JPS62132845A - Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 - Google Patents
Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤Info
- Publication number
- JPS62132845A JPS62132845A JP60272538A JP27253885A JPS62132845A JP S62132845 A JPS62132845 A JP S62132845A JP 60272538 A JP60272538 A JP 60272538A JP 27253885 A JP27253885 A JP 27253885A JP S62132845 A JPS62132845 A JP S62132845A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- serine
- lower alkyl
- group
- dihydroxyphenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は医薬の分野、さらに詳しくは中枢神経系用剤の
治療剤として有用な化合物及びその医薬としての用途に
関するものである。
治療剤として有用な化合物及びその医薬としての用途に
関するものである。
従来の技術
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（以下Ｄ
ＯＰＳと称す）及びその類縁化合物であるＮ−メチル−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンは抗パー
キンソン症剤、抗うつ剤及び抗高血圧剤として有用であ
ることが知られている（特開昭５２−１２５６３０号、
同５５−２０７４７号、同５８−２２５０４４号公報）
。
ＯＰＳと称す）及びその類縁化合物であるＮ−メチル−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンは抗パー
キンソン症剤、抗うつ剤及び抗高血圧剤として有用であ
ることが知られている（特開昭５２−１２５６３０号、
同５５−２０７４７号、同５８−２２５０４４号公報）
。
発明が解決しようとする問題点
前掲のＤＯＰＳ及びその関連化合物には有用な各種の生
理活性を有するものが多く、近年様々な研究がなされて
いるが９合成上の制約などからその近縁誘導体は非常に
限られたものである。とりわけＤＯＰＳのＮ−アルキル
置換体については前記のＮ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリンが知られているにすぎない
。
理活性を有するものが多く、近年様々な研究がなされて
いるが９合成上の制約などからその近縁誘導体は非常に
限られたものである。とりわけＤＯＰＳのＮ−アルキル
置換体については前記のＮ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリンが知られているにすぎない
。
問題点を解決するための手段
本発明者らはＤＯＰＳ及びその関連誘導体について鋭意
研究した結果、今回Ｎ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導
体の合成に初めて成功し９合せて該化合物が侵ぐれた要
理活性を有することを見い出して本発明を完成した。
研究した結果、今回Ｎ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導
体の合成に初めて成功し９合せて該化合物が侵ぐれた要
理活性を有することを見い出して本発明を完成した。
作 用
本発明は、新規なＮ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体
及び該）Ｎ、１＼−二置換フェニルセリン誘導体を有効
成分とする中枢神経系用剤に関するものである。さらに
詳細には０本発明は一般式（式中 Ｒ１は低級アルキル
基を、Ｒ２は低級アルキル基又はアラルキル基を Ｒ１
は水素原子又は低級アルキル基をそれぞれ示す）で表さ
れるＮ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体及び一般式［
１１で表される化合物を有効成分とする中枢神経系用剤
に関する。
及び該）Ｎ、１＼−二置換フェニルセリン誘導体を有効
成分とする中枢神経系用剤に関するものである。さらに
詳細には０本発明は一般式（式中 Ｒ１は低級アルキル
基を、Ｒ２は低級アルキル基又はアラルキル基を Ｒ１
は水素原子又は低級アルキル基をそれぞれ示す）で表さ
れるＮ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体及び一般式［
１１で表される化合物を有効成分とする中枢神経系用剤
に関する。
次に、この明細書の記載において言及される本発明の範
囲内に包含される各種用語の定義と、その適当な例につ
いて以下に詳細に説明する。
囲内に包含される各種用語の定義と、その適当な例につ
いて以下に詳細に説明する。
低級アルキル基とは１例えばメチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、を−ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などの１個ない
し６個の炭素原子からなる直鎖状若しくは分校状のアル
キル基を意味する。
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、を−ブチル基、ペ
ンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基などの１個ない
し６個の炭素原子からなる直鎖状若しくは分校状のアル
キル基を意味する。
アラルキル基とは１例えばベンジル基、２−）工二ルエ
チル基、３−フェニルプロピル基、（１−ナフチル）メ
チル基、（２−ナフチル）メチル基などの７個ないし１
１個の炭素原子からなるアラルキル基を意味する。
チル基、３−フェニルプロピル基、（１−ナフチル）メ
チル基、（２−ナフチル）メチル基などの７個ないし１
１個の炭素原子からなるアラルキル基を意味する。
本発明により提供される一般式［Ｉ］の化合物の具体例
を挙げれば以下のものがある。
を挙げれば以下のものがある。
（１）Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セリン （２）Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セリン メチルエステル（３）Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン
エチルエステル（４）Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン （５）Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セリン メチルエステル（ｅ）Ｎ、Ｎ−ジエ
チル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン
エチルエステル（７）Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン （８）Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−＜３．４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン メチルエステル（９）Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン エチルエステル（１０）Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリ
ン （１１）Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン メチルエステル （１２）Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−３−＜３．４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン エチルエステル （１３）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−＜３．４−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン （１４）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン メチルエステル（１５）Ｎ
−ブチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン エチルエステル（１６）Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
セリン （１７）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン メチルエステル （１８）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン エチルエステル （１９）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（２０）Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリンメチルエステル （２１）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンエチルエス
テル （２２）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン （２３）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン メチル
エステル （２４）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン エチル
エステル ただし１本発明はこれら代表例により限定されるもので
はない。また本発明の化合物はアミノ酸誘導体であるた
め、所望により生理的に無害の各種の塩に導くことがで
きる。本発明はこれら医薬として供与し得る各種の塩を
包含し、その例としては１例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属又はアルカリ土類
金属との塩；例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩。
フェニル）セリン （２）Ｎ、Ｎ−ジメチル−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セリン メチルエステル（３）Ｎ、Ｎ−ジメ
チル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン
エチルエステル（４）Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン （５）Ｎ、Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）セリン メチルエステル（ｅ）Ｎ、Ｎ−ジエ
チル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン
エチルエステル（７）Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン （８）Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−＜３．４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン メチルエステル（９）Ｎ−エ
チル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）セリン エチルエステル（１０）Ｎ−メチル−Ｎ−
プロピル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリ
ン （１１）Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン メチルエステル （１２）Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−３−＜３．４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン エチルエステル （１３）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−＜３．４−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン （１４）Ｎ−ブチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）セリン メチルエステル（１５）Ｎ
−ブチル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）セリン エチルエステル（１６）Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
セリン （１７）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン メチルエステル （１８）Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−３−（３，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン エチルエステル （１９）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン（２０）Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリンメチルエステル （２１）Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリンエチルエス
テル （２２）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン （２３）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン メチル
エステル （２４）Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン エチル
エステル ただし１本発明はこれら代表例により限定されるもので
はない。また本発明の化合物はアミノ酸誘導体であるた
め、所望により生理的に無害の各種の塩に導くことがで
きる。本発明はこれら医薬として供与し得る各種の塩を
包含し、その例としては１例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ金属又はアルカリ土類
金属との塩；例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩。
ｏ−トルエンスルホン酸塩等の無機酸又は有機酸との塩
が挙げられる。さらに一般式［Ｉ］で表される化合物は
２個の不斉炭素を有するため、ス、レオ・エリスロ異性
や光学異性などの立体異性が存在するが１本発明はこれ
ら全ての立体異性体及びそれらの混合物も包含する。
が挙げられる。さらに一般式［Ｉ］で表される化合物は
２個の不斉炭素を有するため、ス、レオ・エリスロ異性
や光学異性などの立体異性が存在するが１本発明はこれ
ら全ての立体異性体及びそれらの混合物も包含する。
次に本発明の化合物の製造について、具体的に説明する
。本発明の目的物化合物ＣＩＩの中でＲ３が水素原子で
ある化合物についての一般的な製法を挙げれば以下のも
のがある。
。本発明の目的物化合物ＣＩＩの中でＲ３が水素原子で
ある化合物についての一般的な製法を挙げれば以下のも
のがある。
製法Ａ
（式中、Ｒａは芳香族水酸基の保’ＢＭを、Ｒｂ及びＲ
ｏは同−又は異なって水素原子、低層アルキル基、アリ
ール基若しくはアラルキル基をそれぞれ示し、またＲ１
は前記の意味を有する。）（以 下 余 白） 賀−ユし一旦 （式中、Ｒは低級アルキル基又はアラルキル基を、Ｙは
ハロゲン原子をそれぞれ示し、またＲａ、Ｒ’及びＲ２
は前記の意味を有する。）製法Ｃ （式中、Ｑは脱離基を示し、まｔ：Ｒ”、Ｒ’及びＲ２
は前記の意味を有する。） 前記の製造法において、出発原料となる一般式ＥＩＮ及
び［■］化合物は公知であり１例えばＨｅ１ｖ、Ｃｈｉ
ｍ、Ａｃｔａ、 、第５８巻、１５７〜１６２頁（１９
７５年）、 Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、第７
６巻、 １３２２〜１３２６頁（１９５４年）、特開昭
５８−２２５０４４号公報記載の方法。
ｏは同−又は異なって水素原子、低層アルキル基、アリ
ール基若しくはアラルキル基をそれぞれ示し、またＲ１
は前記の意味を有する。）（以 下 余 白） 賀−ユし一旦 （式中、Ｒは低級アルキル基又はアラルキル基を、Ｙは
ハロゲン原子をそれぞれ示し、またＲａ、Ｒ’及びＲ２
は前記の意味を有する。）製法Ｃ （式中、Ｑは脱離基を示し、まｔ：Ｒ”、Ｒ’及びＲ２
は前記の意味を有する。） 前記の製造法において、出発原料となる一般式ＥＩＮ及
び［■］化合物は公知であり１例えばＨｅ１ｖ、Ｃｈｉ
ｍ、Ａｃｔａ、 、第５８巻、１５７〜１６２頁（１９
７５年）、 Ｊ、Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ、、第７
６巻、 １３２２〜１３２６頁（１９５４年）、特開昭
５８−２２５０４４号公報記載の方法。
あるいは本発明者らの出願による特願昭（３０１３０７
２６号公報記載の方法などにより容易に入手することが
できる。
２６号公報記載の方法などにより容易に入手することが
できる。
なお上記式中、芳香族水酸基の保護基を表すＲａの具体
例としては５例えばベンジル基、メトキシメチル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基等かあり す、Ｒ及びＲｏのアリール基の具体例としては。
例としては５例えばベンジル基、メトキシメチル基、ｔ
−ブトキシカルボニル基等かあり す、Ｒ及びＲｏのアリール基の具体例としては。
例えば、フェニル基４−メトキシフェニル基等がある。
またｌ］ｔ’２１ ％ Ｑの具体例としては１例えば塩
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子若しくはメタンスル
ホニルオキシＬＤ−トルエンスルホニルオキシ基、メト
キシスルホニルオキシ基等がある。
素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子若しくはメタンスル
ホニルオキシＬＤ−トルエンスルホニルオキシ基、メト
キシスルホニルオキシ基等がある。
また基Ｙは９例えば塩素、臭素等のハロゲン原子である
。
。
上記製造法（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）について順次説明
する。
する。
［製 法 Ａコ
原料化合物［ＩＩ］を反応に関与しない溶媒中でカルボ
ニル化合物［Ｉ［［］と作用させ１次いでシアノ水素化
ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させるとＮ、Ｎ−二
置換フェニルセリン誘導体［ＩＶコが得られる。この際
使用される反応に関与しない溶媒としては、Ｆ４４８前
後の含水系有機溶媒が好ましく、その具体例としては９
例えば含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒ
ドロフラン等がある。またＰＨ８を確保するために使用
されるアルカリとしては１例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等が挙げられる。前工程により得られたＮ
、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体［ＩＶ Ｅは。
ニル化合物［Ｉ［［］と作用させ１次いでシアノ水素化
ホウ素ナトリウム等の還元剤を作用させるとＮ、Ｎ−二
置換フェニルセリン誘導体［ＩＶコが得られる。この際
使用される反応に関与しない溶媒としては、Ｆ４４８前
後の含水系有機溶媒が好ましく、その具体例としては９
例えば含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒ
ドロフラン等がある。またＰＨ８を確保するために使用
されるアルカリとしては１例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等が挙げられる。前工程により得られたＮ
、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体［ＩＶ Ｅは。
反応液中より再沈殿法、抽出法等の通常の分離手段によ
り適宜取得後、各保護基に適当な方法９例えばベンジル
基の場合は接触還元、またメトキシメチル基若しくはｔ
−ブトキシカルボニル基の場合はトリフルオロ酢酸等で
処理することにより目的のＮ、Ｎ−二置換フェニルセリ
ン誘導体［Ｖ］が得られる。
り適宜取得後、各保護基に適当な方法９例えばベンジル
基の場合は接触還元、またメトキシメチル基若しくはｔ
−ブトキシカルボニル基の場合はトリフルオロ酢酸等で
処理することにより目的のＮ、Ｎ−二置換フェニルセリ
ン誘導体［Ｖ］が得られる。
［製法Ｂ］
原料化合物である２−へロゲノー３−オキソフェニルプ
ロピオン酸誘導体［■］に二級アミン［ＩＸ］を作用さ
せ、得られたアミン体［Ｘ］に還元剤を作用させ、アル
コール体［ＸＩ］とする。
ロピオン酸誘導体［■］に二級アミン［ＩＸ］を作用さ
せ、得られたアミン体［Ｘ］に還元剤を作用させ、アル
コール体［ＸＩ］とする。
続いてエステル基を加水分解後保護基を除去すると目的
のＮ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体［工ａ］が得ら
れる。
のＮ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体［工ａ］が得ら
れる。
この製法の第一工程となるアミノ化は９通常ベンゼン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で、脱ハロゲン化剤の存在下又は非存
在下に原料化合物［■］を二級アミン［ＩＸ］と作用さ
せることにより行われる。
クロロホルム、テトラヒドロフラン等の反応に悪影響を
及ぼさない溶媒中で、脱ハロゲン化剤の存在下又は非存
在下に原料化合物［■］を二級アミン［ＩＸ］と作用さ
せることにより行われる。
この時使用され得る脱ハロゲン化剤としては炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム等の炭酸のアルカリ金属塩、又はト
リエチルアミン、ジエチルアミン等の有機塩基が好まし
い。次に第二工程の還元は。
ウム、炭酸カリウム等の炭酸のアルカリ金属塩、又はト
リエチルアミン、ジエチルアミン等の有機塩基が好まし
い。次に第二工程の還元は。
カルボニル基の還元に通常用いられる方法２例えばエタ
ノールを溶媒として水素化ホウ素ナトリウムを作用させ
る方法等により実施される。得られたアルコール体のエ
ステル基の加水分解は０例えば含水アルコール等を溶媒
として２例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリを作用させることにより容易に実施され
る。
ノールを溶媒として水素化ホウ素ナトリウムを作用させ
る方法等により実施される。得られたアルコール体のエ
ステル基の加水分解は０例えば含水アルコール等を溶媒
として２例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
水酸化アルカリを作用させることにより容易に実施され
る。
以上の如くして得られたＮ、Ｎ−二置換フェニルセリン
誘導体［ＸＩ］は、製法Ａの場合と同様に各種保護基に
適当な方法で保護基を脱離すると目的化合物［Ｉ ］
が得られる。
誘導体［ＸＩ］は、製法Ａの場合と同様に各種保護基に
適当な方法で保護基を脱離すると目的化合物［Ｉ ］
が得られる。
［製 法 Ｃコ
原料として化合物［ＩＩ］又はそのエステル誘導体をア
セトニトリル、テトラヒドロフラン Ｎ。
セトニトリル、テトラヒドロフラン Ｎ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒に
溶解し、これにアルキル化剤［ＸＩＩ］を作用させると
Ｎ、Ｎ−二置換体が得られる。この反応は通常塩基の存
在下に実施され、その塩基としては１例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム。
溶解し、これにアルキル化剤［ＸＩＩ］を作用させると
Ｎ、Ｎ−二置換体が得られる。この反応は通常塩基の存
在下に実施され、その塩基としては１例えば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム。
炭酸カリウム、炭酸すｉ〜シリウムの無機塩基、又はピ
リジン、トリエチルアミン等の有機塩基等がある。
′ 上記アルキル化反応の原料として、カルボン酸化合物［
ＩＩ］を使用した場合に得られる反応生成物は２通常使
用したアルキル化剤でエステル化されるため、前記製法
Ｂで用いたと同様な方法により脱エステル化を行い、ま
た同じく製法Ｂと同様な方法により保護基を脱離すれば
目的のＮ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体［Ｉａ］が
得られる。
リジン、トリエチルアミン等の有機塩基等がある。
′ 上記アルキル化反応の原料として、カルボン酸化合物［
ＩＩ］を使用した場合に得られる反応生成物は２通常使
用したアルキル化剤でエステル化されるため、前記製法
Ｂで用いたと同様な方法により脱エステル化を行い、ま
た同じく製法Ｂと同様な方法により保護基を脱離すれば
目的のＮ、Ｎ−二置換フェニルセリン誘導体［Ｉａ］が
得られる。
なお１本発明化合物［Ｉ］で、Ｒが低級アルキル基であ
るエステル誘導体の合成は上記と同様な方法により行う
ことができる。すなわち、上記の各製法が遊離カルボン
酸経由の場合は９反応工程のいずれか適当な時点でエス
テル化を行い、またエステル体経由の場合には、所望の
低級アルキルエステル体を原料化合物として選び、その
エステル基の加水分解を省略することで目的のエステル
体［Ｉ］が得られる。
るエステル誘導体の合成は上記と同様な方法により行う
ことができる。すなわち、上記の各製法が遊離カルボン
酸経由の場合は９反応工程のいずれか適当な時点でエス
テル化を行い、またエステル体経由の場合には、所望の
低級アルキルエステル体を原料化合物として選び、その
エステル基の加水分解を省略することで目的のエステル
体［Ｉ］が得られる。
前記の各製法により得られた本発明の目的化合物［Ｉ］
は０例えば各反応から沈澱、ｉｌ縮、抽出。
は０例えば各反応から沈澱、ｉｌ縮、抽出。
カラムクロマトグラフィー、再結晶法等の通常のく以
下 余 白〉 分離手段により適宜取得される。またこれらの本発明の
目的化合物［Ｉ］は常法により前掲の医薬として許容し
得る塩に導くことができる。
下 余 白〉 分離手段により適宜取得される。またこれらの本発明の
目的化合物［Ｉ］は常法により前掲の医薬として許容し
得る塩に導くことができる。
これらの生成物は薬理学的に許容される製剤用の担体、
賦形剤、その他の添加剤を用いて９錠剤。
賦形剤、その他の添加剤を用いて９錠剤。
散剤、■粉剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤。
乳剤、注射剤、坐剤等に調製され、経口的または非経口
的に投与される。添加剤としては９例えばアラビアゴム
、ゼラチン、トラガント、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等の結合剤２例えばラクトース、デンプン、
水、植物油等の賦形剤。
的に投与される。添加剤としては９例えばアラビアゴム
、ゼラチン、トラガント、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム等の結合剤２例えばラクトース、デンプン、
水、植物油等の賦形剤。
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレ
ングリコール等の潤滑剤１例えばデンプン。
ングリコール等の潤滑剤１例えばデンプン。
カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤１例
えば植物油、黄色ワセリン、ラノリン等の基剤などが挙
げられる。また適宜、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、浸透圧調整のための塩又は緩衝剤等を用いてもよい。
えば植物油、黄色ワセリン、ラノリン等の基剤などが挙
げられる。また適宜、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤
、浸透圧調整のための塩又は緩衝剤等を用いてもよい。
また必要に応じて、さらに治療上有効な他の物質を加え
ることもできる。
ることもできる。
これらの製剤には本発明化合物を約１０ｍｇないし約ｓ
ｏｏｍｇ含有させることが好ましい。
ｏｏｍｇ含有させることが好ましい。
成人１日当りの投与量は、経口投与の場合的１ｍ’；Ｉ
／ Ｋｇないし約２０ｍｑｙ’Ｋｇ、非経口投与の場
合的０１ｍｇ／Ｋｇないし約５ｍｙ／Ｋｙの範囲が好ま
しいが。
／ Ｋｇないし約２０ｍｑｙ’Ｋｇ、非経口投与の場
合的０１ｍｇ／Ｋｇないし約５ｍｙ／Ｋｙの範囲が好ま
しいが。
患者の年齢、性別１体重、症状等により増減することが
できる。
できる。
以下に中枢神経系用剤の渠効評価法として常用される抗
レセルピン作用による薬理試験例を挙げ。
レセルピン作用による薬理試験例を挙げ。
本発明化合物の医薬としての有用性を明らかにする。
］試験化合物１
化合物Ａ
＼、Ｎ−ジメチルーＬ−スレオー３−＜３．４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン 化合物Ｂ ＼−エチルーＮ−メチルーＬ−スレオ−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）セリン化合物Ｃ Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン化合物Ｄ Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン メチルエステル ［薬理試験例１ ｄｄｙ系マウス（体重２７ないし３０９．雄性）にレセ
ルピン２．５ｍｇ／Ｋｇを皮下投与した。その８時間後
に体温降下を観察した後、試論化合物を経口又は腹腔的
投与した。試験化合物投与後１時間間隔で３ないし４時
間まで経時的に体温を測定すことにより、レセルピンに
より生じた体温降下に対する拮抗作用を測定した。その
結果を表−１に示す。
ロキシフェニル）セリン 化合物Ｂ ＼−エチルーＮ−メチルーＬ−スレオ−３−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）セリン化合物Ｃ Ｎ−プロピル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）セリン化合物Ｄ Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン メチルエステル ［薬理試験例１ ｄｄｙ系マウス（体重２７ないし３０９．雄性）にレセ
ルピン２．５ｍｇ／Ｋｇを皮下投与した。その８時間後
に体温降下を観察した後、試論化合物を経口又は腹腔的
投与した。試験化合物投与後１時間間隔で３ないし４時
間まで経時的に体温を測定すことにより、レセルピンに
より生じた体温降下に対する拮抗作用を測定した。その
結果を表−１に示す。
なお１体温測定には電気体温計ＨＧＡ −［［−２１９
（日本光電社製）を用い、測定はマウスの直腸で行った
。使用動物数は対照群については１０匹であり、試験化
合物投与群については１検体につき５匹である。
（日本光電社製）を用い、測定はマウスの直腸で行った
。使用動物数は対照群については１０匹であり、試験化
合物投与群については１検体につき５匹である。
（以 下 余 白）
実施例
以下に実施例を挙げ９本発明を具体的に説明する。
実施例１
（ａ） Ｎ−メチル−し−スレオ−３−＜３．４−ジベ
ンジルオキシフェニル）セリン１．６ｇを２５％含水メ
タノール４０威に懸濁し、水冷撹拌下１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液７．０−を加えて溶解する。
ンジルオキシフェニル）セリン１．６ｇを２５％含水メ
タノール４０威に懸濁し、水冷撹拌下１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液７．０−を加えて溶解する。
溶液を空温にもどし、１５分間撹拌後３５％ホルマリン
０．５０ ｇを加え、さらに１５分後シアノ水素化ホウ
素ナトリウム０．２５ ｇを加えて２時間撹拌する。
０．５０ ｇを加え、さらに１５分後シアノ水素化ホウ
素ナトリウム０．２５ ｇを加えて２時間撹拌する。
反応液に酢酸を加えてＳ″Ｉ３に調整後溶媒を減圧留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｒｃｋ
Ａｒｔ、７７３４．にｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ 、８
０９：酢酸エチル：エタノール：酢酸：水＝８ ：２
：１ ：１で溶出〉で精製すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル
−し−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン０．８５９（収率５１％）がｍ、 ｐ、 １
６２〜１６３℃無色結晶性粉末として得られる。
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｈｅｒｃｋ
Ａｒｔ、７７３４．にｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ 、８
０９：酢酸エチル：エタノール：酢酸：水＝８ ：２
：１ ：１で溶出〉で精製すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル
−し−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン０．８５９（収率５１％）がｍ、 ｐ、 １
６２〜１６３℃無色結晶性粉末として得られる。
（以 下 余 白）
ＮＨＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ：２．４６（６ｆｌ、 ｓ
）、 ３．２８（１Ｎ、 ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）４．７
２（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
）、 ３．２８（１Ｎ、 ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）４．７
２（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
５．０２（４Ｈ，Ｓ）、６．８８（２Ｈ，Ｓ）。
７、０８（ＩＨ，ｓ）、 ７．３１ （ＩＯＨ，５）（
ｂ） （ａ）で得られた化合物０８０ｇをエタノール３
０ｍ１と酢酸５ｄの混液に溶解し、１０％パラジウム−
炭素０．０８９を加えて３時間常圧接触還元する。
ｂ） （ａ）で得られた化合物０８０ｇをエタノール３
０ｍ１と酢酸５ｄの混液に溶解し、１０％パラジウム−
炭素０．０８９を加えて３時間常圧接触還元する。
触媒を濾別後濾液を減圧乾固し、残漬をエタノールで処
理すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−し−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）セリン０．３５ｇ（収率７
７％）がｍ、ｐ、 １６０〜１６２℃（ｄｅｃ、 ）の
無色結晶性粉末として得られる。
理すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−し−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）セリン０．３５ｇ（収率７
７％）がｍ、ｐ、 １６０〜１６２℃（ｄｅｃ、 ）の
無色結晶性粉末として得られる。
［ａ ］ ２０： ３５．４°（Ｃ＝０．９９ ｙ／ｄ
ｌ、 ＩＮ ＨＣＩ）ＮＨＲ（Ｄ２０／ＤＣＩ）δ：２
．８８（６Ｈ，Ｓ）、４．０４（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、４．７９（ＩＨ，ｄ Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）、６
．６８（２Ｈ，Ｓ）、６．７９（１Ｎ、Ｓ）実施例２ （ａ）２−ブロモ−３−オキソ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル８
．２１ ｇをベンゼン１００ｍ１に溶解し。
ｌ、 ＩＮ ＨＣＩ）ＮＨＲ（Ｄ２０／ＤＣＩ）δ：２
．８８（６Ｈ，Ｓ）、４．０４（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８．０
Ｈｚ）、４．７９（ＩＨ，ｄ Ｊ＝ ８．０Ｈｚ）、６
．６８（２Ｈ，Ｓ）、６．７９（１Ｎ、Ｓ）実施例２ （ａ）２−ブロモ−３−オキソ−３−（３，４−ジベン
ジルオキシフェニル）プロピオン酸 エチルエステル８
．２１ ｇをベンゼン１００ｍ１に溶解し。
ジメチルアミンｉ、ｏｏ ｇを加えて空温で３時間撹拌
する。不溶物を濾別後濾液を水で洗浄し６次いでベンゼ
ンを留去すると、２− （Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−
３−オキソ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）プロピオン酸 エチルエステルがＴＬＣ上単−スポッ
トの油状物として得られる。
する。不溶物を濾別後濾液を水で洗浄し６次いでベンゼ
ンを留去すると、２− （Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−
３−オキソ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）プロピオン酸 エチルエステルがＴＬＣ上単−スポッ
トの油状物として得られる。
水冷撹拌下水素化ホウ素す１〜リウム１．３０ｇを加え
た後、水冷下に１時間１次いで空温で１的間撹拌する。
た後、水冷下に１時間１次いで空温で１的間撹拌する。
反応終了後アセ１〜ンを加えて過剰の還元剤を分解し９
次いで酢酸２．５ｄを加えて減圧乾固する。残漬をクロ
ロホルムと水の混合液に溶解し。
次いで酢酸２．５ｄを加えて減圧乾固する。残漬をクロ
ロホルムと水の混合液に溶解し。
クロロホルム層を分取後無水硫酸ナトリウムにより乾燥
する。乾燥剤を濾別後クロロホルムを減圧留去し、残漬
をエタノールに溶解して一夜氷室に放置すると結晶が析
出する。結晶を濾取し、少ａのエタノールで洗浄後乾燥
すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ、Ｌ−スレオ−３−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン エチルエス
テル２，７０９がｍ、ｐ、 １３３〜１３５℃の無色結
晶として得られる。
する。乾燥剤を濾別後クロロホルムを減圧留去し、残漬
をエタノールに溶解して一夜氷室に放置すると結晶が析
出する。結晶を濾取し、少ａのエタノールで洗浄後乾燥
すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ、Ｌ−スレオ−３−（３
，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン エチルエス
テル２，７０９がｍ、ｐ、 １３３〜１３５℃の無色結
晶として得られる。
上記で得られた結晶採取後の濾液を減圧乾固し。
残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲ
ルＣ−２００１５０ｇ、ベンゼン：酢酸エチル＝２ ：
１で溶出）で精製すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ、Ｌ−
エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキさｅ工二ル）
セリン エチルエステル１．７０９が黄色油状物として
得られる。
ルＣ−２００１５０ｇ、ベンゼン：酢酸エチル＝２ ：
１で溶出）で精製すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ、Ｌ−
エリスロー３−（３，４−ジベンジルオキさｅ工二ル）
セリン エチルエステル１．７０９が黄色油状物として
得られる。
（ｂ） （ａ）で得られたスレオ体１４０９をエタノー
ル６５成に溶解し、 ０．６３＼ボ酸化ナトリウム水溶
液３０ｍ１をｈ日えて５５°Ｃで２時間３０分加温する
。反応終了後水冷下に３５％塩酸１．９ｍｌを加えて溶
媒を減圧留去し９次いで残渣に水とクロロホルムを加え
て抽出する。クロロホルム層を分取後無水硫酸ナトリウ
ムを加えて乾燥し、続いて乾燥剤を濾別後減圧乾固する
。残漬をエチルエーテルで処理すると、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−Ｄ、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フェニル）セリンｏ、ｙｓｇがｍ、Ｉ）、 １５８〜１
６１°Ｃの無色結晶性粉末として１ｑられる。
ル６５成に溶解し、 ０．６３＼ボ酸化ナトリウム水溶
液３０ｍ１をｈ日えて５５°Ｃで２時間３０分加温する
。反応終了後水冷下に３５％塩酸１．９ｍｌを加えて溶
媒を減圧留去し９次いで残渣に水とクロロホルムを加え
て抽出する。クロロホルム層を分取後無水硫酸ナトリウ
ムを加えて乾燥し、続いて乾燥剤を濾別後減圧乾固する
。残漬をエチルエーテルで処理すると、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−Ｄ、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシ
フェニル）セリンｏ、ｙｓｇがｍ、Ｉ）、 １５８〜１
６１°Ｃの無色結晶性粉末として１ｑられる。
同じ＜（ａ）で得られた１９２０体１．４０ ！１７を
エタノール６５ＩｎＩ！に溶解し、０．６３Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３０Ｉｄを加えて５０°Ｃで２Ｐ？ｉ間
加温する。反応終了後上記のスレオ体と同様の処理を行
えば。
エタノール６５ＩｎＩ！に溶解し、０．６３Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３０Ｉｄを加えて５０°Ｃで２Ｐ？ｉ間
加温する。反応終了後上記のスレオ体と同様の処理を行
えば。
Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ、Ｌ−エリスロー３− （３゜４
−ジベンジルオキシフェニル）セリン ０．８６９がｍ
−１）、 １４３〜１４５℃の無色結晶性粉末とじて得
られる。
−ジベンジルオキシフェニル）セリン ０．８６９がｍ
−１）、 １４３〜１４５℃の無色結晶性粉末とじて得
られる。
Ｎ）ＩＲ（ｄ６−Ｄ）１ｓＯ）δ：２．４３（６Ｈ，Ｓ
）、３．２９（１Ｎ、ｄ Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．５９
（ＩＨ，ｄ Ｊ＝５．０Ｈｚ）５．０５（２Ｈ，ｓ）、
５．１０（２Ｎ、ｓ）６．９０〜７．６０ （１３Ｈ，
ｍ） （ｃ） （ｂ）で得られたスレオ体０．６３ ｇをエタ
ノール３０ｒｒｄｌと酢酸１０／ｎｌの混液に溶解し、
１０％パラジウム−炭素０．２０ ｑを加えて４時間常
圧接触還元する。触媒を瀘別後瀘液を減圧濃縮し、残漬
をエチルエーテルで処理すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ
、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ工二ル）
セリン０．３６９がｍ、 ｐ、 １５８〜１６０℃の無
色結晶性粉末として得られる。
）、３．２９（１Ｎ、ｄ Ｊ＝５．０Ｈｚ）、４．５９
（ＩＨ，ｄ Ｊ＝５．０Ｈｚ）５．０５（２Ｈ，ｓ）、
５．１０（２Ｎ、ｓ）６．９０〜７．６０ （１３Ｈ，
ｍ） （ｃ） （ｂ）で得られたスレオ体０．６３ ｇをエタ
ノール３０ｒｒｄｌと酢酸１０／ｎｌの混液に溶解し、
１０％パラジウム−炭素０．２０ ｑを加えて４時間常
圧接触還元する。触媒を瀘別後瀘液を減圧濃縮し、残漬
をエチルエーテルで処理すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ
、Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフ工二ル）
セリン０．３６９がｍ、 ｐ、 １５８〜１６０℃の無
色結晶性粉末として得られる。
同様に（ｂ）で１ｑられた１９２０体０．５０ ｑを使
用し、上記の還元反応を行うとＮ、Ｎ−ジメチル−Ｄ、
Ｌ−エリスロー３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
セリン０．２４ ｇがｍ、ｐ、 １３８〜１４１℃の無
色結晶性粉末として得られる。
用し、上記の還元反応を行うとＮ、Ｎ−ジメチル−Ｄ、
Ｌ−エリスロー３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
セリン０．２４ ｇがｍ、ｐ、 １３８〜１４１℃の無
色結晶性粉末として得られる。
ｍａｘ１５１０．１４２５，１３３０，１２５５，９８
５゜８９０、７７Ｏ ＮＨＲ（Ｄ２０／ＤＣ＋）δ：２．８５（６Ｈ，ｓ）、
３．９５（ＩＨ，ｄ Ｊ＝４．５Ｈ２）、４．６６（Ｉ
Ｈ，ｄ Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．１３（２８，Ｓ）、５．
１７（２Ｈ，Ｓ）。
５゜８９０、７７Ｏ ＮＨＲ（Ｄ２０／ＤＣ＋）δ：２．８５（６Ｈ，ｓ）、
３．９５（ＩＨ，ｄ Ｊ＝４．５Ｈ２）、４．６６（Ｉ
Ｈ，ｄ Ｊ＝４．５Ｈｚ）５．１３（２８，Ｓ）、５．
１７（２Ｈ，Ｓ）。
７、０６（２Ｎ、 Ｓ） 、 ７．２０〜７６５（１１
）１．ｍ） 実施例３ （ａ） Ｎ−エチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）セリン１．６ｇを５０％含水エ
タノール１００ｄに懸濁し、水冷撹拌下１Ｎ水酸化す１
〜リウム水溶液を加えて州８．５に調整する。溶液を空
温にもどし、１５分間撹拌後３５％ホルマリン０．７０
ｄ、ざらに１５分後シアノ水素化ホウ素ナトトリムｏ、
ｓｏ ｇを加えて２時間撹拌する。
）１．ｍ） 実施例３ （ａ） Ｎ−エチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）セリン１．６ｇを５０％含水エ
タノール１００ｄに懸濁し、水冷撹拌下１Ｎ水酸化す１
〜リウム水溶液を加えて州８．５に調整する。溶液を空
温にもどし、１５分間撹拌後３５％ホルマリン０．７０
ｄ、ざらに１５分後シアノ水素化ホウ素ナトトリムｏ、
ｓｏ ｇを加えて２時間撹拌する。
続いて３５％ホルマリン０．３５ｄとシアン水素化ホウ
素ナトリウム０．２５９を追加し、さらに３時間室温で
撹拌後１Ｎ塩酸を加えてＦ４′１３に調整する。
素ナトリウム０．２５９を追加し、さらに３時間室温で
撹拌後１Ｎ塩酸を加えてＦ４′１３に調整する。
減圧下にエタノールを留去し、ＩＩ縮液に水とクロロホ
ルムを加えて抽出後有機層を分取する。
ルムを加えて抽出後有機層を分取する。
クロロホルムを減圧留去した残渣をドライカラムクロ？
トゲラフイー （Ｓｉｌｉｃａ ｗｏｅｌｍ ＴＳＣ，
ａｏｇ。
トゲラフイー （Ｓｉｌｉｃａ ｗｏｅｌｍ ＴＳＣ，
ａｏｇ。
酢酸エチル：エタノール：酢酸：水＝８：２：１：１で
展開）で精製後イソプロパツールから再結晶すると、Ｎ
−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリン０．３４ｇがｍ、ｐ
、 １５５〜１５６℃の無色針状結晶として得られる。
展開）で精製後イソプロパツールから再結晶すると、Ｎ
−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリン０．３４ｇがｍ、ｐ
、 １５５〜１５６℃の無色針状結晶として得られる。
（以 下 余 白）
ｍａ×１４６０．１３７５，１２８０，１１５０，７４
０゜Ｎ）ＩＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ：１．０９（３Ｎ、
ｔ Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．６
０〜２．８０（２Ｈ，ｍ）。
０゜Ｎ）ＩＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ：１．０９（３Ｎ、
ｔ Ｊ＝７．０Ｈｚ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．６
０〜２．８０（２Ｈ，ｍ）。
３．４０（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９２（Ｉ
Ｈ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０５（４Ｈ，ｓ）。
Ｈ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．０５（４Ｈ，ｓ）。
６．９０〜７．５０（１３Ｈ，ｍ）
（ｂ） （ａ）で得られた化合物０．３４９をメタノー
ル２０ｄに溶解し、 １０％パラジウム−炭素０．０４
ｃＪを加えて５時間常圧接触還元する。触媒を濾別後
濾液を減圧乾固し、残渣をイソプロパツールで処理する
と、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）セリン０．１７ｇがｍ、
ｐ、 １４８℃の無色結晶性粉末として得られる。
ル２０ｄに溶解し、 １０％パラジウム−炭素０．０４
ｃＪを加えて５時間常圧接触還元する。触媒を濾別後
濾液を減圧乾固し、残渣をイソプロパツールで処理する
と、Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−Ｌ−スレオ−３−（３，
４−ジヒドロキシフェニル）セリン０．１７ｇがｍ、
ｐ、 １４８℃の無色結晶性粉末として得られる。
川（ＣＤ３００）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ Ｊ＝６．５
Ｈ２）、２．８５（３Ｈ，Ｓ）、 ３．３０〜３．４５
（２Ｈ，ｍ）。
Ｈ２）、２．８５（３Ｈ，Ｓ）、 ３．３０〜３．４５
（２Ｈ，ｍ）。
３．６６（ＩＨ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈ２）、４．８７（Ｉ
Ｈ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，ｓ）６、
８６（ＩＨ，ｓ） 実施例４ 実施例３でＮ−エチル−Ｌ−スレオ−３−＜３゜４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリンに代えてＮ−プロピル
−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリンを使用し、他は実施例３と同様な反応を行う
と以下の化合物が得られる。
Ｈ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７１（２Ｈ，ｓ）６、
８６（ＩＨ，ｓ） 実施例４ 実施例３でＮ−エチル−Ｌ−スレオ−３−＜３゜４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリンに代えてＮ−プロピル
−Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリンを使用し、他は実施例３と同様な反応を行う
と以下の化合物が得られる。
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−Ｌ−スレオ−３−（３，４
−ジベンジルオキシフェニル）セリンｍ、ｐ、 １５８
〜１５９℃ Ｎ）ＩＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ
Ｊ＝６Ｈ２）、 １．４６（２＋１゜ｍ）、２．４４（
３Ｈ，ｓ）、２．７Ｏｆ２Ｈ，ｔ Ｊ＝ｅＨｚ）、３．
２５（ＩＨ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
−ジベンジルオキシフェニル）セリンｍ、ｐ、 １５８
〜１５９℃ Ｎ）ＩＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ：０．８５（３Ｈ，ｔ
Ｊ＝６Ｈ２）、 １．４６（２＋１゜ｍ）、２．４４（
３Ｈ，ｓ）、２．７Ｏｆ２Ｈ，ｔ Ｊ＝ｅＨｚ）、３．
２５（ＩＨ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
４．７５（ＩＨ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０３（４
Ｎ、ｓ）、６．７０〜７．７０（１３Ｈ，ｍ）Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピル−し−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン・イソプロパノールソルベート ｍ、ｐ、 １３６〜１３９℃ ＮＨＲ（Ｄ２０） δ：０．９３（３Ｈ，ｔ Ｊ＝
６．５Ｈ２）、 １．１５（６Ｈ，ｄ Ｊ＝６．５）ｉ
ｚ）、１．７５（２Ｈ，ｌ′ｌ１）２．９６（３Ｎ、ｓ
）、３．２２（２Ｎ、ｄ Ｊ・６．５Ｈ２）、４．９５
（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈ２）６．８４（２Ｈ，ｓ）、
６．９２（ＩＨ，ｓ）実施例５ 実施例３でＮ−エチル−し−スレオ−３−＜３゜４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリンに代えて。
Ｎ、ｓ）、６．７０〜７．７０（１３Ｈ，ｍ）Ｎ−メチ
ル−Ｎ−プロピル−し−スレオ−３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）セリン・イソプロパノールソルベート ｍ、ｐ、 １３６〜１３９℃ ＮＨＲ（Ｄ２０） δ：０．９３（３Ｈ，ｔ Ｊ＝
６．５Ｈ２）、 １．１５（６Ｈ，ｄ Ｊ＝６．５）ｉ
ｚ）、１．７５（２Ｈ，ｌ′ｌ１）２．９６（３Ｎ、ｓ
）、３．２２（２Ｎ、ｄ Ｊ・６．５Ｈ２）、４．９５
（ＩＨ，ｄ Ｊ＝８．０Ｈ２）６．８４（２Ｈ，ｓ）、
６．９２（ＩＨ，ｓ）実施例５ 実施例３でＮ−エチル−し−スレオ−３−＜３゜４−ジ
ベンジルオキシフェニル）セリンに代えて。
Ｎ−メチル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−り一スレ
オー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニルセリンを
使用し、他は実施例３と同様な反応を行うと、以下の化
合物が得られる。
オー３−（３，４−ジベンジルオキシフェニルセリンを
使用し、他は実施例３と同様な反応を行うと、以下の化
合物が得られる。
Ｎ−メチル−１Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｌ−ス
レオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリ
ン ｍ、ｐ、１５５〜１５６℃ ”ａ×１３４０．１２６０．１１４Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ：１．５０〜２．２０（２
Ｎ、ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜３．２０
（４Ｎ、ｍ）。
レオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）セリ
ン ｍ、ｐ、１５５〜１５６℃ ”ａ×１３４０．１２６０．１１４Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＨ３Ｏ）δ：１．５０〜２．２０（２
Ｎ、ｍ）、２．６０（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜３．２０
（４Ｎ、ｍ）。
３．４９（ＩＨ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．８８（Ｉ
Ｈ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０９（４Ｈ，ｓ）６．
９２（２Ｍ、ｓ）、７．１０（ＩＨ，ｓ）。
Ｈ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．０９（４Ｈ，ｓ）６．
９２（２Ｍ、ｓ）、７．１０（ＩＨ，ｓ）。
７．２２（５Ｈ，ｓ）、７．３９（１０Ｈ１ｓ）Ｎ−メ
チル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｌ−スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン ｍ、ｐ、 １２７〜１２９’Ｃ ＮＨＲ（ＣＤ３−００） δ：１．６４〜２．３９（
２Ｎ、ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ Ｊ＝７．０Ｈｚ）
、 ２．５８（３Ｈ，Ｓ）２．８０〜３．４０（２Ｈ，
ｍ）、３．７２（ＩＨ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．８
８（１Ｈ，ｄＪ・７．５１１ｚ）、６．７０（２Ｈ，ｓ
）、６．８５（ＩＨ，ｓ）、 ７．１５（５Ｈ，ｓ）実
施例６ （ａ）実施例１−（ａ）で得られたＮ、Ｎ−ジメチル−
Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）セリン０．５０９を酢酸エチル３０ｍに懸濁し、０．
５％ジアゾメタンエーテル溶液２０ｄを加えて空温で６
時間撹拌する。反応液から溶媒を減圧留去後、残渣をイ
ソプロピルアルコールで再拮晶すれば、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−し−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）セリンメチルエステル０．４９ ！７ （収率９
４％）がｍ、ｐ。
チル−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−Ｌ−スレオ−３
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン ｍ、ｐ、 １２７〜１２９’Ｃ ＮＨＲ（ＣＤ３−００） δ：１．６４〜２．３９（
２Ｎ、ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ Ｊ＝７．０Ｈｚ）
、 ２．５８（３Ｈ，Ｓ）２．８０〜３．４０（２Ｈ，
ｍ）、３．７２（ＩＨ，ｄ Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．８
８（１Ｈ，ｄＪ・７．５１１ｚ）、６．７０（２Ｈ，ｓ
）、６．８５（ＩＨ，ｓ）、 ７．１５（５Ｈ，ｓ）実
施例６ （ａ）実施例１−（ａ）で得られたＮ、Ｎ−ジメチル−
Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル
）セリン０．５０９を酢酸エチル３０ｍに懸濁し、０．
５％ジアゾメタンエーテル溶液２０ｄを加えて空温で６
時間撹拌する。反応液から溶媒を減圧留去後、残渣をイ
ソプロピルアルコールで再拮晶すれば、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ル−し−スレオ−３−（３，４−ジベンジルオキシフェ
ニル）セリンメチルエステル０．４９ ！７ （収率９
４％）がｍ、ｐ。
１２８℃無色結晶粉末として得られる。
Ｎ）ＩＲ（ＣＤ、 ＯＤ） δ：２．３５（６Ｈ，Ｓ
）、３．１５〜３．３０（ＩＨ，ｍ）、３．３５（３１
１，Ｓ）、４．６０〜４．７５（ＩＨ，ｍ）、５．０５
（４Ｈ，ｓ）。
）、３．１５〜３．３０（ＩＨ，ｍ）、３．３５（３１
１，Ｓ）、４．６０〜４．７５（ＩＨ，ｍ）、５．０５
（４Ｈ，ｓ）。
６．８５（２Ｈ，Ｓ）、 ７．０３（ＩＨ，ｓ）。
７、３０（ＩＯＨ，５）
（ｂ）上記で得られた化合物０．４５ （Ｊをメタノー
ル１５ｄ酢酸１蔵の混液に溶解し、５％パラジウム−炭
素ｏ、ｏｓｇを加えて５時間常圧接触還元する。
ル１５ｄ酢酸１蔵の混液に溶解し、５％パラジウム−炭
素ｏ、ｏｓｇを加えて５時間常圧接触還元する。
触媒を濾別後備液を減圧濃縮し、残渣をイソプロピルエ
ーテルで処理すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−し−スレオ−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン メチル
エステル０．１６ ｇ（収率６４％）がｍ、ｐ、 １１
３℃の無色結晶性粉末として得られる。
ーテルで処理すると、Ｎ、Ｎ−ジメチル−し−スレオ−
３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）セリン メチル
エステル０．１６ ｇ（収率６４％）がｍ、ｐ、 １１
３℃の無色結晶性粉末として得られる。
ＮＨＲ（ＣＤ３＝ＯＤ） δ：２．４０（６Ｈ，ｓ）
、 ３．０５〜３．３５（ＩＨｄ Ｊ＝７．５Ｈ２）、
３．４５（３Ｈ，Ｓ）。
、 ３．０５〜３．３５（ＩＨｄ Ｊ＝７．５Ｈ２）、
３．４５（３Ｈ，Ｓ）。
４．６０（ＩＨ，ｄ Ｊ−７，５Ｈｚ）、６．６５（２
Ｈ，ｓ） ６．７５（ＩＨ，ｓ） 発明の効果 本発明化合物はレセルピンによる体温降下及び眼瞼下垂
作用に対して抑制効果を示すことがら。
Ｈ，ｓ） ６．７５（ＩＨ，ｓ） 発明の効果 本発明化合物はレセルピンによる体温降下及び眼瞼下垂
作用に対して抑制効果を示すことがら。
うつ病、パーキンソン病あるいは老人性痴呆症等の中枢
神経系疾患の治療及び予防剤として有用である。
神経系疾患の治療及び予防剤として有用である。
Claims (2)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２は低級アル
キル基又はアラルキル基を、Ｒ＾３は水素原子又は低級
アルキル基をそれぞれ示す）で表されるＮ，Ｎ−二置換
フェニルセリン誘導体。 - （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を、Ｒ＾２は低級アル
キル基又はアラルキル基を、Ｒ＾３は水素原子又は低級
アルキル基をそれぞれ示す）で表されるＮ，Ｎ−二置換
フェニルセリン誘導体を有効成分とする中枢神経系用剤
。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60272538A JPH068267B2 (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60272538A JPH068267B2 (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62132845A true JPS62132845A (ja) | 1987-06-16 |
| JPH068267B2 JPH068267B2 (ja) | 1994-02-02 |
Family
ID=17515287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60272538A Expired - Lifetime JPH068267B2 (ja) | 1985-12-05 | 1985-12-05 | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH068267B2 (ja) |
-
1985
- 1985-12-05 JP JP60272538A patent/JPH068267B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH068267B2 (ja) | 1994-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU820659A3 (ru) | Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/ | |
| CN111936139B (zh) | 6-氨基异喹啉的单(酸)盐及其用途 | |
| FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
| US3920728A (en) | Separation and resolution of isomeric forms of 3-(3,4-dihydroxy-phenyl)-serine | |
| US6127414A (en) | NPY antagonists | |
| JP2002508361A (ja) | （（シクロ）アルキル置換）−γ−アミノ酪酸誘導体（＝ＧＡＢＡ類似体）、それらの製造および神経学的疾患の治療における使用 | |
| JPH02138262A (ja) | 新規医薬活性１，２，３，４，４ａ，５，１０，１０ａ‐オクタヒドロ‐ベンゾ〔ｇ〕キノリン誘導体 | |
| JPH10182583A (ja) | 新規ヒドロキサム酸誘導体 | |
| JPH03133946A (ja) | フェンエタノールアミン化合物 | |
| US5166181A (en) | Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof | |
| US4134991A (en) | Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid | |
| JP3231775B2 (ja) | 心循環器系に作用する２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体、それらを製造する方法、及びそれらを含む医薬組成物 | |
| JPH02167279A (ja) | アポビンカミン酸誘導体 | |
| KR100224330B1 (ko) | 골관절 질환의 치료에 유용한 n-((4,5-디히드록시-및 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2-안트라센-일)카르보닐)아미노산 | |
| US6214882B1 (en) | Benzenesulphonamide derivatives, preparation thereof and therapeutical uses thereof | |
| JPH01186866A (ja) | 分割化アミノピロリジン神経防護剤 | |
| JPS5950671B2 (ja) | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 | |
| US5288898A (en) | N-methylphenylserine alkyl ester derivatives and uses thereof | |
| JPS62132845A (ja) | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| JPS62114946A (ja) | フエニルセリンアミド誘導体およびそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| JP4852416B2 (ja) | 環状ジアミン化合物及びこれを含有する医薬 | |
| JPH0341459B2 (ja) | ||
| JPH0550499B2 (ja) | ||
| JP7348214B2 (ja) | Ｈｄａｃ６選択的阻害剤の結晶形及びその使用 | |
| US5037987A (en) | Production of optical isomers of certain 1,6-naphthyridine-3-carboxylate derivatives |