CN101090896A - 用作抗惊厥药的新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物 - Google Patents

用作抗惊厥药的新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物、含有它们的药物组合物及其在治疗癫痫和相关疾病中的用途。

Description

用作抗惊厥药的新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2004年8月24日申请的美国临时申请60/604,134的优先权，其全文通过引用结合到本文中。
发明领域
本发明涉及新的苯并稠合杂芳基氨基磺酰胺衍生物、包含它们的药物组合物以及它们在治疗癫痫和相关疾病中的用途。
发明背景
癫痫是一种由于慢性、潜在病程而使患者反复发作的疾病。由于癫痫存在许多种形式和病因，因此癫痫是指一种临床现象，而不是指单独的一种病。如果以两次以上的无端发作来定义癫痫，则在全世界不同的人群中，据估计，癫痫的发病率约为0.3-0.5％，癫痫的患病率约为5-10‰。
评估和治疗癫痫发作患者的必需步骤是确定已发生的癫痫发作类型。不同类型的癫痫发作的主要区别特征是，癫痫发作活动是部分性(与局灶性同义)还是全面性的。
部分性发作是那些局限于大脑皮层离散部位的发作。如果在癫痫发作期间意识完全清醒，则认为临床表现是相对单纯的，这种发作称为单纯部分性发作。如果有意识障碍，则这种癫痫发作称为复杂部分性发作。另外一种重要的类型包括那些开始为部分性发作，然后扩散至整个大脑皮层的发作，称为部分性发作伴有继发性全面性发作。
全面性发作以双侧对称方式同时累及大脑的弥散部位。失神发作(或小发作)的特征是没有失去姿势控制的突然、短暂的意识丧失。通常，非典型失神发作包括意识丧失时间较长、发作的起始和结束相对较慢以及更明显的运动症状(可包括局灶性或单侧性特征)。全身强直-阵挛性发作(或大发作)是全面性发作的主要类型，其特征是没有预兆的突然发作。癫痫发作的最初阶段通常是肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感紧张显著增强(导致心率加快、血压升高以及瞳孔放大)。10-20秒后，通常发作强直期进入阵挛期，这是由于强直性肌肉收缩与肌肉松弛期重叠。松弛期逐渐延长直到发作期结束，通常持续不超过1分钟。发作后期的特征是无反应性、肌肉松弛和唾液分泌过多(可能引起喘鸣性呼吸和气道部分阻塞)。失张力性发作的特征是突然失去肌肉张力，持续1-2秒。短暂失去意识，但通常发作后不会出现意识混乱。肌阵挛性发作的特征是突然、短暂的肌肉收缩，可能限于身体某部位，也可能遍及全身。
碳酸酐酶抑制剂(CAI)广泛应用于医疗中，主要作为抗青光眼药和抗分泌药或利尿药，是有价值的化合物。然而，全身性抗青光眼药(如乙酰唑胺)具有潜在的不良副作用，包括感觉异常、肾石病和体重减轻。托吡酯是公知的抗惊厥药，具有个位数微摩尔碳酸酐酶抑制作用，怀疑这是部分使用托吡酯患者产生感觉异常的原因。
仍需要提供一种有效治疗癫痫和相关疾病的方法，优选不会产生与抑制碳酸酐酶相关的副作用的治疗方法。
发明概述
本发明涉及下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003554000081
其中：
R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基和氰基；
X-Y选自-S-CH-、-S-C(CH3)-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；
R3和R4各自独立选自氢和C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-3个另外独立选自O、N和S的杂原子。
本发明的一种示例方案是含有药学上可接受的载体和任何上述化合物的药物组合物。本发明的一种示例方案是通过将任何上述化合物与药学上可接受的载体混合而制备的药物组合物。本发明的一种示例方案是制备药物组合物的方法，该方法包括将任何上述化合物与药学上可接受的载体混合。
本发明的一种示例方案是治疗癫痫和相关疾病的方法，该方法包括对所需患者给予治疗有效量的上述任何化合物或药物组合物。
本发明的另一实例是在此描述的任何化合物在制备用于治疗所需患者的癫痫或相关疾病的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及下式(I)的化合物：
Figure A20058003554000091
其中R1、R2、R3、R4、-X-Y-和A如本文中定义。上述式(I)化合物可用于治疗癫痫和相关疾病。
在一个实施方案中，本发明涉及下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058003554000101
其中：
R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基和氰基；
X-Y选自-S-CH-、-S-C(CH3)-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；
R3和R4各自独立选自氢和甲基；
或者，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、N和S的杂原子。
本发明的一个实施方案是以下定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和卤素；
X-Y选自-S-CH-、-S-C(CH3)-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；
R3和R4各自独立选自氢和甲基。
本发明的另一个实施方案是以下定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢和卤素；其中所述卤素连接在4-、5-或7-位；
X-Y选自-O-CH-、-O-C(CH3)-、-S-CH-、-S-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2为氢；
R3和R4各自为氢。
本发明的另一个实施方案是以下定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢；
X-Y选自-O-CH-、-O-C(CH3)-、-S-CH-、-S-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2为氢；
R3和R4各自为氢。
本发明的另一个实施方案是以下定义的式(I)化合物及其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基和氰基；优选R1选自氢和卤素；更优选R1选自氢和卤素，其中所述卤素连接在4-、5-或7-位；
X-Y为-S-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；优选R2为氢；
R3和R4各自独立选自氢和卤素；优选R3和R4各自为氢。
本发明一个实施方案中，R1选自氢、氯、氟和溴。本发明另一个实施方案中，R1不为氢，并且连接在4-、5-或7-位，优选在5-位。本发明另一个实施方案中，R1不为氢，并且连接在5-、6-或8-位，优选在6-位。本发明另一个实施方案中，R1选自氢和卤素。本发明另一个实施方案中，R1选自羟基和甲氧基。本发明另一个实施方案中，R1选自氢、卤素和三氟甲基。本发明另一个实施方案中，R1选自氢、卤素、三氟甲基、氰基和硝基。本发明另一个实施方案中，R1选自氢、卤素、三氟甲基和氰基。本发明另一个实施方案中，R1选自三氟甲基和氰基。本发明另一个实施方案中，R1选自氢、4-溴、5-氯、5-氟、5-溴、5-三氟甲基-5-氰基和7-氰基。
本发明一个实施方案中，R2为氢。本发明另一个实施方案中，R3和R4各自为氢。本发明另一个实施方案中，R2为氢，R3为氢，R4为氢。
本发明一个实施方案中，R3和R4各自独立选自氢和C1-4烷基。本发明另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、N和S的杂原子。
本发明一个实施方案中，R3和R4各自独立选自氢、甲基和乙基。本发明另一个实施方案中，R3和R4各自独立选自氢和甲基。本发明另一个实施方案中，R3和R4各自独立选自氢和乙基。本发明另一个实施方案中，R3为氢，R4为乙基。
本发明一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、S和N的杂原子。本发明另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、S和N的杂原子。本发明另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、S和N的杂原子。
优选R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、S和N的杂原子。更优选，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成6元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、S和N的杂原子。
优选R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元(更优选5-6元)饱和或芳族环结构，任选含有1-2个(优选1个)另外独立选自O、S和N的杂原子(优选O或N，更优选N)。
本发明另一个实施方案中，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和或芳族环结构，任选含有1-2个(优选1个)另外独立选自O、S和N的杂原子(优选O或N，更优选N)。
优选所述5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构包含0-1个另外独立选自O、S和N的杂原子。优选所述杂原子独立选自O和N，更优选所述杂原子为N。
5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构任选含有1-2个另外独立选自O、S和N的杂原子，它们的合适实例包括但不限于吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、咪唑基、硫代吗啉基、吡嗪基、三嗪基、氮杂基等。5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构任选含有1-2个另外独立选自O、S和N的杂原子，它们的优选实例包括但不限于咪唑基、吡咯烷基、哌啶基和吗啉基。
本发明一个实施方案中，A为-CH2-。
本发明一个实施方案中，X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-。本发明另一个实施方案中，X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-O-C(CH3)-和-CH＝CH-CH-。本发明另一个实施方案中，X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-O-C(CH3)-和-N(CH3)-CH-。本发明另一个实施方案中，X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-。本发明另一个实施方案中，X-Y选自-S-CH-、-O-CH-和-CH＝CH-C-。本发明另一个实施方案中，X-Y选自-S-CH-和-O-CH-。本发明另一个实施方案中，X-Y选自S-CH-、-S-C(CH3)-、-O-CH-、-O-C(CH3)-和-N(CH3)-CH-。
本发明一个实施方案中，X-为-S-CH-。本发明另一个实施方案中，X-Y为-CH＝CH＝CH-。本发明另一个实施方案中，X-Y为-N(CH3)-CH-。本发明另一个实施方案中，X-Y选自-O-CH-和-O-C(CH3)-。
在一个实施方案中，本发明涉及选自下列化合物：
(1)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基磺酰胺；
(2)N-[(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(3)N-(3-苯并呋喃基甲基)-氨基磺酰胺；
(4)N-[(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(5)N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-氨基磺酰胺；
(6)N-(1-萘基甲基)-氨基磺酰胺；
(7)N-[(2-甲基-3-苯并呋喃基)甲基]-氨基磺酰胺；
(8)N-[(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(9)N-[(4-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(10)N-[(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(11)N-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(12)N-[(4-三氟甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(13)N-[(4-氰基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(14)N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨磺酰吡咯烷；
(15)N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-N′-乙基氨基磺酰胺；
(16)咪唑-1-基-N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺酰胺；
以及它们的药学上可接受的盐。
本发明的其它实施方案包括这样的方案，其中：本文定义的一个或多个变量(即R1、R2、R3、R4、X-Y和A)所选的多个取代基是独立选择的，所选取代基为任何单独的取代基或者选自本文定义的完整清单的任何子集。
本发明的一个实施方案是，按300mg/kg的剂量给药，以任何时间间隔测得的MES活性(按照实施例17介绍的方法测量)大于或等于3/5小鼠的式(I)化合物。本发明的另一个实施方案是，按100mg/kg的剂量给药，以任何时间间隔测得的MES活性(按照实施例17介绍的方法测量)大于或等于3/5小鼠的式(I)化合物。
本发明的代表性化合物列于下表1和2中。乙基  乙基
表1：代表性式(I)化合物
表2
Figure A20058003554000161
本文所用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
本文所用术语“烷基”，不论是单独使用还是作为取代基的组成部分使用，都包括直链和支链烷基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另有说明，否则“C1-4烷基”是指1-4个碳原子的烷基。
当特定的基团是“取代的”时(例如烷基、苯基、芳基、杂烷基、杂芳基)，所述基团可以有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，这些取代基独立选自所列出的取代基。
涉及取代基时，术语“独立”是指所述取代基可能有不止一个时，这些取代基可以是彼此相同或不同的。
为了使描述简洁，本文给出的部分定量表达没有用术语“约”限制。应当理解的是，无论是否明确使用术语“约”，本文给出的所有数量都是指实际的特定值，也是指基于普通技术人员合理推断的该特定值的近似值，包括因为该特定值的实验和/或测量条件得出的近似值。
除非另有说明，否则本文所用术语“离去基团”是指在取代或置换反应时离去的带电或不带电的原子或基团。合适的例子包括但不限于Br、Cl、I、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基等。
除非另有说明，否则如下确定R1取代基的连接位置：围绕核心结构顺时针编号，以X-Y位置开始作为1、2位，然后如下继续编号：
Figure A20058003554000171
如果X-Y取代基为-CH＝CH-CH-，则X-Y基团将编号为1、2、3，然后如上所述围绕核心结构继续顺时针编号。
根据本公开内容中使用的标准命名法，首先描述指定侧链的末端部分，然后描述朝向连接点方向的相邻官能团。因此，例如，“苯基C1-C6烷基氨基羰基C1-C6烷基”是指下式的基团：
Figure A20058003554000172
本说明书中，尤其是流程和实施例中，使用的缩写词如下：
DCE    ＝    二氯乙烷
DCM    ＝    二氯甲烷
DMF    ＝    N，N-二甲基甲酰胺
DMSO   ＝    二甲亚砜
LAH    ＝    氢化铝锂
MTBE   ＝    甲基-叔丁基醚
THF    ＝    四氢呋喃
TLC    ＝    薄层色谱
除非另有说明，否则本文所用术语“癫痫和相关疾病”或“癫痫或相关病症”是指患者(优选成人、儿童或婴儿)经历一种至多种癫痫发作和/或震颤的任何疾病。合适的实例包括但不限于癫痫(包括但不限于部分性癫痫、全面性癫痫、伴有全面性和部分性发作的癫痫等)、作为疾病或病症的并发症的癫痫发作(例如与脑病、苯丙酮尿症、青少年戈谢病、Lundborg进行性肌肉阵挛性癫痫、中风、头部外伤、应激、激素变化、药物滥用或戒断、酒精滥用或戒断、睡眠剥夺等有关的癫痫发作)、特发性震颤、不宁腿综合征等。优选所述疾病为癫痫(不论类型、根本原因或起因)、特发性震颤，不宁腿综合征，更优选所述病症为癫痫(无论类型、根本原因或起因)或特发性震颤。
本文所用术语“患者”是指是指成为治疗、观测或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文所用术语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医生或其他临床医师所确定的活性化合物或药物在组织系统、动物或人中引起生物学发应或药物反应的剂量，所述反应包括减轻所治疗疾病或病症的症状。
本文所用术语“组合物”包括含有规定量规定成分的产品以及由规定量规定成分的组合而直接或间接获得的任何产品。
当本发明化合物至少具有一个手性中心时，据此，它们可能以对映异构体形式存在。当本发明化合物具有两个以上的手性中心时，它们还可以非对映异构体形式存在。应当理解的是，所有这样的异构体及其混合物都包括在本发明范围内。另外，本发明化合物的部分晶形可能为多晶型物，这样的多晶型物包括在本发明范围内。此外，部分化合物可能与水(即水合物)或常见有机溶剂形成溶剂合物，而这样的溶剂合物也包括在本发明范围内。
本发明化合物的前药也包括在本发明范围内。通常，这样的前药是本发明化合物的功能衍生物，在体内很容易转化为所需化合物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给予”应当包括使用具体公开的化合物，或者使用没有具体公开的化合物，但是在给予患者后，该化合物能够在体内转化为指定化合物，对所述各种疾病进行治疗。在例如“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(主编)，Elsevier，1985中介绍了选择及制备合适前药衍生物的常规方法。
对于医药用途，本发明化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。但是，其它盐可用于制备本发明化合物或其药学上可接受的盐。本发明化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，可以通过例如将本发明化合物的溶液与药学上可接受的酸(例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、丁二酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸)溶液混合而制备酸加成盐。此外，当本发明化合物含酸性部分时，它的合适的药学上可接受的盐包括碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；与合适有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的药学上可接受的盐包括以下盐：
醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、乙二胺四乙酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(依托酸盐(estolate))、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基阿散酸盐、己基间苯二酚甲酸盐(hexylresorcinate)、N，N′-二(脱氢松香基)乙二胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代羟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、半乳糖二酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑姆酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式醋酸盐、丁二酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱可包括以下的酸和碱：
酸，包括乙酸、2，2-二氯乳酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷基氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-hydrocy-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸(glucoronic acid)、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸(hipuric acid)、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸(nicotinc acid)、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸(palmitric acid)、双羟萘酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaicacid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；
碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲基乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
A为-CH2-的式(I)化合物可以按照流程1概述的方法制备。
Figure A20058003554000201
流程1
据此，在有机溶剂(例如乙醇、甲醇、二烷等)中，优选在无水有机溶剂中，使适当取代的式(V)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，其中式(VI)化合物的用量为约2至约5当量，优选在约50℃至约100℃的高温下反应，更优选在约回流温度下反应，得到相应的式(Ia)化合物。
式(I)化合物可以按照流程2概述的方法制备。
流程2
据此，在有机溶剂(例如THF、二烷等)中，优选在无水有机溶剂中，使适当取代的式(VII)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与适当取代的式(VI)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)反应，其中式(VI)化合物的用量为约2至约5当量，优选在约50℃至约100℃的高温下反应，更优选在约回流温度下反应，得到相应的式(I)化合物。
A为-CH2-的式(VII)化合物可以按照例如流程3概述的方法制备。
Figure A20058003554000221
流程3
据此，在有机溶剂(例如THF、乙醚、DCM、DCE等)中，使适当取代的式(VIII)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与活化剂(如乙二酰氯、磺酰氯等)反应，然后与胺源(例如氨、氢氧化铵等)反应，得到相应的式(IX)化合物。
在有机溶剂(例如THF、乙醚等)中，使式(IX)化合物与适当选择的还原剂(例如LAH、甲硼烷等)反应，得到相应的式(VIIa)化合物。
A为-CH(CH3)-的式(VII)化合物可以按照例如流程4概述的方法制备。
Figure A20058003554000222
流程4
据此，使适当取代的式(X)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与甲酰胺和甲酸的混合物反应，其中甲酰胺和甲酸的混合物的用量大于约1当量，优选大于约5当量的过量量，在约150℃的高温下反应，得到相应的式(XI)化合物。
在高温下(优选回流温度)，使式(XI)化合物与浓HCl、浓H2SO4等反应而水解，得到相应的式(VIIb)化合物。
或者，式(VII)化合物可以按照例如流程5概述的方法制备。
Figure A20058003554000231
流程5
据此，L为离去基团(例如Br、Cl、I、甲苯磺酸酯基、甲磺酸酯基等)的适当取代的式(XII)化合物是已知化合物或通过已知方法制备的化合物)，将其与叠氮化钠在有机溶剂(例如DMF、DMSO、甲醇、乙醇等)中反应，得到相应的式(XIII)化合物。
使式(XIII)化合物与适当选择的还原剂(例如LAH、三苯膦、H2(g)等)按照已知方法反应，得到相应的式(VII)化合物。
A为CH2且X-Y为-O-CH2-的式(VII)化合物，可以按照例如流程6概述的方法制备。
Figure A20058003554000241
流程6
据此，在有机溶剂(例如乙腈、DMF、THF等)中，使适当取代的苯酚、式(XIV)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与溴丙酮(已知化合物)在碱(例如K2CO3、Na2CO3、NaH、三乙胺、吡啶等)存在下反应，任选在高温下进行，得到相应的式(XV)化合物。
使式(XV)化合物与酸(例如多磷酸、硫酸、盐酸等)，优选与多磷酸反应，优选在溶剂(普通技术人员能够理解的是多磷酸可以用作溶剂)存在下进行，得到相应的式(XVI)化合物。
在有机溶剂(例如四氯化碳、氯仿、DCM等)中，优选在卤化有机溶剂中，使式(XVI)化合物与溴源(例如N-溴丁二酰亚胺)在过氧化苯甲酰、Br2等存在下反应，得到相应的式化(XVII)合物。
使式(XVII)化合物与叠氮化钠在有机溶剂(例如DMF、DMSO、甲醇、乙醇等)中反应，得到相应的式(XVIII)化合物。
使式(XVIII)化合物与适当选择的还原剂(例如LAH、三苯膦、H2(g)等)按照已知方法反应，得到相应的式(VIIc)化合物。
X-Y为-S-CH-的式(V)化合物，可以按照例如流程7概述的方法制备。
Figure A20058003554000251
流程7
据此，在有机溶剂(例如THF、DMF、乙腈等)中，使适当取代的式(XIX)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)与氯乙醛二甲缩醛或溴乙醛二甲缩醛(已知化合物)在碱(例如叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸钾、氢氧化钾等)存在下反应，得到相应的式(XX)化合物。
在氯苯存在下，使式(XX)化合物与酸(例如多磷酸、硫酸、盐酸等)，优选与多磷酸反应，优选在溶剂(普通技术人员能够理解的是多磷酸和/或氯苯可以用作溶剂)存在下进行，在约100-200℃的高温下，优选在约回流温度的高温下反应，得到相应的式(XXI)化合物。
在有机溶剂(例如DCM、氯仿等)中，使式(XXI)化合物与甲酰化试剂(例如二氯甲基甲基醚等)在Lewis酸催化剂(例如四氯化钛、三氯化铝、四氯化锡等)存在下反应，反应温度为约0℃至约室温，得到相应的式(Va)化合物。
或者，R3和/或R4不为氢，或者R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成环结构的式(I)化合物，可以按照流程8概述的方法制备。
Figure A20058003554000261
流程8
据此，使适当取代的式(Ib)化合物与适当取代的胺、式(XXII)化合物(已知化合物或通过已知方法制备的化合物)在水或有机溶剂(例如二烷、乙醇、THF、异丙醇等)中反应，前提条件是式(Ib)化合物和式(XXII)化合物至少部分溶于水或有机溶剂，反应温度为约室温至约回流温度，优选在约回流温度，得到相应的式(Ic)化合物。
本领域技术人员能够理解的是，如果本发明的某个反应步骤可以在多种不同的溶剂或溶剂体系中进行，则所述反应步骤也可以在所述的合适溶剂或溶剂体系的混合物中进行。
在本发明化合物的制备过程得到立体异构体混合物时，可以通过常规技术(例如制备型色谱法)分离这些异构体。可以制备化合物的外消旋形式，或者通过对映体有择合成法或拆分来制备各对映异构体。化合物可以通过标准技术拆分为它们的单独对映异构体，例如首先与旋光性酸(例如(-)-二-对甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对甲苯酰基-L-酒石酸)生成盐而形成非对映异构体对，然后分步结晶，再生为游离碱。也可以如下拆分化合物：首先形成非对映异构体的酯或酰胺，然后通过色谱分离，脱去手性辅基。或者，化合物可用手性HPLC柱进行拆分。
在制备本发明化合物的任何过程中，可能需要保护任何有关分子的敏感性或反应性基团。这可以通过常规保护基团实现，例如Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie(主编)，PlenumPress，1973；T.W.Greene&P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1991中介绍的保护基团。保护基团可以用本领域已知的方法在适当的后续阶段脱去。
本发明还包括含有一种或多种式(I)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。按照常规药物配制技术，将一种或多种作为活性成分的本发明化合物与药用载体混合，可以制备出含有所述一种或多种化合物的药物组合物。根据所需的给药途径(例如口服、胃肠外)，载体可以采用各种不同的形式。因而，对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用诸如糖类物质包衣，或者包肠溶衣，从而调节主要的吸收部位。对于胃肠外给药，所述载体通常由无菌水组成，也可加入其它成分来增加溶解度或保存时间。也可利用水性载体以及适当的添加剂来制备注射用混悬剂或溶液剂。
为了制备本发明药物组合物，按照常规药物配制技术，将一种或多种作为活性成分的本发明化合物与药用载体均匀混合，根据所需的给药途径(例如口服，胃肠外如肌内)，所述载体可以采用各种不同的形式。在制备口服剂型的组合物中，可以使用任何常用介质。因而，对于液体口服制剂(例如混悬剂、酏剂和溶液剂)，合适的载体和添加剂包括水、二元醇、油类、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、囊片、凝胶胶囊剂(gelcap)和片剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为片剂和胶囊剂容易给药，所以它们是最佳的口服单位剂型，在此情况下显然使用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外用组合物，尽管为了改善溶解性或出于保存等目的，也可以包含其它成分，但是载体通常包含无菌水。也可以制备为注射用混悬剂，在此情况下，可以使用适当的液体载体、悬浮剂等。每个剂量单位(例如一片片剂、一粒胶囊、一包散剂、一支注射剂、一茶匙等)的本发明药物组合物将包含给予上述有效剂量所必须的一定量的活性成分。每个剂量单位(例如一片片剂、一粒胶囊、一包散剂、一支注射剂、一粒栓剂、一茶匙等)的本发明药物组合物将包含约50-100mg，可以约0.01-20.0mg/kg/天的剂量给药，优选约0.1-10mg/kg/天，更优选约0.5-5mg/kg/天，更优选约1.0-5.0mg/kg/天。然而，所述剂量可以根据患者的需要、所治疗疾病的严重程度以及所用化合物而变化。可以采用每日给药或者周期后给药(post-periodic dosing)。
优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌的胃肠外溶液剂或混悬剂、定量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或者用于吸入或吹入给药。或者，组合物可以为适合每周或每月给药一次的剂型；例如活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可用于提供肌内注射的贮库制剂。对于制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药用载体(例如常规片剂成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)以及其它药用稀释剂(例如水)混合，从而制成含有本发明化合物或其药学上可接受盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。若指出这些预制剂组合物是均匀的，是指活性成份均匀地分散于整个组合物中，使得组合物很容易分为等效剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将这种固体预制剂组合物分为上述类型的单位剂型，包含0.1mg至约500mg本发明活性成分。新的组合物的片剂或丸剂可以采用包衣或其它配制方法，以提供能够持续作用的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者包裹前者。两种组分可通过肠溶层分隔，肠溶层用于阻止在胃中崩解，允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放。许多材料可以用作这样的肠溶层或包衣，这类材料包括多种聚合酸，例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。
可以加入本发明新的组合物用于口服或注射的液体形式，包括水性溶液、适当调味的糖浆、水性或油性混悬液和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳液，以及酏剂和类似的药用溶媒。用于水性混悬剂的合适分散剂或悬浮剂包括合成胶和天然胶，例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯-吡咯烷酮或明胶。
治疗本发明所述癫痫和相关疾病的方法，也可使用含有本文定义的任何化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可以含有约0.1mg-1000mg(优选约50-500mg)本发明化合物，并且可以配制为适合所选给药方式的任何剂型。载体包括必需的惰性药用赋形剂，包括但不限于粘合剂、悬浮剂、润滑剂、矫味剂、甜味剂、防腐剂、染料和包衣。适合口服给药的组合物包括固体剂型，例如丸剂、片剂、囊片、胶囊剂(每种剂型包括立即释放、定时释放和持续释放的制剂)、颗粒剂和散剂；以及液体剂型，例如溶液剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂。可用于胃肠外给药的剂型包括无菌的溶液剂、乳剂和混悬剂。
有利的是，本发明化合物可以单日剂量给药，或者总日剂量可以在一天内分2、3或4次给药。此外，本发明化合物可以鼻内剂型，通过局部使用合适的鼻内溶媒或者本领域普通技术人员熟知的透皮贴剂给药。当然，为了以透皮给药系统的形式给药，整个剂量方案中的剂量给予将是持续的，而不是间歇的。
举例来讲，对于口服给予片剂或胶囊剂，活性药物组分可以结合口服无毒的药学上可接受的惰性载体，例如乙醇、甘油、水等。此外，如果需要，混合物中也可加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然胶及合成胶如阿拉伯树胶、西黄蓍胶或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
液体剂型可以包括合适的调味悬浮剂或分散剂，例如合成胶和天然胶(例如西黄蓍胶、阿拉伯树胶、甲基纤维素等)。对于胃肠外给药，需要无菌混悬剂和溶液剂。当需要静脉内给药时，采用通常含有合适防腐剂的等渗制剂。
只要需要治疗癫痫或相关疾病，就可根据本领域确定的剂量方案以任何上述组合物形式给予本发明化合物。
成年人每天的日剂量可以在约0.01mg至约1000mg的范围内变化。对于口服给药，组合物优选为含有0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、1.0mg、2.5mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、25.0mg、50.0mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg和1000mg活性成分的片剂，根据症状调节用于所治疗患者的剂量。药物有效量是通常每天提供约0.01mg/kg至约20mg/kg体重的剂量水平。优选范围是每天约0.5mg/kg至约10.0mg/kg体重，最优选每天约1.0mg/kg至约5.0mg/kg体重。
本发明化合物可以每天1-4次的方案给药。
本领域技术人员很容易确定最佳剂量，最佳剂量根据所用的具体化合物、给药方式、制剂规格、给药方式和疾病进程而变化。另外，也需考虑所治疗的特定患者的各种因素(包括患者的年龄、体重、饮食和给药时间)来调节剂量。
本领域技术人员能够理解的是，采用合适的、已知的公认细胞和/或动物模型的体内及体外试验，均可预测试验化合物治疗或预防特定病症的能力。
本领域技术人员也能够理解的是，在健康受试者和/或患有特定疾病的受试者身上进行的人体临床试验(包括首次人体试验、剂量范围试验和功效试验)，可以根据临床领域和医学领域公知的方法完成。
下面的实施例用于帮助理解本发明，不是用于并且也不应该解释为对所附权利要求书阐述的本发明的任何限制。
实施例1
N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基磺酰胺(化合物#1)
Figure A20058003554000311
将硫茚-3-甲醛(1.62g，10.0mmol)溶于无水乙醇(50ml)。加入硫酰胺(4.0g，42mmol)，将混合物加热至回流16小时。冷却混合物至室温。加入硼氢化钠(0.416g，11.0mmol)，将混合物在室温下搅拌3小时。反应物用水(50ml)稀释，用氯仿(3×75ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(DMSO-d5)：δ7.98(1H，dd，J＝6.5，2.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝6.6，2.4Hz)，7.62(1H，s)，7.36-7.45(2H，m)，7.08(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，s)，4.31(2H，d，J＝6.3Hz).
实施例2
N-[(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(化合物#3)
Figure A20058003554000312
将(5-氯-1-苯并噻吩-3-基)甲胺(0.820g，4.15mmol)和硫酰胺(2.5g，26mmol)在无水二烷(50ml)中混合，将混合物加热至回流4小时。冷却反应物，用水(50ml)稀释。溶液用氯仿(3×75ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(2H，m)，7.74(1H，s)，7.40(1H，d，J＝6.5Hz)，7.07(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，s)，4.26(2H，d，J＝6.4Hz).
实施例3
N-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(化合物#7)
Figure A20058003554000321
将N-甲基吲哚-3-甲醛(1.66g，10.4mmol)溶于无水乙醇(50ml)。加入硫酰胺(4.5g，47mmol)，将混合物加热至回流16小时。再加入硫酰胺(1.0g，10.4mmol)，将混合物加热至回流24小时。冷却混合物至室温。加入硼氢化钠(0.722g，12.5mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时。反应物用水(50ml)稀释，用DCM(3×75ml)萃取。浓缩萃取液，加入约1ml甲醇，形成浆状物，将其过滤，得到标题化合物(白色粉末状物)。
1H NMR(CD3OD)：δ7.67(1H，d，J＝5.9Hz)，7.32(1H，d，J＝6.2Hz)，7.14-7.19(2H，m)，7.06(1H，dt，J＝7.7，0.7Hz)，4.36(2H，s)，3.75(3H，s)MS(M-H)-237.6.
实施例4
N-(3-苯并呋喃基甲基)-氨基磺酰胺(化合物#6)
Figure A20058003554000322
将苯并呋喃-3-甲酸(1.91g，11.8mmol)悬浮于无水DCM(75ml)。加入乙二酰氯(2.0M的DCM溶液，6.48ml)，然后加入1滴二甲基甲酰胺。将溶液在室温下搅拌2小时，然后加入浓氢氧化铵(10ml)。所得混合物用水(100ml)稀释，用DCM(3×100ml)萃取。浓缩萃取液至灰色固体，溶于无水THF(100ml)。加入氢化铝锂(1.0M的THF溶液，11.8ml)。将混合物在室温下搅拌16小时。加入最少量的饱和碳酸氢钠水溶液，然后加入MgSO4。过滤混合物，用1N HCl萃取。用3N NaOH将水性萃取液调节至pH 14，用DCM萃取。有机萃取液经硫酸镁干燥，浓缩至无色油状物。将油状物溶于二烷(50ml)，加入硫酰胺(3.7g，38mmol)。将混合物加热至回流4小时，冷却至室温，浓缩。所得固体用色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(微黄色固体)。
1H NMR(CD3OD)：δ7.53(1H，d，J＝5.7Hz)，7.44(1H，d，J＝6.0Hz)，7.16-7.26(2H，m)，6.73(1H，s)，4.35(2H，s).
实施例5
N-[(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(化合物#8)
Figure A20058003554000331
将5-氟-3-甲基苯并噻吩(1.14g，6.83mmol)、过氧化苯甲酰(0.165g，0.68mmol)和N-溴丁二酰亚胺(1.70g，7.52mmol)在四氯化碳(25ml)中混合，将混合物加热至回流3小时。冷却黄色溶液，用水稀释，用DCM(2×50ml)萃取。萃取液用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至橙色固体。将固体溶于无水DMF。加入叠氮化钠(4.0g，61mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时。反应物用水(100ml)稀释，用乙醚(2×75ml)萃取。萃取液用盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩至黄色油状物。将油状物溶于THF(50ml)和水(5ml)的混合物。加入三苯膦(3.60g，13.7mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应物，色谱(2-5％甲醇/DCM)处理。将所得C-(5-氟-苯并[b]噻吩-3-基)-甲胺(1.04g，5.73mmol)溶于无水二烷(50ml)，加入硫酰胺(2.75g，28.7mmol)。将反应物加热至回流4小时，冷却至室温，浓缩至固体，将其用色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(CD3OD)：δ7.85(1H，dd，J＝6.6，3.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝7.4，1.8Hz)，7.62(1H，s)，7.13-7.18(1H，m)，4.40(2H，s).
实施例6
N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-氨基磺酰胺(化合物#9)
Figure A20058003554000341
将3-乙酰基硫茚(3.00g，17.0mmol)加入到甲酸(10ml)和甲酰胺(10ml)的混合物中。将溶液加热至150℃8小时。冷却反应物至室温，用水(50ml)稀释，用乙醚(3×50ml)萃取。乙醚萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。浓缩溶液，色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到N-(1-苯并[b]噻吩-3-基-乙基)-甲酰胺(1.76g，白色固体)，将其悬浮于浓HCl(30ml)。将混合物加热至回流1.5小时，然后用水(100ml)稀释。加入3N NaOH直到pH为14。混合物用乙醚(3×100ml)萃取，然后经硫酸镁干燥，浓缩至橙色油状物。将油状物溶于无水二烷(75ml)，加入硫酰胺。将混合物加热至回流2小时，然后用水(50ml)稀释。溶液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取，经硫酸镁干燥，浓缩，色谱(2.5％-5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(CD3OD)：δ8.01(1H，dd，J＝5.5，0.7Hz)，7.85(1H，dt，J＝6.0，0.6Hz)，7.49(1H，s)，7.31-7.40(2H，m)，4.95(1H，q，J＝5.1Hz)，1.67(3H，d，J＝5.1Hz).
实施例7
N-(1-萘基甲基)-氨基磺酰胺(化合物#10)
Figure A20058003554000351
将1-萘甲胺(2.00g，12.7mmol)和硫酰胺(5.0g，52mmol)在无水二烷(100ml)中混合，将混合物加热至回流6小时。冷却反应物至室温，过滤。浓缩滤液至固体，用水洗涤，直到TLC显示，固体中没有剩下痕量的硫酰胺为止。收集固体，真空干燥，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(CDCl3)：δ8.09(1H，d，J＝6.3Hz)，7.86(1H，dd，J＝12.9，6.2Hz)，7.42-7.61(4H，m)，4.75(2H，d，J＝4.4Hz)，4.58(1H，br s)，4.51(2H，br s).
实施例8
N-[(2-甲基-3-苯并呋喃基)甲基]-氨基磺酰胺(化合物#13)
Figure A20058003554000352
将2-甲基苯并呋喃-3-甲醛(0.51g，3.18mmol)溶于无水乙醇(25ml)。加入硫酰胺(1.5g，16mmol)，将混合物加热至回流4天。冷却混合物至室温。加入硼氢化钠(0.132g，3.50mmol)，将混合物在室温下搅拌24小时。反应物用水(100ml)稀释，用DCM(3×75ml)萃取。浓缩萃取液，悬浮于最少量的DCM，过滤，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.65(1H，dd，J＝6.4，2.6Hz)，7.43-7.47(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，6.87(1H，t，J＝6.2Hz)，6.68(2H，s)，4.11(2H，d，J＝6.2Hz)，2.42(3H，s).
实施例9
N-[(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(化合物#15)
Figure A20058003554000361
将5-溴苯并噻吩(1.60g，7.51mmol)和二氯甲基甲基醚(1.29g，11.3mmol)溶于无水1，2-二氯乙烷(75ml)。加入四氯化钛(2.14g，11.3mmol)，变为黑色溶液。室温1小时后，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液和冰的混合物中。将混合物搅拌约30分钟，然后用DCM(2×100ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(0-5％乙酸乙酯/己烷)处理，得到5-溴-苯并[b]噻吩-3-甲醛(1.32g)。将5-溴苯并噻吩-3-甲醛(1.20g，4.98mmol)和硫酰胺(4.0g，42mmol)在无水乙醇(25ml)中混合，加热至回流3天。冷却反应物至室温，加入硼氢化钠(0.207g，5.47mmol)。5小时后，加入水(50ml)，溶液用氯仿(3×50ml)萃取。浓缩萃取液，悬浮于最少量的DCM，过滤，得到标题化合物(黄色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.12(1H，d，J＝1.8Hz)，7.97(1H，d，J＝8.6)，7.71(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.12(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，s)，4.28(2H，d，J＝6.2Hz).
实施例10
N-[(4-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(化合物#17)
Figure A20058003554000371
将4-溴苯并噻吩(1.80g，8.45mmol)和二氯甲基甲基醚(1.46g，12.7mmol)溶于无水DCM(100ml)。加入四氯化钛(2.40g，12.7mmol)，变为黑色溶液。室温30分钟后，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液和冰的混合物中。搅拌混合物约30分钟，然后用DCM(2×150ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(0-15％乙酸乙酯/己烷)处理，得到4-溴苯并噻吩-3-甲醛(0.910g)。将4-溴苯并噻吩-3-甲醛(0.910g，3.77mmol)和硫酰胺(3.0g，31mmol)在无水乙醇(25ml)中混合，加热至回流3天。冷却反应物至室温，加入硼氢化钠(0.157g，4.15mmol)。5小时后，加入水(50ml)，溶液用氯仿(3×50ml)萃取。浓缩萃取液，悬浮于最少量的DCM，过滤，得到标题化合物(黄色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(1 H，dd，J＝8.1，0.8Hz)，7.78(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝7.6，0.8Hz)，7.27(1H，t，J＝7.9Hz)，7.13(1H，t，J＝6.3Hz)，6.72(2H，br s)，4.65(2H，d，J＝5.3Hz).
实施例11
N-[(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(化合物#18)
Figure A20058003554000381
将2-氟苯硫酚(2-fluorothiophenol)(4.14g，32.6mmol)溶于无水THF(100ml)。加入叔丁醇钾(1.0M的THF溶液，35.8ml)，将悬浮液在室温下搅拌15分钟。加入2-氯乙醛二甲缩醛，搅拌混合物3天。加入水(100ml)，溶液用乙醚(3×100ml)萃取。浓缩萃取液至黄色油状物，色谱(5-20％乙酸乙酯/己烷)处理，得到无色油状1-(2，2-二甲氧基-乙基硫基)-2-氟-苯(6.42g)。将氯苯(25ml)加热至回流，加入多磷酸(1ml)。然后缓慢加入1-(2，2-二甲氧基-乙基硫基)-2-氟-苯，溶液变为黑色。加热3小时后，冷却反应物至室温，用水(50ml)稀释。溶液用苯(2×50ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(0-15％乙酸乙酯/己烷)处理，得到7-氟苯并噻吩(0.77g)。将7-氟苯并噻吩(0.77g，5.1mmol)和二氯甲基甲基醚(0.872g，7.6mmol)溶于无水DCM(25ml)。加入四氯化钛(1.0M的DCM溶液，7.6ml，7.6mmol)，变为黑色溶液。室温30分钟后，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液和冰的混合物中。搅拌混合物约30分钟，然后用DCM(2×50ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(0-15％乙酸乙酯/己烷)处理，得到7-氟苯并噻吩-3-甲醛(0.642g)。将7-氟苯并噻吩-3-甲醛(0.642g，3.77mmol)和硫酰胺(1.7g，18mmol)在无水乙醇(20ml)中混合，加热至回流3天。冷却反应物至室温，加入硼氢化钠(0.148g，3.92mmol)。2小时后，加入水(25ml)，溶液用氯仿(3×25ml)萃取。浓缩萃取液，悬浮于最少量的DCM，过滤，得到标题化合物(黄色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.78(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43-7.50(1H，m)，7.27(1H，dd，J＝10.3，7.9Hz)，7.14(1H，t， J＝6.4Hz)，6.74(2H，br s)，4.31(2H，d，J＝6.4Hz).
实施例12
N-[(4-三氟甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺 (化合物#19)
Figure A20058003554000391
将4-三氟甲基苯并噻吩(0.276g，1.37mmol)和二氯甲基甲基醚(0.236g，2.06mmol)溶于无水DCM(10ml)。加入四氯化钛(1.0M的DCM溶液，2.1ml，2.1mmol)，变为黑色溶液。室温30分钟后，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液和冰的混合物中。搅拌混合物约30分钟，然后用DCM(2×25ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(0-15％乙酸乙酯/己烷)处理，得到4-三氟甲基苯并噻吩-3-甲醛。
将4-三氟甲基苯并噻吩-3-甲醛(0.226g，0.982mmol)和硫酰胺(0.471g，4.91mmol)在无水乙醇(5ml)中混合，加热至回流24小时。冷却反应物至室温，加入硼氢化钠(0.056g，1.47mmol)。5小时后，加入水(10ml)，溶液用氯仿(3×10ml)萃取。浓缩萃取液，色谱处理(5％甲醇/DCM)，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(1H，s)，8.25(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，6.7-6.9(2H，br s)，4.4-4.5(1H，br s)，4.37(2H，s).
实施例13
N-[(4-氰基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(化合物#20)
Figure A20058003554000401
将4-氰基苯并噻吩(1.15g，7.22mmol)和二氯甲基甲基醚(1.25g，10.8mmol)溶于无水DCM(100ml)。加入四氯化钛(1.0M的DCM溶液，10.8ml，10.8mmol)，变为黑色溶液。室温30分钟后，将反应物倒入饱和碳酸氢钠水溶液和冰的混合物中。搅拌混合物约30分钟，然后用DCM(2×50ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(0-15％乙酸乙酯/己烷)处理，得到4-氰基苯并噻吩-3-甲醛。
将4-氰基苯并噻吩-3-甲醛(0.298g，1.59mmol)和硫酰胺(0.766g，7.97mmol)在无水乙醇(20ml)中混合，加热至回流24小时。冷却反应物至室温，加入硼氢化钠(0.091g，2.39mmol)。5小时后，加入水(20ml)，溶液用氯仿(3×20ml)萃取。浓缩萃取液，色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.37(1H，s)，8.30(1H，d，J＝8.4Hz)，7.87(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，6.7-6.9(2H，br s)，4.4-4.5(1H，br s)，4.40(2H，s).
实施例14
N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨磺酰吡咯烷(化合物#101)
Figure A20058003554000411
将N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(0.250g，1.03mmol)和吡咯烷(0.25ml)在无水二烷(5ml)中混合，加热至回流32小时。蒸发反应物，色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.84-7.89(2H，m)，7.38-7.45(3H，m)，4.49(3H，br s)，3.25(4H，t，J＝4.0Hz)，1.80(4H，t，J＝4.0Hz).
实施例15
N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-N′-乙基氨基磺酰胺(化合物#21)
Figure A20058003554000412
将N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺(0.250g，1.03mmol)和乙胺(70％的H2O溶液，0.10ml)在无水二烷(5ml)中混合，加热至回流32小时。蒸发反应物，色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(白色固体)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.83-7.90(2H，m)，7.36-7.47(3H，m)，4.51(2H，s)，2.90(2H，q，J＝7Hz)，1.03(3H，t，J＝7Hz).
实施例16
咪唑-1-基-N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺酰胺 (化合物#102)
Figure A20058003554000421
将3-苯并噻吩基甲胺和3-(咪唑-1-磺酰基)-1-甲基-3H-咪唑-1-三氟甲磺酸盐在无水乙腈中混合。将溶液在室温下搅拌过夜，浓缩，色谱(5％甲醇/DCM)处理，得到标题化合物(黄褐色固体)。
1H NMR(DMSO-d6)：δ8.05(1H，dd，J＝7.0，1.6Hz)，7.99(1H，dd，J＝7.1，1.7Hz)，7.85(1H，s)，7.66(1H，s)，7.42-7.65(5H，m)，4.34(2H，s).
实施例17
体内测定：最大电休克试验(MES)
根据以下详述的方法，使用MES试验测定抗惊厥药的活性。Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，Franklin MR。Experimentalselection，quantificaion，and evaluation of anticonvulsants(抗惊厥药的实验选择、定量和评价)，Levy RH等(主编)，Antiepileptic Drugs，第3版，New York：Raven Press，1989：85-102。
试验前，让CF-1雄性白化小鼠(25-35g)禁食16个小时。将小鼠随机分成对照组和试验组，分别给予溶媒或不同浓度的试验化合物。在研究当天，电击前30分钟经口给予小鼠溶媒(0.5％甲基纤维素)或试验化合物(100-300mg/kg)。使用60Hz、50mA的交流电经角膜电击0.2秒，引起癫痫发作。给予试验化合物后间隔15分钟至4个小时，给试验组小鼠进行电刺激。电击立即导致全身强直性伸展。当观察到惊厥的全过程后，试验完成(通常电刺激后不到1分钟)，随后立即给小鼠吸入二氧化碳实施安乐死。
以癫痫发作的全身强直性伸肌成分消失作为试验的终点。没有该成分说明试验化合物能够阻止发作性放电通过神经组织传播。试验化合物的ED50值(在适当时计算的)是，阻断50％试验啮齿动物的MES诱发性癫痫发作的后肢强直性伸肌成分所需的计算剂量。利用概率单位分析计算出ED50和95％置信限(FL)。
根据上述方法测试本发明的代表性化合物，结果列于下表3中。测试结果表示为(未发生全身强直性的小鼠数量)/(试验小鼠的总数量)(@给定时间)。
表3：MES活性
  ID No.     MES@100mpk     MES@300mpk
  1     1/5(0.5h)3/5(2h)2/5(4h)
  3     无活性     0/5(0.5hr)3/5(2hr)1/5(4hr)
    6     无活性     5/5(0.5hr)0/5(2hr)0/5(4hr)
    7     无活性     5/5(0.5hr)0/5(2hr)0/5(4hr)
    8     0/5(0.5h)4/5(2h)1/5(4h)
    9     1/5(0.5h)0/5(2h)0/5(4h)
    10     2/5(0.5h)1/5(2h)0/5(4h)
    13     4/5(0.5h)0/5(2h)0/5(4h)
    15     0/3(0.5hr)0/3(2hr)1/3(4hr)
    17     0/3(0.5hr)0/3(2hr)1/3(4hr)
    18     0/3(0.5hr)2/3(2hr)0/3(4hr)
实施例18
作为口服组合物的具体实施方案，将100mg化合物#1(按照实施例1制备)与足量的微细乳糖配制，以580-590mg的总量填充到O规格的硬质凝胶胶囊。
虽然以上说明书公开了本发明的原则，并用实施例作了示例性说明，但是应当理解的是，本发明的实施包括落入所附权利要求书及其等同实施方案范围内的所有常规变化、修改和/或改进。

Claims (19)

1.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800355400002C1
其中：
R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基和氰基；
X-Y选自-S-CH-、-S-C(CH3)-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；
R3和R4各自独立选自氢和C1-4烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、N和S的杂原子。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、卤素、三氟甲基、氰基和硝基；
X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；
R3和R4各自独立选自氢、甲基和乙基。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、卤素、三氟甲基和氰基；
X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2为氢；
R3和R4各自独立选自氢和乙基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、5-氯、5-氟、5-溴、4-溴、7-氟、5-三氟甲基和5-氰基；
X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2为氢；
R3和R4各自为氢；或者R3为氢，R4为乙基。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、卤素、三氟甲基和氰基；
X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、N和S的杂原子。
6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自氢、卤素、三氟甲基和氰基；
X-Y选自-S-CH-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和或芳族环结构，任选含有1-2个另外独立选自O、N和S的杂原子。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢；
X-Y为-S-CH-；
A为-CH2-；
R2为氢；
R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成选自吡咯烷基和咪唑基的5元环结构。
8.权利要求2的化合物，所述化合物选自下列化合物：
(1)N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基磺酰胺；
(2)N-[(5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(3)N-(3-苯并呋喃基甲基)-氨基磺酰胺；
(4)N-[(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(5)N-(1-苯并[b]噻吩-3-基乙基)-氨基磺酰胺；
(6)N-(1-萘基甲基)-氨基磺酰胺；
(7)N-[(2-甲基-3-苯并呋喃基)甲基]-氨基磺酰胺；
(8)N-[(5-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(9)N-[(4-溴苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(10)N-[(7-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(11)N-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(12)N-[(4-三氟甲基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(13)N-[(4-氰基苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺；
(14)N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨磺酰吡咯烷；
(15)N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-N′-乙基氨基磺酰胺；
(16)咪唑-1-基-N-[(苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-磺酰胺；
以及它们的药学上可接受的盐。
9.权利要求8的化合物，所述化合物选自N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基磺酰胺、N-[(5-氟苯并[b]噻吩-3-基)甲基]-氨基磺酰胺和它们的药学上可接受的盐。
10.一种化合物，所述化合物选自N-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)-氨基磺酰胺及其药学上可接受的盐。
11.一种化合物，所述化合物选自下列化合物：
Figure A2005800355400005C1
及其药学上可接受的盐。
12.一种下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800355400005C2
其中：
R1选自氢、卤素、羟基、甲氧基、三氟甲基、硝基和氰基；
X-Y选自-S-CH-、-S-C(CH3)-、-O-CH-、-O-C(CH3)-、-N(CH3)-CH-和-CH＝CH-CH-；
A选自-CH2-和-CH(CH3)-；
R2选自氢和甲基；
R3和R4各自独立选自氢和甲基；
或者，R3和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-7元饱和、部分不饱和或芳族环结构，任选含有1-3个另外独立选自O、N和S的杂原子。
13.一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
14.将权利要求1的化合物和药学上可接受的载体混合而制备的药物组合物。
15.一种制备药物组合物的方法，该方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
16.一种治疗癫痫或相关疾病的方法，该方法包括对所需患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
17.一种治疗癫痫的方法，该方法包括对所需患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物。
18.权利要求16的方法，其中所述相关疾病是特发性震颤或不宁腿综合征。
19.权利要求1的化合物在制备用于治疗所需患者的癫痫或相关疾病的药物中的用途。
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