공지된 시약일 수 있다. 이러한 시약은 한정하는 것은 아니나 당업자에게 공지되거나 앞으로 발견될 임의의 효과적인 AED 또는 경련방지제를 포함하고, 예를 들어, 적절한 시약은 한정하는 것은 아니나 하기를 포함한다; 카바마제핀, 클로바잠, 클로나제팜, 에토숙시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 파모티긴, 레베티라세탐, 옥스카바제핀, 페노바비탈, 페니토인, 프레가발린, 프리미돈, 레티가바인, 탈람파넬, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로에이트, 비가바트린, 조니사미드, 벤조디아제핀, 바비투레이트 또는 진정 수면제.

용어 "간질"은 발작의 주기적 및 비주기적 발생(The Treatment of Epilepsy. Principles & Practice, Third Edition, Elaine Wyllie, M. D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001 ; Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9^th edition, 1996 참조)(둘 모두 본원에 참조로 인용됨)으로 특정지어지는 뇌 기능의 장애를 의미한다. 명백한 도발 없이 발생하는 발작은 간질로서 분류된다. 간질은 특발성일 수 있거나 인생의 임의의 단계에서 중추 신경에 대한 어떤 손상, 변형 또는 피해의 종류에 관련된 것일 수 있다. 대상은 정형적으로 24 시간 이상의 간격으로 발생하는 두 번 이상의 발작 경험 상 간질로부터 고통받고 있는 것으로 고려된다.

임상적으로, 간질 발작은 뇌 또는 신경계의 모든 곳에서 서로연결되어 있는 뉴런의 집합으로부터 기원되는 갑작스럽고 비정상적인 방전의 결과이다. 관련된 간질의 타입에 달려있는, 결과의 신경 세포 활성은 매우 다양한 임상적 증후, 예컨대, 제어불가능한 운동신경 이동, 환자의 의식 수준에서의 변화 등으로 증명될 수 있다. 간질 및 간질 발작 및 증후군은 다양한 방식으로 분류될 수 있다(The Treatment of Epilepsy, Principles & Practice, Third Edition, Elaine Wyllie, M. D. Editor, Lippincott Williams & Wilkins, 2001 참조). 그러나, 본원에서 사용되는 용어 "간질", "간질 발작" 및 "간질 증후군"은 부분적 발작, 전신의 강직-간대성 경련 및 전신의 발작과 관련된 단순, 복합 및 부분적 발작, 경련성 및 비경련성 및 분류되지 않은 간질 발작을 포함하는, 모든 공지된 간질 발작 및 증후군을 포함하는 것을 의미한다.

"간질형성 과정"의 "간질형성"은 일반적으로 2기로 구성된다. 본 발명의 방법은 제 1 또는 제 2 간질형성기 또는 이들 기에 앞서서 그를 요하는 대상에서 간질 또는 다른 유사 발작-관련 장애의 수반되는 진행을 치료, 억제, 예방, 저해 또는 역전시키기 위하여 본원에서 기재한 임의의 화합물의 예방적 및/또는 치료적 투여를 포함하고자 한다.

제 1의 간질형성기는 초기의 상해 또는 손상기로 공지되어 있다. 초기의 상해 또는 손상은 일반적으로 예를 들어, 둔감 및 관통성 뇌 외상 또는 신경외과 절차를 포함하는 외상의 뇌 손상; CNS 감염, 예컨대, 예를 들어, 박테리아 수막염, 바이러스 뇌염, 박테리아 뇌종양(cerebral abscess) 또는 신경낭미충증(neuro낭충증); 뇌혈관 질환(예컨대 발작 또는 예를 들어 악성 교종을 포함하는 뇌 종양); 신경외과(예컨대 예를 들어 개두술) 및 간질 중첩증을 포함하는 다수의 가능한 인자의 하나 이상에 의해 발생되는 뇌-해로운 손상이다. 어떤 예시에서, 초기 상해는 출산 전에 진행되는 문제(예컨대, 한정하는 것은 아니나, 출산 질식, 출산 중의 두개 내의 외상, 대사 장애 또는 뇌의 선천적 변형) 또는 유전적 결정자의 결과일 수 있다.

제 2의 간질형성기는 "잠복기"로 공지되어 있다. 제 2의 간질형성기는 신경의 구조조정의 진행을 포함하고, 이는 반복적 발작(예를 들어, 증상성 간질) 또는 유사 발작-관련 장애에서 나타나는 증후에 의해 특정지어진다. 간질형성 과정은 또한 실재적으로 간질 또는 유사 발작-관련 장애를 겪고 있는 사람에게서 발견될 수 있다. 간질을 겪고 있는 사람에 의해 경험된 발작은 그들은 좀 더 유사하게 계속되는 발작의 발생을 만들고자 하는 경향이 있거나 발작 활성에 대한 신경 조직 영역을 확장하려는 경향이 있거나 치료에 좀더 내성적인 발작성 장애를 만들고자 하는 경향이 있으므로 그자체가 간질형성이다. 이러한 과정의 결과는, 발작성 장애를 갖는 환자에 있어서, 종래의 AED 치료에 대하여 발작은 더욱 잦고 더욱 심각하며 더욱 자주 내성적이 되는 경향이 있다. 유사한 방식으로, 간질에 대한 신경 또는 정신 의학 장애 유사 반응은 완전한 장애로서 점진적으로 심각한 오버 타임이 되거나 치료에 내성적으로 될 수 있다.

1기 간질형성은 상기 리스트한 것보다 다른 인자, 예컨대, 잠재적으로 간질형성을 갖는 화합물의 섭취, 예를 들어, 정신성 의약 예컨대, 예를 들어, 3환계 항우울제, 클로자핀, 및 리튬 등에 의해 개시될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 대상에게 간질형성시키는 잠재성이 증가하는 인자에 의해 개시된 간질형성의 과정을 치료, 예방, 저해, 억제 및/또는 역전시키고자 한다.

본원에서 기재한 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 간질 및 유사 발작 관련 장애의 치료에 유용하다. 또한 본원에서 기재한 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 간질 및 관련 발작성 장애의 치료에 대하여 또는 신경계에 대한 손상 또는 외상으로부터의 어떤 결과로서 이들 장애 및 그들의 증후의 신(de-novo) 개시에 대하여 악화, 임상적 경과 또는 내성의 증가에 대한 결과인 간질형성의 과정을 억제, 조절 및 예방하는데 유용하다.

따라서, 일 구체예에서, 본 발명은 임상의가 간질, 다른 발작성 장애 및/또는 유사 발작 관련 장애의 증후를 치료함과 동시에 근본적인 질환 진행의 악화, 경과, 확장 또는 치료 내성과 관련 있는 간질형성 과정을 억제하는 방법에 관한 것이다. 방법은 발작 또는 장애의 다른 증후를 치료하고 예방함과 동시에, 대상에서 간질형성의 과정을 저해, 억제 및 역전시키기 위하여, 그를 요하는 대상에게 본원에서 기재한 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 항-간질형성 유효량 또는 용량을 예방적 또는 치료적으로 투여하는 것을 포함한다.

어떤 특정 구체예에서, 대상 또는 치료를 요하는 환자(바람직하게 AEGD의 치료를 요하는 대상 또는 환자)는 간질, 즉, 발작 또는 경련의 증후를 이미 나타내는 대상일 수 있거나, 투여의 시점에 또는 전에 유사 발작-관련 장애의 증후(예를 들어, 무드 사이클링(mood cycling), 충동적 행동, 중독적 행동 등)를 갖는 대상 또는 환자일 수 있다. 그러므로, 한 관점에서, 본 발명은 그를 요하는 대상에서 발작 및 발작-관련 장애의 증후의 치료 및 예방에 대한 개선된 방법을 제공한다. 상기 방법은 발작, 경련 또는 발작-관련 장애의 발생을 치료 및 예방하는, 본원에서 기재한 바와 같은 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 예방적 또는 치료적으로 투여하는 단계를 포함한다.

특정 다른 구체예에서, 대상 또는 치료를 요하는 환자(바람직하게 AEGD의 치료를 요하는 대상 또는 환자)는 투여의 시점에 앞서 간질, 즉, 발작 또는 경련의 증후 또는 유사 발작-관련 장애의 증후를 나타내지 않는 대상일 수 있다. 이 구체예에서, 대상 또는 환자는 투여의 시점에 간질 또는 유사 발작-관련 장애로 진행될 위험이 있다고 결정될 것이고, 이를 기초로 하여 AEGD의 치료를 요하는 환자로 고려될 것이다. 이 관점에서, 본 발명은 간질형성의 저해, 억제 및/또는 역전 방법을 제공한다. 상기 방법은 간질형성을 예방, 저해, 억제 및 역전시키는, 본원에서 기재한 임의의 화합물의 치료적 유효량을 그를 요하는 대상에게 예방적 또는 치료적으로 투여하는 단계를 포함한다.

간질형성의 과정을 억제함으로써, 발작성 장애 또는 관련 장애의 진행이 신경계에 대한 손상 또는 피해의 어떤 형태가 지속되는 대상 또는 다른 위험이 있는 대상에서 예방될 수 있다. 따라서, 본 발명은 적어도 하나의 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 조성물의 예방적 또는 치료적 유효량을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 그를 요하는 대상에서 간질형성의 치료, 예방, 저해, 억제 및/또는 역전 방법을 제공한다.

본 발명의 일 구체예에서, 방법은 당업계게 현재 공지된 경련방지 또는 항간질(AED) 의약으로 유효하게 치료되는 증상을 겪지 않거나 겪는 것으로 알려진 환자를 치료하는데 이롭게 사용될 수 있다. 이들 증상은 한정하는 것은 아니나, 유사 발작-관련 장애(들)를 포함한다. 이 경우, 본 발명의 방법 및 화합물을 사용하기 위한 결정은 상기 정의한 바와 같은 용어로서 "항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료를 요하는 환자"인지를 결정하는 것을 기초로 하여 정해질 수 있다.

다른 구체예에서 본 발명은 간질 또는 다른 발작성 장애 및/또는 발작-관련 장애에서 유사 증후를 갖는 환자에서 발작의 치료 및/또는 예방에 대하여 유용한 방법을 제공함과 동시에 간질형성의 과정을 억제하고 이로써 근원적인 질환 진행의 확장 또는 악화를 예방 또는 비발작 경향 신경 조직의 간질형성의 과정에 의한 재발을 예방한다.

본 발명의 방법은 간질 또는 발작 관련 장애 또는 유사 발작 관련 장애(들)로 진행할 위험은 있으나, 간질 또는 발작의 임상적 증거를 갖지 않은 대상에서 간질의 치료에 대한 것이다. 간질 또는 유사 발작 관련 장애(들)로 진행할 위험은 있으나, 간질 또는 다른 발작성 장애 또는 유사 발작 관련 장애(들)를 갖지 않은 대상은 아직 간질 또는 유사 발작 관련 장애(들)로 진단받지는 않았으나, 간질 또는 유사 발작 관련 장애(들)의 진행에 있어서 일반적인 집단보다 더욱 위험에 처해 있는 대상일 수 있다. 이 "더욱 위험"은 대상에서 임의의 인자의 인식 또는 그들의 가족의 의학 병력, 신체 검사 또는 간질 또는 유사 발작 관련 장애(들)의 진행에 대한 평균 위험보다 큼을 나타내는 테스트에 의해 결정될 수 있다. 그러므로 환자는 다양한 수단에 의해 "더욱 위험"에 처할 수 있다는 이 결정은 환자가 본 발명의 방법으로 치료되어야 하는 지를 결정하는데 사용될 수 있다.

더욱 위험에 처해 있는 환자는, 한정하는 것은 아니나, 그들의 중추 신경계에 대하여 피해, 또는 손상을 경험하지는 않았지만, 그들의 의학적 증상 또는 그들의 환경 때문에 이러한 피해 또는 손상의 더 높은 경향을 갖는 이들이다. 이는 한정하는 것은 아니나; 일과성 허혈 발작(TIA)의 병력 또는 공지된 경동맥협착증 또는 단순히 공지된 현저한 동맥경화증을 갖는 환자뿐만 아니라 신경외과 절차를 막 받은 환자도 포함한다. 또한, 싸움 또는 스포츠 손상에 기인한 신경 피해를 경험할 것 같은 개인은 본 발명의 화합물이 예방적으로 투여될 수 있다; 이는 격투 중의 군인 또는 난폭한 접촉 스포츠, 예컨대, 복싱 중의 선수를 포함할 것이다.

본 발명의 방법에 의한 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 대상은 간질형성, 간질 또는 다른 발작성 장애 또는 유사 발작 관련 장애와 관련된 위험 인자를 결정하는 허용된 스크리닝 방법을 사용하여 확인할 수 있다. 간질, 다른 발작성 장애, 또는 유사 발작 관련 장애의 진행의 위험이 있을 수 있거나 갖는 대사의 결정은, 또한 예를 들어, 철저한 병력, 신체 검사, 및 일련의 적절한 혈액 검사를 포함하는 의학적 평가를 포함할 수 있다. 이는 또한 뇌파도(EEG), 컴퓨터 토모그래피(CT), 자기 공명 이미지(MRI) 또는 양전자 방사 단층 촬영(PET)을 포함할 수 있다. 간질 또는 유사 발작 관련 장애 진행의 증가된 위험의 결정은 또한 유전자 발현 프로파일링 또는 프로데오믹스 기술을 포함하는, 유전적 검사의 수단으로도 정해질 수 있다(Schmidt, D. Rogawski, M. A. Epilepsy Research 50; 71-78 (2002), 및 Loscher, W, Schmidt D. Epilepsy Research 50, 3-16 (2002) 참조)

이들 스크리닝 방법은, 예를 들어, 한정하는 것은 아니나, 예를 들어, 뇌 외상, 폐쇄 또는 관통하는, 신경외과 절차, CNS 감염, 박테리아 또는 바이러스, 3차 신경통, 한정하는 것은 아니나, 발작 또는 TIA의 병력, 뇌 종양, 뇌 부종, 낭충증, 포프피린증, 대사성 뇌질환을 포함하는 뇌혈관 질환, 한정하는 것은 아니나 진정-수면제 또는 알코올 금단을 포함하는 약물 금단, 출산시 산소결핍 또는 임의의 종류의 출산 손상을 포함하는 비정상적인 주산기 병력, 뇌성마비, 학습 무능력, 과도활성, 열성 경련의 병력, 간질 중첩증의 병력, 간질 또는 임의의 발작 관련 장애의 가족 병력, 낭창을 포함하는 뇌 또는 혈관의 염증성 질환, 한정하는 것은 아니나 코카인 및 메탐페타민 유독성의 직접적 또는 태반 이동에 의한 약물 중독, 부모의 혈족, 및 정신성 의약, 예컨대 항우울제 또는 항정신 의약을 포함하는 더 낮은 발작 역치를 갖는 의약의 치료를 포함하는 간질과 관련될 수 있는 위험 인자를 결정하기 위한 종래의 의학적 일련의 정밀검사를 포함한다.

간질 또는 다른 발작성 장애 또는 유사 발작 관련 장애의 임상적 사인 또는 증후가 없는 환자에서 AEGD의 치료로부터 이익을 받을 수 있는 환자의 결정은 다양한 "대리 표지자" 또는 "바이오마커"를 기초로 할 수 있다. 이러한 바이오마커는, 한정하는 것은 아니나, 조직, 혈액 또는 CSF에서의 유전자 또는 단백질 발현 프로필 또는 유전적 마커, 예컨대 SNP의 존재를 포함한다.

본원에서 사용되는 용어 "대리 표지자" 및 "바이오마커"는 상호호환적으로 사용되고, 간질 또는 발작성 장애 또는 유사 발작 관련 장애의 현존 또는 앞으로의 진행과 신뢰적으로 상호관련 있을 수 있는 임의의 해부의, 생화학적, 구조적, 전기적, 유전적 또는 화학적 지시자 또는 마커를 의미한다. 어떤 예시에서, 뇌-이미지 기술, 예컨대 컴퓨터 토모그래피(CT), 자기 공명 이미지(MRI) 또는 양전자 방사 단층 촬영(PET), 또는 다른 신경 이미지 기술이 대상이 상기 장애의 하나로 진행될 위험이 있는지를 결정하는데 사용될 수 있다.

본 발명의 방법에 대한 적절한 바이오마커의 예시는, 한정하는 것은 아니나: 경화증, 위축증 또는 해마에서 부피 상실 또는 인내측 측두엽 경화증(MTS)의 존재 또는 유사하게 상응하는 해부 병리학의 MRI, CT 또는 다른 이미지 기술에 의한 결정; 환자의 혈액, 혈청 또는 분자종의 조직, 예컨대, 단백질 또는 다른 생화학적 바이오마커에서 검출, 예를 들어, 섬모 향신경성 인자(CNTF)의 증가된 수준 또는 신경 분해 산물의 증가된 혈청 수준; 또는 항-간질형성 약물의 치료를 요하는 환자에서 대리 표지자 또는 바이오마커로부터의 다른 증거, 예를 들어, 발작성 장애 또는 유사 발작 관련 장애(들), 신경 현상 또는 발작 관련 장애와 같은 발작과 관련된 간질의 EEG 암시를 포함한다.

광범위하게 다양한 검출 기술에 더욱 많이 이러한 바이오마커의 사용이 향후 개발될 것으로 예상된다. 후자의 용어가 본원에서 사용되는 것과 같이, 발작성 장애, 간질 또는 유사 발작 관련 장애의 존재 또는 향후 가능한 진행의 임의의 이러한 마커 또는 지시자는 본 발명의 조성물 및 방법으로 치료를 요하는 결정에 대하여 본 발명의 방법에서 사용될 수 있고자 한다.

본 발명의 일 구체예에서, 치료는 상기 정의한 바와 같이, 간질 또는 신경 현상 또는 유사 발작 관련 장애와 같은 발작과 관련된 간질을 갖는 환자에 직접적인 것이고, 간질형성을 역전시키는 본 발명의 화합물의 능력의 이익을 취함으로써 상기 정의한 바와 같이, 환자의 간질 또는 신경 현상 또는 유사 발작 관련 장애와 같은 발작과 관련된 간질의 임상적 조짐을 조절하기 위하여 요구되는 치료의 강도 또는 유지 의약의 용량에서 점진적인 감소를 볼 수 있다.

그러므로, 본 발명의 방법의 치료로서 근원적인 장애에서 개선을 산출하였고, 환자는, 한정하는 것은 아니나, 그들이 단독 요법으로 사용될 경우 본 발명의 화합물 자체를 포함하는, 유지 의약을 회수할 수 있다. 따라서, 종래의 AED의 유지 요법 상에서 간질을 갖는 환자는 근원적인 간질 장애를 역전시키는 본 발명의 화하물의 하나 이상의 치료 후 AED를 회수할 수 있다.

당업자는 EEG, 돌연 발작 또는 근원적인 장애의 다른 적절한 바이오마커를 포함하는 임상적 신호 및 증후를 기초로 하여 테이퍼(taper)를 얼마나 신속하게 수행할지를 결정할 수 있다.

본 발명은 그를 요하는 대상, 바람직하게는 AEGD의 치료를 요하는 대상에게 본원에서 기재한 바와 같은, 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 및/또는 예방적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 간질형성의 치료, 예방, 억압, 저해 및/또는 억제 방법에 관한 것이다.

본 발명의 일구체예에서, R¹은 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R²는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 구체예에서, R¹ 및 R²는 각각 수소이거나, R¹ 및 R²는 각각 메틸이다.

본 발명의 일구체예에서, -(CH₂)_a-는 -CH₂- 및 -CH₂-CH₂-로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, -(CH₂)_a-는 -CH₂-이다.

본 발명의 일구체예에서, R⁴는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게, R⁴는 수소이다.

본 발명의 일구체예에서, a는 1이다.

본 발명의 일구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 2의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, b는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 다른 구체예에서, c는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, b 및 c의 합은 0 내지 2의 정수이고, 바람직하게는 0 내지 1의 정수이다. 본 발명의 또다른 구체예에서, b는 0 내지 2의 정수이고, c는 0이다.

본 발명의 다른 구체예에서,

는

로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서,

는

로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 일구체예에서,

는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 3-(3,4-디하이드로-벤조[1,4]디옥세피닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(크로마닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(7-니트로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(2,3-디하이드로-나프토[2,3-b][1,4]디옥시닐) 및 2-(4-메틸-벤조[1,3]디옥솔릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 다른 구체예에서,

는 2-(벤조[1,3]디옥솔릴), 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서,

는 2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 일구체예에서, R⁵는 할로겐 및 저급 알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본 발명의 다른 구체예에서, R⁵는 클로로, 플루오로, 브로모 및 메틸로부터 선택된다.

본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 S-배치이다. 본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물의 입체 중심은 R-배치이다.

본 발명의 일구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머적으로 풍부해진 혼합물로 존재하고, 여기에서 % 에난티오머성 풍부 (% ee)는 약 75%를 초과하고, 바람직하게는 약 90%를 초과하고, 보다 바람직하게는 약 95%를 초과하며, 가장 바람직하게는 약 98%를 초과한다.

본 발명의 부가적인 구체예는, 본원에서 정의된 하나 이상의 변수에 대하여 선택된 치환체(즉, R¹, R², R³, R⁴, X-Y 및 A)가 본원에서 정의된 바와 같은 완전한 목록으로부터 선택되는 임의의 개별적인 치환체 또는 치환체의 임의의 하위 세트가 되도록 독립적으로 선택되는 것들을 포함한다.

본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1에 열거되었다. 본 발명의 부가적인 화합물은 표 3에 열거되었다. 하기 표 1 및 2에서, "입체"로 표제가 붙여진 컬럼은 별표가 있는 결합에서 부착된 헤테로사이클의 탄소 원자에서 입체-배치를 정의한다. 지시가 열거되지 않은 경우, 화합물은 입체-배치의 혼합물로 제조된 것이다. "R" 또는 "S" 지시가 열거된 경우, 입체-배치는 에난티오머적으로 풍부해진 출발 물질에 기초한 것이다.

표 1: 화학식 (I)의 대표적인 화합물

표 2: 본 발명의 부가적인 화합물

본원에서 사용되는 "할로겐"은 달리 언급되지 않는 한, 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 의미한다.

본원에 사용되는 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않는 한, 단독으로 사용되든지 치환체 그룹의 일부로 사용되든지에 상관없이 직쇄 및 측쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, "저급"은 알킬과 함께 사용될 때, 탄소 쇄 조성이 1-4개의 탄소 원자임을 의미한다.

본원에서 사용되는 "알콕시"는 달리 언급되지 않는 한, 상술된 직쇄 도는 측쇄 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이다.

본원에서 사용되는 ^"*" 표시는 입체생성 중심(stereogenic center)의 존재를 나타낸다.

특정 그룹이 "치환된" 경우 (예: 알킬, 아릴 등), 이들 그룹은 치환체 목록에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 바람직하게는 1 내지 5개의 치환체, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다.

치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"란 하나 이상의 이러한 치환체가 가능한 경우, 이러한 치환체는 서로 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다.

본 명세서에 사용된 표준 명명법에 따라, 지명된 측쇄의 말단부가 가장 먼저 표시되고, 그 후, 부착점을 향하여 인접한 작용기가 표시된다. 따라서, 예를 들어, "페닐 - 알킬 -아미노- 카보닐 - 알킬" 치환체는 하기 식의 그룹을 의미한다:

명세서, 특히 반응식 및 실시예에 사용된 약어는 다음과 같다:

DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드

DCE = 디클로로에탄

DCM = 디클로로메탄

DIPEA 또는 DIEA = 디이소프로필에틸아민

DMF = N,N-디메틸포름아미드

DMSO = 디메틸설폭시드

EDC = 에틸카보디이미드

Et3N 또는 TEA = 트리에틸아민

Et2O = 디에틸 에테르

EA 또는 EtOAc = 에틸 아세테이트

EtOH = 에탄올

IPA = 2-프로판올

Hept = 헵탄

HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸

HPLC = 고압력 액체 크로마토그래피

LAH = 리튬 알루미늄 하이드라이드

M 또는 MeOH = 메탄올

NMR = 핵자기공명

Pd-C = 탄소 촉매상의 팔라듐

RP HPLC = 역상 고압력 액체 크로마토그래피

RT 또는 rt = 실온

TEA = 트리에틸아민

TFA = 트리플루오로아세트산

THF = 테트라하이드로푸란

TLC = 박막 크로마토그래피

본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 그에 따라 에난티오머로 존재할 수 있다. 화합물이 두개 이상의 키랄 중심을 갖는 경우, 그들은 부가적으로, 디아스테레오머로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함되는 것으로 이해될 것이다. 또한, 화합물의 일부 결정 형태는 다형으로 존재할 수 있고, 그로써 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 또한, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 통상적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물은 또한, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

의약으로서의 사용을 위해, 본 발명의 화합물의 염이란 비독성인 "약제학적으로 허용가능한 염"을 의미한다. 그러나, 다른 염들도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제조하는데 유용할 수 있다. 화합물의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산 용액과 함께 화합물 용액을 혼합하여 형성될 수 있는 산 부가염을 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분을 가지는 경우, 그의 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 알칼리 금속 염, 예를 들어, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적절한 유기 리간드로 형성된 염, 예를 들어, 4차 암모늄 염을 포함할 수 있다. 따라서, 대표적인 약제학적으로 허용가능한 염은 아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에데이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트를 포함한다.

약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산 및 염기는 아세트산, 2,2-디클로로락트산, 아실화 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포-10-설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티스산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, 하이드로브롬산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트린산, 파모산, 인산, L-피로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산 및 운데실렌산을 비롯한 산; 및

암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-리신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 이차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연을 비롯한 염기를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물은 반응식 1에 예시된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식 1

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물인 설파미드와 (여기에서 설파미드가 약 2 내지 약 5 당량의 범위의 양으로 존재하고) 바람직하게는, THF, 디옥산, 등의 유기 용매중에서, 바람직하게는 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도에서 반응시켜 대응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 수득한다.

택일적으로, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (X)의 화합물을 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XI)의 화합물과 염기, 예를 들어, TEA, DIPEA, 피리딘, 등의 존재하에서, DMF, DMSO, 등의 유기 용매중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득한다.

이

인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 2에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식 2

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: 상기 반응식 3에 기술된 바와 같이)으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XII)의 화합물을 공지된 화합물인 NH4OH와 임의로, 아세토니트릴 등과 같은 유기 용매중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (XIII)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XIII)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와 THF, 디에틸 에테르 등과 같은 유기 용매의 존재하에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xa)의 화합물을 수득한다.

이

에서 선택된 화학식 (X)의 화합물은 반응식 3에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식 3

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: 상기 반응식 3에 기술된 바와 같이)으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XIV)의 화합물을 DCC, 등의 커플링제의 존재하에서, 임의로 아세토니트릴, 등의 유기 용매중에서 NH4OH와 반응시켜, 대응하는 화학식 (XV)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XV)의 화합물을 LAH 등과 같은 적절히 선택된 환원제와, THF, 디에틸 에테르, 등과 같은 유기 용매중에서 반응시켜, 대응하는 화학식 (Xb)의 화합물을 수득한다.

이

에서 선택되고, a가 2인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 4에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식 4

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법 (예: J1이 OH인 대응하는 화합물을 활성화 시킴으로써)으로 제조된, J1이 Br, Cl, I, 토실, 메실, 트리플릴 등과 같은 적절한 이탈기인, 적절히 치환된 화학식 (XVI)의 화합물을 포타슘 시아나이드, 소듐 시아나이드, 등과 같은 시아나이드와, 유기 용매 예를 들어, DMSO, DMF, THF, 등의 중에서 반응시켜 대응하는 화학식 (XVII)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XVII)의 화합물을 공지된 방법, 예를 들어, 적절한 환원제, 예를 들어, LAH, 보란 등과 반응시켜 대응하는 화학식 (Xc)의 화합물을 수득한다.

이

에서 선택되고, a가 1인 화학식 (X)의 화합물은 반응식 5에 약술된 방법에 따라 제조될 수 있다.

반응식 5

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법으로 제조된 화합물인 적절히 치환된 화학식 (XVIII)의 화합물을 공지된 방법에 따라 활성화하여 J2가 적절한 이탈기, 예를 들어, 토실레이트, Cl, Br, I, 메실레이트, 트리플레이트 등인 대응하는 화학식 (XIX)의 화합물을 수득한다.

화학식 (XlX)의 화합물은 프탈이미드 염, 예를 들어, 포타슘 프탈이미드, 소듐 프탈이미드 등과, DMF, DMSO, 아세토니트릴, 등 유기 용매중에서 바람직하게는 50 ℃ 내지 약 200 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는, 약 환류 온도에서 반응되어 대응하는 화학식 (XX)의 화합물을 수득시킨다.

화학식 (XX)의 화합물은 공지된 화합물인 N₂H₄와, 에탄올, 메탄올, 등과 같은 유기 용매중에서 약 50 ℃ 내지 약 100 ℃ 범위의 상승된 온도에서, 보다 바람직하게는 약 환류 온도, 등에서 반응되어, 대응하는 화학식 (Xd)의 화합물을 수득시킨다.

해당 분야의 숙련자들은

이

로부터 선택되는 화학식 (X)이 화합물이 공지된 방법, 또는 예를 들어, 상기 반응식 2 내지 5에서 약술된 방법에 따라, 벤조-융합된 출발 물질에 대하여 대응하는 나프틸-융합 화합물을 선택하고, 치환함으로써 유사하게 제조될 수 있음을 인식할 것이다.

해당 분야의 숙련자들은 추가적으로, 화학식 (X)의 화합물의 단일 에난티오머(또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 원하는 경우, 반응식 1 내지 5에 기술된 바와 같은 상기의 방법이 적절한 출발 물질에 대하여 대응하는 단일 에난티오머(또는 하나의 에난티오머가 풍부해진 에난티오머 혼합물)를 치환하여 적용될 수 있다.

해당 분야의 숙련자들은 본 발명의 반응 단계가 다양한 용매 또는 용매 시스템중에서 수행될 수 있으며, 상기 반응 단계가 적합한 용매 또는 용매 시스템의 혼합물중에서도 수행될 수 있음을 인식할 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법이 입체이성체의 혼합물을 제공하는 경우, 이들 이성체는, 예를 들어 분취용 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 각각의 에난티오머가 에난티오특이적(enantiospecific) 합성 또는 분배에 의해 제조될 수 있다. 화합물은, 예를 들어 (-)-디-p-톨루오일-D-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루오일-L-타르타르산과 같은 광학적 활성산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍을 형성한 후 분별 결정화 및 유리 염기를 재생성시키는 것과 같은 표준 기술에 의해 그들의 에난티오머 성분으로 분리될 수 있다. 화합물은 또한 디아스테레오머 에스테르 또는 아미드의 형성후 크로마토그래피 분리 및 키랄 보조제의 제거에 의해 분배될 수도 있다. 또한, 화합물은 키랄 HPLC 컬럼을 사용하여서도 분배될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 임의 공정시에, 관여하는 임의의 분자상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기술된 것과 같이 통상적인 보호기에 의해 달성될 수 있다. 보호기는 해당 분야에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

본 발명은 그를 요하는 대상에게 본원에서 기재한 바와 같은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 유효량을 포함하는, 근본 원인 및 진행의 기에 상관없이 간질형성을 치료하는 방법을 제공한다. 그러므로 본 발명의 방법은 발작, 경련 또는 유사 발작 관련 장애의 증후를 억제하는 능력을 제공함과 동시에 간질형성의 과정을 예방하여 근원적인 질환의 경과 또는 악화 또는 비발작 경향 신경 조직의 간질형성의 과정에 의한 재발을 예방한다. 이 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 화합물 또는 조성물은 하기 기재한 바와 같이, 정확한 치료적 유효량 또는 용량으로 사용되어야만 한다.

투여되는 최적의 용량 및 스케쥴은 당업자들에 의해 쉽게 결정될 수 있고, 사용되는 특정한 화합물, 투여 모드, 제제의 강도, 투여 모드 및 질환 증상의 진전에 따라 변화될 수 있다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하는, 치료되는 특정 환자와 관련된 인자는 용량을 조절하는데 요하여 결정될 것이다.

본 발명의 일 구체예에서, 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물의 치료 처방은 간질의 진단을 주장하기에 충분한 발작을 갖는 대상 또는 환자에서 개시할 수 있다. 이 구체예에서, 본 발명의 화합물은 인정되는 발작성 장애 또는 간질을 갖는 환자에서 발작을 억제하기 위하여 동시에 AED로서 사용될 수 있다. 그러나, 이 문맥에서, 본 발명의 방법에 따라, 이들 화합물은 항-간질형성 효과(AEGD 효과)를 제공하고 발작 활성에 대한 신경 조직 대상의 확장 및 확대 및 질환의 당연한 악화를 예방하기 위하여 적당한 용량 범위에서 사용된다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 치료 처방은, 예를 들어, 대상이 뇌에 해로운 손상 또는 다른 초기 상해를 겪은 후이지만, 간질이라는 진단을 받기 전, 예를 들어, 대상이 제 1 또는 제 2 발작을 갖기 전에 개시할 수 있다. 일 구체예에서, 잠재적인 간질형성을 갖는 화합물, 예를 들어, 항정신성 약물로 치료중인 대상 또는, 간질로 진행될 위험을 갖는 질환, 예를 들어, 자폐증을 갖는 환자에서 본원에서 기재한 바와 같은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료 처방을 개시할 수 있다.

다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 치료 처방은, 신경계에 대하여 임의의 피해 또는 손상이 발생하기 전이지만, 그 시기에 이러한 피해 또는 손상이 예상될 수 있거나 발생할 것 같은 경우에 개시할 수 있다. 예를 들어, 이러한 치료 처방은 대상이 신경외과 절차를 겪기 전에 또는 다른 형태 또는 뇌 또는 뇌 외상, 예를 들어, 격투, 난폭한 스포츠, 또는 레이싱, 반복적 발작, TIA 등을 겪기 전에 시작할 수 있다.

다른 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 뇌에 해로운 손상 또는 초기 상해의 발생 후에 설정된 기간(주, 개월, 년) 동안 매일 투여될 수 있다. 보조 내과의사는 본원에서 기재된 바와 같은, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 치료적 효과 수준을 어떻게 결정할지를, 예를 들어, 환자의 임상적 시험, 혈액 또는 뇌척수액에서의 약물 수준을 측정함으로써 알 수 있다. 당업자는 부작용, 예컨대, 분명치 않은 발음(slurred speech), 기면 또는 협조 장애(impaired coordination)의 존재 및 심각서을 결정하기 위하여 신체 검사의 수단으로 최대 내약 용량을 결저할 수 있다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께, 하나 이상의 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 활성 성분으로 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 화합물들을 약제학적 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합하여 제조할 수 있다. 담체는 목적하는 투여 경로(예: 경구, 비경구)에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 안정화제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제 및 정제와 같은 경구용 고체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 고체 경구용 제제는 또한 주요 흡수 부위를 조절할 목적으로 당피복 또는 장용 피복될 수도 있다. 비경구용의 경우에, 담체는 일반적으로 멸균수로 구성될 것이지만, 용해성 또는 보존성을 증진시키기 위해 다른 성분들도 포함될 수 있다. 적절한 첨가제와 함께 수성 담체를 사용하여 주사용 현탁물 또는 액체가 또한 제조될 수도 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 활성 성분으로 본원에 개시된 하나 이상의 화합물을 투여, 예를 들어 경구 또는 근육내 등의 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 통상적인 약제 배합 기술에 따라 긴밀히 혼합시킨다. 조성물을 경구 제형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁물, 엘릭시르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등을 포함하고; 산제, 캅셀제, 캐플릿 (캐플릿), 젤캡 (gelcap) 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당피복 또는 장용 피복될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 보존 목적을 위해 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁물도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 본원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼형 등의 복용 단위당 상술한 바와 같은 유효량을 전달하기에 필요한 양의 활성 성분을 함유할 것이다. 본원에 약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 좌제, 티스푼형 등의 복용 단위당 약 0.1-1000 mg을 함유할 것이며, 약 0.01-200.0 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1-100 mg/kg/일, 보다 바람직하게는 약 0.5-50 mg/kg/일, 보다 더 바람직하게는 약 1.0-25.0 mg/kg/일의 용량 또는 그 안의 임의의 범위로 주어질 수 있다. 그러나, 용량은 환자의 요구, 치료 증상의 중증 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수도 있다. 1일 투여 또는 후-주기 투약중 어느 하나가 이용될 수 있다.

바람직하게, 이들 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용, 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여용, 예를 들어 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁물, 정량식 에어로졸 또는 액체 스프레이, 점적제(drops), 앰플, 자가 주사기 또는 좌제와 같은 단위 제형이다. 또한, 조성물은 주 1회용 또는 월 1회용에 적합한 형태로 존재할 수 있고; 예를 들어, 데카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염은 근육내 주사용 데포 제제를 제공하도록 적합화될 수 있다. 정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어 물과 혼합하여 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고체 예비제제 (preformulation) 조성물을 형성한다. 예비제제 조성물이 균일하다는 것은, 예를 들어 정제, 환제 및 캅셀제과 같은 동일한 유효 제형으로 용이하게 나누어질 수 있도록 활성 성분이 조성물을 통해 균일하게 분산되어 있는 조성물을 의미한다. 이들 고체 예비제제 조성물은 후에 약 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는 상술된 유형의 단위 제형으로 나누어진다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 코팅 또는 배합되어 장기 작용의 장점을 제공하는 제형을 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환제는 내부 제형 및 외부 제형을 포함할 수 있고, 후자는 전자의 외피 형태이다. 두 성분은 위에서 붕괴되지 않아 내부 성분이 십이지장으로 온전히 통과되도록 하거나, 방출이 지연되도록 장용층 (enteric layer)으로 분리될 수도 있다. 다양한 물질이 이러한 장용층 또는 코팅용으로 사용될 수 있으며, 이러한 물질에는 쉘락, 세틸 알콜 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질과 함께 다수의 중합체산이 포함된다.

본 발명의 신규 조성물을 경구 또는 주사에 의해 투여하기 위해 포함될 수 있는 액체 형태는, 엘릭시르 및 유사한 약제학적 비히클뿐만 아니라 수성 용액, 적절히 착향된 시럽, 수성 또는 오일 현탁물 및 예를 들어, 면실유, 참기름, 코코넛유 또는 땅콩유와 같은 식용 오일로 착향된 유제을 포함한다. 적절한 수성 현탁용 분산제 또는 현탁화제는 합성 및 천연 검, 예를 들어 트래거캔스 (tragacanth), 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

본원에 기술된 간질형성 치료 방법은 또한 본원에 정의된 바와 같은 임의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 화합물을 약 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 50 내지 500 mg으로 함유할 수 있으며, 선택한 투여 형식에 적합한 임의의 형태로 구성될 수 있다. 담체는 결합제, 현탁화제, 윤활제, 향미제, 감미료, 방부제, 염료 및 코팅을 비롯한 필요한 불활성 약제학적 부형제를 포함한다. 경구 투여에 적합한 조성물은 환제, 정제, 캐플릿, 캅셀제(각각 즉시 방출, 시간 조절 방출 및 서방성 제제 포함), 과립제 및 산제와 같은 고체 형태 및 용액제, 시럽제, 엘릭시르, 유제 및 현탁제와 같은 액체 형태를 포함한다. 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 유제 및 현탁물을 포함한다.

유리하게, 본 발명의 화합물은 단일 1일 용량으로 투여될 수 있거나, 전체 1일 용량이 하루에 2, 3 또는 4회 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클의 국소적 사용으로 비강내 형태로 또는 해당 분야의 숙련자들에게 잘 알려진 경피용 피부 패치제로 투여될 수도 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하기 위하여, 용량 투여는 물론, 용량 요법동안 간헐적이기보다는 연속적 형태를 취할 것이다.

예를 들어, 정제 또는 캅셀제 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용 비독성 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 원하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 도입될 수도 있다. 적절한 결합제는 전분, 젤라틴, 자연당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 염화나트륨 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산탄 검 등을 포함하나, 이들에 국한되지 않는다.

적절히 착향된 현탁화제 또는 분산제, 예를 들어, 합성 및 천연 검, 이를테면 트래거캔스, 아카시아, 메틸 셀룰로오스 등의 액체 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 멸균 현탁물 및 용액이 바람직하다. 정맥내 투여가 바람직한 경우, 일반적으로 적합한 방부제를 함유하는 등장성 제제가 사용된다.

본 발명의 화합물은 간질형성의 치료가 필요한 것에 대해 해당 분야에 확립되어 있는 용량 요법에 따라 상술된 임의 조성물로 투여될 수 있다.

제품의 1일 용량은 성인에 대해 1일 0.01 내지 200 mg으로 광범위하게 변할 수 있다. 경구 투여의 경우, 조성물은 투여량을 치료 환자의 증상에 따라 조정하기 위해 활성 성분을 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250, 500 및 1000 mg으로 함유하는 정제 형태로 제공된다. 약물의 유효량은 통상 1일 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 투여 수준으로 공급된다. 바람직하게, 범위는 1일 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100.0 mg, 보다 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 보다 바람직하게는 1일 체중 1 kg당 약 1.0 내지 약 25.0 mg이다. 화합물은 1일 1 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다.

당업자는 본 발명의 화합물의 치료적으로 유효한 용량은 간질형성을 예방, 역전, 저해, 또는 억제시키는 임상적으로 중요한 결과를 수득할 것인 장기 치료 처방 이내에 반복 투여를 포함할 수 있음을 이해할 것이다.

해당 분야의 숙련자들은 공지되어 일반적으로 허용되고 있는 적합한 세포 및/또는 동물 모델을 사용한 생체 내 및 시험관내 시험이 주어진 질환을 치료 또는 예방하는데 시험 화합물이 가능성이 있는지를 알아보기 위한 척도임을 알 수 있을 것이다. 해당 분야의 숙련자들은 또한 건강한 환자 및/또는 제시된 질환으로 고통받는 환자에서 임상시험 (first-in-인간), 용량 범위 및 효능 시험을 포함하는 인간 임상 시험이 임상 의학 업계에 익히 알려진 방법에 따라 완성될 수 있음을 알 수 있을 것이다.

유효한 용량의 결정은 전형적으로 인간의 임상적 시도가 후속되는 동물 모델 연구를 기초로 하고 대상에서 표적으로 하는 노출 증후 또는 증상의 발생 또는 심각성을 유의하게 감소시키는 유효한 용량 및 투여 프로토콜의 결정에 의해 지표가 된다. 이 관점에서 적절한 모델은 예를 들어, 뮤린, 랫트, 돼지, 고양이, 비인간 영장류 및 당업계에 공지된 적용되는 다른 동물 모델 대상을 포함한다. 대안적으로, 유효한 용량은 시험관 내 모델을 사용하여 결정될 수 있다(예를 들어, 면역학 및 병리학 어세이). 이러한 모델을 사용하여, 단지 정상적인 계산 및 조정이 생물학적으로 활성인 시약(들)(예를 들어, 원하는 반응을 유도하기 위하여 비강내로 유효한, 경피로 유효한, 정맥내로 유효한, 또는 근육내로 유효한 양이다)의 치료적 유효량을 투여하기 위하여 전형적으로 적절한 농도 및 용량의 결정이 요구된다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이며, 이후 청구범위에 설명된 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하고자 의도된 것은 아니고, 또한 그렇게 해석되어서도 안된다.

실시예 1

{(3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]디옥세핀 -3-일) 메틸 ) 설파미드 (화합물 #3)

카테콜 (5.09 g, 46.2 mmol) 및 포타슘 카보네이트를 아세토니트릴중에서 결합시켜, 1시간 동안 환류로 가열하였다. 2-클로로메틸-3-클로로-1-프로펜 (5.78 g, 46.2 mmol)을 첨가하고, 환류에서 24시간 동안 반응을 계속하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과액을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석시키고, 디에틸 에테르 (3x)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피 (헥산중에 2% 에틸 에테르)로 3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀을 무색 오일로 수득하였다.

3-메틸렌-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀 (5.00 g, 30.8 mmol)을 건조 THF (100 mL)중에 용해시켰다. 보란-THF (THF중에 1.0 M, 10.3 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 아미노설폰산 (6.97 g, 61.6 mmol)을 첨가하였다. 반응을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨 (3.0 M, 100 mL)을 첨가하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중에 2% 내지 8% 메탄올)로 정제하여, ((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민을 무색 오일로 수득하였다.

((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-3-일)메틸)아민 (2.90 g, 16.2 mmol) 및 설파미드 (3.11 g, 32.4 mmol)를 건조 디옥산 (60 ml)중에서 결합시키고, 환류로 밤새 가열하였다. 클로로포름을 첨가하고, 침전물을 여과로 제거하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 크로마토그래피 (디클로로메탄중에 2% 내지 8% 아세톤)로 정제하여, 표제 화합물을 회색이 감도는 백색 고체로 수득하였다.

실시예 2

N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #1)

라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (4.4 g, 26 mmol) 및 설파미드 (5.1 g, 53 mmol)를 1,4 디옥산 (100 mL)중에서 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 소량의 고체를 여과시키고, 버렸다. 여과액을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 10:1)를 사용하여 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 3

( 벤조[1,3]디옥솔 -2- 일메틸 ) 설파미드 (화합물 #2)

카테콜 (10.26 g, 93.2 mmol), 소듐 메톡시드 (메탄올중에 25 중량%, 40.3 g, 186 mmol) 및 메틸 디클로로아세테이트 (13.3 g, 93.2 mmol)를 건조 메탄올 (100 mL)에서 결합시켰다. 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 농축 염산을 첨가하여 산성화시킨 후, 진공하에서 약 50 mL로 부피를 감소시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 MgSO4로 건조시키고, 갈색 고체로 농축시키고, 크로마토그래피를 하여 (헥산중에 2% 에틸 아세테이트), 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르를 무색 오일로 수득하였다.

벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 메틸 에스테르 (7.21 g, 40.0 mmol)에 암모늄 하이드록시드 (수중 29%, 10 mL) 및 충분한 아세토니트릴을 첨가하여, 혼합물을 균일하게 하였다 (~5 mL). 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 증류수를 첨가하였다. 벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드가 백색 고체로 침전하였고, 여과로 수집하고, 추가 정제없이 사용하였다.

벤조[1,3]디옥솔-2-카복실산 아미드 (5.44 g, 32.9 mmol)를 테트라하이드로푸란 (THF, 100 mL)중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (LAH, THF중에 1M, 39.5 mL, 39.5 mmol)를 용액에 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 증류수를 첨가하여 과량의 LAH를 파괴하였다. 수성 소듐 하이드록시드 (3.0 M, 100 mL)를 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민을 무색 오일로 수득하였다.

C-벤조[1,3]디옥솔-2-일-메틸아민 (2.94 g, 19.4 mmol) 및 설파미드 (3.74 g, 38.9 mmol)를 건조 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 용액을 환류에서 밤새 가열하였다. 반응을 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피하여 (디클로로메탄중에 2% 내지 10% 아세톤), 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 4

(2S)-(-)-N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #4)

카테콜 (13.2 g, 0.12 mol) 및 포타슘 카보네이트 (16.6 g, 0.12 mol)를 DMF (250 mL)중에서 교반하고, (2R)-글리시딜 토실레이트 (22.8 g, 0.10 mol)를 첨가하여, 반응을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 얼음물 (1 L)로 희석시키고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 물로 1회, 염수로 1회 세척하고, 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 - 50:1)로 정제하여, ((2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메탄올을 고체로 수득하였다.

고체 (13.3 g, 68 mmol)를 0℃로 냉각시킨 피리딘 (85 mL)에 용해시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (13.0 g, 68 mmol)를 첨가하여, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 디에틸 에테르 (1 L) 및 1N HCl (1.2 L)로 희석시켰다. 유기층을 분리하고, 1N HCl (500 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 4회, 염수로 1회 세척하여, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 백색 고체를 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (Hept:EA - 2:1)로 정제하여, 톨루엔-4-설폰산 (2S)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 백색 고체로 수득하였다.

백색 고체를 DMF (250 mL)중에서 포타슘 프탈이미드 (14.4 g, 78 mmol)와 결합시키고, 환류에서 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, 격렬히 교반하는 물 (1.5 L)에 붓고, 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물로 수차례, 2% NaOH 및 물로 다시 세척하여 공기 건조시켜, (2S)-2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온을 백색 분말 고체로 수득하였다.

분말 백색 고체를 EtOH (225 mL)중에서 히드라진 (2.75 g, 86 mmol)과 결합시키고, 환류에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켜, pH 1.0이 되도록 1 N HCl을 첨가하여, 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하여, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르 및 희석한 수성 NaOH로 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시켜 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 연노란색 오일을 수득하였다. 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 오일을 수득하였다. 2-프로판올 (250 mL)중에 일부의 오일 (4.82 g, 29 mmol)을 1N HCl (30 mL)로 처리하고, 증기 배스에서 균일하게 될 때까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 3시간 후, 혼합물을 2시간 동안 얼음 냉각시켰다. 백색의 조각 모양의 고체 ((2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 대응하는 HCl 염)를 여과시킨 후, 다시 2-프로판올로부터 재결정하여, 백색 고체를 수득하였다.

[α]_D = -69.6 (c = 1.06, EtOH)

백색 고체를 DCM 및 희석한 NaOH로 분배하고, DCM을 건조시키고 (NaSO4), 진공에서 증발시켜, (2S)-C-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득하였다.

[α]_D = -57.8 (c = 1.40, CHCl₃)

오일 (2.1 g, 12.7 mmol) 및 설파미드 (2.44 g, 25.4 mmol)를 디옥산 (75 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였다.

실시예 5

N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-N',N' 디메틸설파미드 (화합물 #6)

라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (8.25 g, 5.0 mmol) 및 트리에틸아민 (1.52 g, 15 mmol)을 DMF (10 mL)중에 결합시키고, 얼음 배스중에서 디메틸설파모일 클로라이드 (1.44 g, 10 mmol)를 첨가하면서 냉각시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 계속 냉각시키면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 분배하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:헵탄 - 1:1)를 사용하여 오일을 정제하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 재결정하여 (에틸 아세테이트/헥산), 표제 화합물을 백색의 양털같은 고체로 수득하였다.

실시예 6

N-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )-N- 메틸설파미드 (화합물 #7)

라세미 2,3-디하이드로-1,4-벤즈디옥신-2-일메틸아민 (825 mg, 5 mmol)을 에 틸 포르메이트 (15 mL)중에 용해시키고, 30분간 환류시키고, 진공에서 증발시켜 N-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-포름아미드를 오일로 수득하였다. 디에틸 에테르 (25 mL)중에 오일을 THF중에 1 M LAH (9.0 mL, 9.0 mmol)로 0℃에서 처리하고, 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 얼음 배스에서 냉각시키고, 물 (0.50 mL), 이어서 3N NaOH (0.50 mL) 및 (0.50 mL)로 퀀칭하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여과액을 진공에서 증발시켜, 잔류물을 생성하였고, 이를 1N HCl 및 디에틸 에테르로 분배하였다. 수성상을 1N NaOH로 염기화하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, (2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-메틸-아민을 오일로 수득하였다.

오일 (380 mg, 2.1 mmol) 및 설파미드 (820 mg, 8.5 mmol)를 디옥산 (15 mL)중에서 결합시키고, 1.5시간 동안 환류시키고, 진공에서 증발시켜 조잔류물 (crude residue)을 수득하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헵탄 1:1)로 정제하고, 수득한 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 7

(2S)-(-)-N-(6- 클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 ) 설파미드 (화합물 #8)

상기 실시예 4에 약술한 방법에 따라, 4-클로로카테콜을 반응시켜, (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 및 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민 (RP HPLC에 의한 6-클로로:7-클로로 이성체의 비는 약 3:1)의 혼합물을 수득하였다.

혼합물을 2-프로판올 (100 mL)중에 용해시키고, 디에틸 에테르중에 1N HCl을 pH = 1.0이 될 때까지 첨가하였다. 침전된 하이드로클로라이드 염을 여과하고 (2.65 g), 메탄올/IPA로부터 재결정하여, 백색 결정을 수득하였다. 백색 결정을 DCM 및 희석한 NaOH로 분배하였다. DCM을 건조시키고, 진공에서 증발시켜, 정제된 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 오일로 수득 하였다.

[α]_D = -67.8 (c = 1.51 , CHCl₃)

오일 (7.75 mmol) 및 설파미드 (1.50 g, 15.5 mmol)를 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 2.0시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였다. DCM/메탄올 20:1을 사용하는 플래시 컬럼을 통해 생성물을 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.

상기에서 제조한 (2S)-C-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민의 결정화한 하이드로클로라이드 염의 여과액을 회수하고 (약 1:1의 6-클로로:7-클로로 이성체), 진공에서 증발시켜 고체를 수득하였고, 이를 DCM (200 mL) 및 희석한 NaOH (0.5 M, 50 mL)로 분배하였다. DCM 용액을 염수로 1회 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 역상 HPLC (0.20% TFA를 가진 수중에 0.16% TFA를 가진 10 - 50% ACN)로 정제하여, (2S)-C-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일)-메틸아민을 잔류물로 수득하였다. 잔류물을 디옥산 (25 mL)중에서 설파미드 (0.90 g, 9.4 mmol)와 결합하고, 2.5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공에서 증발시켜 오일을 수득하였 다. DCM/메탄올 - 10:1을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 오일을 정제하여, (2S)-(-)-N-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 8

크로만 -2- 일메틸설파미드 (화합물 #10)

크로만-2-카복실산 (4.5 g, 25 mmol) 및 HOBT (3.86 g, 25 mmol)를 DCM (40 mL) 및 DMF (10 mL)중에서 결합시켰다. 디메틸아미노프로필 에틸카보디이미드 (EDC, 4.84 g, 25 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분간 교반하였다. 암모늄 하이드록시드 (2.26 mL, 33.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하고, 혼합물의 pH를 1N HCl로 약 pH 3.0으로 조절하였다. DCM을 분리하고, 수성상을 DCM으로 두번 추출하였다. 결합시킨 DCM상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트)로 정제하여, 오 일을 수득하였다.

THF (90 mL)중에 오일 (5.35 g, 30 mmol)을 THF (36 mL, 36 mmol)중에 1M LAH를 첨가하면서 교반하고, 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 2시간 동안 교반하고, 용액을 따르고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, C-크로만-2-일-메틸아민을 오일성 아민으로 수득하였다.

오일성 아민 (1.63 g, 10 mmol) 및 설파미드 (1.92 g, 20 mmol)를 디옥산 (50 mL)중에서 결합시키고, 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 크로만-2-일메틸설파미드를 백색 고체로 수득하였다.

실시예 9

2-(2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2-일)- 에틸설파미드 (화합물 #16)

포타슘 시아나이드 (2.05 g, 31.5 mmol)를 DMSO (90 mL)중에 2-브로모메틸- (2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신) (6.87 g, 30 mmol)에 첨가하고, 주변 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 (250 mL), 디에틸 에테르로 두번 추출하였다. 디에틸 에테르를 물, 그 후, 염수로 두번 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 백색 고체로 수득하였다.

2-시아노메틸-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신)을 THF (50 mL)중에 용해시키고, THF중에 1M BH3 (80 mL, 80 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시킨 후, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 얼음 배스로 냉각시키면서, pH가 1.0이 될 때까지 2N HCl을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공에서 증발시켜, 오일을 수득하였다. 오일을 3N NaOH 및 디에틸 에테르로 분배하고, 디에틸 에테르 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 미정제의 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 수득하였다.

MS (M+H)⁺ 180.

디옥산 (100 mL)중에 미정제의 2-(2,3 디하이드로벤조[1,4]디옥신-2-일)에틸아민을 설파미드 (3.0 g, 31 mmol)와 결합시키고, 2시간 동안 환류로 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 증발시켜, 오렌지색 고체를 수득하였고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH - 10:1)로 정제하여, 백색 고체를 수득하였다. 고체를 DCM으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 고체로 수득하였다.

실시예 10

(2S)-(-)-N-(6,7 디클로로 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #29)

4,5 디클로로카테콜 (8.6 g, 48 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (6.64 g, 48 mmol)를 DMF (200 mL)중에서 교반하였다. (2R)-글리시딜 토실레이트 (9.12 g, 40 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음물 (600 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (4회)로 추출하였다. 결합시킨 유기 용액을 10% 포타슘 카보네이트로 3회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜 점성의 오일인 (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올을 수득하였다.

(2S)-2-(6,7 디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신) 메탄올 오일 (6.4 g, 27 mmol)을 피리딘 (50 mL)중에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 그 후, p-톨루엔설포닐 클로라이드 (5.2 g, 27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르 및 1N HCl (750 mL)로 희석시키고, 유기층을 분리하고, 1N HCl (250 mL)로 2회, 물 (150 mL)로 1회, 염수로 2회 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 증발시켜, 연노란색 고체인 톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르를 수득하였다.

톨루엔-4-설폰산 (2S)-6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸 에스테르 (8.0 g, 20.5 mmol)를 DMF (75 mL)중에 포타슘 프탈이미드 (6.1 g, 33 mmol)와 결합시키고, 환류로 1시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 격렬히 교반하는 물 (0.5 L)에 붓고, 그 후 30분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 고체를 물, 2% NaOH 및 다시 물로 수차례 세척한 후, 공기 건조시켜, (2S)-2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-이소인돌-1,3-디온 (6.0 g, 80%)을 백색 분말성 고체로 수득하였다.

백색 분말성 고체를 EtOH (80 mL)중에서 히드라진 (1.06 g, 33 mmol)과 결합시키고, 환류에서 2시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 1N HCl을 첨가하여, 반응 혼합물의 pH를 pH 1.0으로 조절한 후, 반응 혼합물을 15분간 교반하였다. 백색 고체를 여과하고, 새로운 EtOH (고체는 버림)로 세척하고, 여과액을 진공에서 고체로 증발시키고, 이를 디에틸 에테르 및 희석한 수성 NaOH로 분배하였다. 디에틸 에테르 용액을 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 증발시켜, 점성의 오일인 (2S)-2-아미노메틸-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신)을 수득하였다.

일부의 오일 (3.8 g, 16 mmol) 및 설파미드 (3.1 g, 32.4 mmol)를 디옥산 (100 mL)중에서 2시간 동안 환류시키고, 조생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH 20:1)로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 결정 고체로 수득하였다.

실시예 11

(2S)-(-)-N-(7-아미노-2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #36)

(2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드 (1.2 g, 4.15 mmol)를 4-니트로카테콜로부터 실시예 4에 약술한 방법에 따라 제조하였다. (2S)-(-)-N-(2,3-디하이드로-7-니트로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드를 그 후, 메탄올 (120 mL)중에 10% Pd/C와 결합시키고, 수소 분위기하 (39 psi), 실온에서 3시간 동안 진탕시켰다. 고체를 여과하고, DCM중에 10% M으로 세척하고, 여과액을 진공에서 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 조생성물을 0.2N HCl (25 mL)중에 용해시키고, 냉동시키고, 동결건조시켜 표제 화합물을 대응하는 하이드로클로라이드 염으로, 백색 조각 모양의 고체로 수득하였다.

실시예 12

(2S)-(-)-N-(7- 메틸 -2,3- 디하이드로 - 벤조[1,4]디옥신 -2- 일메틸 )- 설파미드 (화합물 #19)

표제 화합물을 상기 실시예 4에 기술한 방법에 따라 4-메틸카테콜로 출발하 여 제조하여, 백색 고체를 수득하였고, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 13

생체 내 편도선 흥분( Amygdala Kindling) 어세이

편도선 흥분의 진행은 간질의 확립된 모델이다(Amano K, Hamada K, Yagi K, Seino M. Antiepileptic effects of topiramate on amygdaloid kindling in rats. Epilepsy Res. 1998 Jul;31(2):123-8; Barton ME, White HS. The effect of CGX-1007 and CM 041 , novel NMDA receptor antagonists, on kindling acquisition and expression. Epilepsy Res. 2004 Mar;59(1):1-12; LoscherW, Honack D, Rundfeldt C. Antiepileptogenic effects of the novel anticonvulsant levetiracetam (ucb L059)in the kindling model of temporal lobe epilepsy. J Pharmacol Exp Ther. 1998 Feb;284(2):474-9; McNamara JO. Analyses of the molecular basis of kindling development. Psychiatry Clin Neurosci. 1995 June; 49(3):S175-8. Review. ; Morimoto K, Katayama K, lnoue K, Sato K. Effects of competitive and noncompetitive NMDA receptor antagonists on kindling and LTP. Pharmacol Biochem Behav. 1991 Dec;40(4):893-9; Racine, R.J. 1972. Modification of seizure activity by electrical stimulation. II. Motor seizure. Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. 32, 281- 294). 부분 간질의 흥분된 랫트 모델은 간질의 인정받는 모델이다(McNamara JO. Analyses of the molecular basis of kindling development. Psychiatry Clin Neurosci. 1995 Jun;49(3):S175-8. Review.).

요약하자면, 어세이 절차는 하기와 같이 하였다. 성체 수컷, 250-300 g 체중의 스프래그-돌리(Sprague-Dawley) 랫트를 Charles River, Wilmington, MA로부터 수득하였다. 모든 동물을 12:12 빛 어둠 사이클로 사육하였고 실험 절차를 위하여 사육 상자(home cage)로부터 이동되는 경우를 제외하고는 사료(Prolab RMH 3000) 및 물 모두에 자유롭게 접근가능하도록 하였다. 동물을 온도 조절 하에 농약 없는 시설에서 National Research Council Publication, "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals"에 상세히 기재되어 있는 권고와 일관되게 보호하였다. 흥분 자극은 임의의 일주기 변동을 피하기 위하여 9 AM-2 PM에 일반적으로 수행하였다.

화합물 #8을 소부피의 0.5% 메틸셀룰로오스에서 연마하고, 10분 동안 초음파처리를 하고, 0.5% 메틸셀룰로오스를 갖는 최종 부피를 수득하였다. 화합물 #8은 10 g 체중 당 0.04 ㎖의 부피로 전신적으로(i.p.) 투여하였고 모든 테스트를 i.p. 투여 후 0.5 시간의 피크 효과의 미리측정된 시간에서 수행하였다.

편도선 흥분 발작의 발현을 차단하기 위한 화합물 #8의 효능을 하기와 같이 결정하였다. 랫트를 케타민(120 mg/kg, i.p.) 및 자일라진(12 mg/kg, i.p.) 칵테일로 마취시켰다. 무균 상태 하에, 두극 전극(Plastic One, Roanoke, VA)을 오른쪽 기측부 편도선으로 정위방법에 의해 임플란트하였다(AP -2.2, ML -4.7, DV -8.7; Paxinos 및 Watson). 전방-후방 및 측면 측정은 브레그마로부터 한 반면, 등-복면 측정은 두개골 표면으로부터 하였다. 멸균된 두개골 나사(3-4)를 중성의 참조 전극에 대하여 임플란트하였다. 전극을 치과용 시멘트 및 아크릴을 사용하여 고정하였다. 이어서 상처를 무균의 18/8 Michel suture clip(Roboz, Gaithersburg, MD)을 사용하여 봉합하였다. 네오마이신 항생제 연고를 상처에 적용하고 페니실린(60,000 IU, im, AgriLabs) 1회 용량을 각각의 랫트에 수술후 회복의 한 주 동안 깨끗한 상자로 돌아오기 전에 투여하였다.

이어서 편도선 흥분을 하기 프로토콜에 따라 수행하였다. 기록 챔버에 대한 하기의 짧은 축적(<5 분), 베이스라인 EEG 기록을 수득하였다(MP 100, Biopac Systems Inc., Goleta, CA). 이어서 랫트에 랜덤하게 비히클(0.5% 메틸셀룰로오스) 또는 화합물 #8(75 mg/kg, i.p.)(n = 그룹당 10마리의 랫트)을 제공하였다. 실험의 어느날, 화합물 #8 또는 0.5% 메틸셀룰로오스의 1회 용량을 편도선 흥분(2초 동안 200 uA) 30분 전에 투여하였다. 행동적 발작 점수 및 AD 지속기간을 각각의 처리 그룹의 랫트에 대하여 기록하였다. 행동적 발작 점수는 레이싱 스케일( Racine scale)을 사용하여 결정하였다; 즉, 0 = 반응 없음; 1기 = 그루밍(grooming)/과도활성; 2기 = 머리 흔들림/진전; 3기 = 한쪽 앞다리의 간헐성 경련; 4기 = 곧추서기(rearing)를 동반한 간헐성 경련; 및 5기 = 곧추서기 및 쓰러 짐(falling)을 동반한 전신적 강직-간대성 발작(Racine, 1972). 후-발사(AD) 활성을 자극 트레인을 따라 180초까지 디지털적으로 기록하였고 제 1의 AD의 지속기간을 측정하였다. 랫트를 그들이 5개의 연속적인 4기 또는 전신적인 발작 5를 보일때 완전하게 흥분되었다고 간주하였다. 매일의 자극을 비히클 처리한 그룹에서 렛트가 완전히 흥분(5개의 연속적인 4기 또는 발작 5)될 때까지 3개의 모든 그룹에서 연속적인 13일 동안 계속하였다. 이 시기에, 모든 랫트에 이들이 약물 부재 하에 획득기(즉 1-13일) 동안 사용된 동일한 자극을 재투여한 후 1주의 자극 및 약물 없는 기간을 허용하였다. 화합물 #8로 처리된 랫트는 그들이 완전한 흥분 상태에 도달할 때까지 하루에 한번 이어서 자극을 주었다.

비히클 및 화합물 #8로 처리된 그룹 모두에서 후-발사 지속기간은 흥분 획득기의 코스를 통하여 점진된 증가를 보였다. 처리된 그룹 사이에서의 통계적 상이함은 관찰되지 않았다.

화합물 #8은 완전한 전신적인 흥분 발작의 획득을 예방하였다. 이 결과는 약물-및 자극 없는 기간의 결과에서 발작 기록이 비히클-처리된 그룹(화합물 #8 = 1.4 ± 0.40 vs. 비히클 = 4.6 ± 0.24)의 랫트에서보다 유의하게 더 낮은 발견에 기초한다. 추가로, 약물의 부재시 자극될 경우, 화합물 #8로 처리된 그룹에서 랫트의 발작 점수는 비히클로 처리된 랫트에서 관찰된 것과 유사한 비율로 증가하였고, 이는 화합물 #8이 몇일까지 흥분의 획득을 지연시킨다는 결과를 지지한다.

이 연구의 결과는 화합물 #8이 부분 간질의 편도선 흥분 랫트 모델에서 흥분의 진행을 수정하는 능력을 가졌음을 증명한다. 이들 결과는 화합물 #8이 질환-변 형 효과를 가진다는 결과와 일치한다. 이 결과는 화합물 #8로 처리한 그룹에서 랫트의 약물 및 자극 없는 기간의 결과에서 발작 점수가 비히클로 처리된 랫트에서보다 유의하게 낮은 발견에 기초한다. 추가로, 자극 프로토콜을 약물의 부재시 다시 시작할 경우, 발작 점수는 비히클로 처리된 그룹과 유사한 비율로 진행되었다.

자극-및 약물 없는 한 주 후 화합물 처리 그룹에서, 후-발사 기간(ADD)은 아니지만, 발작 점수의 발견은 비히클로 처리된 그룹에서보다 유의하게 낮았고 이는 화합물 #8이 촛점 발작이 아닌 제 2의 전신적 발작의 획득을 예방하는 것을 시사한다.

실시예 14

경구 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 7에서와 같이 제조된 100 mg의 화합물 #8을 충분히 미세하게 나누어진 락토오스와 함께 제제화하여 총 580 내지 590 mg의 양을 사이즈 O 경질 겔 캡슐에 충전하였다.

상기 상세한 설명은 설명의 목적으로 제공된 실시예와 함께 본 발명의 원리를 교시하나, 본 발명의 실시는 하기 청구항 및 그의 균등한 범주 내에서 통상의 변이, 적용 및/또는 변형을 포함하는 것을 이해할 것이다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적 유효량을 포함하는, 간질 또는 발작 장애가 발생할 위험이 있는 항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료를 요하는 환자의 간질형성 치료, 예방, 저해 또는 억제용 약제:

상기식에서,

R¹ 및 R²는 수소 및 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는
이며;

여기에서, b는 0 내지 4의 정수이고;

R⁵는 할로겐 및 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
청구항 2은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 1항에 있어서,

R¹ 및 R²는 수소 및 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는
이며;

여기에서, b는 0 내지 2의 정수이고;

R⁵는 할로겐 및 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
삭제
제 2항에 있어서,

R¹ 및 R²는 수소 및 C_1-4알킬로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는

2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(8-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
제 4항에 있어서,

R¹ 및 R²는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

R⁴는 수소 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

a는 1 내지 2의 정수이고;

는

2-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(7-메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐), 2-(6-브로모-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐) 및 2-(6,7-디클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥시닐)로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제.
제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 (2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제.
청구항 7은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 1항에 있어서, 항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료를 요하는 환자가 되게 하는 선행 요인(들)이 CNS에 대한 손상 또는 외상; 신경외과 절차, CNS 손상의 위험이 있는 활동; 척추 외상; CNS의 감염; 산소결핍; 발작(CVAs); 일과성 허혈 발작의 병력(TIA's); 경동맥협착; 죽상경화성 혈관 질환의 병력; 폐색전의 병력; 말초혈관질환; CNS에 영향을 주는 자가면역질환; 출산 손상; 심장 마비; 치료적 또는 진단적 혈관 수술 절차; 저혈압; 색전증, 과관류 또는 저관류로부터의 CNS에 대한 손상; 저산소증; AEGD에 반응하는 것으로 알려진 질병에 대해 공지된 유전적 경향; CNS의 공간 점유성 병소; 뇌 종양; CNS 주위 또는 내부의 출혈 또는 대출혈; 뇌 부종; 열성 경련; 고체온; 유독성 또는 유해성 시약에 노출; 약물의 중독 또는 금단; 발작 장애 또는 신경계 장애와 같은 발작 관련 간질 또는 발작 관련 장애의 가족 병력; 간질 중첩증의 병력; 및 발작 역치를 저하시키는 현행 의약의 치료로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제.
청구항 8은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 1항에 있어서, 항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료를 요하는 환자가 되게 하는 선행 요인(들)이 폐쇄성(closed) 또는 관통성 뇌 외상; 신경외과 절차, 경동맥협착, 발작 또는 다른 뇌 혈관 사고(CVA); CNS의 간질 중첩증 및 공간 점유성 병소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제.
청구항 9은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 1항에 있어서, 선행 요인(들)이 폐쇄성 뇌 외상 또는 관통성 뇌 외상 또는 신경외과 절차인 약제.
청구항 10은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 1항에 있어서, 선행 요인(들)이 발작, 다른 뇌 혈관 사고(CVA), 경동맥협착의 존재 또는 일과성 허혈 발작인 약제.
청구항 11은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.

제 1항에 있어서, 선행 요인이 간질 중첩증인 약제.
(2S)-(-)-N-(6-클로로-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-2-일메틸)-설파미드; 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물의 유효량을 포함하는, 간질 또는 발작 장애가 발생할 위험이 있는 항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료를 요하는 환자의 간질형성 치료, 예방, 저해 또는 억제용 약제.
제 12항에 있어서, 항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료를 요하는 환자가 되게 하는 선행 요인(들)이 CNS에 대한 손상 또는 외상; 신경외과 절차, CNS 손상의 위험이 있는 활동; 척추 외상; CNS의 감염; 산소결핍; 발작(CVA); 일과성 허혈 발작의 병력(TIA's); 경동맥협착; 죽상경화성 혈관 질환의 병력; 폐색전의 병력; 말초혈관질환; CNS에 영향을 주는 자가면역질환; 출산 손상; 심장 마비; 치료적 또는 진단적 혈관 수술 절차; 저혈압; 색전증, 과관류 또는 저관류로부터의 CNS에 대한 손상; 저산소증; AEGD에 반응하는 것으로 알려진 질병에 대해 공지된 유전적 경향; CNS의 공간 점유성 병소; 뇌 종양; CNS 주위 또는 내부의 출혈 또는 대출혈; 뇌 부종; 열성 경련; 고체온; 유독성 또는 유해성 시약에 노출; 약물의 중독 또는 금단; 발작 장애 또는 신경계 장애와 같은 발작 관련 간질 또는 발작 관련 장애의 가족 병력; 간질 중첩증의 병력; 및 발작 역치를 저하시키는 현행 의약의 치료로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제.
제 12항에 있어서, 항-간질형성 약물(AEGD)로의 치료를 요하는 환자가 되게 하는 선행 요인(들)이 폐쇄성(closed) 또는 관통성 뇌 외상; 신경외과 절차, 경동맥협착, 발작 또는 다른 뇌 혈관 사고(CVA); CNS의 간질 중첩증 및 공간 점유성 병소로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제.
제 12항에 있어서, 선행 요인(들)이 폐쇄성 뇌 외상 또는 관통성 뇌 외상 또는 신경외과 절차인 약제.
제 12항에 있어서, 선행 요인(들)이 발작, 다른 뇌 혈관 사고(CVA), 경동맥협착의 존재 또는 일과성 허혈 발작인 약제.
제 12항에 있어서, 선행 요인이 간질 중첩증인 약제.
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