MX2007002309A - Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos. - Google Patents

Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos.

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Abstract

La presente invencion esta dirigida a novedosos derivados de heretoarilsufoamida benzofusionados, a composiciones farmaceuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de epilepsia y trastornos relacionados.

Description

NOVEDOSOS DERIVADOS DE HETEROARILSULFAMIDA BENZOFUSIONADOS ÚTILES COMO AGENTES ANTICONVULSIVOS REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la solicitud provisional de E.U.A. 60/604,134, presentada el 24 de agosto, 2004, la cual se incorpora en su totalidad a la presente como referencia.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a novedosos derivados de heteroariisulfamida benzofusionados, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento de epilepsia y trastornos relacionados.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La epilepsia describe una condición en la cual una persona tiene convulsiones recurrentes debido a un proceso subyacente, crónico. La epilepsia se refiere a un fenómeno clínico más que a una sola entidad de enfermedad, debido a que existen muchas formas y causas de epilepsia. Utilizando una definición de epilepsia como dos o más convulsiones no provocadas, se estima la incidencia de la epilepsia en aproximadamente 0.3 a 0.5% en diferentes poblaciones alrededor del mundo, con la prevalencia de epilepsia estimada en 5 a 10 personas por 1 ,000. Un paso esencial en la evaluación y manejo de un paciente con una convulsión es determinar el tipo de convulsión que ha ocurrido. La característica principal que distingue las diferentes categorías de convulsiones es si la actividad convulsiva es parcial (sinónimo de focal) o generalizada. Las convulsiones parciales son aquellas en la cuales la actividad convulsiva está restringida a áreas discretas de la corteza cerebral. Si se mantiene totalmente la conciencia durante la convulsión, las manifestaciones clínicas se consideran relativamente simples y la convulsión se denomina una convulsión parcial simple. Si se perjudica la conciencia, la convulsión se denomina una convulsión parcial compleja. Un subgrupo adicional importante comprende aquellas convulsiones que inician como convulsiones parciales y posteriormente se propagan en toda la corteza, las cuales son conocidas como convulsiones parciales con generalización secundaria. Las convulsiones generalizadas involucran esparcir regiones del cerebro simultáneamente en una manera bilateralmente simétrica. Las convulsiones de ausencia o de pequeño mal están caracterizadas por lapsos repentinos, breves, de conciencia sin pérdida de control postura I. Las convulsiones de ausencia atípicas por lo general incluyen una duración más prolongada en el lapso de conciencia, un inicio y cese menos abrupto, y señales motrices más obvias que pueden incluir características focales o de lateralización. Las convulsiones generalizadas tónicas-clónicas o de gran mal, el tipo principal de convulsiones generalizadas, están caracterizadas por un inicio abrupto, sin aviso. La fase inicial de la convulsión es normalmente una contracción tónica de los músculos, respiración afectada, una notable mejora de tono simpático que conduce a una frecuencia cardiaca, presión sanguínea, y tamaño pupilar incrementados. Después de 10-20 s, la fase tónica de la convulsión generalmente evoluciona a la fase clónica, producida por la superimposición de períodos de relajación muscular en la contracción muscular tónica. Los períodos de relajación incrementan progresivamente hasta el final de la fase ictal, la cual normalmente no dura más de 1 minuto. La fase postictal está caracterizada por falta de respuesta, flacidez muscular, y salivación excesiva, que puede ocasionar una respiración ruidosa o anormal y obstrucción parcial de las vías respiratorias. Las convulsiones atónicas están caracterizadas por una pérdida repentina de tono muscular postural que dura 1 -2 s. La conciencia se afecta brevemente, pero normalmente no se presenta una confusión postictal. Las convulsiones mioclónicas están caracterizadas por una contracción muscular repentina y breve que puede involucrar una parte del cuerpo o el cuerpo completo. Los inhibidores de anhidrasa carbónica (CAÍ) se han utilizado ampliamente en medicina, principalmente como fármacos antiglaucoma y antisecretores o agentes diuréticos, y son compuestos valiosos. Sin embargo, los agentes antiglaucoma sistémicos (tales como acetazolamida) poseen efectos secundarios potencialmente no deseados que incluyen parestesias, nefrolitiasis y pérdida de peso. El topiramato es un fármaco anticonvulsivo conocido que posee inhibición de la anhidrasa carbónica micromolar de un solo dígito, que se sospecha es la causa de parestesias percibidas por algunos pacientes que toman topiramato. Persiste la necesidad de proveer un tratamiento efectivo para epilepsia y trastornos relacionados, y de preferencia un tratamiento el cual no tiene los efectos secundarios asociados atribuibles a la inhibición de la anhidrasa carbónica.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano; X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH3)-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C?- ; alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Para ¡lustrar la invención se presenta una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos antes descritos. Para ilustrar la invención, se presenta una composición farmacéutica elaborada al mezclar cualquiera de los compuestos antes descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. Para ilustrar la invención, se presenta un procedimiento para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los compuestos antes descritos y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención está ejemplificada a través de un método para tratar epilepsia y trastornos relacionados que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas antes descritos. Otro ejemplo de la invención es el uso de cualquiera de los compuestos descritos en la presente en la preparación de un medicamento para tratar epilepsia o un trastorno relacionado, en un sujeto que necesita del mismo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, -X-Y- y A son como se definen en la presente. Los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar epilepsia y trastornos relacionados. En una modalidad, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) O) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano; X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH3)-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una modalidad de la presente invención, se encuentran compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH3)-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se encuentran compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; en donde el halógeno está unido en la posición 4, 5, o 7; X-Y se selecciona de los grupos que consisten en -O-CH-, -O-C(CH3)-, -S-CH-, -S-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otra modalidad de la presente invención, se encuentran compuestos de fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno; X-Y se selecciona de los grupos que consisten en -O-CH-, -O-C(CH3)-, -S-CH-, -S-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra modalidad de la presente invención, se encuentran compuestos de fórmula (I) en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano; preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; de preferencia, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, en donde el halógeno está unido en la posición 4, 5, o 7; X-Y es -S-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; de preferencia, R2 es hidrógeno; R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; de preferencia, R3 y R4 son cada uno hidrógeno; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, cloro, fluoro y bromo. En otra modalidad de la presente invención, el grupo R1 es diferente a hidrógeno y está unido en la posición 4, 5 o 7, de preferencia en la posición 5. Incluso en otra modalidad de la presente invención, el grupo R1 es diferente a hidrógeno y está unido en la posición 5, 6 u 8, de preferencia en la posición 6. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo consiste en hidrógeno y halógeno. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxi y metoxi. Incluso en otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y trifluorometilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano y nitro. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y ciano. Incluso en otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en trifluorometilo y ciano. En otra modalidad de la presente invención, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, 4-bromo, 5-cloro, 5-fluoro, 5-bromo, 5-trifluorometil-5-ciano y 7-ciano. En una modalidad de la presente invención, R2 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 son cada uno hidrógeno. Incluso en otra modalidad de la presente invención, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno y R4 es hidrógeno. En una modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de C1- . En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada, parcialmente insaturada o aromática de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. En una modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independiente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo. Incluso en otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan cada uno de manera independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y etilo. En otra modalidad de la presente invención, R3 es hidrógeno y R4 es etilo. En una modalidad de la presente invención, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada, parcialmente insaturada o aromática de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo aromática de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. Preferiblemente, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada, parcialmente insaturada o aromática de 5 a 6 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. Particularmente, R3 y R4 se toman junto el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo, saturada, parcialmente insaturada o aromática de 6 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. De preferencia, R3 y R4 se toman junto con el átomos de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada o aromática de 5 a 7 (preferiblemente 5 a 6) elementos, que contiene opcionalmente uno a dos (de preferencia uno) heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N (preferiblemente O o N, particularmente N). En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada o aromática de 5 a 6 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos (preferiblemente uno) heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N (de preferencia O o N, particularmente N). Preferiblemente, la estructura de anillo saturada, parcialmente insaturada o aromática de 5 a 7 elementos contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N. Preferiblemente, el heteroátomo se selecciona de manera independientemente del grupo que consiste en O y N, de preferencia, el heteroátomo es N. Ejemplos adecuados de las estructuras de anillo saturadas, parcialmente insaturadas o aromáticas de 5 a 7 elementos que contienen opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N incluyen, pero no se limitan a pirrolilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, imidazolilo, tiomorfolinilo, pirazinilo, triazinilo, azepinilo, y similares. Las estructuras de anillo saturadas, parcialmente insaturadas o aromáticas de 5 a 7 elementos preferidas que contienen opcionalmente uno a dos heteroatómos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, S y N, incluyen, pero no se limitan a imidazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo. En una modalidad de la presente invención A es -CH2-. En una modalidad de la presente invención X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH-, -O-CH-, -0-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-. En otra modalidad de la presente invención X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH3)- y -CH=CH-CH-. En otra modalidad de la presente invención X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH3)- y -N(CH3)-CH-. En otra modalidad de la presente invención X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH-, -O-CH-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-. En otra modalidad de la presente invención X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH-, -O-CH- y -CH=CH-C-. En otra modalidad de la presente invención, X-Y se selecciona del grupo que consiste en -S-CH- y -O-CH-. En otra modalidad de la presente invención, X-Y se selecciona del grupo que consiste en S-CH-, -S-C(CH3)-, -O-CH-, -O-C(CH3)- y -N(CH3)-CH-. En una modalidad de la presente invención, X- es -S-CH-. En otra modalidad de la presente invención X-Y es -CH=CH=CH-. En otra modalidad de la presente invención X-Y es -N(CH3)-CH-. En otra modalidad de la presente invención X-Y se selecciona del grupo que consiste en -O-CH-y -0-C(CH3)-. En una modalidad, la presente invención se refiere a compuestos seleccionados del grupo que consiste en ?/-(benzo[¿»]tien-3-ílmetil)-sulfam¡da; ?/-[(5-clorobenzo[¿»]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-(3-benzofuranilmetil)-sulfamida; ?/-[(5-fluorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-(1-benzo[£>]tien-3-iletil)-sulfamida; ?/-(1-naftalenilmetil)-sulfamida; ?/-[(2-metil-3-benzofuranil)metil]-sulfamida; ?/-[(5-bromobenzo[¿»]tien-3-il)metil]-sulfamida; N-[(4-bromobenzo[¿)]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-[(7-fluorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida; A/-[(1 -metil-1 H-indol-3-il)metil]-sulfamida; ?/-[(4-trifluorometilbenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-[(4-cianobenzo[£>]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-[(benzo[¿)]tien-3-il)metil]-sulfamoilpirrolidina; N-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-?/'-etilsulfamida; [(benzo[b]tien-3-il)metil]-amida del ácido lmidazol-1 -sulfónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Modalidades adicionales de la presente invención, incluyen aquellas en donde los sustituyentes seleccionados de una o más variables definidas en la presente (es decir, R1, R2, R3, R4, X-Y y A) se seleccionan independientemente para ser cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de sustituyentes seleccionados de la lista completa como se define en la presente. En una modalidad de la presente invención se encuentran compuestos de fórmula (I) en donde la actividad MES, medida de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 17, a una dosificación de 300 mg/kg es mayor que o igual a 3-5 de ratones en cualquier intervalo de tiempo. En otra modalidad de la presente invención se encuentran compuestos de la fórmula (I) en donde la actividad MES, medida de conformidad con el procedimiento descrito en el ejemplo 17, a una dosificación de 100 mg/kg es mayor que o igual a 3/5 de ratones en cualquier intervalo de tiempo. Los compuestos representativos de la presente invención se nombran en el cuadro 1 y 2, a continuación.
CUADRO 1 Compuestos representativos de la fórmula (I) CUADRO 2 Como se utiliza en la presente, "halógeno" debe significar cloro, bromo, flúor o yodo. Como se utiliza en la presente, el término "alquilo" si se utiliza solo o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas rectas y ramificadas. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A menos que se note de otra forma, "alquilo de C?-4" significa una composición de cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono. Cuando un grupo particular es "sustituido" (por ejemplo, alquilo, fenilo, arilo, heteroalquilo, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente de uno a tres sustituyentes, más preferiblemente de uno a dos sustituyentes, independientemente seleccionados de la lista de sustituyentes. Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando más de uno de dichos sustituyentes es posible, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí. Para proporcionar una descripción más concisa, alguna de las expresiones cuantitativas dadas en la presente no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, cada cantidad dada en la presente pretende dar a entender el valor dado real, y también pretende dar a entender la aproximación a dicho valor dado que puede razonablemente deducirse con base en la experiencia en la técnica, incluyendo aproximaciones a causa de las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Como se utiliza en la presente invención, a menos que se note de otra forma, el término "grupo saliente" debe significar un átomo o grupo cargado o no cargado que parte durante una sustitución o reacción de desplazamiento. Los ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, Br, Cl, I, mesilato, tosilato y similares. A menos que se note de otra forma, la posición en la cual se une el sustituyente R1 se determinará mediante conteo alrededor de la estructura del núcleo en una manera en dirección a las manecillas del reloj iniciando en las posiciones X-Y como 1 , 2 y continuando desde ahí de la siguiente manera: Si el sustituyente X-Y es -CH=CH-CH-, entonces el grupo X-Y se contará como 1 , 2, 3 y el conteo sigue en la dirección de las manecillas del reloj alrededor de la estructura del núcleo como se notó previamente. Bajo nomenclatura estándar utilizada a través de esta descripción, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe primero, seguido por la funcionalidad adyacente hacia el punto de fijación. De este modo, por ejemplo, un sustituyente "fenilCrCe alquilaminocarbonil alquilo" se refiere a un grupo de fórmula -l alquilo de C1-C6 ' Las abreviaturas utilizadas en esta especificación, particularmente los esquemas y ejemplos, son las siguientes: DCE = Dicloroetano DCM = Diclorometano DMF = N,N-Dimetilformamida DMSO = Dimetiisulfóxido LAH = Hidruro de litio aluminio MTBE = Metil-ter-butil éter THF = Tetrahidrofurano TLC = Cromatografía de capa delgada Como se utiliza en la presente, a menos que se note de otra forma, los términos "epilepsia y trastornos relacionados " o "epilepsia o trastorno relacionado" significa cualquier trastorno en donde un sujeto (preferiblemente un adulto humano, niño o infante) experimenta una o más convulsiones y/o temblores. Ejemplos adecuados incluyen, pero no se limitan a, epilepsia (incluyendo, más no limitándose a, epilepsias relacionadas con la localización, epilepsias generalizadas, epilepsias con convulsiones generalizadas y locales, y similares), convulsiones con una complicación de una enfermedad o condición (tal como convulsiones relacionadas con encefalopatía, fenilcetonuria, enfermedad de Gaucher juvenil, epilepsia mioclónica progresiva de Lundborg, apoplejía, trauma craneal, tensión, cambios hormonales, uso o abstinencia de fármacos, uso o abstinencia de alcohol, privación del sueño y similar), temblor esencial, síndrome de las piernas inquietas, y similares, Preferiblemente, el trastorno se selecciona de epilepsia (a pesar del tipo, causa subyacente u origen), temblor esencial o síndrome de las piernas inquietas, más preferiblemente, el trastorno es epilepsia (a pesar del tipo, causa subyacente u origen) o temblor esencial. El término "sujeto" como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se utiliza en la presente, significa que la cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que es buscado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a ser tratado. Como se utiliza en la presente, el término "composición" pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, como también cualquier otro producto que resulte, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. En donde los compuestos de conformidad con la invención tienen al menos un centro quiral, éstos pueden existir asimismo como enantiómeros. En donde los compuestos poseen dos o más centros quirales éstos pueden existir adicionalmente como diastereómeros. Debe entenderse que dichos isómeros y mezclas de los mismos se abarcan dentro del alcance de la presente invención. Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y tal pretende que se incluyan en la presente invención. Además, algunos compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o solventes orgánicos comunes y dichos solvatos pretenden ser abarcados dentro del alcance de la invención. La presente invención incluye dentro del alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son convertibles fácilmente in vivo en el compuesto requerido. De este modo, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrando" debe abarcar el tratamiento de varios trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no describirse específicamente, pero que se convierte en el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de pro fármacos adecuados se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Otras sales pueden, sin embargo, ser útiles en la preparación de compuestos de conformidad con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales acidas de adición que pueden por ejemplo ser formadas al mezclar una solución del compuesto con una solución de ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, en donde los compuesto de la invención portan una porción ácido, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metal alcalino terreo, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. De este modo, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen las siguientes: acetato, bencenesulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato. Ácidos y bases representativos que pueden utilizarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroláctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+) canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroci-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucorónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítrico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebásico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico; y las bases incluyen amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, pierazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc. Los compuestos de fórmula (I) en donde A es -CH2- pueden prepararse de conformidad con los procedimientos señalados en el esquema 1.
ESQUEMA 1 Asimismo, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (V), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en donde el compuesto de fórmula (VI) está presente en una cantidad en la escala de 2 a aproximadamente 5 equivalentes, en un solvente orgánico tal como etanol, metanol, dioxano, y similar, preferiblemente en un solvente orgánico anhidro, preferiblemente a una temperatura elevada en la escala de alrededor de 50°C a aproximadamente 100°C, más preferiblemente a aproximadamente temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (la). Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse alternativamente de conformidad con los procedimientos señalados en el esquema 2.
ESQUEMA 2 Asimismo, un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (Vil), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VI), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en donde el compuesto de fórmula (VI) está presente en una cantidad en la escala de alrededor de 2 a aproximadamente 5 equivalentes, en un solvente orgánico tal como THF, dioxano, y similares, preferiblemente en un solvente orgánico anhidro, preferiblemente, a una temperatura elevada en la escala de alrededor de 50°C a aproximadamente 100°C, más preferiblemente a aproximadamente una temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (Vil) en donde A es -CH2- pueden, por ejemplo, prepararse de conformidad con el procedimiento señalado en el esquema.
ESQUEMA 3 Asimismo un compuesto adecuadamente sustituido de fórmula (VIII), un compuesto conocido o un compuesto preparado mediante métodos conocidos se hace reaccionar con un agente de activación tal como cloruro de oxalilo, cloruro de sulfonilo, y similar y posteriormente se hace reaccionar con una fuente amina tal como amoniaco, hidróxido de amonio, y similar en un solvente orgánico tal como THF, éter dietilíco, DCM, DCE y similares, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX). El compuesto de fórmula (IX) se hace reaccionar con un agente de reducción adecuadamente seleccionado tal como LAH, borano, y similar, en un solvente orgánico tal como THF, éter dietílico, y similar para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Vlla). Los compuestos de fórmula (Vil) en donde A es -CH(CH3)-pueden, por ejemplo, prepararse de conformidad con el procedimiento señalado en el esquema 4.
ESQUEMA 4 Asimismo, compuestos adecuadamente sustituidos de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con una mezcla de formamída y ácido fónico, en donde la mezcla de formamida y ácido fórmico está presente en una cantidad mayor de aproximadamente 1 equivalente, preferiblemente, en una cantidad en exceso de más de 5 equivalentes, a una temperatura elevada de aproximadamente 150°C, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (XI). El compuesto de fórmula (XI) se hidroliza al hacerlo reaccionar con HCl, H2SO4 concentrado y similar a una temperatura elevada, preferiblemente a temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Vllb). Los compuestos de fórmula (Vil) pueden alternativamente, prepararse de conformidad con el procedimiento señalado en el esquema 5.
ESQUEMA 5 Por consiguiente, un compuesto sustituido adecuadamente de la fórmula (XII), en donde L es un grupo saliente como Br, Cl, I, tosilato, mesilato, y similares, un compuesto conocido o compuesto preparado medíante métodos conocidos, se hace reaccionar con azida de sodio, en un solvente orgánico como un DMF, DMSO, metanol, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XIII). El compuesto de la fórmula (XIII) se hace reaccionar con un agente reductor adecuadamente seleccionado como LAH, trifenilfosfina, H2(g), y similares, de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Vil). Los compuestos de la fórmula (Vil) en donde A es CH2 y X-Y es -O-CH2- puede, por ejemplo, prepararse de acuerdo con el procedimiento señalado en el esquema 6.
ESQUEMA 6 Por consiguiente, un fenol adecuadamente sustituido, un compuesto de la fórmula (XIV), un compuesto conocido o compuesto preparado mediante métodos conocidos se hace reaccionar con bromoacetona, un compuesto conocido, en la presencia de una base como K2CO3, Na2CO3, NaH, trietilamina, piridina, y similares, en un solvente orgánico como acetonitrilo, DMF, THF y similares, opcionalmente a una temperatura elevada, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XV). El compuesto de la fórmula (XV) se hace reaccionar con un ácido como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, y similares, de preferencia con ácido polifosfórico, de preferencia en la presencia de un solvente (un experto en la técnica reconocerá que el ácido polifosfórico actúa como el solvente), para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XVI). El compuesto de la fórmula (XVI) se hace reaccionar con una fuente de bromo como N-bromosuccínimída en la presencia de peróxido de benzoilo, Br2, y similares, en un solvente orgánico como tetracloruro de carbono, cloroformo, DCM, y similares, de preferencia en un solvente orgánico halogenado, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XVII). El compuesto de la fórmula (XVII) se hace reaccionar con azida de sodio, en un solvente orgánico como un DMF, DMSO, metanol, etanol, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XVIII). El compuesto de la fórmula (XVIII) se hace reaccionar con una gente reductor seleccionado adecuadamente como LAH, trifenilfosfina, H2(g), de acuerdo con métodos conocidos, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Vllc).
Los compuestos de la fórmula (V) en donde X-Y es -S-CH-pueden, por ejemplo, prepararse de acuerdo con el procedimiento señalado en el esquema 7.
ESQUEMA 7 (XIX) (XX) Por consiguiente, un compuesto adecuadamente sustituido de la fórmula (XIX), un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos se hace reaccionar con cloroacetaldehído dimetilacetal o bromoacetaldehído dimetilacetal, un compuesto conocido, en la presencia de una base como ter-butóxido de potasio, ter-butóxido de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de potasio, y similares, en un solvente orgánico como THF-DMF, acetonitrilo, y similares, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XX). El compuesto de la fórmula (XX) se hace reaccionar con un ácido como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, y similares de preferencia con ácido polifosfórico en la presencia de clorobenceno, de preferencia en la ausencia de un solvente (un experto en la técnica reconocerá que el ácido polifosfórico y/o el clorobenceno pueden actuar como el solvente), a una temperatura elevada en la escala de aproximadamente 100 a 200°C, de preferencia a una temperatura elevada de aproximadamente temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (XXI). El compuesto de la fórmula (XXI) se hace reaccionar con un reactivo formilante como un diclorometilmetiléter, y similares, en la presencia de un catalizador ácido de Lewis como tetracloruro de titanio, tricloruro de aluminio, tetracloruro de estaño, y similares, en un solvente orgánico como DCM, cloroformo, y similares, a una temperatura en la escala de aproximadamente 0°C a aproximadamente temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (Va). Los compuestos de la fórmula (I) en donde R3 y/o R4 son diferentes a hidrógeno o R3 y R4 se toman junto con el nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo, se pueden preparar alternativamente de acuerdo con el procedimiento señalado en el esquema 8.
ESQUEMA 8 Por consiguiente, un compuesto sustituido adecuadamente de la fórmula (Ib) se hace reaccionar con una amina sustituida adecuadamente, un compuesto de la fórmula (XXII), un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, en agua o un solvente orgánico como dioxano, etanol, THF, isopropanol, y similares, con la condición de que el compuesto de la fórmula (Ib) y el compuesto de la fórmula (XXII) sean por lo menos parcialmente solubles en agua o un solvente orgánico, a una temperatura en la escala de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente temperatura de reflujo, de preferencia a aproximadamente temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de la fórmula (le). Un experto en la técnica reconocerá que cuando se puede llevar a cabo el paso de reacción de la presente invención en una variedad de solventes o sistemas de solvente, dicho paso de reacción también se puede llevar a cabo en una mezcla de solventes adecuados o sistemas de solvente. En donde los procedimiento de preparación de los compuestos de acuerdo con la invención dan subimiento a la mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales como cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales ya se por síntesis enantioespecífica o por resolución. Por ejemplo, los compuestos se pueden resolver en sus enantiómeros de componente mediante técnicas estándar, como la formación de pares diastereoméricos por la formación de sal con un ácido ópticamente activo, como ácido (-)-di-p-toluil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluil-L-tartárico seguido por cristalización fraccional y al regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver por la formación de esteres o amidas diastereoméricos, seguido por la separación cromatográfica y la remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden resolver utilizando una columna de HPLC quiral. Durante cualquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, podría ser necesario y/o preferible proteger los grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas involucradas. Esto se pueden lograr por medio de grupos protectores convencionales, como los que se describen en Protective Groups in Orqanic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Proctective Groups in orqanic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsecuente conveniente utilizando los métodos conocidos en la técnica. La presente invención también comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de la fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención que se describen en la presente como ingrediente activo, se pueden preparar mezclando íntimamente el compuesto o los compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas de formación de compuestos convencionales. El vehículo puede tener una amplia variedad de forma dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo ora, parenteral). De esta forma, para las preparaciones orales líquidas como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas, como polvos, cápsula y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también se pueden recubrir con sustancias tales como azúcares o pueden tener un recubrimiento entérico como para modular un mayor sitio de absorción. Para la administración parenteral, normalmente el vehículo consistirá en agua estéril y otros ingredientes que pueden ser añadidos para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también se pueden preparar utilizando vehículos acuosos juntos con aditivos apropiados. Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como ingrediente activo se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas convencionales para la formación de compuestos farmacéuticos, dicho vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral como intramuscular. En la preparación de las composiciones en la forma de dosis oral, se puede emplear cualquier medio farmacéutico usual.
Así, para las preparaciones orales líquidas, como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares; para las preparaciones orales sólidas como por ejemplo, polvos, cápsulas, capletas, gelcaps y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azucares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares. Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean los vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden estar recubíertas con azúcar o pueden tener una capa entérica mediante técnicas estándar. Para parenterales, el vehículo normalmente comprenderá agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos de ayudar en la solubilidad o por conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán por unidad de dosis, por ejemplo tableta, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva como se describió antes. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán por unidad de dosis unitaria, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 50-100 mg y se puede proporcionar a una dosis de aproximadamente 0.01-20.0 mg/kg/día, de preferencia de aproximadamente 0.1 a 10 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 0.5-5 mg/kg/día, más preferiblemente de aproximadamente 1.0-5.0 mg/kg/día. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, de la severidad de la condición que está siendo tratada y del compuesto empleado. Se puede emplear el uso ya sea de la administración diaria o de la dosificación post-periódica. De preferencia estas composiciones se encuentran en formas de dosis unitarias como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosol medido o aspersiones líquidas, gotas, ampolletas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para la administración oral parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para la administración mediante inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición se puede presentar en una forma adecuada para una administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como sal de canoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación de almacenamiento para la inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo los ingredientes convencionales para la formación de tabletas como almidón de maíz, lactosa, sucrosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se quiere decir que el ingrediente activo está dispersado en forma pareja a través de la composición con el fin de que la composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide después en formas de dosis unitarias del tipo que se describió anteriormente que contienen de 0.1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o pildoras de la composición novedosa se pueden recubrir o se pueden componer para proporcionar una forma de dosis que tenga la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosis interior y un componente de dosis exterior, este último estando en forma de una cubierta sobre el anterior. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interior pase por el tracto hacia el duodeno o para que se retarde su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas entéricas o recubrimientos, dichos materiales incluyen un número de ácidos poliméricos con materiales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones novedosas de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes saborizantes de manera adecuada, suspensiones acuosas o en aceite, y emulsiones saborizadas con aceites ingeribles como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, o aceite de cacahuate, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para las suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinil pirrolidona o gelatina. El método de tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados que se describen en la presente invención, también se pueden llevar a cabo utilizando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos que se definen en la presente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.1 mg y 1000 mg, de preferencia aproximadamente 50 a 500 mg, del compuesto, y puede estar constituida en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los vehículos incluyen necesariamente excipientes farmacéuticos inertes que incluyen, pero no están limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, tintes, y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen formas sólidas, como pildoras, tabletas, capletas, cápsulas, (cada una incluyendo formulaciones de liberación inmediata, liberación prolongada, y de liberación sostenida), granulos y polvos, y formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Ventajosamente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total se puede administrar en dosis divididas en dos, tres, o cuatro veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma transnasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o en parches para la piel por vía transdérmica que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Para administrarla en forma de un sistema de suministro transdérmico, La administración de la dosis deberá hacer, por supuesto, continua en vez de intermitente a través del régimen de dosis. Por ejemplo, para la administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente del fármaco activo se puede combinar con un vehículo oral inerte farmacéuticamente aceptable y no tóxico como etanol, glicerol, agua y similares. Además cuando se desee o cuando sea necesario también se pueden incorporar en la mezcla aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes desintegrantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, como acacia, traganto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Las formas líquidas en los agentes de suspensión o de dispersión saborizados adecuadamente tales como goma sintética y naturales, por ejemplo, traganto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, son preferibles las suspensiones y soluciones estériles. Se emplean las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados cuando es preferible la administración intravenosa. Los compuestos de está invención se pueden en cualquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica cada vez que se requiera un tratamiento de la epilepsia o trastornos relacionados. La dosis diaria de los productos puede variar sobre una amplia escala de 0.01 a 1 ,000 mg por adulto humano al día. Para la administración oral, de preferencia las composiciones se proporcionan en forma de tabletas que contienen, 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 100, 150, 200, 250, 500, y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que será tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se proporciona normalmente a un nivel de dosis de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg del peso corporal al día. De preferencia la escala es de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10.0 mg/kg del peso corporal al día, más preferiblemente, de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 5.0 mg/kg del peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosis óptimas que serán administradas pueden ser determinadas fácilmente por lo expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la resistencia de la preparación, el modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, factores asociados con el paciente en particular que será tratado, incluyen la edad del paciente, el peso, la dienta, y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar la dosis. Un experto en la técnica reconocerá que, tanto las pruebas in vivo como in vitro utilizando modelos celulares y/o animales conocidos y generalmente aceptados, son predictivas de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado. Un experto en la técnica también reconocerá que las pruebas clínicas en humanos, incluyendo primero en humano, la variación de la dosis y las pruebas de eficacia, en pacientes saludables y/o los que sufren de un trastorno dado, se pueden completar de acuerdo con métodos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas. Los siguientes ejemplos se proporcionan para ayudar en el entendimiento de la invención, y no pretenden ni deben limitad de ningún modo la invención señalada por las reivindicaciones que siguen.
EJEMPLO 1 ?/-(benzoífc>ltien-3-ilmetil)-sulfamida (Compuesto #1) Se disolvió Tianafteno-3-carboxaldehido (1.62 g, 10.0 mmoles) en etanol anhidro (50 ml). Se añadió sulfamida (4.0 g, 42 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (0.416 g, 11.0 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La reacción fue diluida con agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 75 ml). Los extractos se concentraron y se cromatografiaron (metanol al 5% en DCM) para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6): d 7.98 (1 H, dd, J = 6.5, 2.3 Hz), 7.92 (1 H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.36-7.45 (2H, m), 7.08 (1 H, t, J = 6.3 Hz), 6.72 (2H, s), 4.31 (2H, d, J = 6.3 Hz).
EJEMPLO 2 N-r(5-clorobenzorbltien-3-il)metill-sulfamida (compuesto #3) (5-cloro-1-benzotiofeno-3-il)metilamína (0.820 g, 4.15 mmoles) y sulfamida (2.5 g, 26 mmoles) se combinaron en dioxano anhidro (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante cuatro horas. La reacción se enfrió y se diluyó con agua (50 ml). La solución se extrajo con cloroformo (3 x 75 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (5% metanol en DCM) para generar compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-ak): d 8.05 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.40 (1 H, d, =6.5 Hz), 7.07 (1 H, t, J=6.3 Hz), 6.72 (2H, s), 4.26 (2H, d, J=6.4 Hz).
EJEMPLO 3 /V-f(1 -metil-1 H-indol-3-il)met¡p-sulfamida (compuesto #7) N-metilindol-3-carboxaldehído (1.66 g, 10.4 mmoles) se disolvió en etanol anhidro (50 ml). Sulfamida (4.5 g, 47 mmoles) se añadió y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Se añadió sulfamida adicional (1.0 g 10.4 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (0J22 g, 12.5 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Los extractos se concentraron y alrededor de 1 ml de metanol se añadió para crear una suspensión que se filtró para generar el compuesto de título como un polvo blanco. 1H NMR (CD3OD):d 7.67 (1 H, d, J=5.9 Hz), 7.32 (1 H, d, J=6.2 Hz), 7.14-7.19 (2H, m), 7.06 (1 H, dt, J=7J, 0.7 Hz), 4.36 (2H, s), 3.75 (3H, s). MS (M-H)' 237.6.
EJEMPLO 4 ?/-(3-benzofuranilmetil)-sulfamida (compuesto #6) Ácido benzofuran-3-carboxílico (1.91 g, 11.8 mmoles) se suspendió en DCM anhidro (75 ml). Cloruro de oxalilo (2.0 m en DCM, 6.48 ml) y luego una gota de dimetilformamída fueron añadidos. La solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, luego se añadió hidróxido de amonio (concentrado, 10 ml). La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Los extractos se concentraron a un sólido gris y se disolvieron en THF anhidro (100 ml). Se añadió hidruro de litio y aluminio (1.0 M en THF, 11.8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Una cantidad mínima de NaHCO3 acuoso saturado y luego MgSO se añadieron. La mezcla se filtró y luego se extrajo con HCl 1 N. Los extractos acuosos se ajustaron a pH 14 con NaOH 3N y se extrajeron con DCM. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite incoloro. El aceite se disolvió en dioxano (50 ml) y se añadió sulfamida (3.7 g 38 mmoles) La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se calentó a temperatura ambiente y se concentró. El sólido resultante fue cromatografiado (5% etanol en DCM) para generar el compuesto del título como un sólido ligeramente amarillo. 1H NMR (CD3OD):d 7.53 (1 H, d, J=5J Hz), 7.44 (1 H, d, J=6.0 Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 6.73 (1H, s), 4.35 (2H, s).
EJEMPLO 5 A/-[(5-fluorobenzorb1tien-3-¡l)metillsulfamida (compuesto #8) 5-fluoro-3-metilbenzotiofeno (1.14 g, 6.83 mmoles), peróxido de benzoilo (0.165 g, 0.68 mmoles) y N-bromosuccinimida (1.70 g, 7.52 mmoles) se combinaron en tetracloruro de carbono (25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución amarilla se enfrió, se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a un sólido naranja. El sólido se disolvió en DMF anhidro. Se añadió azida de sodio (4.0 g, 61 mmoles) y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con dietiléter (2 x 75 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron a un aceite amarillo. El aceite se disolvió en una mezcla de THF (50 ml) y agua (5 ml). Se añadió trifenilfosfina (3.60 g, 13J mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se concentró y cromatografió (2 a 5% metanol en DCM). La C-(5-fluoro-benzo[b]tien-3-il)-metilamina (1.04 g, 5J3 mmoles) resultante se disolvió en dioxano anhidro (50 ml) y se añadió sulfamida (2J5 g, 28J mmoles). La reacción se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró un sólido que se cromatografió (5% metanol en DCM) para generar el compuesto de título como un sólido blanco. H NMR (CD3OD):d 7.85 (1 H, dd, J=6.6, 3.6 Hz), 7.66 (1 H, dd, =7.4, 1.8 Hz), 7.62 (1 H, s), 7.13-7.18 (1 H, m), 4.40 (2H, s).
EJEMPLO 6 ?/-(1-benzorbltien-3-iletil)-sulfamida (compuesto #9) 3-Acetiltianafteno (3.00 g, 17.0 mmoles) se añadió a una mezcla de ácido fórmico (10 ml) y formamida (10 ml). La solución se calentó a 150°C durante 8 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 50 ml). Los extractos de éter se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. La solución se concentró y cromatografió (5% metanol en DCM) para generar N-(1-benzo[b]tiofen-3-il-etil)-formamida (1.76 g) como un sólido blanco que se suspendió en HCl concentrado (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1.5 horas y luego se diluyó con agua (100 ml). Se añadió NaOH 3N hasta que el pH fue 14. La mezcla se extrajo con dietiléter (3 x 100 ml) y luego se secó con sulfato de magnesio y se concentró a un aceite naranja. El aceite se disolvió en dioxano anhidro (75 ml) y se añadió sulfamida. La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas y luego se diluyó con agua (50 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se secó con sulfato de magnesio, se concentró y cromatografió (2.5% a 5% metanol en DCM) para generar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (CD3OD): d 8.01 (1 H, dd, J=5.5 0.7 Hz), 7.85 (1 H, dt, J=6.0, 0.6 Hz), 7.49 (1 H, s), 7.31-7.40 (2H, m), 4.95 (1 H, q, J=5.1 Hz), 1.67 (3H, d, =5.1 Hz).
EJEMPLO 7 ?/-nafatalenilmetil)-sulfamida (compuesto #10) 1-Naftalenmetilamina (2.00 g, 12.7 mmoles) y sulfamida (5.0 g, 52 mmoles) se combinaron en dioxano anhidro (100 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró a un sólido y se lavó con agua hasta que TLC no indicó traza restante de sulfamida en el sólido. El sólido recolectado se secó bajo vacío para generar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (CDCI3): d 8.09 (1 H, d, =6.3 Hz), 7.86 (1 H, dd, =12.9, 6.2 Hz), 7.42-7.61 (4H, m), 4.75 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.58 (1 H, br s), 4.51 (2H, br s).
EJEMPLO 8 ? -f(2-metil-3-benzofuranil)met¡n-sulfamida (compuesto #13) 2-Metilbenzofuran-3-carbaldehído (0.51 g, 3.18 mmoles) se disolvió en etanol anhidro (25 ml). Se añadió sulfamida (1.5 g, 16 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro de sodio (0.132 g, 3.50 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Los extractos se concentraron y suspendieron en una cantidad mínima de DCM y se filtraron para generar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-de): d 7.65 (1 H, dd, =6.4, 2.6 Hz), 7.43-7.47 (1H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 6.87 (1 H, t, J=6.2 Hz), 6.68 (2H, s), 4.11 (2H, d, =6.2 Hz), 2.42 (3H, s).
EJEMPLO 9 ?/-f(5-bromobenzofb1t¡en-3-il)met¡n-sulfamida (compuesto #15) 5-Bromobenzotíofeno (1.60 g, 7.51 mmoles) y diclorometil metiléter (1.29 g, 11.3 mmoles) se disolvieron en 1 ,2-dicloroetano anhidro (75 ml). Se añadió tetracloruro de titanio (2.14 g, 11.3 mmoles), haciendo la solución oscura. Después de 1 hora a temperatura ambiente la reacción se vertió dentro de una mezcla de NaHCO3 saturado y hielo. La mezcla se agitó durante alrededor de 30 minutos y luego se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (0 a 5% acetato de etilo en hexano) para generar 5-bromo-benzo[b]tiofen-3-carbaldehido (1.32 g). El 5-bromobenzotiofen-3-carboxaldehído (1.20 g, 4.98 mmoles) y sulfamida (4.0 g, 42 mmoles) se combinaron en etanol anhidro (25 ml) y calentaron a reflujo durante 3 días. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se añadió borohidruro de sodio (0.207 g, 5.47 mmoles). Después de 5 horas, se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos se concentraron, suspendieron en una cantidad mínima de DCM, y se filtraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-de): d 8.12 (1 H, d, J=1.8 Hz), 7.97 (1 H, d, =8.6), 7.71 (1 H, s), 7.52 (1 H, dd, J=8.6, 1.9 Hz), 7.12 (1 H, t, J=6.3 Hz), 6J2 (2H, s), 4.28 (2H, d, J=6.2 Hz).
EJEMPLO 10 ?/-[(4-bromobenzofb1tien-3-il)metil1-sulfamida (compuesto #17) 4-bromobenzotiofeno (1.80 g, 8.45 mmoles) y diclorometil metil éter (1.46 g, 12.7 mmoles se disolvieron en DCM anhidro (100 ml). Se añadió tetracloruro de titanio (2.40 g, 12.7 mmoles), haciendo la solución obscura. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se vertió en una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó durante alrededor de 30 minutos y luego se extrajo con DCM (2 x 150 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (0 a 15% de acetato de etilo en hexano) para generar 4-bromobenzotiofeno-3-carboxaldeh ido (0.910 g). El 4-bromobenzotiofeno-3-carboxaldehído (0.910 g, 3.77 mmoles) y sulfamida (3.0 g, 31 mmoles) se combinaron en etanol anhidro (25 ml) y se calentaron a reflujo durante tres días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro de sodio (0.157 g, 4.15 mmoles). Después de cinco horas se añadió agua (50 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos se concentraron, suspendieron en una cantidad mínima de DCM y se filtraron para generar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.05 (1 H, dd, =8.1 , 0.8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.64 (1 H, dd, =7.6, 0.8 Hz), 7.27 (1 H, t, =7.9 Hz), 7.13 (1 H, t, J=6.3 Hz), 6.72 (2H, br s), 4.65 (2H, d, J=5.3 Hz) EJEMPLO 11 ?/-f(7-flurobenzorb1tien-3-il)met¡n-sulfamida (compuesto #18) 2-fluorotiofenol (4.14 g, 32.6 mmoles) se disolvió en THF anhidro (100 ml). Se añadió ter-butóxido de potasio (1.0 M en THF, 35.8 ml) y la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 2-cloroacetaldehído dimetil acetal y la mezcla se agitó durante 3 días. Se añadió agua (100 ml) y la solución se extrajo con dietiléter (3 x 100 ml). Los extractos se concentraron a un aceite amarillo y se cromatografiaron (5 a 20% de acetato de etilo en hexano) para generar 1-(2,2-dimetoxi-etilsulfanil)-2-fluoro-benceno (6.42 g) como un aceite incoloro. Clorobenceno (25 ml) se calentó a reflujo y se añadió ácido polifosfórico (1 ml). El 1-(2,2-dimetoxi-etilsulfanil)-2-fluoro-benceno luego se añadió lentamente haciendo la solución obscura. Después de 3 horas de calentado la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). La solución se extrajo con benceno (2 x 50 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (0 a 15% de acetato de etilo en hexano) para generar 7-fluorobenzotiofeno (0.77 g). El 7-fluorobenzotiofeno (0J7 g, 5.1 mmoles) y diclorometíl metil éter (0.872 g, 7.6 mmoles) se disolvieron en DCM anhidro (25 ml). Se añadió tetracloruro de titanio (1.0 M en DCM, 7.6 ml, 7.6 mmoles) haciendo la solución obscura. Después de 30 minutos a temperatura ambiente la reacción se vertió en una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado en hielo. La mezcla se agitó durante alrededor de 30 minutos y luego se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (0 a 15% de acetato de etilo en hexano) para generar 7-fluorobenzotiofeno-3-carboxaldehído (0.642 g). El 7-fluorobenzotiofeno-3-carboxaldehído (0.642 g, 3J7 mmoles) y sulfamída (1.7 g, 18 mmoles) se combinaron en etanol anhidro (20 ml) y se calentaron a reflujo durante tres días. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro de sodio (0.148 g, 3.92 mmoles). Después de dos horas, se añadió agua (25 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). Los extractos se concentraron, suspendieron en una cantidad mínima de DCM y se filtraron para generar el compuesto del título como un sólido amarillo. 1H NMR (DMSO- e): d 7.78 (1 H, dd, J=8.0 Hz), 7.43-7.50 (1 H, m), 7.27 (1 H, dd, J=10.3, 7.9 Hz), 7.14 (1 H, t, J=6.4 Hz), 6.74 (2H, br s), 4.31 (2H, d, J=6.4 Hz) EJEMPLO 12 ?/-[(4-trifluorometilbenzofDltien-3-il)met¡n-sulfamida (compuesto #19) 4-trifluorometilbenzotiofeno (0.276 g, 1.37 mmoles) y diclorometil metil éter (0.236 g, 2.06 mmoles) se disolvieron en DCM anhidro (10 ml). Se añadió tetracloruro de titanio (1.0 M en DCM, 2.1 ml, 2.1 mmoles), haciendo la solución oscura. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la reacción se vertió en una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó durante alrededor de 30 minutos y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (0 a 15% acetato de etilo en hexano) para generar 4-trifluorometilbenzotiofeno-3-carboxaldehído. El 4-trifluorometilbenzotiofeno-3-carboxaldehído (0.226 g, 0.982 mmoles) y sulfamida (0.471 g, 4.91 mmoles) se combinaron en etanol anhidro (5 ml) y se calentaron a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro de sodio (0.056 g, 1.47 mmoles). Después de cinco horas se añadió agua (10 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (5% metanol en DCM) para generar el compuesto de título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.30, (1 H, s), 8.25 (1 H, dd, J=8.4 Hz), 7.84 (1 H, s), 7.68 (1 H, dd, J=8.5, 1.4 Hz), 6.7-6.9 (2H, br s), 4.4-4.5 (1 H, br s), 4.37 (2H, s).
EJEMPLO 13 ?/-[(4-cianobenzoffo1tien-3-il)metip-sulfamida (compuesto #20) 4-cianobenzotiofeno (1.15 g, 7.22 mmoles) y diclorometil metil éter (1.25 g, 10.8 mmoles) se disolvieron en DCM anhidro (100 ml). Se añadió tetracloruro de titanio (1.0 M en DCM, 10.8 ml, 10.8 mmoles) haciendo la solución obscura. Después de 30 minutos a temperatura ambiente la reacción se vertió en una mezcla de NaHCO3 acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó durante alrededor de 30 minutos y luego se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (0 a 15% acetato de etilo en hexano) para generar 4-cianobenzotiofeno-3-carboxaldehído.
El 4-cianobenzotiofeno-3-carboxaldehído (0.298 g, 1.59 mmoles) y sulfamida (0J66 g, 7.97 mmoles) se combinaron en etanol anhidro (20 ml) y se calentaron a reflujo durante 24 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro de sodio (0.091 g, 2.39 mmoles). Después de 5 horas se añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 20 ml). Los extractos se concentraron y cromatografiaron (5% metanol en DCM) para generar el compuesto de título como un sólido blanco. 1H NMR (DMSO-d6): d 8.37 (1 H, s), 8.30 (1 H, dd, J=8.4 Hz), 7.87 (1 H, s) 7.70 (1 H, dd, =8.5, 1.4 Hz), 6.7-6.9 (2H, br s), 4.4-4.5 (1 H, br s), 4.40 (2H, s).
EJEMPLO 14 N-[(Benzo [b]tien-3-il)met¡n-sulfamoilpirrolidina (compuesto #101) Se combinaron N-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida (0.250 g, 103 mmoles) y pirrolidona (0.25 ml) en dioxano anhidro (5mL) y se calentaron a reflujo durante 32 horas. Se evaporó la reacción y se cromatografió con metanol al 5% en DCM para producir el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 7.84-7.89 (2H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 4.49 (3H, br s), 3.25 (4H, t, J = 4.0 Hz), 1.80 (4H, t, J=4.0 Hz).
EJEMPLO 15 N-f(Benzo[bl tien-3-¡l)metil]-N'-etilsulfamida (compuesto #21) Se combinaron N-[(Benzo[b]tien-3-il)metil]-N'-etilsulfamida (0.250 g, 1.03 mmoles) y etilamina (70% en H2O, 0.10 ml) en dioxano anhidro (5mL) y se calentaron a reflujo durante 32 horas. Se evaporo la reacción y se cromatografió con metanol al 5% en DCM para producir el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3): d 7.83-7.90 (2H, m), 7.36-7.47 (3H, m), 4.51 (2H, s), 2.90 (2H, q, J = 7 Hz), 1.03 (3H, t, J =7 Hz).
EJEMPLO 16 [(Benzo fb1tien-3-il)met¡p-amida de ácido imidasol-1-sulfónico (compuesto #102) Se combinaron 3-benzotienilmetilamina y triflato de 3-imidazol)- 1-metil-H-imidazol-1-io en acetromitrilo anhidro. Se agitó la solución a temperatura ambiente durante 1 noche, se concentro y se cromatografió (metanol al 5% en DCM) para producir el compuesto del título como un sólido de color café amarillento. 1H RMN (DMSO-d6):d 8.05 (1 H, dd, J= 7.0, 1.6 Hz), 7.99 (1 H, dd, J= 7.1 , 1.7 Hz), 7.85 (1 H,s), 7.66 (1 H, s), 7.42-7.65 (5H, m), 4.34 (2H, s).
EJEMPLO 17 Ensayo in vivo: prueba de electrochoque máximo (MES) Se determinó la actividad anticonvulsiva usando MES, conducida de acuerdo con el procedimiento descrito posteriormente con detalle. Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR. Experimental selection, quantification, and evaluation of anticonvulsants. In Levy RH, et al, eds, Antiepileptic Drugs. 3rd ed. New Cork: Raven Press, 1989:85-102. Se mantuvieron en ayuno ratones albinos machos CF-1 (25-35 g) durante 16 horas antes de la prueba. Se seleccionaron aleatoriamente ratones en grupos de control y de prueba dosificando los animales con vehículos compuestos de prueba a concentraciones variantes, respectivamente. En la fecha del estudio, a los 30 minutos antes del choque, se dosificaron los ratones oralmente con vehículo (metilcelulosa al 0.5%) o compuesto de prueba (100-300 mg/kg). Se indujeron ataques mediante choque eléctrico transcomeal, usando corriente alterna a 60Hz, de 50 mA suministrada durante 0.2 s. Se sometieron los ratones en los grupos de prueba a estímulo eléctrico a intervalos de tiempo de entre 15 minutos y 4 horas tras la administración del compuesto de prueba. El choque dio por resultado una extensión tónica inmediata de cuerpo entero. La prueba estuvo completa cuando se hubo observado el curso entero de convulsión (típicamente, menos de 1 minuto después de la estimulación eléctrica) y se sometieron luego los ratones inmediatamente a eutanasia por inhalación de dióxido de carbono. Se consideró la supresión del componente extensor tónico del cuerpo entero del ataque, como el punto desinhibo de la prueba. La ausencia de este componente indicaba que el compuesto de prueba tenia la capacidad de evitar la expansión de la descarga de ataque a través del tejido neural. El valor de ED50 del compuesto de prueba (calculado cuando era apropiado) era la dosis calculada requerida para bloquear el componente de extensor tónico de extremidad, trasera del ataque inducido por MES en 50% de los roedores sometidos as prueba. Se uso un análisis de unidad de probabilidad para calcular el ED50 y 95 % de los limites fiduciales (FL). Se sometieron a prueba los compuestos representativos de la presente invención de acuerdo con el procedimiento descrito anteriormente, con resultados como los listados en el cuadro 3 posterior. Los resultados están listados como (Número de ratones con extensión tónica de cuerpo entero evitada) / (Número total de ratones sometidos a prueba) (en un tiempo dado).
CUADRO 3 actividad MES 10 15 EJEMPLO 18 Como modalidad especifica de una composición oral, se formulo 100 mg del compuesto Número 1 preparado como ene. ejemplo 1 , con suficiente lactosa finamente dividida, para proveer una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O. Aunque la memoria descriptiva precedente enseña los principios de la presente invención, con ejemplos provistos con el propósito de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención abarca toda las variaciones, adaptaciones y/o modificaciones usuales que están comprendidas dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano; X-Y se selecciona del grupo que consiste en -SCH-, -S-C(CH3)-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo de d-4; alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada, parcialmente insaturada o aromática de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, nitro y ciano; X-Y se selecciona del grupo que consiste en -SCH-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y ciano; X-Y se selecciona del grupo que consiste en -SCH-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 es hidrógeno; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, 5-cloro, 5-fluoro, 5-bromo, 7-fluoro, 5-trifluorometilo y 5-ciano X-Y se selecciona de los grupos que consisten en -S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2-y -CH(CH3)-; R2 es hidrógeno; R3 y R4 son cada uno hidrógeno; alternativamente R3 y R4 es etilo; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y ciano; X-Y es -S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; de preferencia, R2 es hidrógeno y metilo; R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada, parcialmente insaturada o aromática de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y ciano; X-Y se selecciona del grupo que consiste en -SCH-, -O-CH-, -0-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada, parcialmente insaturada o aromática de 5 a 6 elementos, que contiene opcionalmente uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque R1 es hidrógeno; X-Y es -SCH-; A es -CH2-; R2 es hidrógeno y metilo; R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo de 5 elementos, seleccionados del grupo que consiste en pirrolidinilo e imidazolilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en N-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-sulfamida; /V-[(5-clorobenzo[b]tien-3-¡l)metil]-sulfamida; ?/-(3-benzofuranilmetíl)-sulfamida; ?/-[(5-fluorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-(1-benzo[b]tien-3-¡let¡l)-sulfam¡da; ?/-(1-naftalenilmetil)-sulfamída; ?-[(2-metil-3-benzofuranil)metil]-sulfamida; ?-[(5-bromobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-[(4-bromobenzo[D]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-[(7-fluorobenzo[t?]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-[(1 -metil-1 /-/-indol-3-il)metilj-sulfamida; ?/-[(4-trifluorometilbenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida; ?/-[(4-cianobenzo[b]tien-3-il)metíl]-sulfamida; ?/-[(benzo[b]tien-3-íl)metil]-sulfamoilpirrolidina; ?/-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-?/'-etilsulfamida; [(benzo[¿>]tien-3-il)metil]-amida del ácido lmidazol-1 -sulfónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque se selecciona del grupo que consiste en N-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-sulfamida; ?/-[(5-fluorobenzo[b]tien-3-il)metíl]-sulfamida; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10.- Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en ?/-(benzo[ ]tien-3-ilmetil)-sulfamida y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11.- Un compuesto caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12.- Un compuesto caracterizado porque tiene la fórmula: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano; X-Y se selecciona del grupo que consiste en -SCH-, -S-C(CH3)-, -O-CH-, -0-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona del grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y metilo; alternativamente, R3 y R4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar una estructura de anillo saturada, parcialmente insaturada o aromática de 5 a 7 elementos, que contiene opcionalmente uno a tres heteroátomos adicionales independientemente seleccionados del grupo que consiste en O, N y S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto como el que se reclama en la reivindicación 1.
14.- El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento útil para tratar epilepsia o un trastorno relacionado en un sujeto.
15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el trastorno relacionado es temblor esencial o síndrome de piernas inquietas.
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