CN104395285A - 新颖的二氢茚磺酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

一种新颖的二氢茚磺酰胺化合物，例如N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺、N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺、以及(+)-N-(2,2,4,6,7-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，或其药学上可接受的盐在小鼠点燃模型中具有改善发作严重性(评分)的作用，并且因此可预期作为癫痫治疗剂。

Description

新颖的二氢茚磺酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及新颖的二氢茚磺酰胺衍生物以及包括它们的抗癫痫药物。
背景技术
癫痫是最常见的中枢神经系统障碍之一并且在世界上存在超过5000万受害者。根据WHO的定义，癫痫是“一种由归因于脑神经元的过度放电的反复发作(癫痫发作)表征的多病因学慢性脑部疾病，伴随多种临床和实验室表现形式”。
作为癫痫发作，例如，部分性发作(如简单部分性发作、复杂部分性发作)和继发性泛化发作、失神发作、肌阵挛性发作、强直发作、阵挛发作、强直发作、强直-阵挛性发作、失张力发作、韦斯特综合征(West syndrome)以及伦诺克斯-林戈综合征(Lennox-Gastaut syndrome)是已知的。
治疗癫痫的主流是使用抗癫痫药物(AED)的药物疗法。治疗癫痫的目标是使发作消失并预防治疗过程中的副作用。通过抗癫痫药物的治疗原则上起始于一种单一药物。
单一药物疗法通常由两种或三种药物轮流尝试。如果单一疗法不成功，则使用多疗法(polytherapy)。
在约70％具有新开始癫痫的患者中，预期通过单一疗法缓解发作。
然而，已知的是，在剩余的30％患者中，药物疗法(包括多疗法)不能控制其癫痫发作。
推出的抗癫痫药物的实例是卡马西平、乙琥胺、苯巴比妥、苯妥英、扑痫酮、丙戊酸钠、唑尼沙胺、非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、奥卡西平、艾司利卡西平(eslicarbazepine)、普瑞巴林、拉科酰胺、卢非酰胺、三甲双酮、舒噻美、乙酰唑胺、氨己烯酸、苯二氮类衍生物(氯硝西泮、氯巴占、硝西泮、地西泮)、吡仑帕奈、瑞替加滨等(非专利文献1)。
这些已知的抗癫痫药物通过抑制神经元超兴奋性而发挥作用。
使用抗癫痫药物的疗法中的严重问题之一是归因于其对神经功能的抑制作用的毒性(眩晕、眼球震颤、复视、嗜睡、呕吐、共济失调、心理症状、疲倦和意志丧失等)。
这些是这些常规抗癫痫药物中的大多数以一种剂量依赖性方式具有的副作用，并且这些是导致限制治疗剂及其剂量的选择的严重问题。
这些副作用还恶化了需要长期给药的癫痫患者的生活质量。
因此，需要在有效剂量与神经毒剂量之间的差异上优越的药物。
作为以下专利文献1和2以及非专利文献2中的低分子化合物的1-二氢茚磺酰胺是已知的。
引用清单
专利文献
专利文献1：美国专利号3383414
专利文献2：美国专利号3709677
非专利文献
非专利文献1：Shrivastava(瓦斯塔瓦)等人，“An overview onantiepileptic drugs(抗癫痫药物概述)”Drug Discoveries&Therapeutics.(药物发现与治疗学)，第6卷，第4期，第178-193页，2012。
非专利文献2：Claudiu T.Supuran(克劳迪乌T.苏普然)等人，“Novelsulfamides as potential carbonic anhydrase isoenzymes inhibitors(作为潜在的碳酸酐酶同工酶抑制剂的新型磺酰胺)”，Bioorg.Med.Chem.(生物有机与药物化学)，第21卷，1379-1385，2013。
发明概述
技术问题
本发明的一个目的是提供一种在小鼠点燃模型中具有改善发作严重性指数(评分)的作用的新颖化合物。
问题的解决方案
小鼠角膜点燃模型作为一种简单且有用的实验用癫痫模型是已知的。(Epilepsy Research(癫痫研究)第92卷，2010，p163-169)诸位发明人使用点燃的动物模型作为癫痫模型进行持续筛选。并且诸位发明人还针对减少神经毒作用进行了持续的深入研究。
作为这些研究的结果，诸位发明人发现新颖的1-二氢茚磺酰胺化合物对癫痫具有强抑制作用并且完成了本发明。
具体地说，本发明涉及：
[1]一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自下组：
1)N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
2)N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
3)(+)-N-(2,2,4,6,7-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
4)N-[(1S*)-5-氰基-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
5)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
6)(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
7)(-)-N-(7-氯-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
8)(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
9)(-)-N-(7-氯-2,2,6-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
10)(+)-N-(5-氯-2,2,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
11)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
12)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
13)N-[(1S*)-2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
14)N-[(1S*)-7-(二氟甲基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
15)N-[(1R*,2R*)-2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
16)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
17)(+)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
18)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,5-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
19)(+)-N-[(1R*,2R*)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
20)(+)-N-(7-氯-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
21)(±)-N-(5-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
22)(-)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
23)(+)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
24)(+)-N-(7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
25)(±)-N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
26)(-)-N-(4-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
27)(+)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
28)(-)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
29)(-)-N-(5-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
30)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
31)(+)-N-(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
32)(+)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
33)(-)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
34)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺
以及
35)(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺；
[2]一种化合物或其药学上可接受的盐,该化合物选自下组：
1)N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
2)N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
3)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
4)(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
5)(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
6)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
7)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
8)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
9)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺
以及
10)(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺；
[3]N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐；
[4](-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺或其药学上可接受的盐；
[5](-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺或其药学上可接受的盐；
[6]N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐；
[7]N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐；
[8]N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐；以及
[9]一种用于治疗癫痫的药物组合物，该药物组合物包括根据以上[1]至[8]中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的有益效果
根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐在小鼠点燃模型中具有抑制发作(ED50)的作用。因此，本发明的化合物可以被用作治疗癫痫的治疗剂。
附图简要说明
图1是一个示出通过给予实例1的化合物的测试实例2的结果的图。
图2是一个示出通过给予实例11的化合物的测试实例2的结果的图。
图3是一个示出通过给予实例6的化合物的测试实例2的结果的图。
实施例说明
下面将详细说明本发明。
尽管可以存在化合物的晶体多晶型物，但是该化合物并不被局限于这些多晶型物中的任一种并且可以作为单晶形式或单晶形式的混合物而存在。该化合物还包括非晶型体。
此外，根据本发明的化合物可以形成一种药学上可接受的盐或多种溶剂化物。
在下文中，将解释在本说明书中描述的术语、符号等的含义。
在本说明书中的“药学上可接受的盐”并不具体受限，只要它与化合物形成一种盐并且是药学上可接受的即可。
溶剂化物意指在反应或结晶中使用的溶剂被掺入在晶体中而不与化合物的分子或离子形成共价键的状态。溶剂化物的实例是水合物、乙醇化物等。
在化合物的产生中，起始材料化合物、中间体以及各种试剂可能形成盐或溶剂化物，都取决于起始材料、所用溶剂等而变化，并且不具体受限，只要它们不抑制反应即可。并且，显而易见地是，所用溶剂取决于起始材料、试剂等而变化，并且不具体受限，只要它不抑制反应并且在一定程度上溶解起始材料即可。当获得呈游离态的化合物时，可以通过常规方法将它们转化为可接受的盐或溶剂化物。
本发明的化合物或中间体的各种异构体(如几何异构体、旋光异构体、旋转异构体、立体异构体、互变异构体等)可以使用常用分离方法进行纯化和分离，例如，重结晶、非对映异构体盐形成、酶拆分以及各种层析法(如薄层层析、柱层析以及气相层析)。
这些化合物或其药学上可接受的盐可以通过常规方法来配制，并且剂型的实例包括口服配制品(如片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂以及糖浆)、注射液(用于静脉内给予、肌肉内给予、皮下给予以及腹膜内给予)以及外用制剂(如经皮吸收配制品(如软膏和贴剂)、鼻用制剂以及栓剂)。
这些口服固体配制品(例如片剂、胶囊剂、颗粒剂以及粉剂)通常可以包含0.001至99.5wt％，优选0.01至90wt％等的化合物或其药学上可接受的盐。
当生产口服固体配制品时，可以通过根据需要向这些化合物或其药学上可接受的盐中添加稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂等并且通过常规方法进行处理来制备片剂、颗粒剂、粉剂以及胶囊剂。根据需要这些配制品还可以是薄膜包衣的。
稀释剂的实例包括乳糖、玉米淀粉以及微晶纤维素，粘合剂的实例包括羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，并且崩解剂的实例包括羧甲基纤维素钙和交联羧甲纤维素钠。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁和硬脂酸钙，并且着色剂的实例包括二氧化钛。
薄膜包衣剂的实例包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素以及甲基纤维素。
显而易见地，上述任何赋形剂都不局限于这些实例。
当生产注射液(用于静脉内给予、肌肉内给予、皮下给予以及腹膜内给予)时，它们可以通过根据需要向这些化合物或其药学上可接受的盐中添加pH值调节剂、缓冲剂、悬浮剂、增溶剂、抗氧化剂、防腐剂(抗菌剂)、张力调节剂等并且通过常规方法进行处理来生产。还可以通过冻干法制备有待在使用前溶解的冻干配制品。例如，这些注射液可以通过静脉内、皮下以及肌肉内给予。
pH值调节剂和缓冲剂的实例包括有机酸或无机酸和/或其盐，悬浮剂的实例包括甲基纤维素、聚山梨醇酯80以及羧甲基纤维素钠，增溶剂的实例包括聚山梨醇酯80和聚氧化乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，抗氧化剂的实例包括α-生育酚，防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸乙酯，并且张力调节剂的实例包括葡萄糖、氯化钠以及甘露醇；然而，显而易见地是，这些赋形剂并不局限于这些实例。
这些注射液通常可以包含0.00001至99.5wt％，优选0.0001至90wt％的化合物或其药学上可接受的盐。
当生产外用制剂时，可以通过向这些化合物或其药学上可接受的盐中添加基础材料以及根据需要的上述乳化剂、防腐剂、pH调节剂、着色剂等并且通过常规方法进行处理来生产经皮吸收配制品(如软膏和贴剂)、滴鼻剂、栓剂等。
用于药物、准药物、化妆品等的常规使用的各种原材料可以用作基础材料，并且实例包括以下原材料，如动物和植物油、矿物油、酯油、蜡、高级醇以及净化水。
这些外用制剂通常可以包含0.00001至99.5wt％，优选0.0001至90wt％的化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的药物的剂量典型地取决于症状、年龄、性别、体重等而变化，但如果剂量足以产生所希望的作用，就是可接受的。例如，对于成年人来说，以一天或多天一个剂量的方式或以一天2至6个分次剂量的方式每天使用约0.1至5000mg(优选0.5至1000mg，更优选1至600mg)的剂量。
本发明还包括同位素标记的化合物，并且此类化合物与这些化合物相同，除了一个或多个原子被置换为具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的一个或多个原子。可以被掺入进这些化合物中的同位素是氢、碳、氮、氧、磷、氟、硫以及氯的同位素，并且例如包括2H、3H、11C、14C、13N、15O、18F、32P以及35S。
包含上述同位素和/或其他同位素的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如盐)落入本说明书的权利要求书内。本发明的同位素标记的化合物，例如其中掺入了如3H和/或14C的放射性同位素的化合物，可用于进行药物和/或底物的组织分布测定。3H和14C因为它们容易制备和检测而被认为可用。同位素11C和18F被认为可用于PET(正电子发射断层扫描)，并且所有这些同位素可用于脑部成像。用较重同位素(如2H)进行置换产生某些治疗优点，如归因于较高的新陈代谢稳定性而使得活体内半衰期增加或所要求的剂量的降低，并且因此被认为在某些情况下有用。这些同位素标记的化合物可以通过进行在实例中披露的程序，使用可容易获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂而均一地制备。
这些化合物可以被用作化学探针以便捕获处于生物活性低分子量化合物形式的靶标蛋白。具体地说，可以利用J.Mass Spectrum.Soc.Jpn.(日本质谱学报)，第51卷，第5期，2003，第492-498页或WO 2007/139149等中所述的技术，通过将标记基团、连接物等引入与表达该化合物的活性所必需的结构部分不同的部分中，而将这些化合物转化成亲和层析探针、光亲和探针等。
用于化学探针的标记基团、连接物等的实例包括由以下(1)至(5)组成的组中所示出的基团：
(1)蛋白质标记基团，如光亲和标记基团(如苯甲酰基、二苯甲酮基、叠氮基、羰基叠氮基、二氮丙啶基、烯酮基、重氮基以及硝基)以及化学亲和基团(如酮基，其中一个α-碳原子被替换为一个卤素原子，氨基甲酰基，酯基，烷硫基，迈克尔受体如α,β-不饱和酮和酯，以及环氧乙烷基)，
(2)可裂解连接物，如-S-S-、-O-Si-O-、单糖(如葡萄糖基和半乳糖基)或二糖(如乳糖)以及可通过酶促反应裂解的寡肽连接物，
(3)采捕(fishing)标签基团，如生物素和3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯(indacen)-3-基)丙酰基，
(4)可检测标记物，如放射性标记基团，如125I、32P、3H以及14C；荧光标记基团，如荧光素、罗丹明、丹磺酰基、伞形酮、7-硝基呋咱基以及3-(4,4-二氟-5,7-二甲基-4H-3a,4a-二氮杂-4-硼杂-s-二环戊二烯并苯-3-基)丙酰基；化学发光基团，如荧光素和鲁米诺；以及重金属离子，如镧系金属离子和镭离子；或
(5)与固相载体结合的基团，这些固相载体如玻璃珠、玻璃床、微量滴定板、琼脂糖珠、琼脂糖床、聚苯乙烯珠、聚苯乙烯床、尼龙珠以及尼龙床。
根据以上文献中所述的方法等，通过将选自以上(1)至(5)组成的组的标记基团等引入这些化合物中而制备的探针可以用作化学探针来识别标记的蛋白质，例如，可用于寻找新颖药物靶标。
实例
例如，可以通过以下实例中所述的方法来生产这些化合物，并且可以通过以下测试实例中所述的方法来证实这些化合物的作用。然而，这些方法是说明性的并且可以在不背离本发明的范围的情况下进行改变，并且本发明在任何情况下不被局限于以下具体实例。
根据公开物等生产其上附有公开物名称等的化合物。
本说明书中使用的所有缩写都是本领域的普通技术人员已知的常规缩写。将在以下实例中使用以下缩写。
AcOEt：乙酸乙酯
BAST：双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫
Bn：苄基
Boc：叔-丁氧基羰基
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
1H-NMR：质子核磁共振光谱测定法
HPLC：高效液相层析
I.D.：内径
LC-MS：液相层析质谱法
m-：间位-
n-：正-
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
o-：邻位-
p-：对位-
PPTS：对甲苯磺酸吡啶鎓
SelectfluorTM：N-氟-N'-氯甲基-三乙二胺-双(四氟硼酸盐)
t-：叔-
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA：三乙胺
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃
Z(Cbz)：苄氧基羰基
以下实例和制备实例中的“室温”典型地是指约10℃至约35℃。除非另外说明，％指示wt％。硅胶层析中的溶剂比率示出了有待混合的溶剂的体积比。
质子核磁共振光谱中的化学位移以相对于四甲基硅烷的δ单位(ppm)记录并且偶联常数以赫兹(Hz)记录。将图谱指定为s：单峰，d：双峰，t；三重峰，q：四重峰，m：多重峰，brs；宽单峰。
通过GILSON HPLC系统(泵；主泵型号305，从泵型号306，泵头50SC，动态混合器型号811D/A，测压模块型号806，UV检测器；UV/VIS检测器型号155，注射器，分馏收集器；型号215，柱；选自DAICELAD-H、IA、IB、IC、ID、IE、IF、DAICELOD-H、OJ-H，20mmI.D.x 250mm)进行化合物的旋光拆分。
在通过UV检测器检测馏分后，使用旋光检测器(OR-2090，JASCO，汞-氙(Hg-Xe)灯，150W)测量旋光性/+/-)。
相对于层析，如果描述了一种硅胶柱层析，则使用山善株式会社(YAMAZEN)平行制备型(柱：山善株式会社Hi-FlashTM柱(硅胶)，大小；S(16×60mm)，M(20×75mm)，L(26×100mm)，2L(26×150mm)或3L(46×130mm))，富士硅化工有限公司(FUJI SILYSIA CHEMICAL CO.，LTD.)的层析用球形硅胶PSQ 60BTM，富士硅化工有限公司的层析用硅胶BW-300TM，C-200(和光纯药工业株式会社(Wako Pure ChemicalIndustries，Ltd.))，或日本默克股份有限公司(Merck Ltd.Japan)的硅胶60(70-230目)。
并且，如果描述了NH硅胶柱层析，则使用山善株式会社平行制备型(柱：山善株式会社Hi-Flash TM柱(氨基)，大小；S(16×60mm)，M(20×75mm)，L(26×100mm)，2L(26×150mm)或3L(46×130mm))或富士硅化工有限公司的NH SILICA GEL(200-350目)。
在本说明书中的化合物的命名法中，(±)和(RS)表示外消旋混合物，并且(+)-、(-)-、(R)和(S)分别表示对映异构体的(+)、(-)、(R)和(S)构型。并且，空间构型中的“*”示出了相对构型，并且除非另外表明，否则它意指某一对映异构体。
此外，指示“(1R*，2R*)-”应该表示就相对构型而言的手性中心之间的关系，即某一具有(1R，2R)或(1S，2S)构型的对映异构体。
实例1
N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(1)
2,5,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在室温下，将SelectfluorTM(1.16g，3.27mmol)添加至MeOH(20mL)中的5,7-二氟-1-茚酮(CAS号84315-25-3，500mg，2.97mmol)溶液中。将该混合物回流2小时并冷却至室温。然后，将溶剂在减压下蒸馏掉。将该残余物用DCM处理并且过滤掉不溶物质。然后，将溶剂在减压下蒸馏掉。将该残余物溶解于MeCN(10mL)和5N HCl(5mL)中。将该溶液在室温下搅拌1小时，并且然后在真空中浓缩。将该残余物在AcOEt与H2O之间进行分段。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，以提供标题化合物(547mg，2.94mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 3.11-3.36(m,1H)3.49-3.77(m,1H)5.10-5.40(m,1H)6.82(td,J＝9.0,1.9Hz,1H)6.90-7.04(m,1H)。
(2)
2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在0℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.00mL，4.35mmol)添加至DCM(20mL)中的实例1-(1)中获得的产物(540mg，2.90mmol)和TEA(1.21mL，8.70mmol)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌5小时。然后，向该反应混合物中添加二乙醚和饱和水性Na2CO3并将层分离。将有机层依次用1N HCl、饱和水性Na2CO3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂在真空中蒸发并且将该残余物在减压下干燥。
将该残余物溶解于MeCN(20mL)中，并且在室温下添加SelectfluorTM(1.13g，3.19mmol)。将该混合物在相同温度下搅拌11小时后，将溶剂在减压下蒸馏掉。将该残余物溶解于DCM中并且过滤掉不溶物质。将滤液在真空中浓缩。通过快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱硅胶L大小，20mL/min，梯度为正庚烷中的10％至50％AcOEt)纯化该残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(532mg，2.61mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 3.57(t,J＝12.4Hz,2H)6.74-6.94(m,1H)6.95-7.08(m,1H)。
(3)
2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
在室温下，将乙酸铵(4.27g，55.4mmol)添加至异丙醇(16mL)中的实例1-(2)中获得的产物(377mg，1.85mmol)的溶液中并且将该混合物回流30min。将氰基硼氢化钠(348mg，5.54mmol)添加至该反应混合物中并在回流下搅拌7小时。冷却至室温后，将AcOEt和2N NaOH添加至该反应混合物中，并且将层分离。将有机层在真空中浓缩。将水添加至该残余物中，并且在AcOEt与1N HCl之间进行分段。将水层用2N NaOH碱化并用AcOEt萃取。将有机层用Na2SO4干燥，蒸发并干燥，以提供呈黄色油状物的标题化合物(210mg，1.02mmol)。
ESI-MS；m/z206[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.26-3.55(m,2H)4.59(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H)6.61-6.86(m,2H)。
(4)
N-(2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸苄酯的合成
在室温下，向在实例1-(3)中获得的产物(200mg，0.975mmol)的DCM溶液(10mL)中添加[(苄氧基)羰基]{[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}酰胺(CAS号1037211-09-8，654mg，1.95mmol，根据描述于WO 2008083248中的方法制备)和TEA(0.545mL，3.90mmol)。将所得溶液在回流下搅拌24小时。冷却至室温后，将AcOEt和1N HCl添加至该反应混合物中。将层分离，并且将有机层用MgSO4干燥并在真空中蒸发。通过柱层析(硅胶，正庚烷中的30％AcOEt)纯化该残余物，以提供呈白色固体的标题化合物(316mg，0.755mmol)。
ESI-MS；m/z441[M+Na]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.25-3.54(m,2H)5.14-5.38(m,3H)5.72(br.s.,1H)6.72(t,J＝9.4Hz,1H)6.79(d,J＝7.8Hz,1H)7.30-7.46(m,5H)。
(5)
N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
在25℃下，将钯-碳(10w/w％，30mg，0.028mmol)添加至MeOH(5mL)中的实例1-(4)中获得的产物(310mg，0.741mmol)的溶液中。将所得溶液在室温下、在H2气氛下搅拌30min。将AcOEt添加至该反应混合物中，并且通过过滤以除去钯-碳。将滤液在真空中浓缩。通过快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱硅胶，大小为M，10mL/min，梯度为正庚烷中的30％至70％AcOEt)纯化该残余物，以提供呈外消旋体的标题化合物(181mg，0.637mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IA，20mm I.D.x 250mm，10mL/min，己烷中的15％EtOH)进行所得外消旋体(180mg，0.633mmol)的旋光拆分，以提供呈白色固体的标题化合物的S-形式(76mg，0.267mmol，98％ee)，该形式是在2种异构体之中以44min的保留时间被第二洗脱的。
ESI-MS；m/z307[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.32-3.60(m,2H),4.70(brs,2H),4.93(d,J＝9.3Hz,1H),5.30(q,J＝9.3Hz,1H),6.70-6.86(m,2H)。
实例2
N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
通过如描述于实例1中的类似方法从4,7-二氟-1-茚酮(CAS号130408-16-1，6.15g，36.6mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(2.13g，7.49mmol)。
ESI-MS m/z:307[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.33-3.63(m,2H),4.73(br.s.,2H),5.01(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(q,J＝9.8Hz,1H),6.92-7.16(m,2H)。
通过HPLC(CHIRALCELTM OD-H,20mm I.D.x 250mm，己烷中的15％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(180mg，0.633mmol)的旋光拆分，以提供呈白色固体的标题化合物(1S)-形式(45mg，0.158mmol，99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中被第二个洗脱。作为通过DAICEL CHIRALCELTMOD-H(4.6mm I.D.x 150mm，己烷中的15％EtOH，1mL/min)分析的结果，旋光异构体示出12min的保留时间。
实例3
(+)-N-(2,2,4,6,7-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成，
通过如描述于实例1中的类似方法从4,6,7-三氟-1-茚酮(CAS号1260008-80-7，250mg，1.34mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(73mg，0.242mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IC，20mm I.D.x 250mm，己烷中的10％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(70mg，0.232mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(+)-形式(31mg，0.103mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以40min的保留时间被首先洗脱。
ESI-MS；m/z:325[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.34-3.61(m,2H),4.78(brs,2H),5.14(brs,1H),5.29-5.48(m,1H),6.89-7.04(m,1H)。
实例4
N-[(1S*)-5-氰基-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成，
(1)2,2-二氟-7-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-茚-5-腈的合成，
通过如描述于实例1-(1)和1-(2)中的类似方法从7-甲基-1-氧代茚-5-腈(CAS号1337833-67-6，1.00g，5.84mmol)获得标题化合物(600mg，2.90mmol)。
ESI-MS；m/z:208[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.71(s,3H),3.57(t,J＝12.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.60(s,1H)。
(2)N-[(1S*)-5-氰基-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的 合成，
通过如描述于实例1-(3)至1-(5)中的类似方法从实例4-(1)的产物(157mg，0.759mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(59.0mg，0.205mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IF，20mm I.D.x 250mm，己烷中的20％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(59.0mg，0.205mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(23.4mg，0.081mmol，>99％ee)，该标题化合物在2种旋光异构体之中以41min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:310[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):2.42(s,3H),3.29-3.45(m,1H),3.47-3.63(m,1H),4.86-4.97(m,1H),6.85(brs,2H),7.58-7.70(m,3H)。
实例5
(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成，
(1)2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成，
通过如描述于实例1-(1)中的类似方法从4-溴-6,7-二氟-1-茚酮(CAS号881189-76-0，2.45g，9.92mmol)获得4-溴-2,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.30g，8.68mmol)。通过如描述于实例1-(2)中的类似方法从4-溴-2,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(2.30g，8.68mmol)获得4-溴-2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.80g，6.38mmol)。
将盐酸羟胺(0.90g，12.8mmol)添加至EtOH(10ml)中的4-溴-2,2,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(1.80g，6.38mmol)溶液中并且将该反应混合物回流12小时。在冷却至室温后，将该反应混合物在真空中浓缩。
将该残余物依次用DCM和水洗涤并在真空中干燥。向MeOH(20ml)中的残余物溶液中添加浓H2SO4(0.6ml)和钯-碳(90mg)。
将该混合物在室温下、在H2气氛下搅拌12小时。将钯-碳过滤掉并且将滤液在真空中浓缩。通过硅胶柱层析纯化该残余物，以提供标题化合物(700mg，3.41mmol)。
ESI-MS；m/z:206[M+H]+
(2)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成，
通过如描述于实例1-(3)至1-(5)中的类似方法从实例5-(1)中获得的产物(700mg，3.41mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(120mg，0.423mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IC，20mm I.D.x 250mm，己烷中的20％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(110mg，0.387mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(-)-形式(38mg，0.134mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以20min的保留时间被首先洗脱。
ESI-MS；m/z:307[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.29-3.58(m,2H),4.75(brs,2H),5.05(d,J＝9.7Hz,1H),5.38(q,J＝9.7Hz,1H),6.94-7.02(m,1H),7.14-7.23(m,1H)。
实例6
(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成，
(1)
7-氯-2,5-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在室温下，将SelectfluorTM(2.49g，7.02mmol)添加至MeOH(30mL)中的7-氯-5-氟-1-茚酮(CAS号1260008-48-7，1.08g，5.85mmol)溶液中。将该混合物回流2小时。在冷却至室温后，将所得混合物蒸发，以在减压下除去溶剂。向该残余物中添加DCM并且过滤掉不溶物质。将滤液在真空中浓缩。将该残余物溶解于MeCN(20mL)和5N HCl(10mL)中并且将该溶液在室温下搅拌1小时。在真空中浓缩该溶液后，将残余物在AcOEt与H2O之间进行分段。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩，以提供标题化合物(1.13g，5.58mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 3.13-3.33(m,1H)3.47-3.71(m,1H)5.25(ddd,J＝51.0,8.0,4.5Hz,1H)7.07(dt,J＝7.6,2.0Hz,1H)7.14(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H)。
(2)
7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在0℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(2.56mL，11.2mmol)添加至DCM(30mL)中的实例6-(1)中获得的产物(1.13g，5.58mmol)和TEA(3.11mL，22.3mmol)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2小时。将该反应混合物用二乙醚和饱和水性Na2CO3稀释并将层分离。将有机层依次用1N HCl、饱和水性Na2CO3和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。将溶剂在真空中蒸发。
将该残余物溶解于MeCN(30mL)中，并且在室温下添加SelectfluorTM(2.17g，6.11mmol)。将该混合物在室温下搅拌3小时，并且然后将所得混合物在减压下蒸发。向该残余物中添加DCM并且过滤掉不溶物质。将滤液在真空中浓缩。通过快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱硅胶L大小，20mL/min，梯度为正庚烷中的0％至30％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(2)(1.11g，5.03mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 3.47-3.63(m,2H)7.06–7.13(m,1H)7.17-7.23(m,1H)。
(3)
7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
在室温下，将乙酸铵(11.5g，150mmol)添加至异丙醇(40mL)中的实例6-(2)中获得的产物(1.10g，4.98mmol)的溶液中。将该混合物回流30min。将氰基硼氢化钠(940mg，15.0mmol)添加至该反应混合物中并且将该混合物在回流下加热12小时。在冷却至室温后,将该反应混合物用AcOEt稀释，并且添加2N NaOH。将层分离并且将有机层在真空中浓缩。将该残余物在AcOEt与1N HCl之间进行分段，并且将水层用2N NaOH碱化并用AcOEt萃取。将有机层用Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱硅胶L大小，20mL/min，梯度为正庚烷中的10％至50％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(3)(699mg，3.15mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.24-3.41(m,1H)3.47-3.65(m,1H)4.50(d,J＝14.6Hz,1H)6.85-6.93(m,1H)7.02(dd,J＝9.0,2.2Hz,1H)。
(4)
N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，将[(叔丁氧基)羰基]{[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}酰胺(CAS号872496-91-8，1.90g，6.31mmol，根据描述于Organic Letters(有机快报)，3，2241(2001)中的方法制备)和TEA(1.76mL，12.6mmol)添加至DCM(20mL)中的实例6-(3)中获得的产物(699mg，3.15mmol)的溶液中。将所得混合物在回流下加热12小时。冷却至室温后，向该反应混合物中添加AcOEt和1N HCl并且将层分离。将有机层用MgSO4干燥并在真空中蒸发。通过硅胶柱层析(硅胶，正庚烷中的30％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(4)(1.08g，2.69mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.49(s,9H)3.28-3.55(m,2H)5.07-5.36(m,1H)5.51-5.70(m,1H)6.89(d,J＝9.2Hz,1H)7.07(d,J＝9.2Hz,1H)7.29(brs,1H)。
(5)
(-)-N-(氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
向AcOEt(25mL)中的实例6-(4)中获得的产物(1.08g，2.69mmol)的溶液中添加AcOEt(26.9ml，108mmol)中的4N HCl并且将该混合物在室温下搅拌5小时。将溶剂在真空中蒸发并且通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，20mL/min，梯度为正庚烷中的30％至70％AcOEt)纯化该残余物，以提供呈外消旋体的标题化合物(627mg，2.09mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IB，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的10％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(200mg，0.665mmol)的旋光拆分，以提供标题(-)-形式(83mg，0.276mmol，96％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以49min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:323[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.35-3.64(m,2H),4.74(brs,2H),4.86(d,J＝8.6Hz,1H),5.07-5.28(m,1H),6.83-6.95(m,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H)。
实例7
(-)-N-(7-氯-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成，
通过如描述于实例6中的类似方法从7-氯-4-氟-1-茚酮(CAS号881190-28-9，1.70g，9.21mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(183mg，0.609mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM AD-H，20mm I.D.x 250mm，己烷中的10％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(110mg，0.366mmol)的旋光拆分，以提供标题(-)-异构体(46mg，0.153mmol，>99％ee)，该异构体在2种旋光异构体之中以48min的保留时间被首先洗脱。
ESI-MS；m/z:323[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.36-3.63(m,2H),4.74(brs,2H),4.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.16-5.34(m,1H),7.06(t,J＝8.4Hz,1H),7.31(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H)。
实例8
(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成，
通过如描述于实例6中的类似方法从7-氯-1-茚酮(CAS号34911-25-6，2.48g，14.9mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(1.44g，5.09mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IB，20mm I.D.x 250mm，己烷中的10％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(430mg，1.52mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(-)-形式(194mg，0.686mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以43min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:305[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.35-3.63(m,2H),4.72(brs,2H),4.81(d,J＝8.2Hz,1H),5.24(ddd,J＝12.4,8.3,4.2Hz,1H),7.12-7.21(m,1H),7.30-7.37(m,2H)。
实例9
(-)-N-(7-氯-2,2,6-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成，
通过如描述于实例6中的类似方法从7-氯-6-氟-1-茚酮(CAS号881190-95-0，1.00g，5.42mmol)获得获得呈外消旋体的标题化合物(243mg，0.808mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IA，20mm I.D.x 250mm，己烷中的25％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(200mg，0.665mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(-)-形式(85mg，0.283mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以24min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:323[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.33-3.60(m,2H),4.76(brs,2H),4.90(d,J＝7.8Hz,1H),5.16-5.35(m,1H),7.10-7.23(m,2H)。
实例10
(+)-N-(5-氯-2,2,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成，
通过如描述于实例6中的类似方法从5-氯-7-氟-1-茚酮(CAS号1273613-81-2，550mg，2.98mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(149mg，0.496mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IF，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的30％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(140mg，0.466mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(+)-形式(65.7mg，0.283mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以23min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:323[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.30-3.60(m,2H),4.76(brs,2H),5.04(d,J＝9.0Hz,1H),5.21-5.36(m,1H),7.02-7.12(m,2H)。
实例11
N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺
(1)2-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在室温下，向MeOH(18mL)中的7-甲基-1-茚酮(CAS号39627-61-7，513mg，3.51mmol)溶液中添加SelectfluorTM(1.49g，4.21mmol)。将该反应混合物在回流下加热2小时。冷却至室温后，将溶剂在减压下蒸发。将该残余物用DCM处理并且过滤掉不溶物质。将滤液在真空中浓缩。将该残余物溶解于MeCN(10mL)和5N HCl(5mL)中。将该溶液在室温下搅拌30min。在真空中浓缩该溶液后，将残余物在AcOEt与H2O之间进行分段。将水层用AcOEt萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，以提供标题化合物(555mg，3.38mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 2.64(s,3H),3.18(ddd,J＝23.4,16.8,4.3Hz,1H),3.57(ddd,J＝16.8,7.8,7.5Hz,1H),5.21(ddd,J＝51.2,7.8,4.3Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H)。
(2)2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在0℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(1.55mL，6.74mmol)添加至DCM(30mL)中的实例11-(1)中获得的产物(555mg，3.38mmol)和TEA(1.88mL，13.49mmol)的溶液中。将该混合物在室温下搅拌1.5小时。将该反应用饱和NaHCO3淬灭，并且将层分离。将水层用DCM萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。将不溶物质过滤掉并且将滤液在真空中浓缩。将该残余物溶解于MeCN(20mL)中，并且在室温下添加SelectfluorTM(1.32g，3.73mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1h后，将溶剂在减压下蒸发。将该残余物溶解于DCM中并且过滤掉不溶物质。将滤液在真空中浓缩。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，20mL/min，梯度为正庚烷中的15％至20％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(563mg，3.09mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 2.66(s,3H),3.51(t,J＝13.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H)。
(3)2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
在0℃下，向MeOH(20mL)中的通过描述于实例11-(2)中的方法制备的产物(1.09g，5.99mmol)的溶液中添加硼氢化钠(453mg，12.0mmol)。在相同温度下搅拌45分钟后，将水和AcOEt添加至该反应混合物中，并且将层分离。将分离的水层用AcOEt萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩并干燥，以提供标题化合物(1.05g，5.72mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 2.23(br.s,1H),2.43(s,3H),3.26-3.39(m,1H),3.44-3.58(m,1H),5.08-5.15(m,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),7.23-7.26(m,1H)。
(4)1-叠氮基-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚的合成
在0℃下，将TEA(3.59ml，25.8mmol)和氯甲烷磺酰氯(1.02ml，11.4mmol)添加至DCM(25mL)中的在实例11-(3)中获得的产物(1.05g，5.72mmol)的溶液中。在室温下搅拌2小时后，将该反应混合物用二乙醚稀释并用饱和NaHCO3淬灭。将水层用二乙醚萃取3次。将合并的有机层用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将萃取物过滤并在真空中浓缩。将该残余物溶解于DMF(50mL)中，并且在室温下向该溶液中添加叠氮化钠(753mg，11.6mmol)。将该反应混合物在70℃下搅拌2小时。将该混合物冷却至室温后，添加水和二乙醚。将层分离，并且将水层用二乙醚萃取3次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。将萃取物过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，20mL/min，正庚烷中的20％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(641mg，3.06mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 2.41(s,3H),3.30-3.43(m,1H),3.51(ddd,J＝20.3,16.8,10.9Hz,1H),4.77(d,J＝13.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.26-7.31(m,1H)。
(5)N-(2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
在室温下，向水(4ml)和四氢呋喃(16ml)中的在实例11-(4)中获得的产物(641mg，3.06mmol)的溶液中添加三苯基膦(1.21g，4.61mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌1小时。冷却至室温后，添加AcOEt(20mL)和1N HCl(20mL)。将分离的有机层用10mL的1N HCl萃取两次。将水层合并并用20mL的2N NaOH碱化。将该层用AcOEt萃取3次并且将合并的有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥。将萃取物过滤并在真空中浓缩。在室温下，向DCM(26mL)中的该残余物和TEA(1.1mL，7.89mmol)的混合溶液中小部分地添加氨磺酰氯(CAS号7778-42-9，915mg，7.92mmol，根据描述于US 200896903中的方法制备)。随后将该反应混合物在室温下搅拌1小时。向该混合物中添加20mL的1N HCl，并且将水层用DCM萃取两次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，20mL/min，梯度为正庚烷中的50％至65％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(348mg，1.33mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 2.45(s,3H),3.32-3.56(m,2H),4.70-4.80(m,3H),5.17-5.26(m,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H)。
(6)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
通过HPLC(CHIRALPAKTM IA，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的15％EtOH，10mL/min)进行在实例11-(5)中所获得的外消旋体(348mg，1.33mmol)的旋光拆分，以提供呈白色固体的标题化合物(1S)-形式(107mg，0.409mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以25min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS
m/z:285[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 2.45(s,3H),3.32-3.56(m,2H),4.70-4.80(m,3H),5.17-5.26(m,1H),7.06(d,J＝7.4Hz,1H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H)。
实例12
N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(1)7-溴-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
通过如描述于实例5-(1)和5-(2)中的类似方法从7-溴-5-氟-1-茚酮(CAS号1260016-95-2，4.55g，19.9mmol)获得标题化合物(5.10g，19.2mmol)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 3.53(t,J＝12.5Hz,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H)。
(2)7-溴-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
通过如描述于实例11-(3)中的类似方法从实例12-(1)中获得的产物(5.10g，19.2mmol)获得标题化合物(4.78g，17.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.50(s,1H),3.38(td,J＝17.0,2.7Hz,1H),3.50-3.69(m,1H),5.06(dd,J＝12.5,4.3Hz,1H),6.95(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.22(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H)。
(3)2-[(7-溴-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]四氢-2H-吡喃的合 成
在室温下，向DCM(40ml)中的在实例12-(2)中获得的产物(2.78g，10.4mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(2.18mL，23.9mmol)的溶液中添加PPTS(52mg，0.208mmol)。并且将该反应混合物在室温下搅拌86小时。将溶剂蒸发并且通过快速硅胶柱层析(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为M，10mL/min，梯度为正庚烷中的10％至25％AcOEt)纯化该残余物，以提供作为外消旋非对映异构体的约1:1混合物的标题化合物(3.42g，9.74mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.51-1.84(m,6H),3.26-3.52(m,1H),3.52-3.68(m,2H),4.05-4.19(m,1H),5.00-5.21(m,2H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dt,J＝8.2,2.6Hz,1H)。
(4)2-[(2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]四氢-2H-吡喃的 合成
向1,4-二噁烷(10ml)中的在12-(3)中获得的产物(1.70g，4.84mmol)的溶液中滴加二甲锌(4.84ml，9.68mmol)的2M正己烷溶液。
添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(177mg，0.242mmol)后，将该反应混合物在100℃下、在氮气氛下搅拌3小时。冷却至室温后，添加水并且将该混合物用AcOEt萃取。
将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。将不溶物质过滤掉并且将滤液在真空中蒸发。通过快速硅胶柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱硅胶，大小为M，10mL/min，梯度为正庚烷中的0％至25％AcOEt)纯化该残余物，以提供呈外消旋非对映异构体的约1:1混合物的标题化合物(1.06g，3.70mmol)。
ESI-MS；m/z:309[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.51-1.90(m,6H),2.35(s,1.5H),2.43(s,1.5H),3.19-3.29(m,1H),3.45-3.64(m,2H),3.98-4.11(m,1H),4.88(t,J＝3.4Hz,0.5H),4.95(d,J＝5.1Hz,0.5H),5.01(dd,J＝11.6,2.8Hz,0.5H),5.16(d,J＝11.7Hz,0.5H),6.74-6.81(m,2H)
(5)2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
向MeOH(10ml)中的在实例12-(4)中获得的产物(1.06g，3.70mmol)的溶液中添加PPTS(46mg，0.185mmol)。并且将该反应混合物在60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，向该反应混合物中添加饱和NaHCO3并且将该混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。将不溶物质过滤掉并且将滤液在真空中蒸发。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为M，10mL/min，梯度为正庚烷中的5％至25％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(692mg，3.42mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.23(dd,J＝5.7,2.5Hz,1H),2.42(s,3H),3.30(td,J＝16.8,5.2Hz,1H),3.50(td,J＝16.8,11.6Hz,1H),5.05(dd,J＝12.1,5.1Hz,1H),6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.82(d,J＝10.2Hz,1H)。
(6)1-叠氮基-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚的合成
在0℃下，向DCM(10ml)中的在实例12-(5)中获得的产物(692mg，3.42mmol)和TEA(1.43ml，10.3mmol)的溶液中添加氯甲烷磺酰氯(765mg，5.13mmol)。并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时。向该反应混合物中添加饱和NaHCO3并且将该混合物用二乙醚萃取。将有机层依次用1N HCl和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空中蒸发。在室温下，向DMF(10ml)中的该残余物的溶液中添加叠氮化钠(442mg，6.80mmol))，并且将该化合物在70℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将该混合物在二乙醚与H2O之间进行分段。将水层用二乙醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。
过滤后，将滤液在真空中蒸发。
通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为M，10mL/min，梯度为正庚烷中的10％至30％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(320mg，1.41mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.41(s,3H),3.30-3.56(m,2H),4.74(d,J＝13.3Hz,1H),6.81(d,J＝7.8Hz,1H),6.86(d,J＝9.4Hz,1H)。
(7)2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
在室温下，向水(1ml)和THF(5ml)中的在实例12-(6)中获得的产物(320mg，1.41mmol)的溶液中添加三苯基膦(554mg，2.11mmol)，并且将该混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将该混合物在AcOEt与1N HCl之间进行分段。将获得的水层用5N NaOH碱化，并用AcOEt萃取3次。将合并的萃取物用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩，以提供标题化合物(180mg，0.895mmol)。
ESI-MS；m/z:202[M+H]+
(8)N-(2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔 丁酯的合成
在室温下，向DCM(10mL)中的在实例12-(7)中的产物(180mg，0.895mmol)的溶液中添加[(叔丁氧基)羰基]{[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}酰胺(297mg，0.984mmol)和TEA(0.374mL，2.68mmol)。将所得混合物在回流下加热65.5小时。冷却至室温后，将该混合物在AcOEt与1N HCl之间进行分段。将有机层用无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以提供标题化合物(257mg，0.676mmol)。
ESI-MS；m/z:403[M+Na]+
(9)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
在室温下，向MeOH(4mL)中的实例12-(8)中的产物(257mg，0.676mmol)的溶液中添加AcOEt(3.38ml，13.5mmol)中的4N HCl并在室温下搅拌14小时。将溶剂在真空中蒸发并且通过硅胶柱层析(AcOEt)纯化该残余物，以提供呈外消旋体的标题化合物(162mg，0.578mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IF，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的10％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(162mg，0.578mmol)的旋光拆分，以提供呈白色固体的标题(S)-异构体(71mg，0.253mmol，98％ee)，该异构体在2种旋光异构体之中以30min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:303[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):2.37(s,3H),3.20-3.31(m,1H),3.38-3.64(m,1H),4.79(dd,J＝14.3,8.8Hz,1H),6.77(s,2H),6.90-7.03(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H)。
实例13
N-[(1S*)-2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(1)
7-溴-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
通过如描述于实例1-(1)和1-(2)中的类似方法从7-溴-4-氟-1-茚酮(CAS号881189-73-7，4.00g，17.5mmol)获得标题化合物(2.94g，11.1mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 3.54(t,J＝12.7Hz,2H),7.30(t,J＝8.6Hz,1H),7.64(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)。
(2)7-溴-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
通过如描述于实例11-(3)中的类似方法从实例13-(1)中获得的产物(1.94g，7.32mmol)获得标题化合物(1.96g，7.32mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 2.51(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),3.43-6.22(m,2H),5.10(dd,J＝12.1,4.5Hz,1H),6.98(t,J＝8.6Hz,1H),7.44(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H)。
(3)2-[(2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]四氢-2H-吡喃的 合成
通过如描述于实例12-(3)和12-(4)中的类似方法从实例13-(2)中获得的产物(1.95g，7.30mmol)获得作为外消旋非对映异构体的约1:1混合物的标题化合物(2.42g，6.92mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.51-1.81(m,6H),3.36-3.65(m,3H),4.06-4.20(m,1H),5.05(d,J＝12.1Hz,0.5H),5.11(brs,0.5H),5.17(d,J＝10.5Hz,0.5H),5.23-5.25(m,0.5H),6.95(td,J＝8.6,6.1Hz,1H),7.43(dt,J＝8.6,4.3Hz,1H)。
(4)2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
通过如描述于实例12-(5)中的类似方法从实例13-(3)中获得的产物(800mg，2.28mmol)获得标题化合物(321mg，1.59mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.55(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),2.39(s,3H),3.33-3.55(m,2H),5.07-5.12(m,1H),6.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(dd,J＝8.0,4.5Hz,1H)。
(5)2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
通过如描述于实例12-(6)和12-(7)中的类似方法从实例13-(4)中获得的产物(321mg，1.59mmol)获得标题化合物(85mg，0.422mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.43(brs,2H),2.40(s,3H),3.31-3.51(m,2H),4.38(d,J＝14.4Hz,1H),6.90(t,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.4,4.9Hz,1H)。
(6)N-[(1S*)-2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
在0℃下，向DCM(4mL)中的在实例13-(5)中获得的产物(85mg，0.422mmol)的溶液中添加TEA(177μL，1.27mmol)和氨磺酰氯(4ml，DCM中的0.159M溶液)，并且将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用2N HCl酸化，并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩。通过快速硅胶柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为M，10mL/min，梯度为正庚烷中的20％至50％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(69mg，0.246mmol)。
ESI-MS；m/z:303[M+Na]+
通过HPLC(CHIRALPAKTM IC，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的10％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(48mg，0.171mmol)的旋光拆分，以提供标题对映异构体(8mg，0.029mmol，>99％ee)，该标题对映异构体在2种旋光异构体之中被第二个洗脱。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):2.37(s,3H),3.20-3.31(m,1H),3.38-3.64(m,1H),4.79(dd,J＝14.3,8.8Hz,1H),6.77(s,2H),6.90-7.03(m,2H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H)。
实例14
N-[(1S*)-7-(二氟甲基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(1)
7-溴-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
通过如描述于实例1-(1)和1-(2)中的类似方法从7-溴-1-茚酮(CAS号125114-77-4，2.00g，9.48mmol)获得标题化合物(1.96g，7.95mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δppm 3.53(t,J＝12.9Hz,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(t,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,J＝7.8Hz,1H)。
(2)7-溴-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
通过如描述于实例11-(3)中的类似方法从实例14-(1)中获得的产物(1.96g，7.95mmol)获得标题化合物(1.98g，7.95mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.46(dd,J＝4.5,1.8Hz,1H),3.39(td,J＝16.9,3.3Hz,1H),3.56-3.66(m,1H),5.11(dd,J＝12.3,4.5Hz,1H),7.20-7.25(m,2H),7.46(dd,J＝6.6,1.6Hz,1H)。
(3)2-[(7-溴-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]四氢-2H-吡喃的合 成
通过如描述于实例12-(3)中的类似方法从实例14-(2)中获得的产物(1.98g，7.95mmol)获得作为外消旋非对映异构体的约1:1混合物的标题化合物(2.53g，7.60mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.50-1.84(m,6H),3.26-3.39(m,1H),3.53-3.68(m,2H),4.07-4.23(m,1H),5.04-5.25(m,2H),7.18-7.23(m,2H),7.45(t,J＝5.7Hz,1H)。
(4)2,2-二氟-3-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2,3-二氢-1H-茚-4-甲醛的 合成
将在实例14-(3)中获得的产物(2.00g，6.00mmol)溶解于THF(30ml)中并且将该溶液在干冰-EtOH浴中冷却。
滴加正丁基锂(2.68ml，2.69M，在己烷中)并且将该混合物在冷却下搅拌20分钟。然后，将DMF(0.70ml，9.00mmol)添加至该反应混合物中并且将该混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中添加水，并且将该混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩。通过硅胶快速柱层析(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，20mL/min，梯度为正庚烷中的5％至33％AcOEt)纯化该残余物，以提供作为外消旋非对映异构体的约1:1混合物的标题化合物(1.09g，3.86mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.49-1.85(m,6H),3.28-3.41(m,1H),3.51-3.65(m,2H),3.87-4.10(m,1H),5.02-5.04(m,1H),5.51(dd,J＝11.7,2.0Hz,0.5H),5.71(dd,J＝11.1,1.8Hz,0.5H),7.47-7.56(m,2H),7.80-7.88(m,1H),10.19(s,0.5H),10.48(s,0.5H)。
(5)2-[(7-二氟甲基-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氧基]四氢-2H-吡 喃的合成
在室温下，向DCM(19ml)中的在实例14-(4)中获得的产物(1.09g，3.87mmol)的溶液中添加BAST(2.14ml，11.6mmol)和水(6.96μl，0.386mmol)。将该混合物在室温下搅拌15小时。
向该反应混合物中添加饱和水性NaHCO3，并且将该混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空中浓缩。通过硅胶快速柱层析(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，20mL/min，梯度为正庚烷中的5％至25％AcOEt)纯化该残余物，以提供作为外消旋非对映异构体的约1:1混合物的标题化合物(747mg，2.46mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.48-1.97(m,6H),3.17-3.75(m,3H),3.95-4.18(m,1H),4.95(brs,1H),5.23-5.28(m,0.5H),5.42(d,J＝10.9Hz,0.5H),6.79-7.28(m,1H),7.34-7.61(m,3H)。
(6)7-(二氟甲基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
在室温下，向MeOH(12ml)中的在实例14-(5)中获得的产物(747mg，2.46mmol)的溶液中添加PPTS(61.7mg，0.245mmol)。将该反应混合物在60℃下搅拌1小时，并且然后冷却至室温。向该反应混合物中添加饱和水性NaHCO3，并且将该混合物用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空中蒸发。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为M，10mL/min，梯度为正庚烷中的5％至67％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(459mg，2.09mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.47(dd,J＝6.0,2.9Hz,1H),3.33-3.59(m,2H),5.34(dt,J＝11.5,6.0Hz,1H),7.04(t,J＝55.6Hz,1H),7.37(dd,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.45(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H)。
(7)7-(二氟甲基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的合成
通过如描述于实例12-(6)和12-(7)中的类似方法从实例14-(6)中获得的产物(160mg，0.727mmol)获得标题化合物(185mg，0.388mmol)。
ESI-MS；m/z:200[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.56(brs,2H),3.29-3.54(m,2H),4.62(dd,J＝12.7,6.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝56.0Hz,1H),7.39(t,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H)。
(8)N-[(1S*)-7-(二氟甲基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合 成
通过如描述于实例1-(4)和1-(5)中的类似方法从实例14-(7)中获得的产物(85mg，0.388mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(30mg，0.176mmol)。
ESI-MS；m/z:321[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):3.37-3.62(m,2H),5.01-5.07(m,1H),6.91(s,2H),7.29(t,J＝55.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝9.4Hz,1H)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IA，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的15％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(30mg，0.176mmol)的旋光拆分，以提供标题对映异构体(8mg，0.101mmol，>99％ee)，该标题对映异构体在2种旋光异构体之中被第二个洗脱。
作为通过DAICEL CHIRALPAKTM IA(4.6mm I.D.x 150mm，正己烷中的15％EtOH，1mL/min)分析的结果，旋光异构体示出12min的保留时间。
实例15
N-[(1R*,2R*)-2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(1)2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
在室温下，将SelectfluorTM(11.7g，33.0mmol)添加至MeOH(100mL)中的4,7-二氟-1-茚酮(CAS号130408-16-1，5.04g，30.0mmol)溶液中。将该混合物回流4小时。冷却至室温后,将5N HCl(5mL)添加至该混合物中，并且然后将该混合物在室温下搅拌1小时。在将该反应混合物在真空中浓缩后，将残余物在AcOEt与饱和水性NaHCO3之间进行分段。
将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并且将溶剂在真空中蒸发，以提供标题化合物(5.56g，29.9mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm)3.11-3.26(m,1H)3.62-3.73(m,1H)5.23(ddd,J＝50.4,7.8,4.1Hz,1H),7.03-7.09(m,1H)7.32-7.37(m,1H)。
(2)N-[(1R*,2R*)-2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
在室温下，将乙酸铵(7.71g，100mmol)和MgSO4(12.0g，100mmol)添加至异丙醇(30mL)中的在实例15-(1)中获得的化合物(931mg，5.00mmol)的溶液中。将该混合物在回流下加热2小时。将氰基硼氢化钠(943mg，15.0mmol)添加至该反应混合物中并回流5小时。在冷却至室温后，将该反应混合物在真空中浓缩。
将二乙醚和2N HCl添加至该残余物中，并且将该混合物进行分配。将水层用2N NaOH中和并用AcOEt萃取。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。将溶剂在真空中蒸发并且将残余物干燥，以提供作为非对映异构体混合物(170mg，0.91mmol)的(1RS,2RS)-2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺和(1RS,2SR)-2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺。
在室温下，向DCM(10mL)中的非对映异构体混合物(168mg，0.90mmol)的溶液中添加[(叔丁氧基)羰基]{[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}酰胺(353mg，1.17mmol)和TEA(0.13mL，0.90mmol)。将该溶液在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用AcOEt和1N HCl稀释。然后，将层分离，并且将有机层用无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发。通过硅胶柱层析(20％-30％，正庚烷中的AcOEt)纯化该残余物，以提供作为非对映异构体混合物(190mg，0.52mmol)的(1RS,2RS)-[N-(2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯]和(1RS,2SR)-[N-(2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯]。
在室温下，向MeOH(2mL)中的非对映异构体混合物(183mg，0.50mmol)的溶液中添加AcOEt(2ml)中的4N HCl并在室温下搅拌16小时。将溶剂在真空中蒸发并且将残余物干燥，以提供作为混合物的标题化合物。通过HPLC(CHIRALPAKTM IA，20mmI.D.x250mm，10mL/min，正己烷中的20％EtOH)分离获得的混合物，以提供标题化合物，该标题化合物在4种旋光化合物之中以14分钟的保留时间被第二个洗脱(76mg，0.267mmol；>99％ee)。
ESI-MS m/z:289[M+Na]+
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.22(dd,J＝24.8,18.0Hz,1H),3.39-3.52(m,1H),4.58(brs,1H),4.73(brs,2H),5.15(d,J＝16.6Hz,1H),5.58-5.61(m,1H),6.93-7.01(m,1H),7.02-7.09(m,1H)。
实例16
(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺(16a)和 (+)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺(16b)的合成
(1)7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
通过如描述于实例15-(1)中的类似方法从7-氯-4-氟-1-茚酮(CAS号881190-28-9，1.85g，10.0mmol)获得标题化合物(181mg，0.637mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):3.09-3.22(m,1H),3.60-3.70(m,1H),5.25(ddd,J＝50.8,8.0,4.5Hz,1H),7.27-7.31(m,1H),7.36-7.39(m,1H)。
(2)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺(16a) 和(+)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺(16b)的合成
通过如描述于实例15-(2)中的类似方法从实例16-(1)中获得的产物(405mg，2.00mmol)获得4种异构体的混合物。通过HPLC(CHIRALPAKTM IF，20mmI.D.x250mm，10mL/min，己烷中的20％EtOH)分离该混合物，以分别提供标题化合物的(-)-形式(8.2mg，0.029mmol；>99％ee)，该形式以9min的保留时间被首先洗脱；以及标题化合物的(+)-形式(8.3mg，0.029mmol；>99％ee)，该形式在4种旋光化合物之中以12min的保留时间被第二个洗脱。
标题化合物的(-)-形式的特性值如下。
ESI-MS；m/z 305,307[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.21(dd,J＝25.4,18.4Hz,1H),3.40-3.56(m,1H),4.73(brs,3H),5.03(d,J＝16.2Hz,1H),5.56(dd,J＝49.2,4.7Hz,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H)。
标题化合物的(+)-形式的特性值与(-)-形式的特性值相同。
ESI-MS；m/z305,307[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.21(dd,J＝25.4,18.4Hz,1H),3.40-3.56(m,1H),4.73(brs,3H),5.03(d,J＝16.2Hz,1H),5.56(dd,J＝49.2,4.7Hz,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H)。
实例17
(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,5-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,5-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
通过如描述于实例15-(2)中的类似方法从实例6-(1)中获得的产物(1.06g，5.23mmol)获得4种异构体的混合物(2种外消旋非对映异构体)。通过硅胶柱层析(WAKO，PresepTM硅胶(HC-N)，大小：3L，60mL/min，30％-60％，正庚烷中的AcOEt)纯化该混合物，以提供呈外消旋体的标题化合物(177mg，0.626mmol)。通过HPLC(CHIRALPAKTM IB，20mmI.D.x250mm，10mL/min，正己烷中的10％EtOH)分离获得的外消旋体(175mg，0.619mmol)，以提供标题化合物的(-)-形式(67mg，0.237mmol；99％ee)，该形式在2种异构体之中以40min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z305[M+Na]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.21(dd,J＝25.4,18.4Hz,1H),3.40-3.56(m,1H),4.73(brs,3H),5.03(d,J＝16.2Hz,1H),5.56(dd,J＝49.2,4.7Hz,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.29(m,1H)。
实例18
(+)-N-[(1R*,2R*)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(1)(1RS,2RS)-2-溴-4-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
在室温下，向MeOH(30mL)中的4-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(CAS号1260018-63-0，900mg，4.88mmol)溶液中添加硼氢化钠(221mg，5.85mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。在0℃下，向该反应中添加2N HCl、AcOEt和水。将层分离。将有机层用盐水洗涤并用MgSO4干燥，然后将溶剂在真空中蒸发。向甲苯(50ml)中的该残余物的溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(100mg，0.53mmol)并且将该反应混合物回流20分钟。冷却至室温后，使该反应混合物通过NH硅胶并在真空中蒸发。向THF(30ml)和水(10ml)中的该残余物的溶液中添加NBS(842mg，4.73mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌20小时。将AcOEt和盐水添加至该混合物中，并且将层分离。将有机层依次用饱和水性Na2S2O3和盐水洗涤并且然后用MgSO4干燥。将溶剂在真空中蒸发。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，40mL/min，梯度为正庚烷中的0％至40％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(675mg，2.54mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.43(d,J＝4.5Hz,1H),3.28(dd,J＝17.8,4.5Hz,1H),3.78(dd,J＝17.8,6.5Hz,1H),4.41-4.45(m,1H),5.60-5.62(m,1H),6.92-6.97(m,1H),7.29(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H)。
(2)(1RS,2RS)-1-叠氮基-4-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-2-醇的合成
在室温下，向THF(10ml)中的在实例18-(1)中获得的产物(675mg，2.54mmol)的溶液中添加氢氧化钾(357mg，6.36mmol)。并且将该反应混合物在室温下搅拌2小时。将AcOEt和盐水添加至该混合物中，并且将层分离。将有机层用MgSO4干燥并在真空中蒸发。在室温下，向EtOH(12ml)和水(4ml)中的该残余物的溶液中添加氯化铵(204mg，3.81mmol)和叠氮化钠(248mg，3.81mmol)。将该混合物回流2小时。冷却至室温后，将该混合物在AcOEt与盐水之间进行分段。将有机层用MgSO4干燥并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，40mL/min，梯度为正庚烷中的0％至40％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(452mg，1.99mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.91(d,J＝17.2,3.7Hz,1H),3.36-3.42(m,1H),4.50-4.53(m,1H),4.98(d,J＝2.9Hz,1H),6.95-6.99(m,1H),7.30(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H)。
(3)[(1RS,2RS)-4-氯-7-氟-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁 酯的合成
在室温下，向THF(6ml)和水(2ml)中的在实例18-(2)中获得的产物(452mg，1.99mmol)的溶液中添加三苯基膦(781mg，2.99mmol)。并且将该反应混合物回流2小时。将AcOEt和2N HCl添加至该混合物中，并且将层分离。将水层5N氢氧化钠碱化并用DCM萃取。将萃取物用MgSO4干燥并在真空中蒸发。
将该残余物溶解于MeOH(5ml)中并且向该溶液中添加Boc2O(650mg，2.99mmol)。然后，将溶剂在真空中蒸发。
通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，40mL/min，梯度为正庚烷中的0％至60％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(313mg，1.04mmol)。
ESI-MS；m/z:324[M+Na]+
(4)[(1RS,2RS)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔 丁酯的合成
在室温下，向THF(5ml)和50％氢氧化钠水溶液(5ml)中的在实例18-(3)中获得的产物(313mg，1.04mmol)的溶液中添加苄基三乙基氯化铵(23mg，0.10mmol)和碘甲烷(294mg，2.08mmol)。并且将该反应混合物在室温下搅拌14小时。将AcOEt和盐水添加至该混合物中，并且将层分离。将有机层用MgSO4干燥并在真空中蒸发。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱，大小为L，40mL/min，梯度为正庚烷中的0％至40％AcOEt)纯化该残余物，以提供标题化合物(321mg，1.02mmol)。
ESI-MS；m/z:338[M+Na]+
(5)(+)-N-[(1R*,2R*)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰 胺的合成
向在实例18-(4)中的产物(321mg，1.02mmol)中添加AcOEt(2ml)中的4N HCl并且将该混合物在室温下搅拌10分钟。将溶剂在真空中蒸发并且将该残余物溶解于DCM(5ml)中。在0℃下，向该溶液中添加氨磺酰氯(235mg，2.03mmol)和TEA(0.425mL，3.05mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌20分钟。向该反应混合物中添加AcOEt和2N HCl，并且将层分离。将有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，并且将溶剂在真空中浓缩。通过硅胶快速柱层析法(山善株式会社HI-FLASHTM柱氨基，L大小，40mL/min，梯度为正庚烷中的30％至90％AcOEt)纯化该残余物，以提供呈外消旋体的标题化合物(187mg，0.634mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM ID，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的10％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(187mg，0.634mmol)的旋光拆分，以提供标题(+)-异构体(50.2mg，0.170mmol，>99％ee)，该异构体在2种旋光异构体之中以31min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:317[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):3.06-3.15(m,1H),3.32(s,3H),3.89-3.92(m,1H),4.78(dd,J＝15.8,8.2Hz,1H),5.25(dd,J＝15.8,6.0Hz,1H),5.87-5.93(m,1H),6.10-6.14(m,1H),7.37-7.45(m,1H),7.91(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H)。
实例19
N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(1)N-(4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下，向DCM(50mL)中的4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号625471-13-8，1.19g，11.2mmol)的溶液中添加[(叔丁氧基)羰基]{[4-(二甲基亚氨基)吡啶-1(4H)-基]磺酰基}酰胺(3.70g，12.3mmol)和TEA(4.66mL，33.5mmol)。将所得溶液在室温下搅拌75小时。将该反应混合物用AcOEt和1N HCl稀释并且将层分离。将有机层用无水Na2SO4干燥并在真空中蒸发，以提供标题化合物(3.82g，11.0mmol)。
ESI-MS；m/z:371[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):1.44(s,9H),2.02(ddt,J＝13.3,8.8,4.6,1H),2.36-2.45(m,1H),2.81(ddd,J＝15.4,8.0,4.0Hz,1H),3.03(dt,J＝15.4,7.5Hz,1H),5.00(td,J＝8.0,4.1Hz,1H),7.00-7.06(m,1H),7.13(td,J＝8.5,3.7Hz,1H),8.20(d,J＝9.4Hz,1H),10.91(brs,1H)。
(2)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
向MeOH(10mL)中的实例19-(1)中获得的产物(3.81g，11.0mmol)的溶液中添加AcOEt(41.1ml，165mmol)中的4N HCl并且将该混合物在室温下搅拌14小时。将溶剂在真空中蒸发并且将残余物干燥，以提供作为混合物的标题化合物。通过硅胶柱层析(AcOEt)纯化该残余物，以提供呈外消旋体的标题化合物(2.24g，9.02mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IA，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的30％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(900mg，3.63mmol)的旋光拆分，以提供呈白色固体的标题(S)-形式(380mg，1.53mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以19min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:271[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):2.17-2.24(m,1H),2.35-2.44(m,1H),2.80(ddd,J＝16.2,8.7,4.2Hz,1H),3.05(dt,J＝16.2,7.8Hz,1H),4.95(td,J＝8.2,3.5Hz,1H),6.64(brs,2H),7.00-7.14(m,3H)。
实例20
(+)-N-(7-氯-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
通过如描述于实例19中的类似方法从7-氯-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337367-67-5，198mg，1.07mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(229mg，0.87mmol)。
ESI-MS；m/z:287[M+Na]+
通过HPLC(CHIRALPAKTM AD-H，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的30％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(190mg，0.72mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(+)-形式(73mg，0.28mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中具有30min的保留时间。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.39-2.55(m,2H),2.96-3.03(m,1H),3.10-3.19(m,1H),4.53(d,J＝6.6Hz,1H),4.64(brs,2H),5.06(td,J＝6.6,2.5Hz,1H),6.97(t,J＝8.8Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,4.1Hz,1H)。
实例21
N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
(1)N-(7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成
通过如描述于实例19-(1)中的类似方法从7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337210-62-4，110mg，0.593mmol)获得标题化合物(200mg，0.548mmol)。
ESI-MS；m/z:387[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.50(s,9H),2.26-2.52(m,2H),2.88(ddd,J＝16.5,8.5,2.1Hz,1H),3.18(dt,J＝16.5,8.5Hz,1H),5.00(d,J＝6.3Hz,1H),5.17(brs,1H),6.84-6.93(m,1H),6.93-7.05(m,1H)。
(2)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的合成
通过如描述于实例19-(2)中的类似方法从实例21-(1)中获得的产物获得呈外消旋体的标题化合物(118mg，0.446mmol)。通过HPLC(CHIRALCELTMOJ-H，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的20％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(60mg，0.227mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(26.4mg，0.10mmol，>99％ee)，该标题化合物在2种旋光异构体之中以67min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:287[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.29-2.60(m,2H),2.91(ddd,J＝16.6,8.5,2.1Hz,1H),3.18(dt,J＝16.6,8.5Hz,1H),4.47(d,J＝5.7Hz,1H),4.63(brs,2H),4.91-5.12(m,1H),6.86-6.93(m,1H),6.94-7.02(m,1H)。
实例22
(+)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(22a)和(-)-N-(7-氯-5-氰基-2,3- 二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(22b)的合成
(1)N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成
通过如描述于实例19-(1)中的类似方法从7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337127-29-3，3.1g，16.1mmol)获得标题化合物(5.45g，14.7mmol)。
ESI-MS；m/z:394[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):1.42(s,9H),2.03(ddt,J＝13.6,7.9,3.0Hz,1H),2.23-2.38(m,1H),2.78-2.90(m,1H),3.12(dt,J＝16.5,8.4Hz,1H),4.91(td,J＝8.2,2.6Hz,1H),7.72(d,J＝1.2Hz,1H),7.82(d,J＝1.2Hz,1H),8.13(d,J＝8.2Hz,1H),10.96(s,1H)。
(2)(+)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(22a)和(-)-N-(7- 氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(22b)的合成
通过如描述于实例19-(2)中的类似方法从实例22-(1)中获得的产物(5.40g，14.5mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(3.50g，12.9mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IC，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的30％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(570mg，2.01mmol)的旋光拆分，以提供具有26min的保留时间的标题化合物的(+)-形式(252mg，0.927mmol，>99％ee)以及具有34min的保留时间的标题化合物的(-)-形式(251mg，0.924mmol，>99％ee)。
(+)-形式的特性值如下。
ESI-MS；m/z:294[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.19-2.34(m,2H),2.77-2.91(m,1H),3.15(dt,J＝16.5,8.5Hz,1H),4.86(ddd,J＝9.1,6.0,3.6Hz,1H),6.66(s,2H),7.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H)。
(-)-形式的特性值如下。
ESI-MS；m/z:294[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.19-2.34(m,2H),2.77-2.91(m,1H),3.15(dt,J＝16.5,8.5Hz,1H),4.86(ddd,J＝9.1,6.0,3.6Hz,1H),6.66(s,2H),7.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.71(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H)。
实例23
(-)-N-(5-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
(1)N-(5-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成
通过如描述于实例19-(1)中的类似方法从5-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337693-39-6，96mg，0.517mmol)获得标题化合物(176mg，0.482mmol)。
ESI-MS；m/z:387[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.49(s,9H),2.26-2.37(m,1H),2.40-2.53(m,1H),2.86(ddd,J＝16.5,8.6,3.9Hz,1H),3.12(dt,J＝16.5,8.6Hz,1H),5.05(td,J＝6.8,3.2Hz,1H),5.31(d,J＝6.8Hz,1H),6.88-6.97(m,1H),7.07(s,1H),7.15(brs,1H)。
(2)(-)-N-(5-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
通过如描述于实例19-(2)中的类似方法从实例23-(1)中获得的产物(176mg，0.482mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(114mg，0.431mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IE，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的20％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(110mg，0.416mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物的(-)-形式(46mg，0.174mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以28min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:287[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.18-2.39(m,1H),2.46-2.65(m,1H),2.87(ddd,J＝16.6,8.6,5.3Hz,1H),3.00-3.18(m,1H),4.64(brs,3H),5.12(td,J＝7.5,4.3Hz,1H),6.90-6.99(m,1H),7.07(d,J＝1.0Hz,1H)。
实例24
(+)-N-(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
(1)N-(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成
通过如描述于实例19-(1)中的类似方法从7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号67120-37-0，203mg，1.21mmol)获得标题化合物(213mg，0.614mmol)。
ESI-MS；m/z:369[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.50(s,9H),2.26-2.38(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.89(ddd,J＝16.4,8.5,2.4Hz,1H),3.13-3.25(m,1H),5.01-5.07(m,1H),5.16(d,J＝5.5Hz,1H),7.15-7.25(m,4H).
(2)(+)-N-(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
通过如描述于实例19-(2)中的类似方法从实例24-(1)中获得的产物(213mg，0.614mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(108mg，0.438mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IC，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的20％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(30mg，0.122mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物的(+)-形式(12.1mg，0.049mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以34min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:269[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.31-2.55(m,2H),2.86-2.98(m,1H),3.19(dt,J＝16.6,8.5Hz,1H),4.50(d,J＝5.5Hz,1H),4.63(brs,2H),5.06(td,J＝6.6,2.2Hz,1H),7.16-7.26(m,3H)。
实例25
(+)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(25a)和(-)-N-(5-氰基-7-甲 基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(25b)的合成
通过如描述于实例19中的类似方法从5-氰基-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337245-99-4，0.50g，2.90mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(220mg，0.875mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IF，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的20％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(109mg，0.432mmol)的旋光拆分。通过CHIRALPAKTM IF(4.6mm I.D.x 150mm，正己烷中的20％EtOH，1mL/min)分析获得的异构体。观察到具有8min的保留时间的(+)-形式(46mg，0.182mmol，>99％ee)以及具有9min的保留时间的(-)-形式(44mg，0.177mmol，>99％ee)。
(+)-形式的特性值如下。
ESI-MS；m/z:274[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):2.14-2.35(m,2H),2.37(s,3H),2.76(ddd,J＝16.1,8.3,3.3Hz,1H),3.09(ddd,J＝16.1,8.3,8.3Hz,1H),4.77-4.85(m,1H),6.71(brs,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.53(s,1H)。
(-)-形式的特性值如下。
ESI-MS；m/z:274[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)
δ(ppm):2.14-2.35(m,2H),2.37(s,3H),2.76(ddd,J＝16.1,8.3,3.3Hz,1H),3.09(ddd,J＝16.1,8.3,8.3Hz,1H),4.77-4.85(m,1H),6.71(brs,2H),6.94(d,J＝9.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.53(s,1H)。
实例26
(±)-N-(5-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
(1)N-(5-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯的合成
通过如描述于实例19-(1)中的类似方法从5-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337122-58-3，95mg，0.575mmol)获得标题化合物(187mg，0.543mmol)。
ESI-MS；m/z:367[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):1.51(s,9H),2.19-2.47(m,5H),2.82(ddd,J＝16.6,8.3,3.2Hz,1H),3.07(dt,J＝16.6,8.3Hz,1H),4.87-5.10(m,2H),6.67-6.85(m,2H),7.19(brs,1H)。
(2)(±)-N-(5-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
通过如描述于实例19-(2)中的类似方法从实例26-(1)中获得的产物(185mg，0.537mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(9mg，0.037mmol)。
ESI-MS；m/z:267[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.32-2.47(m,5H),2.75-2.90(m,1H),3.08(dt,J＝16.7,8.4Hz,1H),4.30(d,J＝8.2Hz,1H)4.61(brs,2H),4.89-5.04(m,1H),6.68-6.82(m,2H)。
实例27
(+)-N-(7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
通过如描述于实例19中的类似方法从7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号168902-78-1，437mg，2.97mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(224mg，1.91mmol)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.33-2.45(m,5H),2.81-2.91(m,1H),3.04-3.16(m,1H),4.29(d,J＝7.4Hz,1H),4.56(brs,2H),4.99-5.08(m,1H),7.03(d,J＝7.4Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),7.20(t,J＝7.4,1H)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IE，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的15％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(174mg，0.769mmol)的旋光拆分，以提供(+)-形式(67mg，0.295mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中被首先洗脱。
作为通过CHIRALPAKTM IE(4.6mm I.D.x 150mm，正己烷中的15％EtOH，1mL/min))分析异构体的结果，(+)-形式具有6min的保留时间并且(+)-形式的特性值如下。
ESI-MS；m/z:249[M+Na]+
实例28
(+)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(28a)和(-)-N-(4-氟-7-甲基-2,3- 二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(28b)的合成
(1)N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸苄酯的合成
通过如描述于实例1-(4)中的类似方法从4-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337048-34-6，117mg，0.708mmol)获得标题化合物(248mg，0.655mmol)。
ESI-MS；m/z:401[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.05-2.16(m,1H),2.19-2.32(m,4H),2.83(ddd,J＝16.7,8.7,3.3Hz,1H),2.87-2.98(m,1H),4.94-5.03(m,1H),5.09-5.15(m,1H),5.17-5.25(m,2H),6.87(t,J＝8.4Hz,1H),6.93-7.00(m,1H),7.35-7.40(m,5H)。
(2)(+)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(28a)和(-)-N-(4- 氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺(28b)的合成
通过如描述于实例1-(5)中的类似方法从实例28-(1)中获得的产物(245mg，0.647mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(144mg，0.589mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IA，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的15％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(130mg，0.532mmol)的旋光拆分，以提供具有21min的保留时间的(-)-形式(28b)(57mg，0.233mmol，>99％ee)以及具有25min的保留时间的(+)-形式(28a)(53mg，0.217mmol，>99％ee)。
(-)-形式的特性值如下。
ESI-MS；m/z:267[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.32-2.48(m,5H),2.94(dt,J＝16.7,5.9Hz,1H),3.06(dt,J＝16.7,8.3Hz,1H),4.34(d,J＝7.4Hz,1H),4.62(brs,2H),4.95-5.08(m,1H),6.89(t,J＝8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H)。
(+)-形式的特性值如下。
ESI-MS；m/z:267[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.32-2.48(m,5H),2.94(dt,J＝16.7,5.9Hz,1H),3.06(dt,J＝16.7,8.3Hz,1H),4.34(d,J＝7.4Hz,1H),4.62(brs,2H),4.95-5.08(m,1H),6.89(t,J＝8.5Hz,1H),6.99(dd,J＝8.5,4.9Hz,1H)。
实例29
(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
通过如描述于实例1-(4)和1-(5)中的类似方法从4,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337125-68-4，1.10g，5.90mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(370mg，1.39mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IC，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的20％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(340mg，1.28mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(-)-形式(157mg，0.590mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以18min的保留时间被首先洗脱。
ESI-MS；m/z:289[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.20-2.39(m,1H),2.53-2.76(m,1H),2.80-2.97(m,1H),2.98-3.16(m,1H),4.54-4.83(m,3H),5.13-5.29(m,1H),6.87(ddd,J＝10.0,7.8,5.9Hz,1H)。
实例30
(±)-N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
通过如描述于实例1-(4)中的类似方法从5-氯-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337697-66-1，121mg，0.666mmol)获得N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸苄酯(196mg，0.497mmol)。
通过如描述于实例1-(5)中的类似方法从N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)氨磺酰基氨基甲酸苄酯(168mg，0.425mmol)获得呈外消旋体的标题化合物(71mg，0.272mmol)。
ESI-MS；m/z:283[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.34-2.46(m,5H),2.84(ddd,J＝16.5,7.3,4.3Hz,1H),3.08(ddd,J＝16.5,8.4,8.4,1H),4.25(d,J＝7.8Hz,1H),4.56(brs,2H),4.94-5.04(m,1H),7.03(s,1H),7.08(s,1H)。
实例31
(-)-N-(4-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺的合成
在0℃下，向DCM(10mL)中的4-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-胺(CAS号1337690-24-0，371mg，2.00mmol)和TEA(0.697mL，5.00mmol)的溶液中添加氨磺酰氯(462mg，4.00mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌3小时。向该反应混合物中添加AcOEt和水，并且将层分离。将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥。将溶剂在真空中浓缩并且通过硅胶柱层析(梯度为正庚烷中的20％至33％AcOEt)纯化该残余物，以提供呈外消旋体的标题化合物(165mg，0.623mmol)。
通过HPLC(CHIRALPAKTM IA，20mm I.D.x 250mm，正己烷中的25％EtOH，10mL/min)进行所得外消旋体(139mg，0.525mmol)的旋光拆分，以提供标题化合物(-)-形式(52mg，0.196mmol，>99％ee)，该形式在2种旋光异构体之中以22min的保留时间被第二个洗脱。
ESI-MS；m/z:287,289[M+Na]+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)
δ(ppm):2.26-2.34(m,1H),2.57-2.66(m,1H),2.88-2.96(m,1H),3.08-3.16(m,1H),4.63(brs,2H),4.66(brs,1H),5.19-5.24(m,1H),6.90(t,J＝8.8Hz,1H),7.24-7.27(m,1H)。
(参考实例1)
N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的X射线晶体学分析
将在实例1-(5)中获得的白色固体溶解于MeOH和甲苯中并且通过溶剂蒸发方法重结晶。
使用获得的单晶进行X射线衍射分析。
数据收集和晶体学分析的结果总结于表1中，并且原子坐标示于表2中。由这些结果指定标题化合物的绝对构型。
[表1]
[表2]
原子 x y z B(eq)
S1 0.66860(5) 1.1453(2) 0.04848(2) 0.523(13)
S2 0.33982(5) -0.3815(2) 0.08182(2) 0.534(13)
F1 0.9462(2) 1.1782(6) 0.03401(6) 2.55(5)
F2 0.8837(2) 0.7746(5) 0.02197(5) 1.94(4)
F3 1.0477(2) 0.1913(5) 0.18786(5) 1.72(4)
F4 0.76903(13) 0.7856(5) 0.15680(5) 1.45(4)
F5 0.2629(2) -0.4533(5) 0.18975(6) 1.63(4)
F6 0.22095(13) -0.0561(5) 0.16562(6) 1.79(4)
F7 0.6409(2) 0.5667(5) 0.24296(7) 3.28(6)
F8 0.5767(2) 0.0236(5) 0.12874(6) 1.73(4)
O1 0.6856(2) 1.3908(5) 0.07134(6) 0.87(4)
O2 0.5685(2) 1.0201(5) 0.04407(6) 0.83(4)
O3 0.2877(2) -0.6171(5) 0.09423(6) 1.04(4)
O4 0.2906(2) -0.2444(5) 0.04672(6) 1.01(4)
N1 0.7474(2) 0.9234(6) 0.06963(7) 0.63(4)
N2 0.6931(3) 1.2225(7) 0.00419(8) 1.42(6)
N3 0.3529(2) -0.1541(6) 0.11579(7) 0.89(5)
N4 0.4581(2) -0.4747(7) 0.08027(8) 1.04(5)
C1 0.8556(2) 0.9751(7) 0.08358(8) 0.71(5)
C2 0.9295(3) 0.9382(8) 0.05181(9) 1.30(6)
C3 1.0297(3) 0.8054(8) 0.07165(9) 1.22(6)
C4 0.9960(2) 0.6698(7) 0.10748(8) 0.79(5)
C5 1.0477(2) 0.4717(7) 0.13193(9) 0.93(6)
C6 1.0004(3) 0.3878(7) 0.16354(9) 1.02(6)
C7 0.9074(3) 0.4818(8) 0.17276(9) 1.16(6)
C8 0.8589(2) 0.6795(8) 0.14792(9) 1.09(6)
C9 0.9001(2) 0.7762(7) 0.11510(9) 0.71(5)
C10 0.3896(2) -0.2109(7) 0.15757(8) 0.59(5)
C11 0.3017(3) -0.2051(7) 0.18443(9) 0.95(5)
C12 0.3446(3) -0.0697(8) 0.22358(10) 1.41(6)
C13 0.4388(3) 0.0810(6) 0.21379(9) 0.82(5)
C14 0.4979(3) 0.2722(8) 0.23671(9) 1.49(6)
C15 0.5824(3) 0.3787(8) 0.22139(11) 1.97(7)
C16 0.6111(3) 0.3013(8) 0.18533(11) 1.76(7)
C17 0.5503(3) 0.1041(7) 0.16364(9) 1.03(6)
C18 0.4642(2) -0.0010(7) 0.17711(8) 0.82(5)
H1 0.8635 1.1616 0.0948 0.85
H2A 1.0846 0.9410 0.0798 1.47
H3B 1.0558 0.6726 0.0536 1.47
H4 1.1123 0.3988 0.1269 1.11
H5 0.8778 0.4147 0.1950 1.39
H6 0.7232 0.7605 0.0729 0.75
H7 0.7480 1.3235 0.0061 1.17
H8 0.6988 1.0969 -0.0114 1.91
H9 0.4243 -0.3912 0.1598 0.71
H10A 0.3645 -0.2047 0.2449 1.69
H11B 0.2929 0.0555 0.2324 1.69
H12 0.4811 0.3279 0.2620 1.78
H13 0.6696 0.3786 0.1756 2.11
H14 0.3371 0.0132 0.1088 1.07
H15 0.4673 -0.6088 0.0648 2.80
H16 0.4954 -0.3328 0.0723 2.37
(参考实例2)
N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的X射线晶体学分析
将在实例11-(6)中获得的白色固体溶解于EtOH和正己烷中并且通过温度梯度重结晶，以提供微晶体。将微晶体溶解于Et2O中并且进一步通过溶剂蒸发方法重结晶。
使用获得的单晶进行X射线衍射分析。
数据收集和晶体学分析的结果总结于表3中，并且原子坐标示于表4中。由这些结果指定标题化合物的绝对构型。
[表3]
[表4]
原子 x y z B(eq)
S1 0.1572(1) 0.4621(1) 0.5199(1) 1.79(3)
F2 0.0744(3) 0.5656(4) 0.8851(3) 2.63(6)
F3 0.0241(3) 0.2859(4) 0.8642(3) 2.62(6)
O5 0.1999(4) 0.2897(4) 0.4775(4) 2.20(6)
O18 0.1789(4) 0.6092(4) 0.4240(4) 2.46(6)
N6 0.2664(4) 0.5054(4) 0.6876(4) 1.61(6)
N7 -0.0242(5) 0.4536(7) 0.5286(4) 2.14(7)
C8 0.1416(6) 0.4043(6) 0.9110(5) 1.97(8)
C9 0.2761(5) 0.3829(5) 0.8175(5) 1.47(7)
C10 0.4217(5) 0.4048(6) 0.9402(5) 1.66(7)
C11 0.5787(5) 0.4130(6) 0.9159(5) 2.10(8)
C12 0.6927(6) 0.4239(6) 1.0487(6) 2.58(9)
C13 0.6581(6) 0.4274(6) 1.1999(6) 2.64(9)
C14 0.5028(6) 0.4174(6) 1.2212(5) 2.44(9)
C15 0.3858(6) 0.4041(6) 1.0885(5) 1.98(8)
C16 0.2115(5) 0.3830(7) 1.0839(5) 2.29(9)
C17 0.6204(6) 0.4078(8) 0.7548(6) 3.0(1)
H4 -0.067(5) 0.377(7) 0.559(5) 0.0(8)
H6 0.3203 0.6041 0.7001 1.93
H9 0.2736 0.2601 0.7759 1.76
H12 0.7997 0.4293 1.0370 3.10
H13 0.7406 0.4365 1.2877 3.16
H14 0.4771 0.4196 1.3228 2.93
H16A 0.1713 0.4745 1.1475 2.75
H16B 0.1871 0.2656 1.1225 2.75
H17A 0.7336 0.3880 0.7636 3.64
H17B 0.5920 0.5200 0.7018 3.64
H17C 0.5626 0.3122 0.6945 3.64
H19 -0.070(8) 0.55(1) 0.551(9) 4(2)
(参考实例3)
N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的X射线晶体学分析
将在实例12-(9)中获得的白色固体溶解于EtOH中并且将甲苯用作储蓄溶液(reservoir solution)通过蒸汽扩散法重结晶。
使用如上获得的单晶进行X射线衍射分析。
数据收集和晶体学分析的结果总结于表5中，并且原子坐标示于表6中。由这些结果指定标题化合物的绝对构型。
[表5]
[表6]
原子 x y z B(eq)
S1 1.2336(3) 0.2417(3) 0.09702(9) 1.89(3)
F1 1.0091(8) 0.0964(5) 0.2896(3) 2.14(7)
F2 1.4190(8) 0.1968(6) 0.3304(3) 2.33(8)
F3 0.3417(8) 0.8204(6) 0.4194(3) 2.60(8)
O1 1.0577(10) 0.1451(7) 0.0386(3) 2.31(9)
O2 1.4639(10) 0.1479(7) 0.1365(3) 2.21(9)
N1 1.0183(11) 0.3243(8) 0.1649(3) 1.79(10)
N2 1.3717(12) 0.4204(9) 0.0564(4) 2.24(11)
C1 1.1199(13) 0.3943(9) 0.2475(4) 1.75(11)
C2 1.1449(12) 0.2475(10) 0.3169(4) 1.80(10)
C3 1.012(2) 0.3159(10) 0.3983(4) 1.94(11)
C4 0.8503(12) 0.4786(9) 0.3690(4) 1.52(11)
C5 0.659(2) 0.5802(9) 0.4157(4) 1.80(11)
C6 0.5365(12) 0.7227(10) 0.3758(4) 1.63(11)
C7 0.6039(13) 0.7793(9) 0.2942(4) 1.97(12)
C8 0.7994(12) 0.6798(9) 0.2484(4) 1.65(11)
C9 0.916(2) 0.5260(9) 0.2861(4) 1.73(11)
C10 0.8837(13) 0.7403(11) 0.1616(4) 2.09(11)
H1 1.3090 0.4527 0.2402 2.10
H2A 0.8836 0.2258 0.4229 2.32
H3B 1.1601 0.3476 0.4414 2.32
H4 0.6160 0.5510 0.4731 2.16
H5 0.5189 0.8832 0.2702 2.36
H6B 1.0913 0.7399 0.1579 2.51
H7C 0.8122 0.8614 0.1515 2.51
H8A 0.8030 0.6593 0.1185 2.51
H9 0.8355 0.3277 0.1523 2.15
H10 1.53(2) 0.404(12) 0.022(6) 4(2)
H11 1.23(3) 0.49(2) 0.008(8) 7(3)
(参考实例4)
N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺的X射线晶体学分析
将在实例19-(2)中获得的白色固体溶解于乙醇中，通过溶剂蒸发方法重结晶。
使用获得的单晶进行X射线衍射分析。
数据收集和晶体学分析的结果总结于表7中，并且原子坐标示于表8中。由这些结果指定标题化合物的绝对构型。
[表7]
[表8]
原子 x y z B(eq)
S1 0.2094(4) -0.2021(4) 0.4051(2) 5.37(6)
F7 0.334(2) -0.277(1) 0.1446(5) 10.6(2)
F17 0.963(2) 0.356(2) 0.1157(5) 13.3(3)
O2 0.348(2) -0.360(1) 0.4543(4) 6.9(2)
O5 -0.046(1) -0.253(1) 0.3600(4) 6.4(2)
N4 0.145(2) -0.012(2) 0.4661(5) 6.5(2)
N6 0.406(2) -0.123(2) 0.3401(4) 5.7(2)
C8 0.651(2) 0.189(2) 0.1922(6) 6.5(3)
C9 0.337(2) 0.040(2) 0.2791(6) 6.1(2)
C10 0.489(2) 0.026(2) 0.1994(6) 5.8(2)
C11 0.805(2) 0.198(2) 0.1230(7) 7.5(3)
C12 0.495(3) -0.122(2) 0.1378(7) 6.9(3)
C13 0.804(3) 0.054(3) 0.0622(7) 8.4(3)
C14 0.414(3) 0.254(2) 0.3148(7) 9.8(4)
C15 0.645(3) -0.111(2) 0.0695(7) 7.5(3)
C16 0.624(3) 0.331(2) 0.2651(8) 9.8(4)
H6 0.5601 -0.1764 0.3401 6.86
H9 0.1472 0.0357 0.2618 7.32
H13 0.9096 0.0657 0.0159 10.08
H14A 0.2609 0.3403 0.3086 11.74
H14B 0.4746 0.2462 0.3758 11.74
H15 0.6406 -0.2121 0.0285 8.96
H16A 0.7888 0.3398 0.3013 11.79
H16B 0.5781 0.4619 0.2428 11.79
药理学测试实例
诸位发明人进行了以下测试，用于证实这些化合物的药理学活性。
这些测试用于评价一种化合物对抽搐发作的抑制作用。
点燃模型是密切反映人体病理学的癫痫模型并且在人类临床疗效中显示出良好的预测性。此外，通过在转棒测试中测量运动损伤/协调评估神经毒作用水平。
以下化合物描述于专利文献1(实例4)、专利文献2(实例5b)和非专利文献2(化合物17)中。
诸位发明人根据专利文献1中的制备程序制备该化合物并且将其用作参考化合物。
(测试实例1)
小鼠角膜点燃模型
将雄性C57Bl/6小鼠每天刺激两次，持续10天。经由角膜地放置的盐水浸泡的铜电极以4.0mA的电流强度和3s的持续时间施加电刺激(脉冲频率50Hz)。
根据Racine’s scale(拉辛标准)(Clin.Neurophysiol.(临床神经生理学)1972:32:281-294)的改良评分系统，为发作严重性评级：评分1，轻度的面部阵挛和眨眼；2，严重的面部阵挛，点头，咀嚼；3，单侧的或交替的前肢阵挛；4，伴有立起和跌倒的双侧前肢阵挛；5，伴有立起和跌倒的双侧前肢阵挛；6，强直性上肢和/或下肢伸张。使用具有严重性评分4或更高评分的完全点燃动物用于评价。
将测试化合物溶解于媒介物(0.45％甲基纤维素/4.5％克列莫佛(cremophor)/10％DMSO)中，然后口服地(p.o.)或腹膜内地(i.p.)给予至小鼠。将媒介物作为对照物口服地给予。
在口服给予后1小时或腹膜内给予后20分钟施加电刺激。在点燃过程中，刺激参数是相同的。电刺激后，根据拉辛标准，记录发作严重性，持续30秒。
使用四至十只动物，用于计算每个剂量的平均发作严重性评分。对于有效化合物来说，将发作严重性降低到评分2或更低评分被判断为有效，并且计算50％的测试用动物显示出有效性的有效剂量(ED50)。
将抗发作疗效的结果示于表9中。测试化合物显示出比参考化合物更强的抗发作疗效。
[表9]
ND：未进行
(测试实例2)
大鼠扁桃体点燃模型
使用雄性Wistar Kyoto大鼠(日本查尔斯河公司(Charles River Japan))用于实验。为了植入点燃电极，将大鼠用戊巴比妥麻醉(65mg/kg，腹膜内给予)并且将三极电极使用源自皮克斯诺与沃特森图谱(atlas of Paxinos andWatson)的坐标植入在针对基底外侧扁桃体的右半球中。手术后在一周的恢复期后，开始扁桃体的电刺激。从第二天开始，将恒定电流刺激(500μA，1ms，单相方波脉冲，50/s，持续1s)每天一次递送至扁桃体，直到引起至少3个连续的完全点燃的发作(阶段5；根据拉辛分类的发作严重性)。
针对化合物的抗发作疗效，测量扁桃体诱导后放电(induction of amygdalaafterdischarge)的阈值(ADT)，即脑电图(EEG)上的癫痫样尖脉冲。在完全点燃的大鼠中，通过给予起始于40μA并且逐步地以先前电流的约25％增加的一系列刺激来确定ADT。将阈值定义为在实验日的早晨，以至少3s的持续时间产生后放电(AD)的最低强度。
在下午，将测试化合物溶解于媒介物(聚乙二醇200、蒸馏水和DMSO的1:1:1混合物)中，然后口服地给予至大鼠。将媒介物作为对照物口服地给予。
给予药物60分钟后，再次确定ADT。确定每只大鼠的前值(早晨结果)的％。将结果表示为平均数±SEM并且通过邓尼特(Dunnett's)多重比较方法进行分析。(4-9只大鼠)
如在图1至3中所示，实例1、11和6的化合物在大鼠扁桃体点燃模型中显示出后放电阈值的剂量依赖性升高。
这些结果表明化合物对发作的抑制作用。
(测试实例3)
转棒测试
使用转棒(转棒MK-660C，室町-机械兴业有限公司(Muromachi-Kikai Co.,Ltd.))用于测量。打开电机并且使棒旋转经180sec连续地加速至40rpm的速率。
使用5周龄的雄性ddY小鼠(日本SLC公司)。在实验日，对小鼠进行预训练并且仅选择能够在棒上停留至少60s的动物用于实验。
将测试化合物溶解于媒介物(0.45％甲基纤维素/4.5％克列莫佛/10％二甲亚砜)中，然后口服地(p.o.)给予至小鼠。将媒介物作为对照物口服地给予。在六至十只动物的组中研究化合物的作用。
测量小鼠从棒上跌落的潜伏期。计算跌落潜伏期缩短了媒介物对照值的50％的毒性剂量(TD50)。
通过用转棒测试中的对应的TD50值除以在角膜点燃模型中确定的ED50值计算治疗指数。
将每种化合物的计算的ED50、TD50和治疗指数示于表10中。因此，将在测试实例3中评价的化合物鉴定为具有高治疗指数，从而表明它们是比参考化合物更加安全的化合物。
[表10]

Claims (9)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自下组：
1)N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
2)N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
3)(+)-N-(2,2,4,6,7-五氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
4)N-[(1S*)-5-氰基-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
5)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺
6)(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
7)(-)-N-(7-氯-2,2,4-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
8)(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
9)(-)-N-(7-氯-2,2,6-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
10)(+)-N-(5-氯-2,2,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
11)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
12)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
13)N-[(1S*)-2,2,4-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
14)N-[(1S*)-7-(二氟甲基)-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
15)N-[(1R*,2R*)-2,4,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
16)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
17)(+)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,4-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
18)(-)-N-[(1R*,2R*)-7-氯-2,5-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
19)(+)-N-[(1R*,2R*)-4-氯-7-氟-2-甲氧基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
20)(+)-N-(7-氯-4-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
21)(±)-N-(5-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
22)(-)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
23)(+)-N-(4-氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
24)(+)-N-(7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
25)(±)-N-(5-氯-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
26)(-)-N-(4-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
27)(+)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
28)(-)-N-(7-氯-5-氰基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
29)(-)-N-(5-氯-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
30)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
31)(+)-N-(7-氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
32)(+)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
33)(-)-N-(5-氰基-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
34)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺
以及
35)(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐，该化合物选自下组：
1)N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
2)N-[(1S)-2,2,4,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
3)(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
4)(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
5)(-)-N-(7-氯-2,2-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺，
6)N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
7)N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
8)N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺，
9)N-[(1S)-7-氯-5-氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺
以及
10)(-)-N-(4,6,7-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺。
3.N-[(1S)-2,2,5-三氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐。
4.(-)-N-(2,2,6,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺或其药学上可接受的盐。
5.(-)-N-(7-氯-2,2,5-三氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基)磺酰胺或其药学上可接受的盐。
6.N-[(1S)-2,2,5,7-四氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐。
7.N-[(1S)-2,2-二氟-7-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐。
8.N-[(1S)-4,7-二氟-2,3-二氢-1H-茚-1-基]磺酰胺或其药学上可接受的盐。
9.一种用于治疗癫痫的药物组合物，该药物组合物包括根据以上权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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