BR112014031565B1 - Derivado de indanossulfamida inovador - Google Patents

Abstract

"DERIVADO DE INDANOSSULFAMIDA INOVADOR". Trata-se de derivados de indanossulfamida inovadores ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos como N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, N-[(1S) -2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, que têm uma ação de aprimorar o Índice (Pontuação) de Severidade de Convulsão no modelo de kindling de camundongos. Dessa forma, espera-se que os compostos ou o sal dos mesmos são previstos como um fármaco para tratar a epilepsia.

Description

CAMPO TÉCNICO

[0001] A presente invenção refere-se a derivados de indanossulfamida inovadores e um fármaco antiepiléptico que compreende os mesmos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0002] A epilepsia é um dos distúrbios mais comuns do sistema nervoso central e existem mais 50 milhões casos no mundo. De acordo com a definição pela WHO, a epilepsia é "uma doença cerebral crônica de várias etiologias caracterizada por convulsões recorrentes (convulsões epilépticas) devido às descargas excessivas de neurônios cerebrais, acompanhadas por uma variedade de manifestações clínicas e laboratoriais".

[0003] Como as convulsões epiléticas, por exemplo, convulsões parciais convulsões parciais simples, convulsões parciais complexas e convulsões secundárias generalizadas, convulsões de ausência, convulsões mioclônicas, convulsões tônicas, convulsões clônicas, convulsões tônicas, convulsões tônicas-clônicas, convulsões atônicas, síndrome de West e a síndrome de Lennox-Gastaut são conhecidas.

[0004] O tratamento dominante da epilepsia é a farmacoterapia com fármacos antiepiléticos (AED). O objetivo de tratar a epilepsia é abolir as convulsões e evitar os efeitos colaterais durante o tratamento. O tratamento através de fármacos antiepiléticos é iniciado, a princípio, a partir de um único fármaco.

[0005] A terapia de único fármaco é geralmente testada por dois ou três tipos de fármacos em sequência. Se a monoterapia não for bem- sucedida, a politerapia será usada. Em cerca de 70% dos pacientes com a nova epilepsia inicial, a remissão das convulsões é esperada através da monoterapia.

[0006] Sabe-se que, entretanto, nos 30 por cento restantes desses, a farmacoterapia que inclui politerapia não pode controlar suas convulsões epiléticas.

[0007] Exemplos de fármacos antiepiléticos lançados são carbamazepina, etossuximida, fenobarbital, fenitoina, primidona, valproato de sódio, zonisamida, felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramata, tiagabina, levetiracetam, oxcarbazepina, eslicarbazepina, pregabalina, lacosamida, rufinamida, trimetadiona, sultiama, acetazolamida, vigabatrina, derivados de benzodiazepina (clonazepam, clobazam, nitrazepam, diazepam), perampanel, retigabina, etc (Literatura de Não Patente 1). Esses fármacos antiepiléticos conhecidos exercem um efeito através da inibição da hiperexcitabilidade neuronal.

[0008] Um dos sérios problemas na terapia por meio de fármacos antiepiléticos é a toxicidade devido a seu efeito inibitório na função neurológica (tontura, nistagmo, ambiopia, sonolência, emese, ataxia, sintoma psicológica, fadiga e evolição, etc.).

[0009] Esses são efeitos colaterais que a maioria dos fármacos antiepiléticos convencionais têm em uma maneira dose-dependente e esses são problemas sérios que levam à escolha de limite dos agentes terapêuticos e sua dose.

[0010] Os efeitos colaterais também pioram a qualidade de vida dos pacientes epiléticos em necessidade de dosagem de longo prazo.

[0011] Dessa forma, os fármacos que têm diferença superior entre a dose eficaz e as doses neurotóxicas são necessários.

[0012] Como 1-indansufamidas, os compostos de baixo peso molecular são conhecidos das seguintes Literatura de Patentes 1 e 2 e Literatura de Não Patente 2.

LISTA DE CITAÇÃO LITERATURA DE PATENTE

[0013] Literatura de Patente 1: Patente no U.S. 3383414

[0014] Literatura de Patente 2: Patente no U.S. 3709677

LITERATURA DE NÃO PATENTE

[0015] Literatura de Não Patente 1: Shrivastava et al., "An overview on antiepileptic drugs" Drug Discoveries & Therapeutics., Vol. 6, no 4, páginas 178 a 193, 2012.

[0016] Literatura de Não Patente 2: Claudiu T. Supuran et al., "Novel sulfamides as potential carbonic anhydrase isoenzymes inhibitors", Bioorg. Med. Chem., Vol. 21, 1379 a 1385, 2013.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO PROBLEMA DA TÉCNICA

[0017] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto inovador que tem uma ação de aprimora o Índice (Pontuação) de Severidade de Convulsão no modelo de kindling em camundongos.

SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA

[0018] O modelo de kindling da córnea de camundongo é conhecido como um modelo experimental simples e útil de epilepsia. (Epilepsy Research Vol. 92, 2010, páginas 163 a 169) Os presentes inventores continuaram a triagem com o uso de modelo de animal com kindling como modelo de epilepsia. E os presentes inventores também continuaram estudos intensivos na redução do efeito neurotóxico.

[0019] Como resultado dos estudos, os presentes inventores constataram que os compostos de 1-indanossulfamida inovadores tiveram efeito inibitório forte na epilepsia e alcançaram a presente invenção.

[0020] Especificamente, a presente invenção se refere a: [1] Um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que é selecionado a partir do grupo: 1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 2) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 3) (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 4) N-[(1S*)-5-ciano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 5) (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 6) (-)-N-(7-cloro-2,2,4-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 7) (-)-N-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 8) (-)-N-(7-cloro-2,2,6-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 9) (+)-N-(5-cloro-2,2,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 10) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 11) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 12) N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 13) N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 14) N-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 15) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 16) (+)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 17) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,5-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 18) (+)-N-[(1R*,2R*)-4-cloro-7-fluoro-2-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 19) (+)-N-(7-cloro-4-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 20) (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 21) (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 22) (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 23) (+)-N-(7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 24) (±)-N-(5-cloro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 25) (-)-N-(4-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 26) (+)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 27) (-)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 28) (-)-N-(5-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 29) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 30) (+)-N-(7-cloro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 31) (+)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 32) (-)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 33) N-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida e 34) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida; [2] Um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é selecionado dentre o grupo: 1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 2) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 3) (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 4) (-)-N-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 5) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 6) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 7) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 8) N-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida e 9) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida; [3] N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; [4] [5] (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; [6] N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; [7] N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; [8] N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; e [9] Uma composição farmacêutica para o tratamento de epilepsia que compreende o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer um dentre [1] a [8] acima.

EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO

[0021] Os compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos de acordo com a presente invenção tem um efeito de inibir a convulsão (ED50) no modelo de kindling em camundongo. Dessa forma, os compostos da presente invenção podem ser usados como um agente terapêutico para o tratamento epilepsia.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0022] A Figura 1 é um gráfico que mostra um resultado do Exemplo de Teste 2 através da administração do Composto de Exemplo 1.

[0023] A Figura 2 é um gráfico que mostra um resultado do Exemplo de Teste 2 através da administração do Composto de Exemplo 11.

[0024] A Figura 3 é um gráfico que mostra um resultado do Exemplo de Teste 2 através da administração do Composto de Exemplo 6.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES

[0025] A presente invenção é descrita em detalhes abaixo.

[0026] Embora os cristais polimorfos do composto possam estar presentes, o composto não é limitado a qualquer um dos polimorfos e pode estar presente como uma única forma cristalina ou uma mistura das formas cristalinas únicas. O composto também inclui amorfo.

[0027] Ademais, o composto de acordo com a presente invenção pode formar um sal farmaceuticamente aceitável ou vários solvatos.

[0028] Doravante, são explicados os significados dos termos, dos símbolos e similares descritos no presente relatório descritivo.

[0029] O "sal farmaceuticamente aceitável" no presente relatório descritivo não é particularmente limitado na medida em que o mesmo forma um sal com o composto e é farmaceuticamente aceitável.

[0030] Um solvato significa um estado em que um solvente usado na reação ou na cristalização é incorporado no cristal, sem formar uma ligação covalente com a molécula ou o íon do composto. Os exemplos de um solvato são hidrato, etanolato e similares.

[0031] Os compostos de material de partida, os intermediários e os vários reagentes na produção do composto podem formar sais ou solvatos, todos variam dependendo do material de partida, o solvente usado ou similares e não são particularmente limitados na medida em que os mesmos não inibem a reação. Também, o solvente usado varia dependo do material de partida, do reagente ou similares e não é particularmente limitado na medida em que o mesmo não inibir a reação e dissolve o material de partida a um certo ponto, obviamente. Quando os compostos são obtidos como formas livres, os mesmos podem ser convertidos para sais ou solvatos aceitáveis através dos métodos convencionais.

[0032] Vários isômeros dos compostos ou dos intermediários da presente invenção (como isômeros geométricos, isômeros ópticos, rotâmeros, estereoisômeros, tautâmeros e similares) podem ser purificados e isolados com o uso de métodos de separação comum, por exemplo, recristalização, formação de sal diastereomérico, resolução enzimática e vários métodos de cromatografia (como cromatografia de camada fina, cromatografia em coluna e cromatografia gasosa).

[0033] Os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser formulados pelos métodos convencionais e os exemplos de formas de dosagem incluem formulações para uso oral (como comprimidos, grânulos, pós, cápsulas e xaropes), injeções (para administração intravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea e administração intraperitoneal) e preparações externas (como formulações de absorção transdérmica (como pomadas e remendos), preparações nasais e supositórios).

[0034] As formulações sólidas orais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós podem conter geralmente de 0,001 a 99,5% em peso, de preferência 0,01 a 90% em peso, ou similares dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0035] Quando as formulações sólidas orais forem fabricadas, os comprimidos, os grânulos, os pós e as cápsulas poderão ser preparados adicionando-se diluentes, aglutinantes, desintegradores, lubrificantes, corantes ou similares aos compostos ou aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos conforme necessário e tratar através dos métodos convencionais. Essas formulações também podem ser revestidas com filme conforme necessário.

[0036] Exemplos de diluentes incluem lactose, amido de milho e celulose microcristalina, exemplos de aglutinantes incluem hidroxipropil celulose e hidroxipropil-metil celulose e os exemplos de desintegradores incluem carboximetilcelulose de cálcio e croscarmelose sódica.

[0037] Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio e estearato de cálcio e os exemplos de corantes incluem óxido de titânio.

[0038] Exemplos de agentes de revestimento de filme incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropil-metil celulose e metilcelulose.

[0039] Quaisquer excipientes descritos acima não são limitados a esses exemplos, obviamente.

[0040] Quando as injeções (para administração intravenosa, administração intramuscular, administração subcutânea e administração intraperitoneal) são fabricadas, as mesmas podem ser fabricadas adicionando- se ajustadores de pH, tampões, agentes de suspensão, agentes solubilizantes, antioxidantes, preservativos (antissépticos), agentes de ajuste de tonicidade ou similares aos compostos ou aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos conforme necessário e tratar através dos métodos convencionais. As formulações liofilizadas a serem dissolvidas antes do uso também podem ser preparados através de liofilização. Essas injeções podem ser administradas de maneira intravenosa, subcutânea e intramuscular, por exemplo.

[0041] Os exemplos dos ajustadores e tampões de pH incluem ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos e/ou sais dos mesmos, os exemplos de agentes em suspensão incluem metilcelulose, polissorbato 80 e carboximetil celulose sódica, exemplos de agentes solubilizantes incluem polissorbato 80 e monolaurato de sorbitano polioxietileno, exemplos de antioxidantes incluem a- tocoferol, exemplos de preservativos incluem paraidroxibenzoato de metila e paraidroxibenzoato de etila e exemplos de agentes de ajuste de tonicidade incluem glicose, cloreto de sódio e manitol; entretanto, os excipientes não são limitados a esses exemplos, obviamente.

[0042] Essas injeções podem conter geralmente de 0,00001 a 99,5% em peso, de preferência 0,0001 a 90% em peso, dos compostos ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0043] Quando as preparações externas são fabricadas, as formulações de absorção transdérmicas (como pomadas e remendos), gotas nasais, supositórios e similares podem ser fabricados adicionando-se materiais de base e, conforme necessário, os emulsificantes, preservativos, ajustadores de pH, corantes e similares descritos acima para os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e tratar através dos métodos convencionais.

[0044] As várias matérias-primas convencionalmente usadas para fármacos, quase fármacos, cosméticos e similares podem ser usados como materiais de base e exemplos incluem matérias primas como óleos animais e vegetais, óleos minerais, óleos de éster, ceras, álcoois superiores e água purificada.

[0045] Essas preparações externas podem conter geralmente de 0,00001 a 99,5% em peso, de preferência 0,0001 a 90% em peso, dos compostos ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0046] Uma dosagem do medicamento de acordo com a presente invenção tipicamente varia dependendo do sintoma, da idade, do sexo, do peso ou similares, mas é aceitável se o mesmo for uma dosagem suficiente para produzem um efeito desejado. Por exemplo, para um adulto, uma dosagem de cerca de 0,1 a 5.000 mg (de preferência 0,5 a 1.000 mg, com mais preferência 1 a 600 mg) por dia é usada em uma dose durante um ou mais dias ou em 2 a 6 doses divididas para um dia.

[0047] A presente invenção também inclui os compostos identificados isotopicamente e tais compostos são os mesmos que os compostos, exceto que um ou mais átomos são substituídos com um átomo(s) que tem uma massa atômica ou um número de massa diferente de uma massa atômica ou número de massa comumente encontrado na natureza. Os isótopos que podem ser incorporados nos compostos são isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, enxofre e cloro, por exemplo, e incluem 2H, 3H, 11C, 14C, 13N, 15O, 18F, 32P e 35S.

[0048] Os compostos ou os derivados farmaceuticamente aceitável dos mesmos (como sais) que contêm os isótopos descritos acima e/ou outros isótopos caem dentro dessas reinvindicações do presente relatório descritivo. Os compostos identificados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, os compostos em que os radioisótopos como 3H e/ou 14C são incorporados, são úteis para os ensaios de distribuição de tecido para medicamentos e/ou substratos. 3H e 14C são considerados como sendo úteis devido à sua facilidade na preparação e na detecção. Os isótopos de 11C e 18F são considerados como sendo úteis para PET (tomografia por emissão de pósitrons) e todos os isótopos são úteis para imageamento do cérebro. A substituição com isótopos mais pesado como 2H produz certas vantagens terapêuticas como um aumento na meia-vida in vivo devido à estabilidade metabólica mais alta ou uma redução na dose exigida e é, portanto, considerada como sendo útil sob certas circunstâncias. Os compostos identificados isotopicamente podem ser uniformemente preparados realizando- se os procedimentos revelados nos exemplos com o uso de reagentes identificados isotopicamente disponíveis de maneira pronta no lugar de reagentes identificados não isotopicamente.

[0049] Os compostos podem ser usados como sondas químicas para interceptar proteínas-alvo nos compostos baixo peso molecular bioativos. Especificamente, o composto pode ser convertido para uma sonda cromatografia de afinidade, uma sonda de fotoafinidade ou similares introduzindo-se um grupo de identificação, um conector ou similares em uma porção que se difere de uma porção estrutural essencial para a expressão da atividade do composto através de uma técnica descrita em J. Mass Spectrum. Soc. Jpn., Volume 51, no 5, 2003, páginas 492 a 498 ou no documento no WO 2007/139149 ou similares.

[0050] Exemplos de grupos de identificação, conectores ou similares usados para sondas químicas incluem grupos mostrados no grupo que consiste em (1) a (5) abaixo:

[0051] (1) grupos de identificação de proteína como grupos de identificação de fotoafinidade (como um grupo benzoíla, um grupo benzofenona, um grupo azido, um grupo carbonilazido, um grupo diaziridina, um grupo enona, um grupo diazo e um grupo nitro) e grupos de afinidade química (como um grupo de cetona em que um a-átomo de carbono é substituído com um átomo halogênio, um grupo carbamoíla, um éster grupo, um grupo alquiltio, os receptores de Michael como α,β-cetonas e ésteres insaturados e um grupo oxirano),

[0052] (2) conectores cliváveis como -S-S-, -O-Si-O-, monossacarídeos (como um grupo glicose e um grupo galactose) ou dissacarídeos (como lactose) e conectores oligopeptifdeos cliváveis por reação enzimática,

[0053] (3) grupos de etiqueta de pescaria como biotina e um grupo 3- (4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen3-ila) propionila,

[0054] (4) marcadores detectáveis como radiogrupos de identificação como 125I, 32P, 3H e 14C; grupos de identificação por fluorescência como fluoresceína, rodamina, dansila, umbeliferona, 7- nitrofurazanila e um grupo 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s- indacen-3-ila)propionila; grupos quimioluminescente como luciferina e luminol; e íons metal pesado como íons metálicos lantanoides e íons de rádio; ou

[0055] (5) grupos ligados à fase sólida veículos como microesferas de vidro, leitos de vidro, placas de microtitulação, microesferas de agarose, leitos de agarose, microesferas de poliestireno, leitos de poliestireno, microesferas de náilon e leitos de náilon.

[0056] As sondas preparadas introduzindo-se os grupos de identificação ou similares selecionados dentre o grupo que consiste em (1) a (5) acima nos compostos de acordo com o método descrito nos documentos acima ou similares podem ser usadas como sondas químicas para a identificação das proteínas identificadas úteis para pesquisar por alvos de fármaco inovadores, por exemplo.

EXEMPLOS

[0057] Os compostos podem ser produzidos através dos métodos descritos nos exemplos abaixo, por exemplo, e os efeitos dos compostos podem ser confirmados pelos métodos descritos no exemplo de testes abaixo. Entretanto, esses métodos são ilustrativos e podem ser alterados sem que se afaste do escopo da presente invenção e a presente invenção não é limitada aos seguintes exemplos específicos em qualquer caso.

[0058] Os compostos, aos quais os nomes de publicação ou similares são anexados, foram produzidos de acordo com as publicações ou similares.

[0059] Todas das abreviações usadas nessa descrição são aquelas convencionais conhecidas para aqueles na técnica. As seguintes abreviações são usadas nos seguintes exemplos.

[0060] AcOEt: acetato de etila

[0061] BAST: trifluoreto de bis (2-metoxietil)aminoenxofre

[0062] Bn: benzila

[0063] Boc: terc-butoxicarbonila

[0064] DCM: diclorometano

[0065] DMF: N,N-dimetil-formamida

[0066] DMSO: dimetilsulfóxido

[0067] RMN de 1H: espectrometria de Ressonância Magnética Nuclear de próton

[0068] HPLC: Cromatografia Líquida de Alto Desempenho

[0069] I.D.: Diâmetro Interno

[0070] LC-MS: cromatografia líquida com espectrometria de massa

[0071] m-: meta-

[0072] n-: normal-

[0073] NBS: N-bromossuccinimida

[0074] o-: orto-

[0075] p-: para-

[0076] PPTS: p-toluenossulfonato de piridínio

[0077] SelectfluorTM: N-fluoro-N'-clorometil-trietilenodiamina- bis(tetrafluoroborato)

[0078] t-: terciária-

[0079] TBS: terc-butildimetilsilila

[0080] TEA: trietilamina

[0081] THF: tetraidrofurano

[0082] THP: tetraidropirano

[0083] Z (Cbz): benziloxicarbonila

[0084] A “temperatura ambiente” nos seguintes exemplos e os exemplos de preparo tipicamente se referem a cerca de 10 °C a cerca de 35 °C. "%" indica % em peso, a menos que especificado de outra forma. A razão dos solventes na cromatografia em gel de sílica mostra a razão em volume dos solventes a serem misturados por adição.

[0085] Os deslocamentos químicos nos espectros de ressonância magnética nuclear de próton são anotados em unidades de δ (ppm) em relação ao tetrametilsilano e os constantes acoplamentos são anotados em Hertz (Hz). Os padrões são projetados como s: singleto, d: dupleto, t; tripleto, q: quarteto, m: multipleto, brs; singleto amplo.

[0086] A resolução óptica dos compostos realizada pelo sistema GILSON HPLC (Bomba; Master Pump Model 305, Slave Pump Model 306, Pumphead 50SC, Dynamic mixer Model 811D/A, Manometric Module Model 806, detector de UV; detector de UV/VIS Model 155, Injetor, Coletor de Fração; Model 215, Coluna; Selecionada dentre DAICEL CHIRALPAK® AD-H, IA, IB, IC, ID, IE, se, DAICEL CHIRALCEL®, OD-H, OJ-H,20 mmI.D.x250 mm).

[0087] Após a detecção das frações através do detector de UV, a rotação óptica (+/-) foi medida com o uso do detector de rotação óptico (ou- 2090, JASCO, mercúrio-xenônio (Hg-Xe) lâmpada, 150W).

[0088] Com relação à cromatografia, se for descrita uma cromatografia em coluna de gel de sílica, preparação paralela YAMAZEN (coluna: YAMAZEN Hi-FlashTM Coluna (gel de sílica), tamanho; S (16 x 60 mm), M (20 x 75 mm), L (26 x 100 mm), 2L (26 x 150 mm) ou 3 L (46 x 130 mm)), gel de sílica esférica para cromatografia PSQ 60BTM de FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD., gel de sílica para cromatografia BW-300TM de Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., Wakogel ® C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ou sílica-gel 60 (70 a 230 malhas) de Merck Ltd. Japan foi usado.

[0089] Além disso, se houver uma descrição com cromatografia de coluna de gel de sílica NH, preparação paralela YAMAZEN (coluna: YAMAZEN Hi-Flash TM Column (Amino), tamanho; S (16 x 60 mm), M (20 x 75 mm), L (26 x 100 mm), 2L (26 x 150 mm) ou 3L (46 x 130 mm)) ou NH SILICA GEL (200 a 350 malhas) de FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD. foi usado.

[0090] Na nomenclatura dos compostos no presente relatório descritivo, (±) e (RS) representam mistura racêmica e (+)-, (-)-, (R) e (S) representam (+), (-), configurações (R) e (S) dos enantiômeros, respectivamente. E "*" na configuração estérica mostra a configuração relativa e exceto quando especificamente indicado, significa que um certo enantiômero.

[0091] Ademais, a indicação "(1R*,2R*)-" deverá representar as relações entre os centros quirais em termos da configuração relativa, isto é, um certo enantiômero que tem a configuração (1R, 2R) ou (1S, 2S). Exemplo 1 Síntese de N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

Síntese de 2,5,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona 1 °

[0092] SelectfluorTM (1,16 g, 3,27 mmoles) foi adicionado a uma solução de 5,7-difluoro-1-indanona (CAS no 84315-25-3, 500 mg, 2,97 mmoles) em MeOH (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi refluída por 2 horas e resfriada até a temperatura ambiente. Então, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. Então, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeCN (10 ml) e HCl 5 N (5 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e, então, concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre AcOEt e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo para produzir o composto de título (547 mg, 2,94 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,11 - 3,36 (m, 1 H) 3,49 - 3,77 (m, 1 H) 5,10 - 5,40 (m, 1 H) 6,82 (td, J=9,0, 1,9 Hz, 1 H) 6,90 - 7,04 (m, 1 H). (2) Síntese de 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0093] Trifluorometanossulfonato de t-butildimetilsilila (1,00 ml, 4,35 mmoles) foi adicionado a uma solução do produto obtido no Exemplo 1-(1) (540 mg, 2,90 mmoles) e TEA (1,21 ml, 8,70 mmoles) em DCM (20 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. Então, foram adicionados, à mistura de reação, éter dietílico e Na2CO3 aquoso saturado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com HCl 1N, Na2CO3 aquoso saturado e salmoura e seca com Na2SO4. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi seco sob pressão reduzida.

[0094] O resíduo foi dissolvido em MeCN (20 ml) e SelectfluorTM (1,13 g, 3,19 mmoles) foi adicionado à temperatura ambiente. Após a agitação da mistura na mesma temperatura por 11 horas, o solvente foi removido por destilação sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (coluna Yamazen HI-FLASHTM de Gel de sílica tamanho L, 20 ml/min, gradiente 10% a 50% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título como sólidos brancos (532 mg, 2,61 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,57 (t, J=12,4 Hz, 2 H) 6,74 - 6,94 (m, 1 H) 6,95 - 7,08 (m, 1 H). (3) Síntese de 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-amina

[0095] O acetato de amônio (4,27 g, 55,4 mmoles) foi adicionado a uma solução do produto obtido no Exemplo 1-(2) (377 mg, 1,85 mmol) em isopropanol (16 ml) à temperatura ambiente e a mistura foi refluída por 30 min. O cianoboroidreto de sódio (348 mg, 5,54 mmoles) foi adicionado à mistura de reação e agitado sob refluxo por 7 horas. Após o resfriamento para temperatura ambiente, AcOEt e NaOH 2N foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada a vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e particionada entre AcOEt e HCl 1N. A camada aquosa foi basificada com NaOH 2N e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, evaporada e seca para produzir o composto de título como um óleo amarelo (210 mg, 1,02 mmol). ESI-MS; m/z206 [M+H]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,26 - 3,55 (m, 2H) 4,59 (dd, J=13,3, 5,3 Hz, 1 H) 6,61 - 6,86 (m, 2 H). (4) Síntese de N-(2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de benzila

[0096] A uma solução de DCM (10 ml) do produto obtido no Exemplo 1-(3) (200 mg, 0,975 mmol), [(Benzilóxi)carbonil]{[4-(dimetil- iminio)piridin-1(4 H )-il]sulfonil}amida (CAS n° 1037211-09-8, 654 mg, 1,95 mmol, preparada de acordo com o método descrito no documento no WO2008083248) e TEA (0,545 ml, 3,90 mmoles) foram adicionados à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 24 horas sob refluxo. Após o resfriamento para temperatura ambiente, AcOEt e HCl 1N foram adicionados à mistura de reação. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado através da cromatografia de coluna (gel de sílica, 30% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título como sólidos brancos (316 mg, 0,755 mmol). ESI-MS; m/z441 [M+Na]+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,25 - 3,54 (m, 2 H) 5,14 - 5,38 (m, 3 H) 5,72 (br. s., 1 H) 6,72 (t, J=9,4 Hz, 1 H) 6,79 (d, J=7,8Hz, 1 H) 7,30 - 7,46 (m, 5 H). (5) Síntese de N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

[0097] Paládio-carbono (10% em peso 30 mg, 0,028 mmol) foi adicionado a uma solução do produto obtido no Exemplo 1-(4) (310 mg, 0,741 mmol) em MeOH (5 ml) e AcOEt (5 ml) a 25 °C. A solução resultante foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. AcOEt foi adicionado à mistura de reação e filtrado através de Celite® para remover o paládio-carbono. O líquido filtrado foi concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (coluna Yamazen HI- FLASHTM de gel de sílica tamanho M, 10 ml/min, gradiente 30% a 70% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título como um racemato (181 mg, 0,637 mmol).

[0098] A resolução óptica do racemato obtido (180 mg, 0,633 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IA, 20 mm I.D.x250 mm, 10 ml/min, 15% de EtOH em hexano) para produzir a forma de S do composto de título como sólidos brancos (76 mg, 0,267 mmol. 98%ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 44 minutos entre os 2 isômeros. ESI-MS; m/z307 [M+Na]+. RMN de 1H (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 3,32 - 3,60 (m,2H), 4,70 (brs,2H), 4,93 (d,J=9,3Hz,1H), 5,30 (q,J=9,3Hz,1H), 6,70 - 6,86 (m,2H). Exemplo 2 Síntese de N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

[0099] O composto de título (2,13 g, 7,49 mmoles) foi obtido como um racemato de 4,7-difluoro-1-indanona (CAS n° 130408-16-1, 6,15 g, 36,6 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1. ESI-MS m/z: 307[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,33 - 3,63 (m, 2H), 4,73 (br.s., 2H), 5,01 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,35 (q, J=9,8 Hz, 1H), 6,92 - 7,16 (m, 2H).

[0100] A resolução óptica do racemato obtido (180 mg, 0,633 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALCELTM OD-H, 20 mm I.D.x 250 mm, 15% de EtOH em hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (1S) de composto de título como sólido branco (45 mg, 0,158 mmol. 99% ee), que foi eluída em segundo lugar entre os 2 isômeros ópticos. Como resultado da análise por DAICEL CHIRALCELTM OD-H (4,6 mm I.D.x 150 mm, 15% de EtOH em hexano, 1 ml/min), o isômero óptico mostrou o tempo de retenção de 12 min. Exemplo 3 Síntese de (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida,

[0101] O composto de título (73 mg, 0,242 mmol) foi obtido como 4,6,7-trifluoro-1-indanona (CAS n° 1260008-80-7, 250 mg, 1,34 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1.

[0102] A resolução óptica do racemato obtido (70 mg, 0,232 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IC, 20 mm I.D.x 250 mm, 10% de EtOH em hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (+) de composto de título (31 mg, 0,103 mmol. >99% ee), que foi eluída em primeiro lugar com o tempo de retenção de 40 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 325[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,34 - 3,61 (m,2H), 4,78 (brs,2H), 5,14 (brs,1H), 5,29 - 5,48 (m,1H), 6,89 - 7,04 (m,1H). Exemplo 4 Síntese de inden-1-il] sulfamida,

(1) Síntese de 2,2-difluoro-7-metil-1-oxo-2,3-diidro-1H-inden-5- carbonitrila,

[0103] O composto de título (600 mg, 2,90 mmoles) foi obtido a partir de 7-metil-1-oxoindan-5-carbonitrilo (CAS n° 1337833-67-6, 1,00 g, 5,84 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(1) e 1(2). ESI-MS; m/z: 208[M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,71 (s,3H), 3,57 (t,J=12,8Hz,2H), 7,53 (s,1H), 7,60 (s,1H). (2) Síntese de N-[(1S*)-5-ciano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H- inden-1-il]sulfamida,

[0104] O composto de título (59,0 mg, 0,205 mmol) foi obtido como um racemato a partir do produto do Exemplo 4-(1) (157 mg, 0,759 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(3) a 1-(5).

[0105] A resolução óptica do racemato obtido (59,0 mg, 0,205 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM se, 20 mm I.D.x 250 mm, 20% de EtOH em hexano, 10 ml/min) para produzir o composto de título (23,4 mg, 0,081 mmol. >99% ee), que foi eluído em segundo lugar com o tempo de retenção de 41 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 310[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,42 (s,3H), 3,29 - 3,45 (m,1H), 3,47 - 3,63 (m,1H), 4,86 - 4,97 (m,1H), 6,85 (brs,2H), 7,58 - 7,70 (m,3H).Exemplo 5 Síntese de (-)-N-(2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida,

(1) Síntese de 2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-amina,

[0106] 4-Bromo-2,6,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona (2,30 g, 8,68 mmoles) foi obtida a partir de 4-bromo-6,7-difluoro-1-indanona (CAS n° 881189-76-0, 2,45g, 9,92 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(1). 4-Bromo-2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ona (1,80 g, 6,38 mmoles) foi obtido a partir de 4-bromo-2,6,7-trifluoro-2,3- diidro-1H-inden-1-ona (2,30 g, 8,68 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(2).

[0107] O cloridrato de hidroxilamina (0,90 g, 12,8 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2,2,6,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ona (1,80 g, 6,38 mmoles) em EtOH (10ml) e a mistura de reação foi refluída por 12 horas. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo.

[0108] O resíduo foi sucessivamente lavado com DCM e água e seco a vácuo. Para uma solução do resíduo em MeOH (20 ml) foram adicionadas concentrações de H2SO4 (0,6 ml) e paládio-carbono (90 mg).

[0109] A mistura foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente sob atmosfera de H2. O paládio-carbono foi removido por filtração e o líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto de título (700 mg, 3,41 mmoles). ESI-MS; m/z: 206[M+H]+ (2) Síntese de (-)-N-(2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida,

[0110] O composto de título (120 mg, 0,423 mmol) foi obtido como um racemato a partir do produto obtido no Exemplo 5-(1) (700 mg, 3,41 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(3) a 1(5).

[0111] A resolução óptica do racemato obtido (110 mg, 0,387 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IC, 20 mm I.D.x 250 mm, 20% de EtOH em hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (-) de composto de título (38 mg, 0,134 mmol. >99% ee), que foi eluída em primeiro lugar com o tempo de retenção de 20 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 307[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,29 - 3,58 (m,2H), 4,75 (brs,2H), 5,05 (d,J=9,7Hz,1H), 5,38 (q,J=9,7Hz,1H), 6,94 - 7,02 (m,1H), 7,14 - 7,23 (m,1H). Exemplo 6 Síntese de (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida,

Síntese de 7-cloro-2,5-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0112] SelectfluorTM (2,49 g, 7,02 mmoles) foi adicionado a uma solução de 7-cloro-5-fluoro-1-indanona (CAS n° 1260008-48-7, 1,08 g, 5,85 mmoles) em MeOH (30 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi refluída por 2 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura resultante foi evaporada para remover o solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (20 ml) e HCl 5 N (10 ml) e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a concentração da solução a vácuo, o resíduo foi particionado entre AcOEt e H2O. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo para produzir o composto de título (1,13 g, 5,58 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,13 - 3,33 (m, 1 H) 3,47 - 3,71 (m, 1 H) 5,25 (ddd, J=51,0, 8,0, 4,5 Hz, 1 H) 7,07 (dt, J=7,6, 2,0 Hz, 1 H) 7,14 (dd, J=8,8, 2,0 Hz, 1 H). (2) Síntese de 7-cloro-2,2,5 -trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0113] Trifluorometanossulfonato de t-butildimetilsilila (2,56 ml, 11,2 mmoles) foi adicionado a uma solução do produto obtido no Exemplo 6-(1) (1,13 g, 5,58 mmoles) e TEA (3,11 ml, 22,3 mmoles) em DCM (30 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com éter dietílico e Na2CO3 aquoso saturado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com HCl 1N, Na2CO3 aquoso saturado e salmoura e seca com Na2SO4. O solvente foi evaporado a vácuo.

[0114] O resíduo foi dissolvido em MeCN (30 ml) e SelectfluorTM (2,17 g, 6,11 mmoles) foi adicionado à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e, então, a mistura resultante foi evaporada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (coluna Yamazen HI-FLASHTM de Gel de sílica tamanho L, 20 ml/min, gradiente 0% a 30% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (2) (1,11 g, 5,03 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,47 e 3,63 (m, 2 H) 7,06 e 7,13 (m, 1 H) 7,17 e 7,23 (m, 1 H), 3,47 - 3,63 (m, 2 H) 7,06 - 7,13 (m, 1 H) 7,17 - 7,23 (m, 1 H). (3) Síntese de 7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-amina

[0115] O acetato de amônio (11,5 g, 150 mmoles) foi adicionado a uma solução do produto obtido no Exemplo 6-(2) (1,10 g, 4,98 mmoles) em isopropanol (40 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi refluída por 30 min horas. O cianoboroidreto de sódio (940 mg, 15,0 mmoles) foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi aquecida sob refluxo por 12 hours. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com AcOEt e NaOH 2N foi adicionado. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre AcOEt e HCl 1N e a camada aquosa foi basificada com NaOH 2N e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (coluna Yamazen HI- FLASHTM de gel de sílica tamanho L, 20 ml/min, gradiente 10% a 50% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (3) (699 mg, 3,15 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,24 - 3,41 (m, 1 H) 3,47 - 3,65 (m, 1 H) 4,50 (d, J=14,6 Hz, 1 H) 6,85 - 6,93 (m, 1 H) 7,02 (dd, J=9,0, 2,2 Hz, 1 H). (4) Síntese de N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de t-butila

[0116](t-butóxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)- il]sulfonil}amida (CAS n° 872496-91-8, 1,90 g, 6,31 mmoles, preparada de acordo com o método descrito em Organic Letters, 3, 2241 (2001)) e TEA (1,76 ml, 12,6 mmoles) foi adicionada a uma solução do produto obtido no Exemplo 6-(3) (699 mg, 3,15 mmoles) em DCM (20 ml) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida por 12 horas sob refluxo. Após o resfriamento para temperatura ambiente, foi adicionado, à mistura de reação, AcOEt e HCl 1N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (gel de sílica, 30% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (4) (1,08g, 2,69 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,49 (s, 9 H) 3,28 - 3,55 (m, 2 H) 5,07 - 5,36 (m, 1 H) 5,51 - 5,70 (m, 1 H) 6,89 (d, J=9,2 Hz, 1 H) 7,07 (d, J=9,2 Hz, 1 H) 7,29 (brs, 1 H). (5) Síntese de (-)-N-(cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida

[0117] Para uma solução do produto obtido no Exemplo 6-(4) (1,08 g, 2,69 mmoles) em AcOEt (25 ml) foi adicionado HCl 4N em AcOEt (26,9 ml, 108 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI-FLASHTM tamanho L, 20 ml/min, gradiente 30% a 70% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título como um racemato (627 mg, 2,09 mmoles).

[0118] A resolução óptica do racemato obtido (200 mg, 0,665 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IB, 20 mm I.D.x 250 mm, 10% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (-) de título (83 mg, 0,276 mmol, 96% ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 49 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,35 e 3,64 (m,2H), 4,74 (brs,2H), 4,86 (d, J=8,6Hz,1H), 5,07 e 5,28 (m,1H), 6,83 e 6,95 (m,1H), 7,09 (dd, J=8,7, 2,3Hz,1H). 3,35 - 3,64 (m,2H), 4,74 (brs,2H), 4,86 (d, J=8,6Hz,1H), 5,07 - 5,28 (m,1H), 6,83 - 6,95 (m,1H), 7,09 (dd, J=8,7, 2,3Hz,1H). Exemplo 7 Síntese de (-)-N-(7-cloro-2,2,4-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida,

[0119] O composto de título (183 mg, 0,609 mmol) foi obtido como um racemato a partir de 7-cloro-4-fluoro-1-indanona (CAS n° 881190-28-9, 1,70 g, 9,21 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 6.

[0120] A resolução óptica do racemato obtido (110 mg, 0,366 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM AD-H, 20 mm I.D.x 250 mm, 10% de EtOH em hexano, 10 ml/min) para produzir o isômero (-) de título (46 mg, 0,153 mmol, >99% ee), que foi eluído em primeiro lugar com o tempo de retenção de 48 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,36 - 3,63 (m,2H), 4,74 (brs,2H), 4,88 (d,J=8,2Hz,1H), 5,16 - 5,34 (m,1H), 7,06 (t,J=8,4Hz,1H), 7,31 (dd, J=8,4, 4,4Hz,1H). Exemplo 8 Síntese de (-)-N-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida,

[0121] O composto de título (1,44 g, 5,09 mmoles) foi obtido como um racemato a partir de 7-cloro-1-indanona (CAS n° 34911-25-6, 2,48 g, 14,9 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 6.

[0122] A resolução óptica do racemato obtido (430 mg, 1,52 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IB, 20 mm I.D.x 250 mm, 10% de EtOH em hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (-) de composto de título (194 mg, 0,686 mmol. >99% ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 43 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 305[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,35 - 3,63 (m,2H), 4,72 (brs,2H), 4,81 (d,J=8,2Hz,1H), 5,24 (ddd, J=12,4, 8,3, 4,2Hz,1H), 7,12 - 7,21 (m,1H), 7,30 - 7,37 (m,2H). Exemplo 9 Síntese de (-)-N-(7-cloro-2,2,6-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida,

[0123] O composto de título (243 mg, 0,808 mmol) foi obtido como um racemato a partir de 7-cloro-6-fluoro-1-indanona (CAS n° 881190-95-0, 1,00 g, 5,42 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 6.

[0124] A resolução óptica do racemato obtido (200 mg, 0,665 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IA, 20 mm I.D.x 250 mm, 25% de EtOH em hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (-) de composto de título (85 mg, 0,283 mmol. >99% ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 24 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,33 - 3,60 (m,2H), 4,76 (brs,2H), 4,90 (d,J=7,8Hz,1H), 5,16 - 5,35 (m,1H), 7,10 - 7,23 (m,2H). Exemplo 10 Síntese de (+)-N-(5-cloro-2,2,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida,

[0125] O composto de título (149 mg, 0,496 mmol) foi obtido como um racemato a partir de 5-cloro-7-fluoro-1-indanona (CAS n° 1273613-81-2, 550 mg, 2,98 mmoles) através e um método similar conforme descrito no Exemplo 6.

[0126] A óptica do racemato obtido (140 mg, 0,466 mmol) foi conduzido através de HPLC (CHIRALPAKTM IF, 20 mm I.D.x 250 mm, 30% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (+) de composto de título (65,7 mg, 0,283 mmol. >99% ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 23 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 323[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,30 - 3,60 (m,2H), 4,76 (brs,2H), 5,04 (d,J=9,0Hz,1H), 5,21 - 5,36 (m,1H), 7,02 - 7,12 (m,2H). Exemplo 11 N-[(1S)-2,2-Difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida

(1) Síntese de 2-Fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0127] Foi adicionado, a uma solução de 7-metil-1-indanona (CAS n° 39627-61-7, 513 mg, 3,51 mmoles) em MeOH (18 ml), SelectfluorTM (1,49 g, 4,21 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida por 2 horas sob refluxo. Após o resfriamento para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (10 ml) e HCl 5 N (5 ml). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. Após a concentração da solução a vácuo, o resíduo foi particionado entre AcOEt e H2O. A camada aquosa foi extraída com AcOEt duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas a vácuo para produzir o composto de título (555 mg, 3,38 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,64 (s, 3H), 3,18 (ddd, J = 23,4, 16,8, 4,3 Hz, 1H), 3,57 (ddd, J = 16,8, 7,8, 7,5 Hz, 1H), 5,21 (ddd, J =51,2, 7,8, 4,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,4 Hz, 1H). (2) Síntese de 2,2-Difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0128] Trifluorometanossulfonato de terc-butildimetilsilila (1,55 ml, 6,74 mmoles) foi adicionado a uma solução do produto obtido no Exemplo 11(1) (555 mg, 3,38 mmoles) e TEA (1,88 ml, 13,49 mmoles) em DCM (30 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. A reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas com MgSO4. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em MeCN (20 ml) e SelectfluorTM (1,32 g, 3,73 mmoles) foi adicionado à temperatura ambiente. Após a mistura de reação ser agitada para 1h à temperatura ambiente, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e a matéria insolúvel foi removida por filtração. O líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI- FLASHTM tamanho L, 20 ml/min, gradiente 15% a 20% de AcOEt em n- heptano) para produzir o composto de título (563 mg, 3,09 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,66 (s, 3H), 3,51 (t, J = 13,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,28 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 7,57 (t, J =7,8 Hz, 1 H). (3) Síntese de 2,2-Difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-ol

[0129] A uma solução do produto preparado através do método descrito no Exemplo 11-(2) (1,09 g, 5,99 mmoles) em MeOH (20 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (453 mg, 12,0 mmoles) a 0 °C. Após a agitação por 45 minutos na mesma temperatura, a água e o AcOEt foram adicionados à mistura de reação e as camadas foram separadas. A camada aquosa separada foi extraída com AcOEt duas vezes. A camada orgânica foi combinada foi lavada com salmoura e seca com MgSO4. Após a filtração, o líquido filtrado foi concentrado e seco a vácuo para produzir o composto de título (1,05 g, 5,72 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,23 (br, s, 1H), 2,43 (s, 3 H), 3,26 - 3,39 (m, 1 H), 3,44 - 3,58 (m, 1 H), 5,08 - 5,15 (m, 1 H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,23 - 7,26 (m, 1 H). (4) Síntese de 1-Azido-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-indeno

[0130] TEA (3,59 ml, 25,8 mmoles) e cloreto de clorometanossulfonila (1,02 ml, 11,4 mmoles) foram adicionados a uma solução do produto obtido no Exemplo 11-(3) (1,05 g, 5,72 mmoles) em DCM (25 ml) a 0 °C. Após a agitação por 2 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com éter dietílico e bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico por 3 vezes. A camada orgânica foi combinada foi lavada com salmoura e seca com MgSO4. O extrato foi filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMF (50 ml) e a azida de sódio (753 mg, 11,6 mmoles) foi adicionada à solução à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 2 horas a 70 °C. Após o resfriamento da mistura para temperatura ambiente, a água e o éter dietílico foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico por 3 vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura e seca com MgSO4. O extrato foi filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI-FLASHTM tamanho L, 20 ml por min, 20% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (641 mg, 3,06 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,41 (s, 3H), 3,30 - 3,43 (m, 1 H), 3,51 (ddd, J = 20,3, 16,8, 10,9 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,31 (m, 1 H). (5) Síntese de N-(2,2-Difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida

[0131] A uma solução do produto obtido no Exemplo 11-(4) (641 mg, 3,06 mmoles) em água (4ml) e o tetraidrofurano (16 ml) foi adicionado trifenil fosfina (1,21 g, 4,61 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 80 °C. Após o resfriamento para temperatura ambiente, AcOEt (20 ml) e HCl 1N (20 ml) foram adicionados. A camada orgânica separada foi extraída com 10 ml de HCl 1N duas vezes. A camada aquosa foi combinada e basificada com 20 ml de NaOH 2N. A camada foi extraída com AcOEt por 3 vezes e a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca com MgSO4. O extrato foi filtrado e concentrado a vácuo. Foi adicionado a uma solução mista do resíduo e TEA (1,1 ml, 7,89 mmoles) em DCM (26 ml), o cloreto de sulfamoíla (CAS n° 7778-42-9, 915 mg, 7,92 mmoles, preparado de acordo com o método descrito in US200896903) em pequenas porções à temperatura ambiente. A mistura de reação foi subsequentemente agitada por 1 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se à mistura 20 ml de HCl 1N e a camada aquosa foi extraída com DCM duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI-FLASHTM tamanho L, 20 ml/min, gradiente 50% a 65% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (348 mg, 1,33 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,45 (s, 3 H), 3,32 - 3,56 (m, 2 H), 4,70 - 4,80 (m, 3 H), 5,17 - 5,26 (m, 1 H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,23 - 7,29 (m, 1 H). (6) Síntese de N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

[0132] A resolução óptica do racemato obtido no Exemplo 11-(5) (348 mg, 1,33 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IA, 20 mm I.D.x 250 mm, 15% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (1S) de composto de título (107 mg, 0,409 mmol. >99% ee) como sólidos brancos, que foi eluída com o tempo de retenção de 25 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS m/z: 285[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,45 (s, 3 H), 3,32 - 3,56 (m, 2H), 4,70 - 4,80 (m, 3H), 5,17 - 5,26 (m, 1H), 7,06 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,23 - 7,29 (m, 1H). Exemplo 12 Síntese de N-[(1S)-2,2,5-Trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

(1) Síntese de 7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0133] O composto de título (5,10 g, 19,2 mmoles) foi obtido a partir de 7-bromo-5-fluoro-1-indanona (CAS n° 1260016-95-2, 4,55g, 19,9 mmoles) através um método similar conforme descrito no Exemplo 5-(1) e 5(2). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,53 (t, J=12,5Hz, 2H), 7,14 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,41 (d, J=8,4Hz, 1H). (2) Síntese de 7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ol

[0134] O composto de título (4,78 g, 17,9 mmoles) foi obtido a partir do produto obtido no Exemplo 12-(1) (5,10 g, 19,2 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 11-(3). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,50 (s,1H), 3,38 (td,J=17,0, 2,7Hz,1H), 3,50 - 3,69 (m,1H), 5,06 (dd, J=12,5, 4,3Hz,1H), 6,95 (dd, J=8,0, 1,0Hz,1H), 7,22 (dd, J=8,6,2,3Hz,1H). (3) Síntese de 2-[(7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)óxi]tetraidro-2H-pirano

[0135] A uma solução do produto obtida no Exemplo 12-(2) (2,78 g, 10,4 mmoles) e 3,4-diidro-2H-pirano (2,18 ml, 23,9 mmoles) em DCM (40 ml) foram adicionados PPTS (52 mg, 0,208 mmol) à temperatura ambiente. E a mistura de reação foi agitada por 86 horas à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel rápida (Yamazen HI-FLASHTM coluna tamanho M, 10 ml/min, gradiente 10% a 25% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (3,42 g, 9,74 mmoles) como cerca de umas mistura a 1:1 de diastereômeros racêmicos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 - 1,84 (m,6H), 3,26 - 3,52 (m,1H), 3,52 - 3,68 (m,2H), 4,05 - 4,19 (m,1H), 5,00 - 5,21 (m,2H), 6,92 (d,J=8,2Hz,1H), 7,21 (dt,J=8,2, 2,6Hz,1H). (4) Síntese de 2-[(2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)óxi]tetraidro-2H-pirano

[0136] A uma solução do produto obtida no Exemplo 12-(3) (1,70 g, 4,84 mmoles) em 1,4-dioxane (10ml) adicionou-se por gotejamento uma solução de n-hexano 2M de zinco dimetila (4,84 ml, 9,68 mmoles).

[0137] Após a adição de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio (II) (177 mg, 0,242 mmol), a mistura de reação foi agitada por 3 horas a 100 °C sob atmosfera de nitrogênio. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a água foi adicionada e a mistura foi extraída com AcOEt.

[0138] A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4 anídrico. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o líquido evaporado foi concentrado a vácuo. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel rápida (Yamazen HI- FLASHTM gel de sílica coluna tamanho M, 10 ml/min, gradiente 0% a 25% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (1,06 g, 3,70 mmoles) como cerca de uma mistura a 1:1 de diastereômeros racêmicos. ESI-MS; m/z: 309[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 - 1,90 (m,6H), 2,35 (s,1,5H), 2,43 (s,1,5H), 3,19 - 3,29 (m,1H), 3,45 - 3,64 (m,2H), 3,98 - 4,11 (m,1H), 4,88 (t,J=3,4Hz,0,5H), 4,95 (d,J=5,1Hz,0,5H), 5,01 (dd, J=11,6, 2,8Hz,0,5H), 5,16 (d,J=11,7Hz,0,5H), 6,74 - 6,81 (m,2H). (5) Síntese de 2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-ol

[0139] A uma solução do produto obtido no Exemplo 12-(4) (1,06 g, 3,70 mmoles) em MeOH (10 ml) adicionou-se PPTS (46 mg, 0,185 mmol). E a mistura de reação foi agitada por 1 horas a 60 °C. Após o resfriamento para temperatura ambiente, o NaHCO3 saturado foi adicionado à mistura de reação e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4 anídrico. A matéria insolúvel foi removida por filtração e o líquido evaporado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (Yamazen HI-FLASH TM coluna tamanho M, 10 ml/min, gradiente 5% a 25% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (692 mg, 3,42 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,23 (dd, J=5,7, 2,5Hz,1H), 2,42 (s,3H), 3,30 (td,J=16,8, 5,2Hz,1H), 3,50 (td,J=16,8, 11,6Hz,1H), 5,05 (dd, J=12,1, 5,1Hz,1H), 6,77 (d,J=8,2Hz,1H), 6,82 (d,J=10,2Hz,1H). (6) Síntese de 1-Azido-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden

[0140] A uma solução do produto obtido no Exemplo 12-(5) (692 mg, 3,42 mmoles) e TEA (1,43 ml, 10,3 mmoles) em DCM (10ml) adicionou-se cloreto de clorometanossulfonila (765 mg, 5,13 mmoles) a 0 °C. E a mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado à mistura de reação o NaHCO3 saturado e a mistura foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com HCl 1N e salmoura, então, secada com Na2SO4 anidroso. Após a filtração, o líquido filtrado foi evaporado a vácuo. Foi adicionado a uma solução do resíduo em DMF (10ml) a azida de sódio (442 mg, 6,80 mmoles) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas a 70 °C. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre éter dietílico e H2O. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4 anidroso.

[0141] Após a filtração, o líquido filtrado foi evaporado a vácuo.

[0142] O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (Yamazen HI-FLASH TM coluna tamanho M, 10 ml/min, gradiente 10% a 30% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (320 mg, 1,41 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,41 (s,3H), 3,30 - 3,56 (m,2H), 4,74 (d,J=13,3Hz,1H), 6,81 (d,J=7,8Hz,1H), 6,86 (d,J=9,4Hz,1H). (7) Síntese de 2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-amina

[0143] Foi adicionado a uma solução do produto obtido no Exemplo 12-(6) (320 mg, 1,41 mmol) em água (1 ml) e THF (5 ml) a trifenilfosfina (554 mg, 2,11 mmoles) à temperatura ambiente e a mistura foi agitada por 2 horas a 80 °C. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi particionado entre AcOEt e HCl 1N. A camada aquosa obtida foi basificada com NaOH 5N e extraída com AcOEt por 3 vezes. O extrato combinado foi secado com Na2SO4 anidroso. Após a filtração, o líquido filtrado foi concentrado a vácuo para produzir o composto de título (180 mg, 0,895 mmol). ESI-MS; m/z: 202[M+H]+ (8) Síntese de N-(2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de terc-butila

[0144] A uma 0,895 mmol) em DCM (dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (297 mg, 0,984 mmol) e TEA (0,374 ml, 2,68 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 65,5 horas. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre AcOEt e HCl 1N. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidroso e evaporada a vácuo para produzir o composto de título (257 mg, 0,676 mmol). ESI-MS; m/z: 403[M+Na]+ (9) Síntese de N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden- 1-il]sulfamida

[0145] A uma solução do produto no Exemplo 12-(8) (257 mg, 0,676 mmol) em MeOH (4 ml) adicionou-se HCl 4N em AcOEt (3,38 ml, 13,5 mmol) à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente por 14 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (AcOEt) para produzir o composto de título (162 mg, 0,578 mmol) como um racemato.

[0146] A resolução óptica do racemato obtido (162 mg, 0,578 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IF, 20 mm I.D.x 250 mm, 10% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir o isômero (S) de título (71 mg, 0,253 mmol, 98% ee) como sólidos brancos, que foi eluído em segundo lugar com o tempo de retenção de 30 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 303[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,37 (s,3H), 3,20 - 3,31 (m,1H), 3,38 - 3,64 (m,1H), 4,79 (dd, J=14,3, 8,8Hz,1H), 6,77 (s,2H), 6,90 - 7,03 (m,2H), 7,51 (d,J=9,0Hz,1H). Exemplo 13 Síntese de N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

Síntese de 7-bromo-2,2,4-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0147] O composto de título (2,94 g, 11,1 mmoles) foi obtido a partir de 7-bromo-4-fluoro-1-indanona (CAS n° 881189-73-7, 4,00g, 17,5 mmoles) através um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(1) e 1(2). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,54 (t, J=12,7Hz, 2H), 7,30 (t, J=8,6Hz, 1H), 7,64 (dd, J=8,6, 4,3Hz, 1H). (11) Síntese de 7-bromo-2,2,4-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ol

[0148] O composto de título (1,96 g, 7,32 mmoles) foi obtido a partir do produto obtido no Exemplo 13-(1) (1,94 g, 7,32 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 11-(3). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,51 (dd, J=4,5, 1,8Hz, 1H), 3,43 - 6,22 (m, 2H), 5,10 (dd, J=12,1, 4,5Hz, 1H), 6,98 (t, J=8,6Hz, 1H), 7,44 (dd, J=8,6, 4,5Hz, 1H). (12) Síntese de 2-[(2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)óxi]tetraidro-2H-pirano

[0149] O composto de título (2,42 g, 6,92 mmoles) foi obtido como ao redor do uma mistura a 1:1 de diastereômeros racêmicos a partir do produto obtido no Exemplo 13-(2) (1,95 g, 7,30 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 12-(3) e 12-(4). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 - 1,81 (m, 6H), 3,36 - 3,65 (m, 3H), 4,06 - 4,20 (m, 1H), 5,05 (d, J=12,1Hz, 0,5H), 5,11 (brs, 0,5H), 5,17 (d, J=10,5Hz, 0,5H), 5,23 - 5,25 (m, 0,5H), 6,95 (td, J=8,6, 6,1Hz, 1H), 7,43 (dt, J=8,6, 4,3Hz, 1H). (13) Síntese de 2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-ol

[0150] O composto de título (321 mg, 1,59 mmol) foi obtido a partir do produto obtido no Exemplo 13-(3) (800 mg, 2,28 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 12-(5). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,55 (dd, J=6,2, 2,7Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 3,33 - 3,55 (m, 2H), 5,07 - 5,12 (m, 1H), 6,95 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,08 (dd, J=8,0, 4,5Hz, 1H). (14) Síntese de 2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-amina

[0151] O composto de título (85 mg, 0,422 mmol) foi obtido a partir do produto obtido no Exemplo 13-(4) (321 mg, 1,59 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 12-(6) e 12-(7). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,43 (brs, 2H), 2,40 (s, 3H), 3,31 - 3,51 (m, 2H), 4,38 (d, J=14,4Hz, 1H), 6,90 (t, J=8,4Hz, 1H), 7,04 (dd, J=8,4, 4,9Hz, 1H). (15) Síntese de N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden- 1-il]sulfamida

[0152] A uma solução do produto obtido no Exemplo 13-(5) (85 mg, 0,422 mmol) em DCM (4 ml) adicionou-se TEA (177 μl, 1,27 mmol) e cloreto de sulfamoíla (4 ml, 0,159 M solução em DCM) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura de reação foi acidificada com HCl 2N e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4 anídrico. Após a filtração, o líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (Yamazen HI-FLASH TM coluna tamanho M, 10 ml/min, gradiente 20% a 50% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (69 mg, 0,246 mmol). ESI-MS; m/z: 303[M+Na]+

[0153] A resolução óptica do racemato obtido (48 mg, 0,171 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IC, 20 mm I.D.x 250 mm, 10% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir o enantiômero de título (8 mg, 0,029 mmol, >99% ee), que foi eluído em segundo lugar entre os 2 isômeros ópticos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,37 (s, 3H), 3,20 - 3,31 (m, 1H), 3,38 - 3,64 (m, 1H), 4,79 (dd, J=14,3, 8,8Hz, 1H), 6,77 (s, 2H), 6,90 - 7,03 (m, 2H), 7,51 (d, J=9,0Hz, 1H). Exemplo 14 Síntese de N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]sulfamida

(1) Síntese de 7-bromo-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0154] O composto de título (1,96 g, 7,95 mmoles) foi obtido a partir de 7-bromo-1-indanona (CAS n° 125114-77-4, 2,00 g, 9,48 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(1) e 1-(2). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3,53 (t, J=12,9Hz, 2H), 7,43 (d, J=7,8Hz, 1H), 7,55 (t, J=7,8Hz, 1H), 7,65 (t, J=7,8Hz, 1H). (17) Síntese de 7-bromo-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ol

[0155] O composto de título (1,98 g, 7,98 mmoles) foi obtido a partir do produto obtido no Exemplo 14-(1) (1,96 g, 7,95 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 11-(3). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,46 (dd, J=4,5, 1,8Hz, 1H), 3,39 (td, J=16,9, 3,3Hz, 1H), 3,56 - 3,66 (m, 1H), 5,11 (dd, J=12,3, 4,5Hz, 1H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,46 (dd, J=6,6, 1,6Hz, 1H). (18) Síntese de 2-[(7-bromo-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)óxi]tetraidro-2H-pirano 0"X

[0156] O composto de título (2,53 g, 7,60 mmoles) foi obtido como ao redor do uma mistura a 1:1 de diastereômeros racêmicos a partir do produto obtido no Exemplo 14-(2) (1,98 g, 7,95 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 12-(3). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50 - 1,84 (m, 6H), 3,26 - 3,39 (m, 1H), 3,53 - 3,68 (m, 2H), 4,07 - 4,23 (m, 1H), 5,04 - 5,25 (m, 2H), 7,18 - 7,23 (m, 2H), 7,45 (t, J=5,7Hz, 1H). (19) Síntese de 2,2-difluoro-3-[(tetraidro-2H-pirano-2-ila)óxi]-2,3- diidro-1H-inden-4-carbaldeído

[0157] O produto obtido no Exemplo 14-(3) (2,00 g, 6,00 mmoles) foi dissolvido em THF (30 ml) e a solução foi resfriada em um banho de EtOH de gelo seco.

[0158] n-Butil lítio (2,68 ml, 2,69 M em hexano) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agitada por 20 minutos sob resfriamento. Então, adicionou-se DMF (0,70 ml, 9,00 mmoles) à mistura de reação e a mistura foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. Foi adicionado água à mistura de reação e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4 anídrico. Após a filtração, o líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI-FLASHTM tamanho L, 20 ml/min, gradiente 5% a 33% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (1,09 g, 3,86 mmoles) como ao redor do uma mistura a 1:1 de diastereômeros racêmicos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,49 - 1,85 (m, 6H), 3,28 - 3,41 (m, 1H), 3,51 - 3,65 (m, 2H), 3,87 - 4,10 (m, 1H), 5,02 - 5,04 (m, 1H), 5,51 (dd, J=11,7, 2,0Hz, 0,5H), 5,71 (dd, J=11,1, 1,8Hz, 0,5H), 7,47 - 7,56 (m, 2H), 7,80 - 7,88 (m, 1H), 10,19 (s, 0,5H), 10,48 (s, 0,5H). (20) Síntese de 2-[(7-difluorometil-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-ila)óxi]tetraidro-2H-pirano

[0159] A uma solução do produto obtido no Exemplo 14-(4) (1,09 g, 3,87 mmoles) em DCM (19 ml) adicionou-se BAST (2,14 ml, 11,6 mmoles) e água (6,96 μl, 0,386 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 15 horas à temperatura ambiente.

[0160] Foi adicionado à mistura o NaHCO3 aquoso saturado e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4 anídrico. Após a filtração, o líquido filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI-FLASHTM tamanho L, 20 ml/min, gradiente 5% a 25% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (747 mg, 2,46 mmoles) como ao redor do uma mistura a 1:1 de diastereômeros racêmicos RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,48 - 1,97 (m, 6H), 3,17 - 3,75 (m, 3H), 3,95 - 4,18 (m, 1H), 4,95 (brs, 1H), 5,23 - 5,28 (m, 0,5H), 5,42 (d, J=10,9Hz, 0,5H), 6,79 - 7,28 (m, 1H), 7,34 - 7,61 (m, 3H). (21) Síntese de 7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden- 1-ol

[0161] A uma solução do produto obtido no Exemplo 14-(5) (747 mg, 2,46 mmoles) em MeOH (12ml) adicionou-se PPTS (61,7 mg, 0,245 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 1 hora a 60 °C e, então, resfriada até a temperatura ambiente. Foi adicionado à mistura o NaHCO3 aquoso saturado e a mistura foi extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4 anídrico. Após a filtração, o líquido filtrado foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (Yamazen HI-FLASH TM coluna tamanho M, 10 ml/min, gradiente 5% a 67% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (459 mg, 2,09 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,47 (dd, J=6,0, 2,9Hz, 1H), 3,33 - 3,59 (m, 2H), 5,34 (dt, J=11,5, 6,0Hz, 1H), 7,04 (t, J=55,6Hz, 1H), 7,37 (dd, J=7,6, 0,8Hz, 1H), 7,45 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,50 (d, J=7,6Hz, 1H). (22) Síntese de 7- (difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden- 1-amina

[0162] O composto de título (85 mg, 0,388 mmol) foi obtido a partir do produto obtido no Exemplo 14-(6) (160 mg, 0,727 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 12-(6) e 12-(7). ESI-MS; m/z: 200[M+H]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,56 (brs, 2H), 3,29 - 3,54 (m, 2H), 4,62 (dd, J=12,7, 6,8Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,36 (t, J=56,0Hz, 1H), 7,39 (t, J=8,0Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,0Hz, 1H). (23) Síntese de N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-diidro- 1H-inden-1-il]sulfamida

[0163] O composto de título (30 mg, 0,176 mmol) foi obtido como um racemato do produto obtido no Exemplo 14-(7) (85 mg, 0,388 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(4) e 1-(5). ESI-MS; m/z: 321[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm):

[0164] 3,37 - 3,62 (m, 2H), 5,01 - 5,07 (m, 1H), 6,91 (s, 2H), 7,29 (t, J=55,6Hz, 1H), 7,47 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,52 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,6Hz, 1H), 7,81 (d, J=9,4Hz, 1H).A resolução óptica do racemato obtido (30 mg, 0,176 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IA, 20 mm I.D.x 250 mm, 15% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir o enantiômero de título (8 mg, 0,101 mmol, >99% ee), que foi eluído em segundo lugar entre os 2 isômeros ópticos.

[0165] Como resultado da análise por DAICEL CHIRALPAKTM IA (4,6 mm I.D.x 150 mm, 15% de EtOH em n-hexano, 1 ml/min), o isômero óptico mostrou o tempo de retenção de 12 min. Exemplo 15 Síntese de N-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

(1) Síntese de 2,4,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0166] SelectfluorTM (11,7 g, 33,0 mmoles) foi adicionado a uma solução de 4,7-difluoro-1-indanona (CAS n° 130408-16-1, 5,04g, 30,0 mmoles) em MeOH (100 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi refluída por 4 horas. Após o resfriamento para temperatura ambiente, adicionou-se HCl 5 N (5 ml) à mistura e, então, a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Após a mistura de reação ser concentrada a vácuo, o resíduo foi particionado entre AcOEt e NaHCO3 aquoso saturado.

[0167] A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4 e o solvente foi evaporado a vácuo para produzir o composto de título (5,56 g, 29,9 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 3,11 - 3,26 (m, 1 H) 3,62 - 3,73 (m, 1 H) 5,23 (ddd, J=50,4, 7,8, 4,1 Hz, 1H), 7,03 - 7,09 (m, 1 H) 7,32 7,37 (m, 1H). (2) Síntese de N-[(1R*,2R*)- 2,4,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0168] O acetato de amônio (7,71 g, 100 mmoles) e MgSO4 (12,0 g, 100 mmoles) foram adicionados a uma solução do composto (931 mg, 5,00 mmoles) obtida no Exemplo 15- (1) em isopropanol (30 ml) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida sob refluxo por 2 horas. O cianoboroidreto de sódio (943 mg, 15,0 mmoles) foi adicionado à mistura de reação e refluída por 5 horas. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada a vácuo.

[0169] Adicionou-se éter dietílico e HCl 2N ao resíduo e a mistura foi particionada. A camada aquosa foi neutralizada com NaOH 2N e extraída com AcOEt. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com MgSO4. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi seca para produzir (1RS,2RS)-2,4,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-amina e (1RS,2SR)-2,4,7- trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-amina como uma mistura de diastereômero (170 mg, 0,91 mmol).

[0170] A uma solução da mistura de diastereômero (168 mg, 0,90 mmol) em DCM (10 ml) adicionou-se [(terc-Butóxi)carbonil]{[4- (dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (353 mg, 1,17 mmol) e TEA (0,13 ml, 0,90 mmol) à temperatura ambiente. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com AcOEt e HCl 1N. Então, as camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidroso e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (20% a 30%, AcOEt em n-heptano) para produzir (1RS,2RS)- [terc-butila N-(2,4,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato] e (1RS,2SR)-[N-(2,4,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila) sulfamoilcarbamato de terc-butila] como uma mistura de diastereômero (190 mg, 0,52 mmol).

[0171] A uma solução da mistura de diastereômero (183 mg, 0,50 mmol) em MeOH (2 ml) adicionou-se HCl 4N em AcOEt (2 ml) à temperatura ambiente e agitou-se à temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi seco para produzir o composto de título como uma mistura. A mistura obtida foi separada através de HPLC (CHIRALPAKTM IA, 20 mmI.D.x250 mm, 10 ml/min, 20% de EtOH em n- hexano) para produzir o composto de título, que foi eluído em segundo lugar entre os 4 compostos opticamente ativos com o tempo de retenção de 14 minutos (76 mg, 0,267 mmol; >99%ee). ESI-MS m/z: 289[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,22 (dd, J=24,8, 18,0Hz,1H), 3,39 - 3,52 (m,1H), 4,58 (brs,1H), 4,73 (brs,2H), 5,15 (d, J=16,6Hz,1H), 5,58 - 5,61 (m,1H), 6,93 - 7,01 (m,1H), 7,02 - 7,09 (m,1H). Exemplo 16 Síntese de (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]sulfamida (16a) e (+)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro- 1H-inden-1-il]sulfamida (16b)

(1) Síntese de 7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-ona

[0172] O composto de título (181 mg, 0,637 mmol) foi obtido a partir de 7-cloro-4-fluoro-1-indanona (CAS n° 881190-28-9, 1,85g, 10,0 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 15-(1). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,09 - 3,22 (m,1H), 3,60 - 3,70 (m,1H), 5,25 (ddd, J=50,8, 8,0, 4,5Hz,1H), 7,27 - 7,31 (m,1H), 7,36 - 7,39 (m,1H). (2) Síntese de (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]sulfamida (16a) e (+)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro- 1H-inden-1-il]sulfamida (16b)

[0173] Uma mistura de 4 isômeros foi obtida a partir do produto (405 mg, 2,00 mmoles) obtido no Exemplo 16-(1) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 15-(2). A mistura foi separada através de HPLC (CHIRALPAKTM IF, 20 mmI.D.x250 mm, 10 ml/min, 20% de EtOH em hexano) para produzir a forma (-) do composto de título (8,2 mg, 0,029 mmol;>99%ee), que foi eluído primeiro com o tempo de retenção de 9 min e a forma (+) do composto de título (8,3 mg, 0,029 mmol; >99%ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 12 min entre os 4 compostos opticamente ativos, respectivamente.

[0174] Os valores de propriedade da forma (-) do composto de título são da seguinte forma. ESI-MS;m/z 305, 307[M+Na]+. RMN de 1H (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4Hz,1H), 3,40 - 3,56 (m,1H), 4,73 (brs,3H), 5,03 (d, J=16,2Hz, 1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7Hz, 1H), 7,05 (t,J=8,4Hz,1H), 7,23 - 7,29 (m,1H).

[0175] Os valores de propriedade da forma (+) do composto de título foram as mesmas que aquelas da forma (-). ESI-MS;m/z305, 307[M+Na]+. RMN de 1H (400MHz,CDCl3) δ (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4Hz,1H), 3,40 - 3,56 (m,1H), 4,73 (brs,3H), 5,03 (d,J=16,2Hz,1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7Hz,1H), 7,05 (t,J=8,4Hz,1H), 7,23 - 7,29 (m,1H). Exemplo 17 Síntese de (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,5-difluoro-2,3-diidro-1H- inden-1-il]sulfamida

[0176] Uma mistura de 4 isômeros (2 diastereômeros racêmicos) foi obtida a partir do produto (1,06 g, 5,23 mmoles) obtido no Exemplo 6-(1) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 15-(2). A mistura foi purificada através de cromatografia de coluna de sílica-gel (WAKO, PresepTM gel de sílica (HC-N), tamanho: 3L, 60 ml/min, 30% a 60%, AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título como um racemato (177 mg, 0,626 mmol). O racemato obtido (175 mg, 0,619 mmol) foi separado através de HPLC (CHIRALPAKTM IB, 20 mmI.D.x250 mm, 10 ml/min, 10% de EtOH em n- hexano) para produzir a forma (-) do composto de título (67 mg, 0,237 mmol; 99%ee), que foi eluída em lugar com o tempo de retenção de 40 min entre os 2 isômeros. ESI-MS; m/z305 [M+Na]+. RMN de 1H (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 3,21 (dd, J=25,4, 18,4Hz,1H), 3,40 - 3,56 (m,1H), 4,73 (brs,3H), 5,03 (d, J=16,2Hz,1H), 5,56 (dd, J=49,2, 4,7Hz,1H), 7,05 (t, J=8,4Hz,1H), 7,23 - 7,29 (m,1H). Exemplo 18 Síntese de (+)-N-[(1R*,2R*)-4-cloro-7-fluoro-2-metóxi-2,3-diidro- 1H-inden-1-il]sulfamida

(1) Síntese de (1RS, 2RS)-2-bromo-4-cloro-7-fluoro-2,3-diidro- 1H-inden-1-ol

[0177] A uma solução de 4-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ona (CAS n° 1260018-63-0, 900 mg, 4,88 mmoles) em MeOH (30 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (221 mg, 5,85 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se à reação HCl 2N, AcOEt e água a 0 °C. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e seca com MgSO4, então, o solvente foi evaporado a vácuo. A uma solução do resíduo em tolueno (50 ml) foi adicionada monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (100 mg, 0,53 mmol) e a mistura de reação foi refluída por 20 minutos. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi passada através de sílica- gel NH e evaporada a vácuo. A uma solução do resíduo em THF (30 ml) e água (10 ml) adicionou-se NBS (842 mg, 4,73 mmoles) e a mistura de reação foi agitada por 20 horas à temperatura ambiente. AcOEt e salmoura foram adicionados à mistura e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi sucessivamente lavada com Na2S2O3aquoso saturado e salmoura e, então, seca com MgSO4. O solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI- FLASHTM tamanho L, 40 ml/min, gradiente 0% a 40% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (675 mg, 2,54 mmoles). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,43 (d, J=4,5Hz, 1H), 3,28 (dd, J=17,8, 4,5Hz, 1H), 3,78 (dd, J=17,8, 6,5Hz, 1H), 4,41 - 4,45 (m, 1H), 5,60 - 5,62 (m, 1H), 6,92 - 6,97 (m, 1H), 7,29 (dd, J=8,8, 4,3Hz, 1H). (2) Síntese de (1RS, 2RS)-1-Azido-4-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H- inden-2-ol

[0178] Foi adicionado a uma solução do produto obtido no Exemplo 18-(1) (675 mg, 2,54 mmoles) em THF (10ml) hidróxido de potássio (357 mg, 6,36 mmoles) à temperatura ambiente. E a mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. AcOEt e salmoura foram adicionados à mistura e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada a vácuo. Foi adicionado a uma solução do resíduo em EtOH (12ml) e água (4 ml) cloreto de amônio (204 mg, 3,81 mmoles) e azida de sódio (248 mg, 3,81 mmoles) à temperatura ambiente. A mistura foi refluída por 2 horas. Após o resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi particionada entre AcOEt e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI- FLASHTM tamanho L, 40 ml/min, gradiente 0% a 40% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (452 mg, 1,99 mmol). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,91 (d, J=17,2, 3,7Hz, 1H), 3,36 - 3,42 (m, 1H), 4,50 - 4,53 (m, 1H), 4,98 (d, J=2,9Hz, 1H), 6,95 - 6,99 (m, 1H), 7,30 (dd, J=8,6, 4,3Hz, 1H). (3) Síntese de t-butila [(1RS,2RS)-4-cloro-7-fluoro-2-hidróxi-2,3- diidro-1H-inden-1-ila]carbamato

[0179] Foi adicionada a uma solução do produto obtido no Exemplo 18-(2) (452 mg, 1,99 mmol) em THF (6 ml) e água (2 ml) trifenilfosfina (781 mg, 2,99 mmoles) à temperatura ambiente. E a mistura de reação foi refluída por 2 horas. AcOEt e HCl 2N foram adicionados à mistura e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi basificada com hidróxido de sódio 5N e foi extraída com DCM. O extrato foi seco com MgSO4 e evaporado a vácuo.

[0180] O resíduo foi dissolvido em MeOH (5ml) e Boc2O (650 mg, 2,99 mmoles) foi adicionado à solução. Então, o solvente foi evaporado a vácuo.

[0181] O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI-FLASHTM tamanho L, 40 ml/min, gradiente 0% a 60% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (313 mg, 1,04 mmol). ESI-MS; m/z: 324[M+Na]+ (4) Síntese de [(1RS,2RS)-4-cloro-7-fluoro-2-metóxi-2,3-diidro- 1H-inden-1-ila]carbamato de t-butila

[0182] Foram adicionados a uma solução do produto obtido no Exemplo 18-(3) (313 mg, 1,04 mmol) em THF (5 ml) e 50% de solução aquosa de hidróxido de sódio (5 ml) cloreto de benziltrietilamônio (23 mg, 0,10 mmol) e iodometano (294 mg, 2,08 mmoles) à temperatura ambiente. E a mistura de reação foi agitada por 14 horas à temperatura ambiente. AcOEt e salmoura foram adicionados à mistura e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida de sílica-gel (coluna Yamazen HI- FLASHTM tamanho L, 40 ml/min, gradiente 0% a 40% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (321 mg, 1,02 mmol). ESI-MS; m/z: 338[M+Na]+ (5) Síntese de (+)-N-[(1R*,2R*)-4-cloro-7-fluoro-2-metóxi-2,3- diidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0183] Adicionou-se ao produto no Exemplo 18-(4) (321 mg, 1,02 mmol) HCl 4N em AcOEt (2ml) e a mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (5 ml). A solução adicionou-se cloreto de sulfamoíla (235 mg, 2,03 mmoles) e TEA (0,425 ml, 3,05 mmoles) a 0 °C e a mistura de reação foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação adicionou-se AcOEt e HCl 2N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 anidroso e o solvente foi concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna rápida (Yamazen HI-FLASHTM Amino de coluna, tamanho L, 40 ml/min, gradiente 30% a 90% de AcOEt em n-heptano) para produzir o composto de título (187 mg, 0,634 mmol) como um racemato.

[0184] A resolução óptica do racemato obtido (187 mg, 0,634 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM ID, 20 mm I.D.x 250 mm, 10% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir o isômero (+) de título (50,2 mg, 0,170 mmol, >99% ee), que foi eluído em segundo lugar com o tempo de retenção de 31 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 317[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 3,06 - 3,15 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,89 - 3,92 (m, 1H), 4,78 (dd, J=15,8, 8,2Hz, 1H), 5,25 (dd, J=15,8, 6,0Hz, 1H), 5,87 - 5,93 (m, 1H), 6,10 - 6,14 (m, 1H), 7,37 - 7,45 (m, 1H), 7,91 (dd, J=7,7, 1,9Hz, 1H). Exemplo 19 Síntese de N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida

e (1) Síntese de N-(4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de t-butila

[0185] A uma solução de 4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-amina (CAS n° 625471-13-8, 1,19 g, 11,2 mmoles) em DCM (50 ml) adicionou-se [(terc-Butóxi)carbonil]{[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amida (3,70 g, 12,3 mmoles) e TEA (4,66 ml, 33,5 mmoles) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 75 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com AcOEt e HCl 1N e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidroso e evaporada a vácuo para produzir o composto de título (3,82 g, 11,0 mmoles). ESI-MS; m/z: 371 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,44 (s, 9H), 2,02 (ddt, J=13,3, 8,8, 4,6, 1H), 2,36 - 2,45 (m, 1H), 2,81 (ddd, J=15,4, 8,0, 4,0Hz, 1H), 3,03 (dt, J=15,4, 7,5Hz, 1H), 5,00 (td, J=8,0, 4,1Hz, 1H), 7,00 - 7,06 (m, 1H), 7,13 (td, J=8,5, 3,7Hz, 1H), 8,20 (d, J=9,4Hz, 1H), 10,91 (brs, 1H). (2) Síntese de N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

[0186] A uma solução do produto obtido no Exemplo 19-(1) (3,81 g, 11,0 mmoles) em MeOH (10 ml) adicionou-se HCl 4N em AcOEt (41,1 ml, 165 mmoles) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 14 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo foi seco para produzir o composto de título como uma mistura. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (AcOEt) para produzir o composto de título racemato (2,24 g, 9,02 mmoles).

[0187] A resolução óptica do racemato obtido (900 mmoles) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IA, 20 mm mm, 30% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (S) de título (380 mg, 1,53 mmol, >99% ee) os sólidos brancos, que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 19 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 271[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,17 - 2,24 (m, 1H), 2,35 - 2,44 (m, 1H), 2,80 (ddd, J=16,2, 8,7, 4,2Hz, 1H), 3,05 (dt, J=16,2, 7,8Hz, 1H), 4,95 (td, J=8,2, 3,5Hz, 1H), 6,64 (brs, 2H), 7,00 - 7,14 (m, 3H). Exemplo 20 Síntese de (+)-N-(7-cloro-4-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida

[0188]O composto de título (229 mg, 0,87 mmol) foi obtido como um racemato a partir de 7-cloro-4-fluoro-2,3-diidro-1 H -inden-1-amina (CAS n° 1337367-67-5, 198 mg, 1,07 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19. I-MS; m/z: 287[M+Na]+

[0189] A resolução óptica do racemato obtido (190 mg, 0,72 mmol) foi conduzido através de HPLC (CHIRALPAKTM AD-H, 20 mm I.D.x 250 mm, 30% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (+) de composto de título (73 mg, 0,28 mmol. >99% ee) com o tempo de retenção de 30 min entre os 2 isômeros ópticos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,39 - 2,55 (m, 2H), 2,96 - 3,03 (m, 1H), 3,10 - 3,19 (m, 1H), 4,53 (d, J=6,6Hz, 1H), 4,64 (brs, 2H), 5,06 (td, J=6,6, 2,5Hz, 1H), 6,97 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,19 (dd, J=8,8,4,1Hz, 1H). Exemplo 21 Síntese de N-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

(1) Síntese de N-(7-cloro-5-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de t-butila

[0190] O composto de título (200 mg, 0,548 mmol) foi obtido a partir de 7-cloro-5-fluoro-2,3-diidro-1 H-inden-1-amina (CAS n° 1337210-62-4, 110 mg, 0,593 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(1). ESI-MS; m/z: 387[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,26 - 2,52 (m, 2H), 2,88 (ddd, J=16,5, 8,5, 2,1Hz, 1H), 3,18 (dt, J=16,5, 8,5Hz, 1H), 5,00 (d, J=6,3Hz, 1H), 5,17 (brs, 1H), 6,84 - 6,93 (m, 1H), 6,93 - 7,05 (m, 1H).(2) Síntese de N-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida

[0191] O composto de título (118 mg, 0,446 mmol) foi obtido como um racemato a partir do produto obtido no Exemplo 21-(1) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(2). A resolução óptica do racemato obtido (60 mg, 0,227 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALCELTM OJ-H, 20 mm I.D.x 250 mm, 20% EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir o composto de título (26,4 mg, 0,10 mmol. >99% ee), que foi eluído em segundo lugar com o tempo de retenção de 67 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 287[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,29 - 2,60 (m, 2H), 2,91 (ddd, J=16,6, 8,5, 2,1Hz, 1H), 3,18 (dt, J=16,6, 8,5Hz, 1H), 4,47 (d, J=5,7Hz, 1H), 4,63 (brs, 2H), 4,91 - 5,12 (m, 1H), 6,86 - 6,93 (m, 1H), 6,94 - 7,02 (m, 1H).Exemplo 22 Síntese de (+)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida (22a) e (-)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22b)

(1) Síntese de N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de t-butila

[0192] O composto de título (5,45 g, 14,7 mmoles) foi obtido a partir de 7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1 H -inden-1-amina (CAS n° 1337127-29-3, 3,1 g, 16,1 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(1). ESI-MS; m/z: 394[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 1,42 (s, 9H), 2,03 (ddt, J=13,6, 7,9, 3,0Hz, 1H), 2,23 - 2,38 (m, 1H), 2,78 - 2,90 (m, 1H), 3,12 (dt, J=16,5, 8,4Hz, 1H), 4,91 (td, J=8,2, 2,6Hz, 1H), 7,72 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,2Hz, 1H), 8,13 (d, J=8,2Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). (2) Síntese de (+)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida (22a) e (-)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22b)

[0193] O composto de título (3,50 g, 12,9 mmoles) foi obtido como um racemato a partir do produto obtido no Exemplo 22-(1) (5,40 g, 14,5 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(2).

[0194] A resolução óptica do racemato obtido (570 mg, 2,01 mmoles) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IC, 20 mm I.D.x 250 mm, 30% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (+)do composto de título (252 mg, 0,927 mmol. >99% ee) com o tempo de retenção de 26 min e a forma (-) do composto de título (251 mg, 0,924 mmol. >99% ee) com o tempo de retenção de 34 min.

[0195] Os valores de propriedade da forma (+) são da seguinte forma. ESI-MS; m/z: 294[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,19 - 2,34 (m, 2H), 2,77 - 2,91 (m, 1H), 3,15 (dt, J=16,5, 8,5Hz, 1H), 4,86 (ddd, J=9,1, 6,0, 3,6Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,2Hz, 1H).

[0196] Os valores de propriedade da forma (-) são da seguinte forma. ESI-MS; m/z: 294[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,19 - 2,34 (m, 2H), 2,77 - 2,91 (m, 1H), 3,15 (dt, J=16,5, 8,5Hz, 1H), 4,86 (ddd, J=9,1, 6,0, 3,6Hz, 1H), 6,66 (s, 2H), 7,00 (d, J=9,1Hz, 1H), 7,71 (d, J=1,2Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,2Hz, 1H). Exemplo 23 Síntese de (-)-N-(5-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida

(1) Síntese de t-butila N-(5-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato

[0197] O composto de título (176 mg, 0,482 mmol) foi obtido a partir de 5-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1 H-inden-1-amina (CAS n° 1337693-39-6, 96 mg, 0,517 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(1). ESI-MS; m/z: 387[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,49 (s, 9H), 2,26 - 2,37 (m, 1H), 2,40 - 2,53 (m, 1H), 2,86 (ddd, J=16,5, 8,6, 3,9Hz, 1H), 3,12 (dt, J=16,5, 8,6Hz, 1H), 5,05 (td, J=6,8, 3,2Hz, 1H), 5,31 (d, J=6,8Hz, 1H), 6,88 - 6,97 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,15 (brs,1H). (2) Síntese de (-)-N-(5-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida

[0198] O composto de título (114 mg, 0,431 mmol) foi obtido como um racemato a partir do produto obtido no Exemplo 23-(1) (176 mg, 0,482 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(2).

[0199] A resolução óptica do racemato obtido (110 mg, 0,416 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IE, 20 mm I.D.x 250 mm, 20% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (-) do composto de título (46 mg, 0,174 mmol. >99% ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 28 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 287[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,18 - 2,39 (m, 1H), 2,46 - 2,65 (m, 1H), 2,87 (ddd, J=16,6, 8,6, 5,3Hz, 1H), 3,00 - 3,18 (m, 1H), 4,64 (brs, 3H), 5,12 (td, J=7,5, 4,3Hz, 1H), 6,90 - 6,99 (m, 1H), 7,07 (d, J=1,0Hz, 1H). Exemplo 24 Síntese de (+)-N-(7-cloro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida

(1) Síntese de N-(7-cloro-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de t-butila

[0200] O composto de título (213 mg, 0,614 mmol) foi obtido a partir de 7-cloro-2,3-diidro-1 H-inden-1-amina (CAS n° 67120-37-0, 203 mg, 1,21 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(1). ESI-MS; m/z: 369[M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,50 (s, 9H), 2,26 - 2,38 (m, 1H), 2,38 - 2,47 (m, 1H), 2,89 (ddd, J=16,4, 8,5, 2,4Hz, 1H), 3,13 - 3,25 (m, 1H), 5,01 - 5,07 (m, 1H), 5,16 (d, J=5,5Hz, 1H), 7,15 - 7,25 (m, 4H). (2) Síntese de (+)-N-(7-cloro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0201] O composto de título (108 mg, 0,438 mmol) foi obtido como um racemato a partir do produto obtido no Exemplo 24-(1) (213 mg, 0,614 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(2).

[0202] A resolução óptica do racemato obtido (30 mg, 0,122 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IC, 20 mm I.D.x 250 mm, 20% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (+) do composto de título (12,1 mg, 0,049 mmol. >99% ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 34 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 269 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,31 - 2,55 (m, 2H), 2,86 - 2,98 (m, 1H), 3,19 (dt, J=16,6, 8,5Hz, 1H), 4,50 (d, J=5,5Hz, 1H), 4,63 (brs, 2H), 5,06 (td, J=6,6, 2,2Hz, 1H), 7,16 - 7,26 (m, 3H). Exemplo 25 Síntese de (+)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida (25a) e (-)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida (25b)

[0203] O composto de título (220 mg, 0,875 mmol) foi obtido como um racemato a partir de 5-ciano-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-amina (CAS n° 1337245-99-4, 0,50g, 2,90 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19.

[0204] A resolução óptica do racemato obtido (109 mg, 0,432 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IF, 20 mm I.D.x 250 mm, 20% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min). Os isômeros obtidos foram analisados por CHIRALPAKTM IF (4,6 mm I.D.x 150 mm, 20% de EtOH em n- hexano, 1 ml/min). A forma (+) (46 mg, 0,182 mmol, >99%ee) com um tempo de retenção de 8 min e a forma (-) (44 mg, 0,177 mmol, >99%ee) com um tempo de retenção de 9 min foram obtidas.

[0205] Os valores de propriedade da forma (+) são da seguinte forma. ESI-MS; m/z: 274 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,14 - 2,35 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,76 (ddd, J=16,1, 8,3, 3,3Hz, 1H), 3,09 (ddd, J=16,1, 8,3, 8,3Hz, 1H), 4,77 - 4,85 (m, 1H), 6,71 (brs, 2H), 6,94 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H).Os valores de propriedade da forma (-) são da seguinte forma. ESI-MS; m/z: 274 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 2,14 - 2,35 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,76 (ddd, J=16,1, 8,3, 3,3Hz, 1H), 3,09 (ddd, J=16,1, 8,3, 8,3Hz, 1H), 4,77 - 4,85 (m, 1H), 6,71 (brs, 2H), 6,94 (d, J=9,0Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H).Exemplo 26 Síntese de (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida

(1) Síntese de N-(5-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de t-butila

[0206] O composto de título (187 mg, 0,543 mmol) foi obtido a partir de 5-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1 H-inden-1-amina (CAS n° 1337122-58-3, 95 mg, 0,575 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(1). ESI-MS; m/z: 367 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1,51 (s, 9H), 2,19 - 2,47 (m, 5H), 2,82 (ddd, J=16,6, 8,3, 3,2Hz, 1H), 3,07 (dt, J=16,6, 8,3Hz, 1H), 4,87 - 5,10 (m, 2H), 6,67 - 6,85 (m, 2H), 7,19 (brs, 1H). (2) Síntese de (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida

[0207] O composto de título (9 mg, 0,037 mmol) foi obtido como um racemato a partir do produto obtido no Exemplo 26-(1) (185 mg, 0,537 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19-(2). ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,32 - 2,47 (m, 5H), 2,75 - 2,90 (m, 1H), 3,08 (dt, J=16,7, 8,4Hz, 1H), 4,30 (d, J=8,2Hz, 1H) 4,61 (brs, 2H), 4,89 - 5,04 (m, 1H), 6,68 - 6,82 (m,2H). Exemplo 27 Síntese de (+)-N-(7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0208] O composto de título (224 mg, 1,91 mmol) foi obtido como um racemato a partir de 7-metil-2,3-diidro-1 H-inden-1-amina (CAS n° 168902- 78-1, 437 mg, 2,97 mmoles) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 19. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,33 - 2,45 (m, 5H), 2,81 - 2,91 (m, 1H), 3,04 - 3,16 (m, 1H), 4,29 (d, J=7,4Hz, 1H), 4,56 (brs, 2H), 4,99 - 5,08 (m, 1H), 7,03 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,10 (d, J=7,4Hz, 1H), 7,20 (t, J=7,4, 1H).

[0209] A resolução óptica do racemato obtido (174 mg, 0,769 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IE, 20 mm I.D.x 250 mm, 15% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (+) (67 mg, 0,295 mmol, >99%ee), que foi eluída em primeiro lugar entre os 2 isômeros ópticos.

[0210] Como um resultado da análise do isômero por CHIRALPAKTM IE (4,6 mm I.D.x 150 mm, 15% de EtOH em n-hexano, 1 ml/min), a forma (+) tem um tempo de retenção de 6 min e o valor de propriedade da forma (+) é da seguinte forma. ESI-MS; m/z: 249 [M+Na]+ Exemplo 28 Síntese il)sulfamida (28a) il)sulfamida (28b)

(1) Síntese de benzila N-(4-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato

[0211] O composto de título (248 mg, 0,655 mmol) foi obtido a partir de 4-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1 H-inden-1-amina (CAS n° 1337048-34-6, 117 mg, 0,708 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(4). ESI-MS; m/z: 401 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,05 - 2,16 (m, 1H), 2,19 - 2,32 (m, 4H), 2,83 (ddd, J=16,7, 8,7, 3,3Hz, 1H), 2,87 - 2,98 (m, 1H), 4,94 - 5,03 (m, 1H), 5,09 - 5,15 (m, 1H), 5,17 - 5,25 (m, 2H), 6,87 (t, J=8,4Hz, 1H), 6,93 - 7,00 (m, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 5H). (2) Síntese de (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida (28a) e (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida (28b)

[0212] O composto de título (144 mg, 0,589 mmol) foi obtido como um racemato a partir do produto obtido no Exemplo 28-(1) (245 mg, 0,647 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(5).

[0213] A resolução óptica do racemato obtido (130 mg, 0,532 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IA, 20 mm I.D.x 250 mm, 15% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (-) (28b) (57 mg, 0,233 mmol, >99%ee) com o tempo de retenção de 21 min e a forma (+) (28a) (53 mg, 0,217 mmol, >99%ee) com o tempo de retenção de 25 min.

[0214] Os valores de propriedade da forma (-) são da seguinte forma. ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,32 - 2,48 (m, 5H), 2,94 (dt, J=16,7, 5,9Hz, 1H), 3,06 (dt, J=16,7, 8,3Hz, 1H), 4,34 (d, J=7,4Hz, 1H), 4,62 (brs, 2H), 4,95 - 5,08 (m, 1H), 6,89 (t, J=8,5Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 4,9Hz, 1H).

[0215] Os valores de propriedade da forma (+) são da seguinte forma. ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,32 - 2,48 (m, 5H), 2,94 (dt, J=16,7, 5,9Hz, 1H), 3,06 (dt, J=16,7, 8,3Hz, 1H), 4,34 (d, J=7,4Hz, 1H), 4,62 (brs, 2H), 4,95 - 5,08 (m, 1H), 6,89 (t, J=8,5Hz, 1H), 6,99 (dd, J=8,5, 4,9Hz, 1H). Exemplo 29 Síntese de (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0216] O composto de título (370 mg, 1,39 mmol) foi obtido como um racemato a partir de 4,6,7-trifluoro-2,3-diidro-1 H-inden-1-amina (CAS n° 1337125-68-4, 1,10 g, 5,90 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(4) e 1-(5).

[0217] A resolução óptica do racemato obtido (340 mg, 1,28 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IC, 20 mm I.D.x 250 mm, 20% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (-) de composto de título (157 mg, 0,590 mmol. >99% ee), que foi eluída em primeiro lugar com o tempo de retenção de 18 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 289 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,20 - 2,39 (m, 1H), 2,53 - 2,76 (m, 1H), 2,80 - 2,97 (m, 1H), 2,98 - 3,16 (m, 1H), 4,54 - 4,83 (m, 3H), 5,13 - 5,29 (m, 1H), 6,87 (ddd, J=10,0, 7,8, 5,9Hz, 1H). Exemplo 30 Síntese de (±)-N-(5-cloro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il)sulfamida v

[0218] N-(5-cloro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de Benzila (196 mg, 0,497 mmol) foi obtido a partir de 5- cloro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-amina (CAS n° 1337697-66-1, 121 mg, 0,666 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(4).

[0219] O composto de título (71 mg, 0,272 mmol) foi obtido como um racemato a partir de N-(5-cloro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- ila)sulfamoilcarbamato de benzila (168 mg, 0,425 mmol) através de um método similar conforme descrito no Exemplo 1-(5). ESI-MS; m/z: 283 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,34 - 2,46 (m, 5H), 2,84 (ddd, J=16,5, 7,3, 4,3Hz, 1H), 3,08 (ddd, J=16,5, 8,4, 8,4, 1H), 4,25 (d, J=7,8Hz, 1H), 4,56 (brs, 2H), 4,94 - 5,04 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,08 (s,1H).Exemplo 31 Síntese de (-)-N-(4-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0220] A uma solução de 4-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- amina (CAS n° 1337690-24-0, 371 mg, 2,00 mmoles) e TEA (0,697 ml, 5,00 mmoles) em DCM (10 ml) adicionou-se cloreto de sulfamoíla (462 mg, 4,00 mmoles) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação adicionou-se AcOEt e água e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada com Na2SO4 anídrico. O solvente foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna de sílica-gel (gradiente 20% a 33% de AcOEt em n- heptano) para produzir o composto de título (165 mg, 0,623 mmol) como um racemato.

[0221] A resolução óptica do racemato obtido (139 mg, 0,525 mmol) foi conduzida através de HPLC (CHIRALPAKTM IA, 20 mm I.D.x 250 mm, 25% de EtOH em n-hexano, 10 ml/min) para produzir a forma (-) de composto de título (52 mg, 0,196 mmol. >99% ee), que foi eluída em segundo lugar com o tempo de retenção de 22 min entre os 2 isômeros ópticos. ESI-MS; m/z: 287, 289 [M+Na]+ RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 2,26 - 2,34 (m, 1H), 2,57 - 2,66 (m, 1H), 2,88 - 2,96 (m, 1H), 3,08 - 3,16 (m, 1H), 4,63 (brs, 2H), 4,66 (brs, 1H), 5,19 - 5,24 (m, 1H), 6,90 (t, J=8,8Hz, 1H), 7,24 - 7,27 (m, 1H).

Exemplo de Referência 1 Análise cristalográfica de raios X de N -[(1S )-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3- diidro-1 H-inden-1 -il]sulfamida

[0222] Os sólidos brancos obtidos no Exemplo 1-(5) foram dissolvidos em MeOH e tolueno e recristalizados através do método de evaporação de solvente. A análise de difração de raios X foi conduzida com o uso do único cristal obtido. Os resultados da coleta de dados e da análise cristalográfica são resumidos na Tabela 1 e as coordenadas atômicas são mostradas na Tabela 2. A configuração absoluta do composto de título foi especifica a partir de tais resultados. TABELA 1

TABELA 2

Exemplo de Referência 2 Análise cristalográfica de raios X de N -[(1S )-2,2-difluoro-7-metil-2,3- diidro-1 H-inden-1 -il]sulfamida

[0223] Os sólidos brancos obtidos no Exemplo 11-(6) foram dissolvidos em EtOH e n-hexano e recristalizados através de gradiente de temperatura para produzir os microcristais. Os microcristais foram dissolvidos em Et2O e adicionalmente recristalizados através do método de evaporação de solvente.

[0224] A análise de difração de raios X foi conduzida com o uso do único cristal obtido. Os resultados da coleta de dados e da análise cristalográfica são resumidos na Tabela 3 e as coordenadas atômicas são mostradas na Tabela 4. A configuração absoluta do composto de título foi especifica a partir de tais resultados. TABELA 3

Exemplo de Referência 3 Análise cristalográfica de raios X de N -[(1S )-2,2,5-trifluoro-7-metil- 2,3-diidro-1 H -inden-1 -il]sulfamida

[0225] Os sólidos brancos obtidos no Exemplo 12-(9) foram dissolvidos em EtOH e recristalizados através do método difusão de vapor com o uso de tolueno como solução de reservatório.

[0226] A análise de difração de raios X foi conduzida com o uso do único cristal obtido conforme acima.

[0227] Os resultados da coleta de dados e da análise cristalográfica são resumidos na Tabela 5, e as coordenadas atômicas são mostradas na Tabela 6. A configuração absoluta do composto de título foi especifica a partir de tais resultados. TABELA 5

TABELA 6

Exemplo de Referência 4 Análise cristalográfica de raios X de N -[(1S )-4,7-difluoro-2,3-diidro- 1H-inden-1 -il]sulfamida

[0228] Os sólidos brancos obtidos no Exemplo 19-(2) foram dissolvidos em etanol recristalizado através do método de evaporação de solvente.

[0229] A análise de difração de raios X foi conduzida com o uso do único cristal obtido.

[0230] Os resultados da coleta de dados e da análise cristalográfica são resumidos na Tabela 7 e as coordenadas atômicas são mostradas na Tabela 8. A configuração absoluta do composto de título foi especifica a partir de tais resultados. TABELA 7

Exemplos de Teste Farmacológico

[0231] Os presentes inventores conduziram os seguintes testes para confirmar a atividade farmacológica dos compostos.

[0232] Esses testes são usados para avaliar o efeito inibitório de um composto contra a crise convulsiva.

[0233] O modelo de Kindling refletiu de perto o modelo de epilepsia para patologia humana e mostra a boa previsibilidade na eficácia clínica humana. Além disso, o nível de efeitos neurotóxicos foi avaliado mediante a medição da deficiência/coordenação de motor no teste de rota rod.

[0234] O seguinte composto foi descrito na Literatura de Patente 1 (Exemplo 4), a Literatura de Patente 2 (Exemplo 5b) e Literatura de Não Patente 2 (composto 17).

[0235] Os presentes inventores preparam o mesmo de acordo com o procedimento de preparo na Literatura de Patente 1 e usaram o mesmo como um composto de referência.

Exemplo de Teste 1 Modelo de kindling da córnea de camundongo

[0236] Os camundongos C57Bl/6 macho foram estimulados duas vezes ao dia por 10 dias. As estimulações elétricas com intensidades de corrente de 4,0 mA e a duração de 3 s (frequência de pulso 50 Hz) foram aplicadas através de eletrodos de cobre encharcados em solução salina colocados cornealmente.

[0237] A severidade da convulsão foi graduada de acordo com um sistema de pontuação modificado da escala de Racine (Clin. Neurophysiol. 1972:32:281 a 294): Pontuação 1, espasmo clônico facial moderado e piscadela de olho; 2, espasmo clônico facial grave, aceno com a cabeça, mastigação; 3, espasmos clônico dos membros dianteiros alternado ou unilateral; 4, espasmo clônico bilateral dos membros dianteiros com exploração vertical e queda; 5, espasmo clônico bilateral dos membros dianteiros com exploração vertical e queda; 6, extensão tônica dos membros dianteiros e/ou membros posteriores. Os animais completamente submetidos a kindling com a pontuação de severidade 4 ou mais foram usados para avaliação.

[0238] Os compostos de teste foram dissolvidos no veículo (0,45% de metil celulose/ 4,5% de cremofor /10% de DMSO), então, administrados oral (p.o.) ou intraperitonealmente (i.p.) aos camundongos. O veículo foi administrado por via oral como controles.

[0239] A estimulação elétrica foi aplicada a 1 hora depois da administração p.o. ou 20 minutos depois da administração i.p. Os parâmetros de estimulação foram os mesmos que durante o processo de kindling. Após a estimulação elétrica, a severidade de convulsão foi anotada por 30 segundos de acordo com a escala de Racine.

[0240] De quatro a dez animais foram usados para calcular a pontuação de severidade de convulsão média a cada dose. Para um composto eficaz, uma redução na pontuação de severidade de convulsão 2 ou menos foi julgada como sendo eficaz e foi calculada a dosagem eficaz (ED50) em que os 50% de animais usados no teste mostraram eficácia.

[0241] Os resultados de eficácia de anticonvulsão foram mostrados na Tabela 9. O composto de teste mostrou eficácia de anticonvulsão mais forte que os compostos de referência. TABELA 9

Exemplo de Teste 2 Modelo de kindling de amígdala de rato

[0242] Ratos de Wistar Kyoto Macho (Charles River Japan) foram usados para o experimento. Para a implantação de eletrodos de kindling, os ratos foram anestesiados com pentobarbital (65 mg/kg i.p.) e um eletrodo tripolar foi implantado no hemisfério direito alvejado na amígdala basolateral com o uso das coordenadas derivadas do atlas de Paxinos e Watson. A estimulação elétrica da amígdala foi iniciada seguinte a um período de recuperação de uma semana após a cirurgia. A partir do próximo dia em diante, estimulações de corrente constante (500 μA, 1 ms, pulsos de onda quadrada monofásico, 50/s para 1 s) foram entregue para a amígdala em intervalos de 1 dia até que pelo menos 3 convulsões de kindling completamente consecutivas (estágio 5; severidade de convulsão classificada de acordo com o Racine) foram suscitadas.

[0243] O limiar de contraste para a indução de pós-descarga de amígdala (ADT), isto é, picos epileptiforme no eletroencefalograma (EEG), foi medido para potência anticonvulsão dos compostos. Em ratos completamente em kindling, a ADT foi determinada através da administração de uma série de estímulos que começaram a 40 μA e que aumentaram em etapas de cerca de 25% da corrente anterior. O limiar de contraste foi definido com as pós- descargas produtoras da intensidade mais baixa (ADs) com uma duração de pelo menos 3 s na manhã do dia experimental.

[0244] À tarde, os compostos de teste foram dissolvidos no veículo (uma mistura a 1:1:1 de polietilenoglicol 200, água destilada e DMSO), então, administrados por via oral aos ratos. O veículo foi administrado por via oral como controles. A ADT foi determinada novamente 60 minutos após a administração dos fármacos. A % do pré-valor (resultados de manhã) foi determina para cada rato. Os resultados foram expressos como média de ±SEM e analisados através do teste de comparações múltiplos de Dunnett. (4 a 9 ratos).

[0245] Conforme mostrado nas Figuras 1 a 3, o composto do Exemplo 1, 11 e 6 mostram elevação de dose-dependente do limiar de contraste pós-descarga no modelo de kindling de amígdala de rato.

[0246] Esses resultados indicaram o efeito supressivo dos compostos contra convulsões.

Exemplo de Teste 3 Teste de rota rod

[0247] O aparelho de rotarod (Rota-rod MK-660C, Muromachi- Kikai Co., Ltd.) foi usado para a medição. O motor foi ligado e a rotação de rod foi continuamente acelerada a uma taxa de 40 rpm através de 180 seg.

[0248] Os camundongos ddY machos em uma idade de 5 semanas (Japan SLC) foram usados. No dia do experimento, os camundongos foram pré-treinados e apenas os animais capazes de permanecer no rod por pelo menos 60 s foram selecionados para o experimento.

[0249] Os compostos de teste foram dissolvidos no veículo (0,45% de metil celulose/4,5% de cremofor/10% de dimetilsulfóxido), então, administrados oral ou intraperiotonealmente aos camundongos. O veículo foi oral ou intraperitonealmente administrado como controles. Os efeitos dos compostos foram estudados em grupos de seis a dez animais.

[0250] A latência para que os camundongos caiam da rod foi medida. A dose tóxica na qual a latência de queda encurtou por 50% de valor de controle do veículo (TD50) foi calculada.

[0251] O índice terapêutico foi calculado dividindo-se o valor de TD50 respectivo no teste de rota rod através do valor de ED50 determinado no modelo de kindling da córnea.

[0252] O índice de ED50, TD50 e terapêutico calculados de cada composto foi mostrado na Tabela 10. Dessa forma, os compostos avaliados nesse Exemplo de Teste 3 foram identificados com alto valor de índice terapêutico que indica os compostos mais seguros que o composto de referência. TABELA 10

Claims (8)

1) Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo: 2) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 3) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 4) (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 5) N-[(1S*)-5-ciano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 6) (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 7) (-)-N-(7-cloro-2,2,4-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 8) (-)-N-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 9) (-)-N-(7-cloro-2,2,6-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 10) (+)-N-(5-cloro-2,2,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 11) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 12) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 13) N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 14) N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 15) N-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 16) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 17) (+)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,4-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 18) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-cloro-2,5-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 19) (+)-N-[(1R*,2R*)-4-cloro-7-fluoro-2-metóxi-2,3-diidro-1H-inden-1- il]sulfamida, 20) (+)-N-(7-cloro-4-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 21) (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 22) (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 23) (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 24) (+)-N-(7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 25) (±)-N-(5-cloro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 26) (-)-N-(4-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 27) (+)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 28) (-)-N-(7-cloro-5-ciano-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 29) (-)-N-(5-cloro-7-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 30) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 31) (+)-N-(7-cloro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 32) (+)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 33) (-)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 34) N-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida e 35) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida.

2. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo: 1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 2) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 3) (-)-N-(7-cloro-2,2,5-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 4) (-)-N-(7-cloro-2,2-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida, 5) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 6) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 7) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida, 8) N-[(1S)-7-cloro-5-fluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida e 9) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida.

3. Composto caracterizado pelo fato de que é N-[(1S)-2,2,5- trifluoro-7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

4. Composto caracterizado pelo fato de que é (-)-N-(7-cloro-2,2,5- trifluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il)sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

5. Composto caracterizado pelo fato de que é N-[(1S)-2,2,5,7- tetrafluoro-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

6. Composto caracterizado pelo fato de que é N-[(1S)-2,2-difluoro- 7-metil-2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

7. Composto caracterizado pelo fato de que é N-[(1S)-4,7-difluoro- 2,3-diidro-1H-inden-1-il]sulfamida ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

8. Composição farmacêutica para o tratamento de epilepsia, Composto, caracterizada pelo fato de que é que compreende o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 e 5 a 8.

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