RS56073B1 - Novi derivati indansulfamida - Google Patents

Description

Opis

Oblast tehnike

[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na nove derivate indansulfamida i na antiepileptični lek koji se sastoji od njih.

Stanje tehnike

[0002] Epilepsija je jedna od najzastupljenijih poremećaja centralnog nervnog sistema i postoji preko 50 miliona ljudi koji boluju od nje u svetu. Prema definiciji od strane WHO, epilepsija je „hronično oboljenje mozga sa raznim etiologijama okarakterisanim sa rekurentnim napadima (epileptični napad) usled prevelikog oslobađanja cerebralnih neurona, što je praćeno sa raznim kliničkim i laboratorijskim manifestacijama“.

[0003] Epileptični napadi, na primer, delimični napadi kao što su obični delimični napadi, kompleksni delimični napadi i sekundarni generalizovani napadi, absens napadi, mioklonični napadi, tonični napadi, klonični napadi, tonični napadi, tonično-klonični napadi, atonični napadi, Vestov sindrom i Lennox-Gastaut sindrom su poznati.

[0004] Popularno lečenje epilepsije je farmakoterapija sa antiepileptičnim lekovima (AED). Cilj lečenja epilepsije jeste da zaustavi napade i da spreči nuspojave tokom lečenja. Lečenje pomoću antiepileptičnih lekova u principu se započinje jednim lekom.

[0005] Lečenje jednim lekom se obično proba sa dve do tri vrste leka za redom. Ako monoterapija ne bude uspešna primenjuje se politerapija. Kod oko 70% pacijenata sa novonastalnom epilepsjiom povlačenje napada se očekuje nakon monoterapije.

[0006] Poznato je, štaviše, da kod preostalih 30 procenata, farmakoterapija uključujući politerapiju ne može da kontroliše njihove epileptične napade.

[0007] Primeri korišćenih antiepileptičnih lekova su karbamazepin, etosuksimid, fenobarbital, fenitoin, primidon, natrijum valproat, zonisamid, felbamat, gabapentin, lamotrigin, topiramat, tiagabin, levetiracetam, okskarbazepin, eslikarbazepin, pregabalin, lakosamid, rufinamid, trimetadion, sultiam, acetazolamid, vigabatrin, derivati benzodiazepina (clonazepam, klobazam, nitrazepam, diazepam), perampanel, retigabin, itd. (Literatura koja nije patentna 1).

Ovi poznati antiepileptični lekovi ispoljavaju svoj efekat inhibiranjem neuronskog hiperekscitabiliteta.

[0008] Jedan od ozbiljnijih problema u terapiji sa antiepileptičnim lekovima jeste toksičnost usled njihovih efekata za neurološke funkcije (vrtoglavica, nistagmus, ambliopija, pospanost, povraćanje, ataksije, psihološki simptom, umor i evolicija, itd.).

[0009] Ovo su nuspojave koje većina od ovih konvencionalnih antiepileptičnih lekova uzrokuju u zavisnosti od količine doze, i to su ozbiljni problemi koji mogu dovesti do ograničenog izbora terapeutskih agensa i njihovih doza.

[0010] Nuspojave takođe pogoršavaju kvalitet života pacijenata koji boluju od epilepsije koji imaju potrebu za dugoročnim doziranjem.

[0011] Stoga se zahtevaju lekovi koji su superiorniji u razlici između efektivne doze i neurotoksične doze.

[0012] Poput 1-indansufamida, poznata su nisko molekularna jedinjenja u pratećoj Patentnoj literaturi 1 i 2, i Literaturi koja nije patentna 2.

Lista pozivanja

Patentna literatura

[0013]

Patentna literatura 1: US Patent No.3383414

Patentna literatura 2: US Patent No.3709677

Literatura koja nije patentna

[0014]

Literatura koja nije patentna 1: Shrivastava et al., "An overview on antiepileptic drugs" Drug Discoveries & Therapeutics.,Vol. 6, No.4, pp.178-193, 2012.

Literatura koja nije patentna 2: Claudiu T. Supuran et al., "Novel sulfamides as potential carbonic anhydrase isoenzymes inhibitors", Bioorg. Med. Chem., Vol.21, 1379-1385, 2013.

Sažetak pronalaska

Tehnički problem

[0015] Predmet datog pronalaska je da pruži novo jedinjenje koje ima za cilj da poboljša Indeks jačine napada (skala) kod kindling modela miševa.

Rešenje problema

[0016] Kindling model rožnjače kod miševa je poznat i koristan eksperimentalni model za epilepsiju. (Epilepsy Research Vol.92, 2010, p163-169) pronalazači su nastavili snimanje upotrebom kindling modela životinja kao model za epilepsiju. Pronalazači su takođe nastavili intenzivne studije u cilju smanjenja neurotoksičnih efekata.

Kao rezultat studija, pronalazači su otkrili da nova 1-indansulfamid jedinjenja imaju jake inhibirajuće efekte na epilepsiju i dobili su predmetni pronalazak.

[0017] Naročito, predmetni pronalazak se odnosi na:

[1] Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, koje se bira iz grupe: 1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

2) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

3) (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

4) N-[(1S*)-5-cijano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfam id, 5) (-)-N-(7-hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

6) (-)-N-(7-hloro-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

7) (-)-N-(7-hloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

8) (-)-N-(7-hloro-2,2,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

9) (+)-N-(5-hloro-2,2,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

10) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

11) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

12) N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

13) N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 14) N-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

15) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 16) (+)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 17) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,5-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 18) (+)-N-[(1R*,2R*)-4-hloro-7-fluoro-2-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] sulfamid,

19) (+)-N-(7-hloro-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

20) (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

21) (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

22) (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

23) (+)-N-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

4) (±)-N-(5-hloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

25) (-)-N-(4-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

26) (+)-N-(7-hloro-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

27) (-)-N-(7-hloro-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

28) (-)-N-(5-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-l-il)sulfamid,

29) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

30) (+)-N-(7-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

31) (+)-N-(5-cijano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

32) (-)-N-(5-cijano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

33) N-[(1S)-7-hloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid

34) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid;

[2] Jefinjenje ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja, koje se bira iz grupe: 1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

2) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

3) (-)-N-(7-hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

4) (-)-N-(7-hloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

5) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

6) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

7) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

8) N-[(1S)-7-hloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid

9) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid;

[3] N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja;

[5] (-)-N-(7-hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamide ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja;

[6] N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamide ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja;

[7] N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamide ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja;

[8] N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamide ili farmaceutski prihvatljiva so tog jedinjenja; i

[9] Farmaceutski sastav za lečenje epilepsije koji se sastoji iz jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja prema bilo kojem od [1] do [3] i od [5] do [8] iznad.

Povoljni efekti pronalaska

[0018] Jedinjenje ili farmaceutski prihvatljive sole tog jedinjenja prema predmetnom pronalasku imaju efekat na inhibiranje napada (ED50) kod kindling modela miševa. Stoga jedinjenja prema pronalasku se mogu koristiti kao lekoviti agensi za lečenje epilepsije.

Kratak opis crteža

[0019]

Sl. 1 je grafik koji prikazuje rezultat Test Primera 2 davanjem Jedinjenja iz Primera 1. Sl. 2 is a grafik koji prikazuje rezultat Test Primera 2 davanjem Jedinjenja iz primera 11.

Sl. 3 je grafik koji prikazuje rezultat Test Primera 2 davanjem Jedinjenja iz Primera 6.

Opis otelotvorenja

[0020] Predmetni pronalazak je dalje opisan kako sledi.

[0021] Iako kristalni polimorfni oblici jedinjenja mogu biti prisutni, jedinjenje se ne ograničava na jedna od polimorfa i može postojati kao jedna kristalna forma ili kao smeša pojedinačnih kristalnih formi. Jedinjenje takođe obuhvata amorfnost.

[0022] Pored toga, jedinjenje prema predmetnom pronalasku može formirati farmaceutski prihvatljive soli ili različite solvate.

[0023] U daljem tekstu je objašnjeno značenja termina, simbola i slično opisano u predmetnom opisu pronalaska.

[0024] „Farmaceutski prihvatljiva so“ u predmetnom opisu pronalaska nije naročito ograničena sve dok formira so sa jedinjenjem i dok je farmaceutski prihvatljiva.

[0025] Solvat označava stanje gde je rastvarač korišćen u reakciji ili kristalizaciji ugrađen u kristal, bez formiranja kovalentne veze sa molekulom ili jonom jedinjenja. Primeri solvata su hidrat, etanolat i slično.

[0026] Polazni materijal jedinjenja, intermedijara i raznih reagensa u proizvodnji Jedinjenja mogu formirati soli ili solvate, sve u zavisnosti od polaznog materijala, rastvarača koji se koristi ili slično, i nisu posebno ograničeni sve dok ne inhibiraju reakciju. Takođe, rastvarač u zavisnosti od polaznog materijala, reagensa ili slično, očigledno nije naročito ograničen sve dok ne inhibira reakciju i ne rastvara početni materijal u izvesnoj meri. Kada se dobijaju jedinjenja kao slobodne forme, mogu se pretvoriti u prihvatljive soli ili solvate upotrebom konvencionalnih metoda.

[0027] Razni izomeri jedinjenja ili intermedijara iz predmetnog pronalaska (kao što su geometrijski izomeri, optički izomeri, rotameri, stereoizomeri, tautomeri i slično) se mogu prečistiti i izolovati korišćenjem uobičajenih postupaka za odvajanje, kao što su, rekristalizacija, diastereomerno formiranje soli, enzimska rezolucija i razni načini hromatografije (poput tankoslojne hromatografije, hromatografije na koloni i gasne hromatografije).

[0028] Jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se formulisati konvencionalnim metodama, primeri oblika doziranja uključuju oralne formulacije (kao što su tablete, granule, praškovi, kapsule i sirupi), injekcije (za intravenoznu primenu, intramuskularne primene, subkutanu administraciju i intraperitonealno davanje) i spoljne preparate (poput formulacija transdermalne apsorpcije (kao što su masti i flasteri), nazalni preparati i supozitorije).

[0029] Oralne čvrste formulacije kao što su tablete, kapsule, granule i praškovi mogu sadržati obično 0.001 do 99.5 % mase, poželjno 0.01 do 90 % mase ili slično, jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.

[0030] Kada su oralne čvrste formulacije proizvedene, tablete, granule, praškovi i kapsule mogu biti pripremljene dodavanjem razblaživača, veziva, zgušnjivača, maziva, boja i slično jedinjenjima ili farmaceutski prihvatljivim solima tih jedinjenja, po potrebi uz lečenje konvencionalnim metodama. Ove formulacije mogu po potrebi takođe biti obložene filmom.

[0031] Primeri razblaživača obuhvataju laktozu, kukuruzni skrob i mikrokristalnu celulozu, primeri vezivnih sredstava obuhvataju hidroksipropilcelulozu i hidroksipropilmetilcelulozu a primeri zgušnjivača uključuju kalcijum karboksimetilcelulozu i natrijum kroskarmelozu.

[0032] Primeri maziva obuhvataju magnezijum stearat i kalcijum stearat a primeri boja obuhvataju titanijum oksid.

[0033] Primeri agensa za oblaganje filmom obuhvataju hidroksipropilceulozu, hidroksipropilmetilceulozu i metilceulozu.

[0034] Svi ekscipijenti opisani iznad, što je očigledno, nisu ograničeni na te primere.

[0035] Kada se proizvode injekcije (za intravenozno davanje, intramuskularno davanje, subkutano davanje i intraperitonealno davanje), mogu se proizvesti dodavanjem pH regulatora, pufera, agensa za suspendovanje, sredstava za rastvaranje, antioksidansa, konzervanasa (antiseptici), agensa za podešavanje toniciteta ili slično jedinjenju ili farmaceutski prihvatljivoj soli prema potrebi uz lečenje konvencionalnim metodama.

Liofilizovane formulacije koje se rastvaraju pre upotrebe mogu takođe biti pripremljene liofilizacijom. Ove injekcije mogu biti davane intravenski, subkutano i intramuskularno, na primer.

[0036] Primeri pH regulatora i pufera obuhvataju organske kiseline ili neorganske kiseline i/ili soli, primeri sredstva za suspendovanje obuhvataju metilcelulozu, polisorbat 80 i natrijum karboksimetilcelulozu, primeri sredstva za rastvaranje obuhvataju polisorbat 80 i polioksietilen sorbitan monolaurat, primeri antioksidanasa obuhvataju α-tokoferol , primeri konzervansa obuhvataju metil parahidroksibenzoat i etil parahidroksibenzoat, i primere za podešavanje toniciteta obuhvataju glukozu, natrijum hlorid i manitol; međutim, ekscipijenti nisu ograničeni na ove primere, što je očigledno.

[0037] Ove injekcije mogu sadržati obično od 0.00001 do 99.5 % mase, poželjno od 0.0001 do 90 % mase jedinjenja ili njene farmaceutski prihvatljive soli.

[0038] Kada se proizvode preparati za spoljašnju upotrebu, formulacije transdermalne apsorpcije (kao što su masti i flasteri), kapi za nos, supozitorije i slično mogu biti proizvedeni dodavanjem baznih materijala i, po potrebi, emulgatora, konzervansa, regulatora pH, boja i slično kao što je opisano iznad za jedinjenja ili njihove farmaceutski prihvatljivim solim, i za lečenje konvencionalnim metodama.

[0039] Konvencionalno korišćeni različiti materijali za farmaceutsku industriju, kvazi lekovi, kozmetički preparati i slično mogu se koristiti kao osnovni materijali, dok primeri obuhvataju materijale poput životinjskih i biljnih ulja, mineralnih ulja, estar ulja, voskova, viših alkohola i prečišćene vode.

[0040] Ovi preparati za spoljašnju upotrebu mogu sadržati obično od 0.00001 do 99.5 % mase, poželjno od 0.0001 do 90 % mase jedinjenja ili farmaceutski prihvatljive soli tog jedinjenja.

[0041] Doza leka prema predmetnom pronalasku obično varira u zavisnosti od simptoma, starosti, pola, težine ili slično, ali je prihvatljiva ako je doza dovoljna da proizvede željeni efekat. Na primer, za odrasle, doza od oko 0.1 do 5000 mg (poželjno od 0.5 do 1000 mg, poželjnije od 1 do 600 mg) dnevno se koristi u jednoj dozi tokom jednog ili više dana ili u 2 do 6 podeljenih doza za jedan dan.

[0042] Predmetni pronalazak takođe obuhvata izotopski obeležena jedinjenja, i takva jedinjenja su ista kao jedinjenja, osim što je jedan ili više atoma zamenjen sa atomom (atomima) koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se obično može naći u prirodi. Izotopi koji se mogu ugraditi u jedinjenja su izotopi vodonika, ugljenika, azota, kiseonika, fosfora, fluora, sumpora i hlora, na primer, i obuhvataju<2>H,<3>H,<11>C,<14>C,<13>N,<15>O,<18>F,<32>P i<35>S.

[0043] Jedinjenja ili njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati (kao što su soli) koji sadrže gore opisane izotope i/ili druge izotope obuhvaćeni su patentnih zahteva opisa predmetnog pronalaska. Izotopski obeležena jedinjenja predmetnog pronalaska, na primer, jedinjenja u koja su radioizotopi poput<3>H i/ili<14>C uključeni, korisna za oglede distribucije tkiva za lekove i/ili supstrate.<3>H i<14>C se smatraju korisnim zbog lakoće pripreme i detekcije. Izotopi<11>C i<18>F se smatraju korisnim za PET (pozitron emisiona tomografija), i svi ovi izotopi su od koristi pri snimanju mozga. Zamena sa težim izotopima kao što je<2>H proizvodi izvesne terapeutske prednosti kao što je povećanje in vivo polu-života zbog veće metaboličke stabilnosti ili smanjenja potrebne doze, pa se stoga smatra da je koristan u određenim okolnostima. Izotopski obeležena jedinjenja se mogu uniformno pripremiti izvođenjem postupaka opisanih u primerima koristeći lako raspoložive izotopno obeležene reagenase umesto reagensa koji nisu izotopno obeleženi.

[0044] Ova jedinjenja se mogu koristiti kao hemijske sonde za zahvatanje ciljnih proteina kod bioaktivnih jedinjenja niske molekulske mase. Konkretno, jedinjenje se može pretvoriti u sondu afinitetne hromatografije, fotoafinitetnu sondu ili slično uvođenjem grupe za označavanje, veznika ili slično u grupu koja se razlikuje od strukturalne grupe koja je od suštinskog značaja za ispoljavanje aktivnosti jedinjenja pomoću postupka opisanog u J. Mass Spectrum. Soc. Jpn., Vol.51, No.5, 2003, pp.492-498 ili WO 2007/139149 ili slično.

[0045] Primeri grupa za obeležavanje, linkera ili slično, što se koristi kao hemijske sonde, obuhvataju grupu koja se sastoji od (1) do (5) ispod:

(1) grupe za obeležavanje proteina kao što su fotoafinitetna grupa za obeležavanje (poput benzinol grupe, benzofenon grupe, azido grupe, karbonilazido grupe, diaziridin grupe, enon grupe, diazo grupe i nitro grupe) i hemijski afinitetna grupa (poput keton grupe gde je α-ugljenik atom zamenjen sa halogenim atomom, karbamoil grupe, ester grupe, alkiltio grupe, Majklovi receptori poput α,β-nezasićenih ketona i estera i oksiran grupe),

(2) odvojivih veznika kao što su -S-S-, -O-Si-O-, monosaharida (kao što su glukoza, glukozna grupa i galaktozna grupa) ili disaharida (kao što je laktoza), i veznika iz oligopeptida koji se odvajaju enzimskom reakcijom,

(3) „fishing tag“ grupe kao što su biotin i 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propion il grupa,

(4) uočljive markere kao što su radio-obeležene grupe poput<125>I, 32P,<3>H i<14>C; fluorescentno obeležene grupe kao što su fluorescein, rodamin, dansil, umbeliferon, 7-nitrofurazanil i 3-(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4H-3a,4a-diaza-4-bora-s-indacen-3-il)propion il grupa; hemiluminiscentne grupe kao što su luciferin i liminol; i jone teških metala kao što su joni lantanoid metala i joni radijuma; ili

(5) grupe vezane za čvrstu fazu nosioca kao što su staklena zrna, stakleni kreveti, mikrotitarske ploče, agarozna zrna, agarozni kreveti, polistiren zrna, polistiren kreveti, najlonska zrna i najlonski kreveti.

[0046] Sonde pripremljene uvođenjem grupa za obeležavanje ili slično izabranih iz grupa koje obuhvataju od (1) do (5) iznad u jedinjenja prema metodi opisanoj u dokumentima iznad ili sličnim se mogu koristiti kao hemijske sonde za određivanje obeleženih proteina koji su od koristi pri traženju novih ciljanih lekova, na primer.

Primeri

[0047] Jedinjenja mogu biti proizvedena, na primer, pomoću metoda opisanih u primerima ispod, a efekti jedinjenja mogu biti potvrđeni od strane metoda opisanih u test primerima ispod. Međutim, ovde metode su ilustrativne i mogu se promeniti bez udaljavanja od cilja datog pronalaska i predmetni pronalazak nije ograničen na prateće određene primere u svakom slučaju.

[0048] Jedinjenja na koje se odnosi nazivi publikacija ili slično povezana, proizvedena su u skladu sa publikacijama i slično.

[0049] Sve skraćenice korišćene u predmetnom opisu su konvencionalne i poznate stručnjacima. Sledeće skraćenice su korišćene u narednim primerima.

AcOEt: etil acetat

BAST: bis(2-metoksietil)aminosulfur trifluorid

Bn: benzil

Boc: tert-butoksikarbonil

DCM: dihlorometan

DMF: N,N-dimetilformamid

DMSO: dimetilsulfoksid

<1>H-NMR: protonska Nuklearno-magnetno-rezonantna spektroskopija

HPLC: Tečna hromatografija visokih performansi

I.D.: Unutrašnji prečnik

LC-MS: tečna hromatografija-masena spektrometrija

m-: metan-: normalno-NBS: N-bromosukcinimid

o-: ortop-: para-PPTS: piridinium p-toluenesulfonat

Selectfluor™: N-fluoro-N'-hlorometil-trietilenediamin-bis(tetrafluoroborat) t-: tercijarni-TBS: tert-butildimetilsilil

TEA: trietilamin

THF: tetrahidrofuran

THP: tetrahidropiran

Z(Cbz): benziloksikarbonil

[0050] „Sobna temperatura“ u pratećim primerima i primerima pripremanja obično se odnosi na oko 10°C do oko 35 °C. „%“ ukazuje udeo mase ukoliko nije drugačije naznačeno. Odnos rastvarača u hromatografiji sa silicijum dioksid gelom pokazuje zapreminski odnos rastvarača koji će se pomešati.

[0051] Hemijska pomeranja u protonskoj nuklearno-magnetno-rezonantnoj spektoskopiji su zabeleženi na δ jedinicama (ppm) relativnim tetrametilsilanu i konstante vezivanja su zabeležene u hercima (Hz). Obrasci su naznačeni kao s: singlet, d: dublet, t; triplet, q: kvartet, m: multiplet, brs; široki singlet.

[0052] Optička rezolucija jedinjenja izvedena pomoću sistema GILSON HPLC (Pumpa; Master Pump Model 305, Slave Pump Model 306, Pumphead 50SC, Dynamic mixer Model 811D/A, Manometric Module Model 806, UV detektor; UV/VIS detektor Model 155, Injektor, Kolektor frakcija; Model 215, Kolona; Izabrana iz DAICEL CHIRALPAK® AD-H, IA, IB, IC, ID, IE, IF, DAICEL CHIRALCEL®, OD-H, OJ-H,20mmI.D.x250mm).

[0053] Nakon detekcije frakcija pomoću UV detektora, optička rotacija (+/-) je izmerena pomoću optičkog rotacionog detektora (OR-2090, JASCO, živa-ksenon (Hg-Xe) lampa, 150W).

[0054] U pogledu hromatografije, ako je opisana hromatografija u koloni sa silicijum dioksid gelom, YAMAZEN paralelni prep (kolona: YAMAZEN Hi-Flash™ kolona (Silikagel), veličina; S (16 × 60mm), M (20 × 75mm), L (26 × 100mm), 2L (26 × 150mm) ili 3L (46 × 130mm)), sferni silicijum dioksid gel za hromatografiju PSQ 60B™ od FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD., silicijum gel za hromatografiju BW-300™ od Fuji Silysia Chemical Co., Ltd., Wakogel ® C-200 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), ili silicijum dioksid gel 60 (70-230 mreža) od Merck Ltd. Japan je korišćen. Takođe, ako postoji opis sa NH hromatografijom u koloni sa silicijum dioksid gelom, YAMAZEN paralelni prep (kolona: YAMAZEN Hi-Flash TM Kolona (Amino), veličina; S (16 × 60mm), M (20 × 75mm), L (26 × 100mm), 2L (26 × 150mm) ili 3L (46 × 130mm)) ili NH SILICA GEL (200-350mreža) od FUJI SILYSIA CHEMICAL CO., LTD. je korišćen.

[0055] U nomenklaturi jedinjenja u predmetnom opisu pronalaska, (±) i (RS) predstavljanju racemsku smešu, i (+)-, (-)-, (R) i (S) predstavljaju (+), (-), (R) i (S) konfiguracije enantomera, respektivno. A „*“ u prostornoj konfiguraciju ukazuje na relativnu konfiguraciju, i ukoliko nije naročito naznačeno, to znači da je određeni enantomer.

[0056] U nastavku, naznaka „(1R*,2R*)-“ će predstavljati vezu između hiralnih centara u vidu relativne konfiguracije, npr., određeni enantomer ima (1R, 2R) ili (1S, 2S) konfiguraciju.

Primer 1

Sinteza N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0057]

Sinteza 2,5,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0058]

[0059] Selekctfluor ™ (1.16 g, 3.27 mmol) je dodat u rastvor 5,7-difluoro-1-indanona (CAS No.84315-25-3, 500mg, 2.97mmol) u MeOH (20 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša se izlaže refluksu 2 sata i ohladi se do sobne temperature. Zatim je rastvarač destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa DCM-om i nerastvorljivi je isfiltriran. Zatim je rastvarač destilovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u MeCN (10 mL) i 5 M HCI (5 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat, a zatim koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podeljen među AcOEt i H2O. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4, i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (547 mg, 2.94 mmol).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 3.11 - 3.36 (m, 1 H) 3.49 - 3.77 (m, 1 H) 5.10 - 5.40 (m, 1 H) 6.82 (td, J=9.0, 1.9 Hz, 1 H) 6.90 - 7.04 (m, 1 H).

(2) Sinteza 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0060]

[0061] t -butildimetilsilil trifluormetansulfonat (1.00 mL, 4.35 mmol) je dodat u rastvor proizvoda dobijenog u primeru 1-(1) (540 mg, 2.90 mmol) i TEA (1.21 mL, 8.70 mmol) u DCM-u (20 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 5 sati. Zatim su u reakcionu smešu dodati dietiletar i zasićeni vodeni Na2CO3 i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sukcesivno ispran sa 1M HCI, zasićenim vodenim Na2CO3, i slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvarač je evaporirao u vakuumu i ostatak je sušen pod sniženim pritiskom.

[0062] Ostatak je rastvoren u MeCN (20 mL), i Selectfluor™ (1.13 g, 3.19 mmol) je dodat pri sobnoj temperaturi. Posle mešanja smeše na istoj temperaturi 11 časova, rastvarač je uklonjen destilacijom pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM-u i nerastvorljiva materija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (Yamazen HI-FLASH™ kolona Silicagel L veličina, 20 mL/min, gradijent 10% to 50% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrsta supstanca (532 mg, 2.61 mmol ).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 3.57 (t, J=12.4 Hz, 2 H) 6.74 - 6.94 (m, 1 H) 6.95 - 7.08 (m, 1 H).

(3) Sinteza 2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-indem-1-amina

[0063]

[0064] Amonijum acetat (4.27 g, 55.4 mmol) je dodat u rastvor proizvoda dobijenog u primeru 1-(2) (377 mg, 1.85 mmol) u izopropanolu (16 mL) na sobnoj temperaturi i smeša izložena reflusku 30 min. Natrijum cijanoborohidrid (348 mg, 5.54 mmol) je dodat u reakcionu smešu i mešan je uz refluks tokom 7 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, AcOEt i 2N NaOH su dodati u reakcionu smešu, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Voda je dodata ostatku, pa raspodeljena između AcOEt i 1N HCl. Vodeni sloj se napravi baznim sa 2N NaOH i ekstrahovan je sa AcOEt. Organski sloj je osušen preko Na2SO4, evaporiran i osušen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao žuto ulje (210 mg, 1.02 mmol).

ESI-MS; m/z206 [M+H]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.26-3.55 (m, 2H) 4.59 (dd, J=13.3, 5.3 Hz, 1 H) 6.61 - 6.86 (m, 2 H).

(4) Sinteza benzil N-(2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata [0065]

[0066] DCM rastvoru (10 ml) proizvoda dobijenog u primeru 1-(3) (200 mg, 0.975 mmol), [(benziloksi)karbonil]{[4-(dimethiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amid (CAS No.1037211-09-8, 654 mg, 1.95 mmol, pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u WO2008083248) i TEA (0.545 mL, 3.90 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 24 sata uz refluks. Posle hlađenja do sobne temperature, AcOEt i 1N HCl su dodati u reakcionu smešu. Slojevi su razdvojeni, a organski sloj je osušen preko MgSO4i evaporiran u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (Silicijum dioksid gel, 30 % AcOEt u nheptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao bela čvrste supstanca (316 mg, 0.755 mmol).

ESI-MS; m/z441 [M+Na]<+>.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.25 - 3.54 (m, 2 H) 5.14 - 5.38 (m, 3 H) 5.72 (br. s., 1 H) 6.72 (t, J=9.4 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=7.8Hz, 1 H) 7.30 - 7.46 (m, 5 H).

(5) Sinteza N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0067]

[0068] Paladijum-ugljenik (10 w/w%, 30 mg, 0.028 mmol) je dodat u rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 1-(4) (310 mg, 0.741 mmol) u MeOH (5 mL) i AcOEt (5 mL) na 25 °C. Dobijeni rastvor se meša 30 min na sobnoj temperaturi pod H2atmosferom. AcOEt je dodat u reakcionu smešu, i filtriran kroz Celite® da bi se uklonio paladijum-ugljenik. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (Yamazen HI-FLASH™ kolona Silicagel M veličina, 10 mL/min, gradijent 30% to 70% AcOEt in nheptanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemat (181 mg, 0.637 mmol ).

[0069] Optička rezolucija dobijenog racemata (180 mg, 0.633 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x250mm, 10mL/min, 15% EtOH u heksanu) da bi se dobila S-forma jedinjenja iz naslova u obliku bele čvrste supstance (76 mg, 0.267 mmol.98 %ee), koje je eluirano kao drugo sa vremenom zadržavanja od 44 minuta između 2 izomera.

ESI-MS; m/z307 [M+Na]<+>.

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3)

δ (ppm): 3.32-3.60(m,2H), 4.70(brs,2H), 4.93(d,J=9.3Hz,1H), 5.30(q,J=9.3Hz,1H), 6.70-6.86(m,2H).

Primer 2

Sinteza N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0070]

[0071] Jedinjenje iz naslova (2.13 g, 7.49 mmol) je dobijeno kao racemat od 4,7-difluoro-1-indanona (CAS No.130408-16-1, 6.15g, 36.6mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 1.

ESI-MS m/z: 307[M+Na]<+>

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ(ppm): 3.33-3.63 (m, 2H), 4.73 (br.s., 2H), 5.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.35 (q, J=9.8 Hz, 1H), 6.92-7.16 (m, 2H).

[0072] Optička rezolucija dobijenog racemata (180 mg, 0.633 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALCEL™ OD-H, 20mm I.D.x 250mm, 15% EtOH u heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (1S)-formi kao bela čvrsta supstanca (45 mg, 0.158 mmol. 99% ee), koje je eluirano kao drugo između 2 optička izomera. Kao rezultat analize DAICEL CHIRALCEL™ OD-H (4.6mm I.D.x 150mm, 15% EtOH in hexane, 1 mL/min), optički izomer je pokazao vreme zadržavanja od 12 min.

Primer 3

Sinteza (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

[0073]

[0074] Jedinjenje iz naslova (73 mg, 0.242 mmol) je dobijeno kao racemat od 4,6,7-trifluoro-1-indanona (CAS No.1260008-80-7, 250mg, 1.34mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 1.

[0075] Optička rezolucija dobijenog racemata (70 mg, 0.232 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x 250mm, 10% EtOH u heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (+)-formi (31 mg, 0.103 mmol.> 99% ee), koji je prvo eluirano sa vremenom zadržavanja od 40 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 325[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.34-3.61(m,2H), 4.78(brs,2H), 5.14(brs,1H), 5.29-5.48(m,1H), 6.89-7.04(m,1H).

Primer 4

Sinteza N-[(1S*)-5-cijano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulf amida, [0076]

(1) Sinteza 2,2-difluoro-7-metil-1-okso-2,3-dihidro-1H-inden-5-karbonitrila,

[0077]

[0078] Jedinjenje iz naslova (600 mg, 2.90 mmol) je dobijeno od 7-metil-1-okoindan-5-karbonitrila (CASNo.1337833-67-6, 1.00g, 5.84mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 1-(1) i 1-(2).

ESI-MS; m/z: 208[M+H]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.71(s,3H), 3.57(t,J=12.8Hz,2H), 7.53(s,1H), 7.60(s,1H).

(2) Sinteza N-[(1S*)-5-cijano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulf amida,

[0079]

[0080] Jedinjenje iz naslova (59.0 mg, 0.205 mmol) je dobijeno kao racemat proizvoda iz Primera 4-(1) (157 mg, 0.759 mmol) prema metodi sličnoj onoj koja je opisana u Primerima od 1-(3) do 1-(5).

[0081] Optička rezolucija dobijenog racemata (59.0 mg, 0.205 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IF, 20mm I.D.x 250mm, 20% EtOH u heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (23.4 mg, 0.081 mmol.> 99% ee), koje je eluirano kao drugo sa vremenom zadržavanja 41 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 310[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 2.42(s,3H), 3.29-3.45(m,1H), 3.47-3.63(m,1H), 4.86-4.97(m,1H), 6.85(brs,2H), 7.58-7.70(m,3H).

Referentni primer 5

Sinteza (-)-N-(2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

[0082]

(1) Sinteza 2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina,

[0083]

[0084] 4-Bromo-2,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (2.30 g, 8.68 mmol) se dobija iz 4-bromo-6,7-difluoro-1-indanona (CAS No.881189-76-0, 2.45g, 9.92mmol) sličnom metodom kao što je opisano u primeru 1-(1).4-Bromo-2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1.80 g, 6.38 mmol) se dobija iz 4-bromo-2,6,7-trifluoro-2 , 3-dihidro-1H-inden-1-ona (2.30 g, 8.68 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u primeru 1-(2).

[0085] Hidroksilamin hidrohlorid (0.90 g, 12,8 mmol) je dodat u rastvor 4-bromo-2,2,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-on (1.80 g, 6.38 mmol) u EtOH (10 mL) i reakciona smeša je izložena refluksu 12 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu.

[0086] Ostatak je sukcesivno ispiran sa DCM-om i vodom i osušen u vakuumu. Rastvor ostatka u MeOH (20 ml) su dodati konc. H2SO4(0.6 ml) i paladijum-ugljenik (90 mg).

[0087] Smeša je mešana 12 sati na sobnoj temperaturi pod H2atmosferom. Paladijumugljenik je filtriran i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (700 mg, 3.41mmol). ESI-MS; m/z: 206[M+H]<+>

(2) Sinteza (-)-N-(2,2,6,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

[0088]

[0089] Jedinjenje iz naslova (120 mg, 0.423 mmol) je dobijeno kao racemat iz proizvoda dobijenog u Referentnom primeru 5-(1) (700 mg, 3.41 mmol) prema metodi sličnoj onoj koja je opisana u Primerima od 1-(3) do 1-(5).

[0090] Optička rezolucija dobijenog racemata (110 mg, 0.387 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x 250mm, 20% EtOH u heksanu, 10 mL/min) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (-)-formi (38 mg , 0.134 mmol.> 99% ee), koje je eluiran prvo sa vremenom zadržavanja od 20 minuta o optička izomera.

ESI-MS; m/z: 307[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.29-3.58(m,2H), 4.75(brs,2H), 5.05(d,J=9.7Hz,1H), 5.38(q,J=9.7Hz,1H), 6.94-7.02(m,1H), 7.14-7.23(m,1H).

Primer 6

Sinteza (-)-N-(7-hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

[0091]

(1) Sinteza 7-Hloro-2,5-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0093] Selectfluor™ (2.49 g, 7.02 mmol) je dodat u rastvor 7-hlor-5-fluoro-1-indanona (CAS No.1260008-48-7, 1.08 g, 5.85 mmol) u MeOH (30 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je izložena refluksu tokom 2 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, dobijena smeša je evaporirana da bi se uklonio rastvarač pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat DCM i nerastvorljivia materija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeCN (20 mL) i 5 M HCl (10 mL) i rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 1 sat. Posle koncentrovanja rastvora u vakuumu, ostatak je podeljen između AcOEt i H2O. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje izn aslova (1.13 g, 5.58 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 3.13 - 3.33 (m, 1 H) 3.47 - 3.71 (m, 1 H) 5.25 (ddd, J=51.0, 8.0, 4.5 Hz, 1 H) 7.07 (dt, J=7.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.14 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H).

(2) Sinteza 7-Hloro-2,2,5 -trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0094]

[0095] t -butildimetilsilil trifluormetansulfonat (2.56 mL, 11.2 mmol) je dodat u rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 6-(1) (1.13 g, 5.58 mmol) i TEA (3.11 mL, 22.3 mmol) u DCM-u (30 ml) pri 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakciona smeša je razređena sa dietil etrom i zasićenim vodenim Na2CO3, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je sukcesivno ispran sa 1M HCI, zasićenim vodenim Na2CO3i slanim rastvorom i osušen preko Na2SO4. Rastvarač je evaporiran u vakuumu.

[0096] Ostatak je rastvoren u MeCN (30 mL), i Selectfluor™ (2.17 g, 6.11 mmol) je dodat na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 sata, a zatim je rezultujuća smeša evaporirana pod sniženim pritiskom. Ostatku je dodat DCM i nerastvorljiva materija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (Yamazen HI-FLASH™ kolona Silicagel L veličina, 20 mL/min, gradijent 0% to 30% AcOEt u n-heptanu) da bi se dobijo jedinjenje iz naslova (2) (1.11 g, 5.03 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 3.47-3.63 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H).

(3) Sinteza 7-Hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

[0097]

[0098] Amonijum acetat (11.5 g, 150 mmol) je dodat u rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 6-(2) (1.10 g, 4.98 mmol) u izopropanolu (40 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je izložena refluksu 30 minuta. Natrijum cijanoborohidrid (940 mg, 15.0 mmol) je dodat u reakcionu smešu i smeša je zagrevana uz refluks 12 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je razblažena sa AcOEt, i 2N NaOH je dodato. Slojevi su razdvojeni i organski sloj je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je podeljen između AcOEt i 1N HCl, a vodeni sloj se napravi baznim sa 2N NaOH i ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj je osušen preko Na2SO4i koncentrovan u vakuumu. Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni (Yamazen HI-FLASH™ kolona Silicagel L veličina, 20 mL/min, gradijent 10% to 50% AcOEt u n-heptanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3) (699 mg, 3.15 mmol).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.24-3.41 (m, 1 H) 3.47-3.65 (m, 1 H) 4.50 (d, J=14.6 Hz, 1 H) 6.85 - 6.93 (m, 1 H) 7.02 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1 H).

(4) Sinteza t-Butil N-(7-hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbam ata

[0099]

[0100] [(t-butoksi)karbonil] {[4- (dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil}amid (CAS No.872496-91-8, 1.90 g, 6.31 mmol, pripremljen u skladu sa postupkom opisanim u Organic Letters, 3, 2241 (2001)) i TEA (1.76 mL, 12.6 mmol) su dodati u rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 6-(3) (699 mg, 3,15 mmol) u DCM-u (20 mL) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana 12 sati uz refluks. Posle hlađenja do sobne temperature, u reakcionu smešu su dodat AcOEt i 1N HCl i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko MgSO4i evaporiran u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (silicijum dioksid gel, 30% AcOEt u n-heptanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (4) (1.08 g, 2.69 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.49 (s, 9 H) 3.28 - 3.55 (m, 2 H) 5.07 - 5.36 (m, 1 H) 5.51-5.70 (m, 1 H) 6.89 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.07 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 7.29 (brs, 1 H).

(5) Sinteza (-)-N-(hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0101]

[0102] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 6-(4) (1.08 g, 2.69 mmol) u AcOEt (25 mL) je dodato 4M HCl u AcOEt (26.9 ml, 108 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 sati. Rastvarač je evaporiran u vakuumu i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 20 mL/min, gradijent 30% to 70% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemat (627 mg, 2.09 mmol).

[0103] Optička rezolucija dobijenog racemata (200 mg, 0.665 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IB, 20mm I.D.x 250mm, 10% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje izn aslova u (-)-formi (83 mg, 0.276 mmol, 96% ee), koje se eluira kao drugo sa vremenom zadržavanja od 49 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 323[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.35-3.64(m,2H), 4.74(brs,2H), 4.86(d, J=8.6Hz,1H), 5.07-5.28(m,1H), 6.83-6.95(m,1H), 7.09(dd, J=8.7,2.3Hz,1H).

Primer 7

Sinteza (-)-N-(7-hloro-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

[0105] Jedinjenje iz naslova (183 mg, 0.609 mmol) je dobijeno kao racemat od 7-hlor-4-fluoro-1-indanona (CAS No.881190-28-9, 1.70 g, 9.21 mmol) prema metodi sličnoj onoj koja je opisana u Primeru 6.

[0106] Optička rezolucija dobijenog racemata (110 mg, 0.366 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ AD-H, 20mm I.D.x 250mm, 10% EtOH u heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao (-)-izomer (46 mg, 0.153 mmol,> 99% ee), koje je eluiran prvo sa vremenom zadržavanja od 48 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 323[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.36-3.63(m,2H), 4.74(brs,2H), 4.88(d,J=8.2Hz,1H), 5.16-5.34(m,1H), 7.06(t,J=8.4Hz,1H), 7.31(dd, J=8.4,4.4Hz,1H).

Primer 8

Sinteza (-)-N-(7-hloro-2-2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

[0107]

[0108] Jedinjenje iz naslova (1.44 g, 5.09 mmol) je dobijeno kao racemat od 7-hloro-1-indanona (CAS No.34911-25-6, 2.48g, 14.9mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 6.

[0109] Optička rezolucija dobijenog racemata (430 mg, 1.52 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IB, 20mm I.D.x 250mm, 10% EtOH u heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (-)-formi (194 mg , 0.686 mmol.> 99% ee), koje je eluirano kao drugo sa vremenom zadržavanja od 43 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 305[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.35-3.63(m,2H), 4.72(brs,2H), 4.81(d,J=8.2Hz,1H), 5.24(ddd, J=12.4,8.3,4.2Hz,1H), 7.12-7.21(m,1H), 7.30-7.37(m,2H).

Primer 9

Sinteza (-)-N-(7-hloro-2,2,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

[0110]

[0111] Jedinjenje iz naslova (243 mg, 0.808 mmol) je dobijeno kao racemat od 7-hlor-6-fluor-1-indanona (CAS No.881190-95-0, 1.00g, 5.42mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 6.

[0112] Optička rezolucija dobijenog racemata (200 mg, 0.665 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x 250mm, 25% EtOH u heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (-)-formi (85 mg , 0.283 mmol.> 99% ee), koje je eluirano kao drugo sa vremenom zadržavanja od 24 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 323[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.33-3.60(m,2H), 4.76(brs,2H), 4.90(d,J=7.8Hz,1H), 5.16-5.35(m,1H), 7.10-7.23(m,2H).

Primer 10

Sinteza (+)-N-(5-hloro-2,2,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida,

[0113]

[0114] Jedinjenje iz naslova (149 mg, 0.496 mmol) je dobijeno kao racemat od 5-hlor-7-fluoro-1-indanona (CAS No.1273613-81-2, 550mg, 2.98mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 6.

[0115] Optička rezolucija dobijenog racemata (140 mg, 0.466 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IF, 20mm I.D.x 250mm, 30% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (+) -formi ( 65.7 mg, 0.283 mmol.> 99% ee), koje je eluiran kao drugo sa vremenom zadržavanja od 23 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 323[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.30-3.60(m,2H), 4.76(brs,2H), 5.04(d,J=9.0Hz,1H), 5.21-5.36(m,1H), 7.02-7.12(m,2H).

Primer 11

N-[(1S)-2,2-Difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid

[0116]

(1) Sinteza 2-Fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0117]

[0118] U rastvor 7-metil-1-indanona (CAS No.39627-61-7,513 mg, 3.51 mmol) u MeOH (18 mL) dodat je Selectfluor™ (1.49 g, 4.21 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zagrevana 2 sata uz refleksom. Posle hlađenja do sobne temperature, rastvarač je evaporiran pod sniženim pritiskom. Ostatak je tretiran sa DCM-om i nerastvorljiva materija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeCN (10 mL) i 5 M HCl (5 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 min. Posle koncentrovanja rastvora u vakuumu, ostatak je podeljen između AcOEt i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa AcOEt dva puta. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, osušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (555 mg, 3.38 mmol).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 2.64 (s, 3H), 3.18 (ddd, J = 23.4, 16.8, 4.3 Hz, 1H), 3.57 (ddd, J = 16.8, 7.8, 7.5 Hz, 1H), 5.21 (ddd, J = 51.2, 7.8, 4.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.4 Hz, 1H).

(2) Sinteza 2,2-Difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0119]

[0120] tert-butildimetilsilil trifluormetansulfonat (1.55 mL, 6.74 mmol) je dodat u rastvor proizvoda dobijenog u Primeru.11-(1) (555 mg, 3.38 mmol) i TEA (1.88 mL, 13.49 mmol) u DCM-u (30 mL) na 0 °C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 sat. Reakcija je tretira sa zas. NaHCO3i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom i osušeni preko MgSO4. Nerastvorljiva materija je filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeCN (20 mL), i Selectfluor™ (1.32 g, 3.73 mmol) su dodati na sobnoj temperaturi. Nakon što je reakciona smeša mešana tokom 1 h na sobnoj temperaturi, rastvarač je evaporiran pod sniženim pritiskom. Ostatak je rastvoren u DCM-u i nerastvorljiva materija je filtrirana. Filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 20 mL/min, gradijent 15% to 20% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (563 mg, 3.09 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 2.66 (s, 3H), 3.51 (t, J = 13.1 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1 H).

(3) Sinteza

2,2-Difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0121]

[0122] U rastvor proizvoda dobijenog metodom opisanom u Primeru 11-(2) (1.09 g, 5.99 mmol) u MeOH (20 mL) dodat je natrijum borohidrid (453 mg, 12.0 mmol) na 0 °C. Posle mešanja od 45 minuta na istoj temperaturi, voda i AcOEt su dodati u reakcionu smešu, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je odvojen je ekstrahovan sa AcOEt dva puta.

Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko MgSO4. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan i sušen u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.05 g, 5.72 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 2.23 (br. s, 1H), 2.43 (s, 3 H), 3.26-3.39 (m, 1 H), 3.44-3.58 (m, 1 H), 5.08-5.15 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23-7.26(m, 1 H).

(4) Sinteza 1-Azido-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-indena

[0123]

[0124] TEA (3.59 ml, 25.8 mmol) i hlorometanesulfonil hlorid (1.02 ml, 11.4 mmol) su dodati u rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 11-(3) (1.05 g, 5.72 mmol) u DCM-u (25 mL) na 0 °C. Posle mešanja tokom 2 sata na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je razblažena sa dietiletrom, pa tretirana sa zas. NaHCO3. Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom 3 puta. Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen preko MgSO4. Ekstrakt je filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u DMF (50 mL) i natrijum azid (753 mg, 11.6mmol) je dodat u rastvor na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana tokom 2 časa na 70 °C. Posle hlađenja smeše do sobne temperature, dodata je voda i dietil etar. Slojevi su razdvojeni, i vodeni sloj je ekstrahovan dietil etrom za 3 puta. Kombinovani organski sloj je ispran vodom i slanim rastvorom i osušen preko MgSO4. Ekstrakt je filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 20 mL po minutu, 20% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (641 mg, 3.06 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 2.41 (s, 3H), 3.30-3.43 (m, 1 H), 3.51 (ddd, J = 20.3, 16.8, 10.9 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.26-7.31 (m, 1 H).

(5) Sinteza N-(2,2-Difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0125]

[0126] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 11-(4) (641 mg, 3.06 mmol) u vodi (4 ml) i tetrahidrofuranu (16 ml) dodat je trifenilfosfin (1.21 g, 4.61 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša 1 sat na 80 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, AcOEt (20 mL) i 1N HCl (20 mL) su dodati. Organski sloj je odvojen je ekstrahovan sa 10 ml 1N HCl dva puta. Vodeni sloj je kombinovan i tretiran sa 20 ml 2N NaOH. Sloj je ekstrahovan sa AcOEt 3 puta i kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko MgSO4. Ekstrakt je filtriran i koncentrovan u vakuumu. U mešani rastvor ostatka i TEA (1.1 mL, 7.89 mmol) u DCM-u (26 mL), sulfamoil hlorid (CAS No.7778-42-9, 915mg, 7.92mmol, pripremljen u skladu sa metodom opisanom u US200896903) je dodat u malim količinama na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je zatim mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. U smešu je dodato 20 ml 1N HCl, i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM-om dva puta. Kombinovani organski sloj je osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 20 mL/min, gradijent 50% to 65% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (348 mg, 1.33 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 2.45 (s, 3 H), 3.32-3.56 (m, 2 H), 4.70-4.80 (m, 3 H), 5.17-5.26 (m, 1 H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.23-7.29 (m, 1 H).

(6) Sinteza N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-sulfamida

[0127]

[0128] Optička rezolucija racemata dobijenog u primeru 11-(5) (348 mg, 1.33 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x 250mm, 15% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (1S)-formi (107 mg, 0.409 mmol.> 99% ee) u obliku bele čvrste supstance, koje se eluira drugo s vremenom zadržavanja od 25 minuta između 2 optičkih izomera.

ESI-MS

m/z: 285[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 2.45 (s, 3 H), 3.32-3.56(m, 2H), 4.70-4.80(m, 3H), 5.17-5.26(m, 1H), 7.06(d, J=7.4Hz, 1H), 7.12(d, J=7.4Hz, 1H), 7.23-7.29(m, 1H).

Primer 12

Sinteza N-[(1S)-2,2,5-Trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0129]

(1) Sinteza 7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0130]

[0131] Jedinjenje iz naslova (5.10 g, 19.2 mmol) je dobijeno od 7-bromo-5-fluoro-1-indanona (CAS No.1260016-95-2, 4.55g, 19.9mmol) sličnom metodom koja je opisan u Referentnim primerima 5-(1) i 5-(2).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 3.53(t, J=12.5Hz, 2H), 7.14(d, J=7.6Hz, 1H), 7.41(d, J=8.4Hz, 1H).

(2) Sinzeza

7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0132]

[0133] Jedinjenje iz naslova (4.78 g, 17.9 mmol) je dobijeno iz proizvoda dobijenog u primeru 12-(1) (5.10 g, 19.2 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 11-(3).<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.50(s,1H), 3.38(td,J=17.0,2.7Hz,1H), 3.50-3.69(m,1H), 5.06(dd, J=12.5,4.3Hz,1H), 6.95(dd, J=8.0,1.0Hz,1H), 7.22(dd, J=8.6,2.3Hz,1H).

(3) Sinteza 2-[(7-bromo-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi]tetrahidro-2 H-pirana

[0134]

[0135] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 12-(2) (2.78 g, 10.4 mmol) i 3,4-dihidro-2H-pirana (2.18mL, 23.9 mmol) u DCM-u (40 ml) dodat je PPTS (52mg, 0.208 mmol) na sobnoj temperaturi. Potom je reakciona smeša mešana tokom 86 sati na sobnoj temperaturi. Rastvarač je evaporiran i ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona M veličina, 10 mL/min, gradijent 10% to 25% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.42 g, 9.74 mmol) kao 1:1 smeša racemskih diastereomera.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.51-1.84(m,6H), 3.26-3.52(m,1H), 3.52-3.68(m,2H), 4.05-4.19(m,1H), 5.00-5.21(m,2H), 6.92(d,J=8.2Hz,1H), 7.21(dt,J=8.2,2.6Hz,1H).

(4) Sinteza 2-[(2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksil-tetrahidro-2H-pirana

[0136]

[0137] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 12-(3) (1.70 g, 4.84 mmol) u 1,4-dioksan (10 ml) u vidu kapi je dodavano 2M n-heksan rastvora dimetil cinka (4.84 ml, 9.68 mmol).

[0138] Posle dodavanja [1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen]dihlor paladijum(II)a (177 mg, 0.242 mmol), reakciona smeša je mešana tokom 3 časa na 100 °C u atmosferi azota. Posle hlađenja do sobne temperature, dodata je voda i smeša je ekstrahovana sa AcOEt.

[0139] Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Nerastvorljivе materijе su filtrirane i filtrat je evaporiran u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni silicijum dioksid gela (Yamazen HI-FLASH™ kolona Silicagel M veličina, 10 mL/min, gradijent 0% to 25% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao 1: 1 smeša racemskih diastereomera (1.06 g, 3.70 mmol).

ESI-MS; m/z: 309[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.51-1.90(m,6H), 2.35(s,1.5H), 2.43(s,1.5H), 3.19-3.29(m,1H), 3.45-3.64(m,2H), 3.98-4.11(m,1H), 4.88(t,J=3.4Hz,0.5H), 4.95(d,J=5.1Hz,0.5H), 5.01(dd, J=11.6,2.8Hz,0.5H), 5.16(d,J=11.7Hz,0.5H), 6.74-6.81 (m,2H)

(5) Sinteza 2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0140]

[0141] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 12-(4) (1.06 g, 3.70 mmol) u MeOH (10 ml) se doda PPTS (46mg, 0.185 mmol). I reakciona smeša je mešana 1 sat na 60 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, zasićeni NaHCO3je dodat u reakcionu smešu i smeša je ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Nerastvorljive materije su filtrirane i filtrat je evaporiran u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona M veličina, 10 mL/min, gradijent 5% to 25% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (692 mg, 3.42 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.23(dd, J=5.7,2.5Hz,1H), 2.42(s,3H), 3.30(td,J=16.8,5.2Hz,1H), 3.50(td,J=16.8,11.6Hz,1H), 5.05(dd, J=12.1,5.1Hz,1H), 6.77(d,J=8.2Hz,1H), 6.82(d,J=10.2Hz,1H).

(6) Sinteza 1-Azido-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-indena

[0142]

[0143] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 12-(5) (692 mg, 3.42 mmol) i TEA (1.43 ml, 10.3 mmol) u DCM-u (10 ml) dodat je hlorometanesulfonil hlorid (765 mg, 5.13 mmol) na 0 °C . Potom je reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodat zasićeni NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa dietil etrom. Organski sloj je sukcesivno ispran sa 1M HCI i slanim rastvorom i zatim sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtriranja, filtrat je evaporiran u vakuumu. U rastvor ostatka u DMF (10 mL) dodat je natrijum azid (442 mg, 6.80 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana 2 sata na 70 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između dietil etra i H2O.

[0144] Vodeni sloj je ekstrahovan sa dietil etrom. Kombinovani organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4.

[0145] Nakon filtracije, filtrat je evaporiran u vakuumu.

[0146] Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona M veličina, 10 mL/min, gradijent 10% to 30% AcOEt u nheptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (320 mg, 1.41 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.41(s,3H), 3.30-3.56(m,2H), 4.74(d,J=13.3Hz,1H), 6.81(d,J=7.8Hz,1H), 6.86(d,J=9.4Hz,1H).

(7) Sinteza 2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

[0147]

[0148] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 12-(6) (320 mg, 1.41 mmol) u vodi (1 ml) i THF (5 ml) dodat je trifenilfosfin (554 mg, 2.11 mmol) na sobnoj temperaturi, i smeša je mešana tokom 2 časa na 80 °C. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između AcOEt i 1N HCl. Dobijeni vodeni sloj se napravi baznim sa 5N NaOH i ekstrahuje sa AcOEt 3 puta. Kombinovani ekstrakt je osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (180 mg, 0.895 mmol).

ESI-MS; m/z: 202[M+H]<+>

(8) Sinteza tert-butil N-(2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata

[0149]

[0150] U rastvor proizvoda iz Primera 12-(7) (180 mg, 0.895 mmol) u DCM-u (10 mL) dodati su [(tert-butoksi)karbonil] {[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H)-il]sulfonil} amid (297 mg, 0.984 mmol) i TEA (0.374 mL, 2.68 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena smeša je zagrevana uz refluks tokom 65.5 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između AcOEt i 1N HCl. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i evaporiran u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (257 mg, 0.676 mmol).

ESI-MS; m/z: 403[M+Na]<+>

(9) Sinteza N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida [0151]

[0152] U rastvor proizvoda iz Primera 12-(8) (257 mg, 0.676 mmol) u MeOH (4 mL) dodat je 4N HCl u AcOEt (3.38 ml, 13.5 mmol) na sobnoj temperaturi i mešan na sobnoj temperaturi tokom 14 sati . Rastvarač je evaporiran u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (AcOEt) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (162 mg, 0.578 mmol) kao racemat.

[0153] Optička rezolucija dobijenog racemata (162 mg, 0.578 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IF, 20mm I.D.x 250mm, 10% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao (S)-izomer (71 mg, 0.253 mmol, 98% ee) kao bela čvrsta supstanca, koje je eluirano kao drugo sa vremenom zadržavanja od 30 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 303[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 2.37(s,3H), 3.20-3.31(m,1H), 3.38-3.64(m,1H), 4.79(dd, J=14.3,8.8Hz,1H), 6.77(s,2H), 6.90-7.03(m,2H), 7.51(d,J=9.0Hz,1H).

Primer 13

Sinteza N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida [0154]

(1) Sinteza 7-bromo-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0155]

[0156] Jedinjenje iz naslova (2.94 g, 11.1 mmol) je dobijeno od 7-bromo-4-fluoro-1-indanona (CASNo.881189-73-7, 4.00g, 17.5mmol), prema metodi sličnoj onoj koja je opisana u Primerima 1-(1) i 1-(2).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 3.54(t, J=12.7Hz, 2H), 7.30(t, J=8.6Hz, 1H), 7.64(dd, J=8.6, 4.3Hz, 1H).

(2) Sinteza 7-bromo-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0157]

[0158] Jedinjenje iz naslova (1.96 g, 7.32 mmol) je dobijeno iz proizvoda dobijenog u Primeru 13-(1) (1.94 g, 7.32 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 11-(3).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 2.51(dd, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 3.43-6.22(m, 2H), 5.10(dd, J=12.1, 4.5Hz, 1H), 6.98(t, J=8.6Hz, 1H), 7.44(dd, J=8.6, 4.5Hz, 1H).

(3) Sinteza 2-[(2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksil]tetrahidro-2H-pirana

[0159]

[0160] Jedinjenje iz naslova (2.42 g, 6.92 mmol) je dobijeno kao 1:1 smeša racemskih diastereomera od proizvoda dobijenog u Primeru 13- (2) (1.95 g, 7.30 mmol) prema metodi sličnoj kao što je opisano u Primeru 12-(3) i 12-(4).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.51-1.81(m, 6H), 3.36-3.65(m, 3H), 4.06-4.20(m, 1H), 5.05(d, J=12.1Hz, 0.5H), 5.11(brs, 0.5H), 5.17(d, J=10.5Hz, 0.5H), 5.23-5.25(m, 0.5H), 6.95(td, J=8.6, 6.1Hz, 1H), 7.43(dt, J=8.6, 4.3Hz, 1H).

(4) Sinteza 2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0161]

[0162] Jedinjenje iz naslova (321 mg, 1.59 mmol) je dobijeno iz proizvoda dobijenog u Primeru 13-(3) (800 mg, 2.28 mmol) sličnim metodom kao što je opisano u Primeru 12-(5).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.55(dd, J=6.2, 2.7Hz, 1H), 2.39(s, 3H), 3.33-3.55(m, 2H), 5.07-5.12(m, 1H), 6.95(t, J=8.0Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.0, 4.5Hz, 1H).

(5) Sinteza 2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

[0163]

[0164] Jedinjenje iz naslova (85 mg, 0.422 mmol) je dobijeno iz proizvoda dobijenog u Primeru 13-(4) (321 mg, 1.59 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 12-(6) i 12-(7).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.43(brs, 2H), 2.40(s, 3H), 3.31-3.51(m, 2H), 4.38(d, J=14.4Hz, 1H), 6.90(t, J=8.4Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.4, 4.9Hz, 1H).

(6) Sinteza N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida [0165]

[0166] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 13-(5) (85 mg, 0.422 mmol) u DCM-u (4 mL) dodati su TEA (177 uL, 1.27 mmol) i sulfamoil hlorid (4 ml, 0.159M rastvor u DCM-u) pri 0 °C i reakciona smeša je mešana 1 sat na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se napravi kiselom sa 2N HCl i ekstrahuje sa AcOEt. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan u vakuumu.

Ostatak se prečisti fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona M veličina, 10 mL/min, gradijent 20% to 50% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (69 mg, 0.246 mmol).

ESI-MS; m/z: 303[M+Na]<+>

[0167] Optička rezolucija dobijenog racemata (48 mg, 0.171 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x 250mm, 10% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo enantomer iz naslova (8 mg, 0.029 mmol ,> 99% ee), koje se eluira kao drugo između 2 optička izomera.<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 2.37(s, 3H), 3.20-3.31(m, 1H), 3.38-3.64(m, 1H), 4.79(dd, J=14.3, 8.8Hz, 1H), 6.77(s, 2H), 6.90-7.03(m, 2H), 7.51(d, J=9.0Hz, 1H).

Primer 14

Sinteza N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0168]

(1) Sinteza 7-bromo-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0169]

[0170] Jedinjenje iz naslova (1.96 g, 7.95 mmol) je dobijeno od 7-bromo-1-indanona (CAS No.125114-77-4, 2.00g, 9.48mmol), prema metodi sličnoj kao u primeru 1-(1) i 1-(2).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ ppm 3.53(t, J=12.9Hz, 2H), 7.43(d, J=7.8Hz, 1H), 7.55(t, J=7.8Hz, 1H), 7.65(t, J=7.8Hz, 1H).

(2) Sinteza 7-bromo-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0171]

[0172] Jedinjenje iz naslova (1.98 g, 7.95 mmol) je dobijeno iz proizvoda dobijenog u Primeru 14- (1) (1.96 g, 7.95 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 11-(3).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.46(dd, J=4.5, 1.8Hz, 1H), 3.39(td, J=16.9, 3.3Hz, 1H), 3.56-3.66(m, 1H), 5.11(dd, J=12.3, 4.5Hz, 1H), 7.20-7.25(m, 2H), 7.46(dd, J=6.6, 1.6Hz, 1H).

(3) Sinteza 2-[(7-bromo-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi]tetrahidro-2H -pirana

[0173]

[0174] Jedinjenje iz naslova (2.53 g, 7.60 mmol) je dobijeno kao 1:1 smeša racemskih diastereomera od proizvoda dobijenog u Primeru 14-(2) (1.98 g, 7.95 mmol) prema metodi sličnoj kao što je opisano u Primeru 12-(3).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.50-1.84(m, 6H), 3.26-3.39(m, 1H), 3.53-3.68(m, 2H), 4.07-4.23(m, 1H), 5.04-5.25(m, 2H), 7.18-7.23(m, 2H), 7.45(t, J=5.7Hz, 1H).

(4) Sinteza 2,2-difluoro-3-[(tetrahidro-2H-piran-2-il)oksi]-2,3-dihidro-1H-inden-4 -karbaldehida

[0175]

[0176] Proizvod dobijen u Primeru 14- (3) (2.00 g, 6.00 mmol) je rastvoren u THF (30 ml) i rastvor je ohlađen u ledenom-EtOH kupatilu. n-Butil litijum (2.68 ml, 2.69 M u heksanu) je dodat u kapima i smeša je mešana 20 minuta uz hlađenje. Zatim je DMF (0.70 mL, 9.00 mmol) dodat u reakcionu smešu i smeša je mešana 3 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodata voda, i smeša je ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 20 mL/min, gradijent 5% to 33% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1.09 g, 3.86 mmol) kao 1:1 smeša racemskih diastereomera.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.49-1.85(m, 6H), 3.28-3.41(m, 1H), 3.51-3.65(m, 2H), 3.87-4.10(m, 1H), 5.02-5.04(m, 1H), 5.51(dd, J=11.7, 2.0Hz, 0.5H), 5.71(dd, J=11.1, 1.8Hz, 0.5H), 7.47-7.56(m, 2H), 7.80-7.88(m, 1H), 10.19(s, 0.5H), 10.48(s, 0.5H).

(5) Sinteza 2-[(7-difluorometil-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)oksi]tetrah idro-2H-pirana

[0177]

[0178] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 14-(4) (1.09 g, 3.87 mmol) u DCM-u (19 ml) dodati su BAST (2.14 ml, 11.6 mmol) i voda (6.96 mL, 0.386 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 15 sati na sobnoj temperaturi.

[0179] U reakcionu smešu je dodat zasićen vodeni NaHCO3, i smeša je ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Posle filtracije, filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 20 mL/min, gradijent 5% to 25% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (747 mg, 2.46 mmol) kao 1:1 smeša racemskih diastereomera.<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 1.48-1.97(m, 6H), 3.17-3.75(m, 3H), 3.95-4.18(m, 1H), 4.95(brs, 1H), 5.23-5.28(m, 0.5H), 5.42(d, J=10.9Hz, 0.5H), 6.79-7.28(m, 1H), 7.34-7.61(m, 3H).

(6) Sinteza 7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0180]

[0181] U rastvor proizvoda dobijenog u primeru 14-(5) (747 mg, 2.46 mmol) u MeOH (12ml) dodat je PPTS (61.7 mg, 0.245 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša se meša 1 sat na 60 °C, a zatim ohladi na sobnu temperaturu. U reakcionu smešu je dodat zasićen vodeni NaHCO3i smeša je ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i sušen preko anhidrovanog Na2SO4. Nakon filtriranja, filtrat je evaporiran u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona M veličina, 10 mL/min, gradijent 5% to 67% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (459 mg, 2.09 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.47(dd, J=6.0, 2.9Hz, 1H), 3.33-3.59(m, 2H), 5.34(dt, J=11.5, 6.0Hz, 1H), 7.04(t, J=55.6Hz, 1H), 7.37(dd, J=7.6, 0.8Hz, 1H), 7.45(t, J=7.6Hz, 1H), 7.50(d, J=7.6Hz, 1H). (7) Sinteza 7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina

[0182]

[0183] Jedinjenje iz naslova (85 mg, 0.388 mmol) je dobijeno iz proizvoda dobijenog u Primeru 14-(6) (160 mg, 0.727mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 12-(6) i 12-(7).

ESI-MS; m/z: 200[M+H]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.56(brs, 2H), 3.29-3.54(m, 2H), 4.62(dd, J=12.7, 6.8Hz, 1H), 7.32(d, J=8.0Hz, 1H), 7.36(t, J=56.0Hz, 1H), 7.39(t, J=8.0Hz, 1H), 7.53(d, J=8.0Hz, 1H).

(8) Sinteza N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulf amida [0184]

[0185] Jedinjenje iz naslova (30 mg, 0.176 mmol) je dobijeno kao racemat iz proizvoda dobijenog u Primeru 14-(7) (85 mg, 0.388mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primerima 1-(4) i 1-( 5).

ESI-MS; m/z: 321[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 3.37-3.62(m, 2H), 5.01-5.07(m, 1H), 6.91(s, 2H), 7.29(t, J=55.6Hz, 1H), 7.47(d, J=7.6Hz, 1H), 7.52(d, J=7.6Hz, 1H), 7.56(d, J=7.6Hz, 1H), 7.81(d, J=9.4Hz, 1H).

[0186] Optička rezolucija dobijenog racemata (30 mg, 0.176 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x 250mm, 15% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobio enantomer iz naslova (8 mg, 0.101 mmol ,> 99% ee), koji se eluira kao drugi između 2 optička izomera.

[0187] ao rezultat analize DAICEL CHIRALPAK™ IA (4.6mm I.D.x 150mm, 15% EtOH u n-heksanu, 1 mL/min), optički izomer je pokazao vreme zadržavanja od 12 min.

Primer 15

Sinteza N-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0188]

(1) Sinteza 2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0189]

[0190] Selectfluor™ (11.7 g, 33.0 mmol) je dodat u rastvor 4,7-difluoro-1-indanona (CAS No.130408-16-1, 5.04g, 30.0mmol) u MeOH (100 mL) na sobnoj temperaturi. Smeša je izložena refluksu 4 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, 5N HCI (5 mL) je dodat u smešu i zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon što je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu, ostatak je podeljen između AcOEt i zasićenog vodenog NaHCO3.

[0191] Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, i rastvarač je evaporiran u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5.56g, 29.9mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm) 3.11 - 3.26 (m, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 1 H) 5.23 (ddd, J=50.4, 7.8, 4.1 Hz, 1H), 7.03 -7.09 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1H).

(2) Sinteza N-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0192]

[0193] Amonijum acetat (7.71 g, 100 mmol) i MgSO4(12.0 g, 100 mmol) se dodaju u rastvor jedinjenja (931 mg, 5.00 mmol) dobijenog u primeru 15-(1) u izopropanolu (30 mL) na sobnoj temperaturi . Smeša je zagrevana uz refluks 2 sata. Natrijum cijanoborohidrid (943 mg, 15.0 mmol) je dodat u reakcionu smešu i reakcija je izložena refluksu 5 sati. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu.

[0194] Dietiletar i 2N HCl su dodati ostatku, i smeša je razdeljena. Vodeni sloj je neutralizovan sa 2N NaOH i ekstrahovana sa AcOEt. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko MgSO4. Rastvarač je evaporiran u vakuumu i ostatak je osušen kako bi se dobio (1RS,2RS)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin i (1RS,2SR)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amin kao smeša diastereomera (170 mg, 0.91 mmol).

[0195] U rastvor smeše diastereoizomera (168 mg, 0.90 mmol) u DCM-u (10 mL) dodati su [(tert-butoksi)karbonil] {[4-(dimethiliminio)piridin-1(4H)-il] sulfonil}amid (353 mg, 1.17 mmol) i TEA (0.13 mL, 0.90 mmol) na sobnoj temperaturi. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 15 sati. Reakciona smeša je razblažena sa AcOEt i 1N HCl. Zatim su slojevi odvojeni i organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i evaporirani u vakuumu. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (20 %- 30%, AcOEt u n-heptanu u) kako bi se dobio (1RS,2RS)-[tert-butil N-(2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoilcarbamat] i (1RS,2SR)-[tert-butil N-(2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il) sulfamoilcarbamat] kao smeša diastereoizomera (190 mg, 0.52 mmol).

[0196] U rastvor smeše diastereoizomera (183 mg, 0.50 mmol) u MeOH (2 mL) dodaje se 4M HCl u AcOEt (2 ml) na sobnoj temperaturi i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 sati. Rastvarač je evaporiran u vakuumu i ostatak je sušen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša. Dobijena smeša se razdvoji sa HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20mmI.D.x250mm, 10mL/min, 20% EtOH u n-heksanu), kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova, koje je eluirano kao drugo od 4 optički aktivnih jedinjenja sa vremenom zadržavanja od 14 minuta (76 mg, 0.267mmol;> 99% ee).

ESI-MS m/z: 289[M+Na]<+>

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.22(dd, J=24.8,18.0Hz,1H), 3.39-3.52(m,1H), 4.58(brs,1H), 4.73(brs,2H), 5.15(d, J=16.6Hz,1H), 5.58-5.61(m,1H), 6.93-7.01(m,1H), 7.02-7.09(m,1H).

Primer 16

Sinteza (-)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida (16a) i (+)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida (16b)

[0197]

(1) Sinteza 7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona

[0198]

[0199] Jedinjenje iz naslova (181 mg, 0.637 mmol) je dobijeno od 7-hlor-4-fluoro-1-indanona (CAS No.881190-28-9, 1.85g, 10.0mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 15-(1).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 3.09-3.22(m,1H), 3.60-3.70(m,1H), 5.25(ddd, J=50.8,8.0,4.5Hz,1H), 7.27-7.31(m,1H), 7.36-7.39(m,1H).

(2) Sinteza (-)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida (16a) i (+)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida (16b)

[0200]

[0201] Smeša 4 izomera se dobija od produkta (405mg, 2.00mmol) dobijenog u Primeru 16-(1) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 15-(2). Smeša se prečisti sa HPLC (CHIRALPAK™ IF, 20mmI.D.x250mm, 10mL/min, 20% EtOH u heksanu), kako bi se dobila (-)-forma jedinjenja (8.2mg, 0.029mmol;> 99% ee), koji je eluirao prvo sa vremenom zadržavanja od 9 min, i (+)-forma jedinjenja (8.3mg, 0.029mmol;> 99% ee), koje je eluirao kao drugo sa vremenom zadržavanja od 12 minuta između 4 optički aktivna jedinjenja, respektivno.

[0202] Vrednosti svojstva (-)-forme jedinjenja iz naslova su kao što sledi.

ESI-MS;m/z 305, 307[M+Na]+.

<1>H-NMR(400MHz,CDCl3) δ (ppm):3.21(dd, J=25.4, 18.4Hz,1H), 3.40-3.56(m,1H), 4.73(brs,3H), 5.03(d, J=16.2Hz, 1H), 5.56(dd, J=49.2, 4.7Hz, 1H), 7.05(t,J=8.4Hz,1H), 7.23-7.29(m,1H).

[0203] Vrednosti svojstava (+)-forme jedinjenja iz naslova su iste kao (-)-forme.

ESI-MS;m/z305, 307[M+Na]+.

1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ (ppm):3.21(dd, J=25.4, 18.4Hz,1H), 3.40-3.56(m,1H), 4.73(brs,3H), 5.03(d,J=16.2Hz,1H), 5.56(dd, J=49.2, 4.7Hz,1H), 7.05(t,J=8.4Hz,1H), 7.23-7.29(m,1H).

Primer 17

Sinteza (-)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,5-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida [0204]

[0205] Smeša 4 izomera (2 racemskih diastereomera) je dobijena iz proizvoda (1.06g, 5.23mmol) dobijenog u Primeru 6-(1) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 15-(2). Smeša je prečišćena hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (WAKO, Presep™ Silicagel (HC-N), veličina:3L, 60 mL/min, 30 %- 60%, AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemat ( 177 mg, 0.626 mmol). Dobijeni racemat (175 mg, 0.619 mmol) je razdvojen sa HPLC (CHIRALPAK™ IB, 20mmI.D.x250mm, 10mL/min, 10% EtOH u n-heksnu) kako bi se dobila (-)-forma jedinjenja iz naslova (67 mg , 0.237mmol 99% ee), koje je eluirano kao drugo sa vremenom zadržavanja od 40 minuta između 2 izomera.

ESI-MS; m/z305 [M+Na]<+>.

1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ (ppm):3.21(dd, J=25.4, 18.4Hz,1H), 3.40-3.56(m,1H), 4.73(brs,3H), 5.03(d, J=16.2Hz,1H), 5.56(dd, J=49.2, 4.7Hz,1H), 7.05(t, J=8.4Hz,1H), 7.23-7.29(m,1H).

Primer 18

Sinteza (+)-N-[(1R*,2R*)-4-hloro-7-fluoro-2-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] sulfamida

[0206]

(1) Sinteza (1RS, 2RS)-2-bromo-4-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ola

[0207]

[0208] U rastvor 4-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (CAS No.1260018-63-0, 900mg, 4.88 mmol) u MeOH (30 mL) dodat je natrijum borohidrid (221 mg, 5.85 mmol) na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. U reakciju su dodati 2N HCI, AcOEt i voda na 0 °C. Slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom i osušen preko MgSO4, zatim se rastvarač je evaporira u vakuumu. U rastvor ostatka u toluenu (50 ml) dodat je monohidrat p-toluensulfonske kiseline (100 mg, 0.53 mmol) i reakciona smeša izložena refluksu 20 minuta. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je propuštena kroz NH silicijum gel i evaporirana u vakuumu. U rastvor ostatka u THF (30 ml) i vode (10 ml) dodat je NBS (842 mg, 4.73 mmol) i reakciona smeša se meša 20 sati na sobnoj temperaturi. AcOEt i slani rastvor su dodati smeši, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj se sukcesivno ispere sa zasićenim vodenim Na2S2O3i slanim rastvorom i zatim se osuši preko MgSO4. Rastvarač je evaporiran u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 40 mL/min, gradijent 0% to 40% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (675 mg, 2.54 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.43(d, J=4.5Hz, 1H), 3.28(dd, J=17.8, 4.5Hz, 1H), 3.78(dd, J=17.8, 6.5Hz, 1H), 4.41-4.45(m, 1H), 5.60-5.62(m, 1H), 6.92-6.97(m, 1H), 7.29(dd, J=8.8, 4.3Hz, 1H).

(2) Sinteza (1RS, 2RS)-1-Azido-4-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-2-ola

[0209]

[0210] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 18-(1) (675 mg, 2.54 mmol) u THF (10 ml) dodat je kalijum hidroksid (357 mg, 6.36 mmol) na sobnoj temperaturi. I reakciona smeša je mešana tokom 2 sata na sobnoj temperaturi. AcOEt i slani rastvor su dodati smeši, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko MgSO4i evaporiran u vakuumu. U rastvor ostatka u EtOH (12 ml) i vodi (4 ml) dodati su amonijum hlorid (204 mg, 3.81 mmol) i natrijum azid (248 mg, 3.81 mmol) na sobnoj temperaturi. Smeša je izložena refluksu 2 sata. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podeljena između AcOEt i slanog rastvora. Organski sloj je osušen preko MgSO4i evaporiran u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 40 mL/min, gradijent 0% to 40% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (452 mg, 1.99 mmol).

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.91(d, J=17.2, 3.7Hz, 1H), 3.36-3.42(m, 1H), 4.50-4.53(m, 1H), 4.98(d, J=2.9Hz, 1H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.30(dd, J=8.6, 4.3Hz, 1H).

(3) Sinteza t-butil [(1RS,2RS)-4-hloro-7-fluoro-2-hidroksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]carb amata

[0211]

[0212] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 18-(2) (452 mg, 1.99 mmol) u THF (6 mL) i vodi (2 ml) dodat je trifenilfosfin (781 mg, 2.99 mmol) na sobnoj temperaturi. I reakciona smeša je izložena refluksu 2 sata. AcOEt i 2N HCI su dodati u smešu, i slojevi su razdvojeni. Vodeni sloj je napravljen baznim sa 5N natrijum hidroksida i ekstrahovana sa DCM. Ekstrakt je osušen preko MgSO4i evaporiran u vakuumu.

[0213] Ostatak je rastvoren u MeOH (5 mL) i Boc2O (650mg, 2.99mmol) je dodat u rastvor. Zatim je rastvarač je evaporiran u vakuumu.

[0214] Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 40 mL/min, gradijent 0% to 60% AcOEt u nheptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (313 mg, 1.04 mmol).

ESI-MS; m/z: 324[M+Na]<+>

(4) Sinteza t-butil [(1RS,2RS)-4-hloro-7-fluoro-2-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]car bamata

[0215]

[0216] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 18-(3) (313 mg, 1.04 mmol) u THF (5 ml) i 50% vodenom rastvoru natrijum hidroksida (5 ml) su dodati benziltrietilamonijum hlorid (23 mg, 0.10 mmol) i jodometan (294 mg, 2.08 mmol) na sobnoj temperaturi. I reakciona smeša je mešana tokom 14 sati na sobnoj temperaturi. AcOEt i slani rastvor su dodati smeši, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko MgSO4i evaporiran u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona L veličina, 40 mL/min, gradijent 0% to 40% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (321 mg, 1.02 mmol).

ESI-MS; m/z: 338[M+Na]<+>

(5) Sinteza (+)-N-[(1R*,2R*)-4-hloro-7-fluoro-2-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulf amida

[0217]

[0218] Proizvodu iz Primera 18- (4) (321 mg, 1.02 mmol) dodat je 4M HCl u AcOEt (2ml) i smeša je mešana 10 minuta na sobnoj temperaturi. Rastvarač je evaporiran u vakuumu i ostatak je rastvoren u DCM-u (5 ml). U rastvor je dodat sulfamoil hlorid (235 mg, 2.03 mmol) i TEA (0.425 mL, 3.05 mmol) na 0 °C i reakciona smeša je mešana 20 minuta na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu je dodato AcOEt i 2N HCI, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je evaporiran fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog MgSO4i rastvarač je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen fleš hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (Yamazen HI-FLASH™ kolona Amino, L veličina, 40 mL/min, gradijent 30% to 90% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (187 mg, 0.634 mmol) kao racemat.

[0219] Optička rezolucija dobijenog racemata (187 mg, 0.634 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ ID, 20mm I.D.x 250mm, 10% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobio (+)- izomer iz naslova (50.2 mg, 0.170 mmol,> 99% ee), koji se eluira kao drugi sa vremenom zadržavanja od 31 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 317[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 3.06-3.15(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.89-3.92(m, 1H), 4.78(dd, J=15.8, 8.2Hz, 1H), 5.25(dd, J=15.8, 6.0Hz, 1H), 5.87-5.93(m, 1H), 6.10-6.14(m, 1H), 7.37-7.45(m, 1H), 7.91(dd, J=7.7, 1.9Hz, 1H).

Primer 19

Sinteza N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0220]

(1) Sinteza t-butil N-(4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoillarbamata [0221]

[0222] U rastvor 4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.625471-13-8, 1.19g, 11.2mmol) u DCM-u je dodat (50 ml) [(tert-butoksi)karbonil] {[4-(dimetiliminio)piridin-1(4H) -il]sulfonil}amid (3.70 g, 12.3 mmol) i TEA (4.66 mL, 33.5 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijeni rastvor je mešan 75 sati na sobnoj temperaturi. Reakciona smeša je razblažena sa AcOEt i 1N HCl i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je osušen preko anhidrovanog Na2SO4i evaporiran u vakuumu kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3.82 g, 11.0 mmol).

ESI-MS; m/z: 371 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 1.44(s, 9H), 2.02(ddt, J=13.3, 8.8, 4.6, 1H), 2.36-2.45(m, 1H), 2.81 (ddd, J=15.4, 8.0, 4.0Hz, 1H), 3.03 (dt, J=15.4, 7.5Hz, 1H), 5.00(td, J=8.0, 4.1Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 1H), 7.13(td, J=8.5, 3.7Hz, 1H), 8.20(d, J=9.4Hz, 1H), 10.91 (brs, 1H).

(2) Sinteza N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0223]

[0224] U rastvor proizvoda dobijenog u Primeru 19-(1) (3.81 g, 11.0 mmol) u MeOH (10 mL) dodat je 4N HCl u AcOEt (41.1 ml, 165 mmol) i smeša se meša na sobnoj temperaturi 14 sati. Rastvarač je evaporiran u vakuumu i ostatak je osušen kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (AcOEt) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao racemat (2.24 g, 9.02 mmol).

[0225] Optička rezolucija dobijenog racemata (900 mg, 3.63 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x 250mm, 30% EtOH in n-hexane, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (S)-formi (380 mg, 1.53 mmol,> 99% ee) kao bela čvrste supstanca, koje je eluirano kao drugo sa vremenom zadržavanja od 19 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 271 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 2.17-2.24(m, 1H), 2.35-2.44(m, 1H), 2.80(ddd, J=16.2, 8.7, 4.2Hz, 1H), 3.05(dt, J=16.2, 7.8Hz, 1H), 4.95(td, J=8.2, 3.5Hz, 1H), 6.64(brs, 2H), 7.00-7.14(m, 3H).

Primer 20

Sinteza (+)-N-('7-hloro-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0226]

[0227] Jedinjenje iz naslova (229 mg, 0.87 mmol) je dobijeno kao racemat od 7-hlor-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337367-67-5, 198mg, 1.07mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19.

ESI-MS; m/z: 287[M+Na]<+>

[0228] Optička rezolucija dobijenog racemata (190 mg, 0.72 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ AD-H, 20mm I.D.x 250mm, 30% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (+)-formi (73 mg, 0.28 mmol.> 99% ee) sa vremenom zadržavanja od 30 minuta između 2 optičkih izomera.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.39-2.55(m, 2H), 2.96-3.03(m, 1H), 3.10-3.19(m, 1H), 4.53(d, J=6.6Hz, 1H), 4.64(brs, 2H), 5.06(td, J=6.6, 2.5Hz, 1H), 6.97(t, J=8.8Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.8,4.1Hz, 1H).

Primer 21

Sinteza N-[(1S)-7-hloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0229]

(1) Sinteza t-butil N-(7-hloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata [0230]

[0231] Jedinjenje iz naslova (200 mg, 0.548 mmol) je dobijeno od 7-hlor-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337210-62-4, 110 mg, 0.593mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(1).

ESI-MS; m/z: 387[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.50(s, 9H), 2.26-2.52(m, 2H), 2.88(ddd, J=16.5, 8.5, 2.1Hz, 1H), 3.18(dt, J=16.5, 8.5Hz, 1H), 5.00(d, J=6.3Hz, 1H), 5.17(brs, 1H), 6.84-6.93(m, 1H), 6.93-7.05 (m, 1H). (2) Sinteza N-[(1S)-7-hloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0232]

[0233] Jedinjenje iz naslova (118 mg, 0.446 mmol) je dobijeno kao racemat iz proizvoda dobijenog u Primeru 21-(1) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(2). Optička rezolucija dobijenog racemata (60 mg, 0.227 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALCEL™ OJ-H, 20mm I.D.x 250mm, 20% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26.4 mg, 0.10 mmol.> 99% ee), koje se eluira kao drugo sa vremenom zadržavanja od 67 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 287[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.29-2.60(m, 2H), 2.91(ddd, J=16.6, 8.5, 2.1Hz, 1H), 3.18(dt, J=16.6, 8.5Hz, 1H), 4.47(d, J=5.7Hz, 1H), 4.63(brs, 2H), 4.91-5.12(m, 1H), 6.86-6.93(m, 1H), 6.94-7.02(m, 1H).

Primer 22 Sinteza (+)-N-(7-hloro-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22a) i (-)-N-(7-hloro-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22b)

[0234]

(1) Sinteza t-butil N-(7-hloro-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata

[0235]

[0236] Jedinjenje iz naslova (5.45 g, 14.7 mmol) je dobijeno od 7-hlor-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337127-29-3, 3.1 g, 16.1 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(1).

ESI-MS; m/z: 394[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 1.42(s, 9H), 2.03(ddt, J=13.6, 7.9, 3.0Hz, 1H), 2.23-2.38(m, 1H), 2.78-2.90(m, 1H), 3.12(dt, J=16.5, 8.4Hz, 1 H), 4.91(td, J=8.2, 2.6Hz, 1 H), 7.72(d, J=1.2Hz, 1H), 7.82(d, J=1.2Hz, 1H), 8.13(d, J=8.2Hz, 1H), 10.96(s, 1H).

(2) Sinteza (+)-N-(7-hloro-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22a) i (-)-N-(7-hloro-5-cijano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (22b)

[0237]

[0238] Jedinjenje iz naslova (3.50 g, 12.9 mmol) je dobijeno kao racemat iz proizvoda dobijenog u Primeru 22-(1) (5.40 g, 14.5 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(2).

[0239] Optička rezolucija dobijenog racemata (570 mg, 2.01 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x 250mm, 30% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobila (+)-forma jedinjenja iz naslova sa vremenom zadržavanja od 26 minuta i (252 mg, 0.927 mmol> 99% ee.) (-)-forma jedinjenja iz naslova (251 mg, 0.924 mmol> 99% ee.) sa vremenom zadržavanja od 34 min.

[0240] Vrednosti svojstava (+)-forme su kao što sledi.

ESI-MS; m/z: 294[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.19-2.34(m, 2H), 2.77-2.91(m, 1H), 3.15(dt, J=16.5, 8.5Hz, 1H), 4.86(ddd, J=9.1, 6.0, 3.6Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 7.00(d, J=9.1Hz, 1H), 7.71 (d, J=1.2Hz, 1H), 7.80(d, J=1.2Hz, 1H).

[0241] Vrednosti svojstava (-)-forme su kao što sledi.

ESI-MS; m/z: 294[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.19-2.34(m, 2H), 2.77-2.91(m, 1H), 3.15(dt, J=16.5, 8.5Hz, 1H), 4.86(ddd, J=9.1, 6.0, 3.6Hz, 1H), 6.66(s, 2H), 7.00(d, J=9.1Hz, 1H), 7.71(d, J=1.2Hz, 1H), 7.80(d, J=1.2Hz, 1H).

Primer 23

Sinteza (-)-N-(5-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0242]

(1) Sinteza t-butil N-(5-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata [0243]

[0244] Jedinjenje iz naslova (176 mg, 0.482 mmol) je dobijeno od 5-hlor-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337693-39-6, 96mg, 0.517mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(1). ESI-MS; m/z: 387[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.49(s, 9H), 2.26-2.37(m, 1H), 2.40-2.53(m, 1H), 2.86(ddd, J=16.5, 8.6, 3.9Hz, 1H), 3.12(dt, J=16.5, 8.6Hz, 1H), 5.05(td, J=6.8, 3.2Hz, 1H), 5.31(d, J=6.8Hz, 1H), 6.88-6.97(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.15 (brs,1H).

(2) Sinteza (-)-N-(5-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0245]

[0246] Jedinjenje iz naslova (114 mg, 0.431 mmol) je dobijeno kao racemat iz proizvoda dobijenog u Primeru 23-(1) (176 mg, 0.482 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(2).

[0247] Optička rezolucija dobijenog racemata (110 mg, 0.416 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IE, 20mm I.D.x 250mm, 20% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobila (-)-forma jedinjenja iz naslova (46 mg, 0.174 mmol.> 99% ee), koje se eluira kao drugo sa vremenom zadržavanja od 28 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 287[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.18-2.39(m, 1H), 2.46-2.65(m, 1H), 2.87(ddd, J=16.6, 8.6, 5.3Hz, 1H), 3.00-3.18(m, 1H), 4.64(brs, 3H), 5.12(td, J=7.5, 4.3Hz, 1H), 6.90-6.99(m, 1H), 7.07(d, J=1.0Hz, 1H).

Primer 24

Sinteza (+)-N-(7-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0248]

(1) Sinteza t-butil N-(7-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata

[0249]

[0250] Jedinjenje iz naslova (213 mg, 0.614 mmol) se dobija iz 7- hloro -2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.67120-37-0, 203 mg, 1.21mmol), sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19- (1).

ESI-MS; m/z: 369[M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.50(s, 9H), 2.26-2.38(m, 1H), 2.38-2.47(m, 1H), 2.89(ddd, J=16.4, 8.5, 2.4Hz, 1H), 3.13-3.25(m, 1H), 5.01-5.07(m, 1H), 5.16(d, J=5.5Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 4H).

(2) Sinteza (+)-N-(7-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0251]

[0252] Jedinjenje iz naslova (108 mg, 0.438 mmol) je dobijeno kao racemat iz proizvoda dobijenog u Primeru 24-(1) (213 mg, 0.614 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(2).

[0253] Optička rezolucija dobijenog racemata (30 mg, 0.122 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x 250mm, 20% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobila (+)-forma jedinjenja iz naslova (12.1 mg, 0.049 mmol.> 99% ee), koje se eluira kao drugo sa vremenom zadržavanja od 34 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 269 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.31-2.55(m, 2H), 2.86-2.98(m, 1H), 3.19(dt, J=16.6, 8.5Hz, 1H), 4.50(d, J=5.5Hz, 1H), 4.63(brs, 2H), 5.06(td, J=6.6, 2.2Hz, 1H), 7.16-7.26(m, 3H).

Primer 25

Sinteza (+)-N-(5-cijano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (25a) i (-)-N-(5-cijano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (25b)

[0254]

[0255] Jedinjenje iz naslova (220 mg, 0.875 mmol) je dobijeno kao racemat od 5-cijano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337245-99-4, 0.50g, 2.90mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19. Optička rezolucija dobijenog racemata (109 mg, 0.432 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IF, 20mm I.D.x 250mm, 20% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min). Dobijeni izomeri su analizirani sa CHIRALPAK™ IF (4.6mm I.D.x 150mm, 20% EtOH u n-heksanu, 1 mL/min). (+)-forma (46 mg, 0.182 mmol,> 99% ee) sa vremenom zadržavanja od 8 min i (-)-forma (44 mg, 0.177 mmol,> 99% ee) sa vremenom zadržavanja od 9 min su dobijene.

[0256] Vrednosti svojstava (+)-forme su kao što sledi.

ESI-MS; m/z: 274 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 2.14-2.35(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.76(ddd, J=16.1, 8.3, 3.3Hz, 1H), 3.09(ddd, J=16.1, 8.3, 8.3Hz, 1H), 4.77-4.85(m, 1H), 6.71(brs, 2H), 6.94(d, J=9.0Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.53(s, 1H).

[0257] Vrednosti svojstava (-)-forme su kao što sledi.

ESI-MS; m/z: 274 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)

δ (ppm): 2.14-2.35(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.76(ddd, J=16.1, 8.3, 3.3Hz, 1H), 3.09(ddd, J=16.1, 8.3, 8.3Hz, 1H), 4.77-4.85(m, 1H), 6.71(brs, 2H), 6.94(d, J=9.0Hz, 1H), 7.45(s, 1H), 7.53(s, 1H).

Primer 26

Sinteza (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0258]

(1) Sinteza t-butil N-(5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata [0259]

[0260] Jedinjenje iz naslova (187 mg, 0.543 mmol) je dobijeno od 5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337122-58-3, 95mg, 0.575mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(1).

ESI-MS; m/z: 367 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 1.51(s, 9H), 2.19-2.47(m, 5H), 2.82(ddd, J=16.6, 8.3, 3.2Hz, 1H), 3.07(dt, J=16.6, 8.3Hz, 1 H), 4.87-5.10(m, 2H), 6.67-6.85(m, 2H), 7.19(brs, 1H).

(2) Sinteza (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0261]

[0262] Jedinjenje iz naslova (9 mg, 0.037 mmol) je dobijeno kao racemat iz proizvoda dobijenog u Primeru 26-(1) (185 mg, 0.537 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19-(2).

ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.32-2.47(m, 5H), 2.75-2.90(m, 1H), 3.08(dt, J=16.7, 8.4Hz, 1H), 4.30(d, J=8.2Hz, 1H) 4.61(brs, 2H), 4.89-5.04(m, 1H), 6.68-6.82(m,2H).

Primer 27

Sinteza (+)-N-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0263]

[0264] Jedinjenje iz naslova (224 mg, 1.91 mmol) je dobijeno kao racemat od 7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.168902-78-1, 437mg, 2.97mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 19.

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.33-2.45 (m, 5H), 2.81-2.91(m, 1H), 3.04-3.16(m, 1H), 4.29(d, J=7.4Hz, 1H), 4.56(brs, 2H), 4.99-5.08(m, 1H), 7.03(d, J=7.4Hz, 1H), 7.10(d, J=7.4Hz, 1H), 7.20(t, J=7.4, 1H).

[0265] Optička rezolucija dobijenog racemata (174 mg, 0.769 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IE, 20mm I.D.x 250mm, 15% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobila (+)-forma (67 mg , 0.295 mmol,> 99% ee), koja se eluira prva između 2 optička izomera.

[0266] Kao rezultat analize izomera sa CHIRALPAK™ IE (4.6mm I.D.x 150mm, 15% EtOH u n-heksanu, 1 mL/min), (+)-forma ima vreme zadržavanja od 6 min i vrednosti svojstva (±)-forme su sledeće. ESI-MS; m/z: 249 [M+Na]<+>

Primer 28

Sinteza (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (28a) i (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (28b)

[0267]

(1) Sinteza benzil N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata [0268]

[0269] Jedinjenje iz naslova (248 mg, 0.655 mmol) se dobija iz 4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337048-34-6, 117mg, 0.708mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 1-(4).

ESI-MS; m/z: 401 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.05-2.16(m, 1H), 2.19-2.32(m, 4H), 2.83(ddd, J=16.7, 8.7, 3.3Hz, 1H), 2.87-2.98(m, 1H), 4.94-5.03(m, 1H), 5.09-5.15(m, 1H), 5.17-5.25(m, 2H), 6.87(t, J=8.4Hz, 1H), 6.93-7.00(m, 1H), 7.35-7.40 (m, 5H).

(2) Sinteza (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (28a) i (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida (28b)

[0270]

[0271] Jedinjenje iz naslova (144 mg, 0.589 mmol) je dobijeno kao racemat iz proizvoda dobijenog u Primeru 28-(1) (245 mg, 0.647mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 1-(5).

[0272] Optička rezolucija dobijenog racemata (130 mg, 0.532 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x 250mm, 15% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobila (-)-forma (28b) (57 mg, 0.233 mmol,> 99% ee) sa vremenom zadržavanja od 21 minuta i (+)-forma (28a) (53 mg, 0.217 mmol,> 99% ee) sa vremenom zadržavanja od 25 minuta.

[0273] Vrednosti svojstava (-)-forme su kao što sledi.

ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.32-2.48(m, 5H), 2.94(dt, J=16.7, 5.9Hz, 1H), 3.06(dt, J=16.7, 8.3Hz, 1H), 4.34(d, J=7.4Hz, 1H), 4.62(brs, 2H), 4.95-5.08(m, 1H), 6.89(t, J=8.5Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.5, 4.9Hz, 1H).

[0274] Vrednosti svojstava (+)-forme su kao što sledi.

ESI-MS; m/z: 267 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.32-2.48(m, 5H), 2.94(dt, J=16.7, 5.9Hz, 1H), 3.06(dt, J=16.7, 8.3Hz, 1H), 4.34(d, J=7.4Hz, 1H), 4.62(brs, 2H), 4.95-5.08(m, 1H), 6.89(t, J=8.5Hz, 1H), 6.99(dd, J=8.5, 4.9Hz, 1H).

Primer 29

Sinteza (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0275]

[0276] Jedinjenje iz naslova (370 mg, 1.39 mmol) je dobijeno kao racemat od 4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337125-68-4, 1.10g, 5.90mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primerima 1-(4) i 1-(5).

[0277] Optička rezolucija dobijenog racemata (340 mg, 1.28 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IC, 20mm I.D.x 250mm, 20% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (-)-formi ( 157 mg, 0.590 mmol.> 99% ee), koje je eluirano prvo sa vremenom zadržavanja od 18 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 289 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.20-2.39(m, 1H), 2.53-2.76(m, 1H), 2.80-2.97(m, 1H), 2.98-3.16(m, 1H), 4.54-4.83(m, 3H), 5.13-5.29(m, 1H), 6.87(ddd, J=10.0, 7.8, 5.9Hz, 1H).

Primer 30

Sinteza (±)-N-(5-hloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0278]

[0279] Benzil N-(5-hloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamat (196 mg, 0.497 mmol) je dobijen od 5-hloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337697-66-1, 121mg, 0.666mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 1-(4). Jedinjenje iz naslova (71 mg, 0.272 mmol) je dobijeno kao racemat od benzil N-(5-hloro-7metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamoilkarbamata (168 mg, 0.425 mmol) sličnom metodom kao što je opisano u Primeru 1- 5).

ESI-MS; m/z: 283 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.34-2.46(m, 5H), 2.84(ddd, J=16.5, 7.3, 4.3Hz, 1H), 3.08(ddd, J=16.5, 8.4, 8.4, 1H), 4.25(d, J=7.8Hz, 1H), 4.56(brs, 2H), 4.94-5.04(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.08(s,1H).

Primer 31

Sinteza (-)-N-(4-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamida

[0280]

[0281] U rastvor 4-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-amina (CAS No.1337690-24-0, 371 mg, 2.00 mmol) i TEA (0.697 mL, 5.00 mmol) u DCM-u (10 mL) dodat je sulfamoil hlorid (462 mg, 4.00mmol) na 0 °C. Reakciona smeša je mešana tokom 3 sata na sobnoj temperaturi. U reakcionu smešu su dodati AcOEt i voda, i slojevi su razdvojeni. Organski sloj je ispran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko anhidrovanog Na2SO4. Rastvarač je koncentrovan u vakuumu i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa silicijum dioksid gelom (gradijent 20% to 33% AcOEt u n-heptanu) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (165 mg, 0.623 mmol) kao racemat.

[0282] Optička rezolucija dobijenog racemata (139 mg, 0.525 mmol) je sprovedena sa HPLC (CHIRALPAK™ IA, 20mm I.D.x 250mm, 25% EtOH u n-heksanu, 10 mL/min) kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova u (-)-formi ( 52 mg, 0.196 mmol.> 99% ee), koje je eluirano kao drugo sa vremenom zadržavanja od 22 minuta između 2 optička izomera.

ESI-MS; m/z: 287, 289 [M+Na]<+>

<1>H-NMR (400 MHz, CDCl3)

δ (ppm): 2.26-2.34(m, 1H), 2.57-2.66(m, 1H), 2.88-2.96(m, 1H), 3.08-3.16(m, 1H), 4.63(brs, 2H), 4.66(brs, 1H), 5.19-5.24(m, 1H), 6.90(t, J=8.8Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 1H).

(Referentni primer 1)

Rendgenska kristalografska analiza N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0283] Bele čvrste supstance dobijene u Primeru 1-(5) su rastvorene u MeOH i toluenu i rekristalizovane su metodom evaporiranja rastvarača. Redgenska difrakciona analiza je sprovedena upotrebom dobijenog pojedinačnog kristala. Rezultati prikupljanja podataka i kristalografske analize su rezimirani u Tabeli 1, a atomske koordinate su prikazane u Tabelama 2. Apsolutne konfiguracije jedinjenja iz naslova su određene iz tih rezultata.

[Tabela 1]

[Tabela 2]

(Referentni primer 2)

Rendgenska kristalografska analiza N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0284] Bele čvrste supstance dobijene u Primeru 11- (6) su rastvorene u EtOH i n-heksanu i rekristalisane su temperaturnim gradijentom kako bi se dobili mikrokristali. Mikrokristali su rastvoreni u Et2O i dalje su rekristalizovane metodom evaporiranja rastvarača.

Analiza redgenske difrakcije je sprovedena upotrebom dobijenog pojedinačnog kristala. Rezultati prikupljanja podataka i kristalografske analize su sumirani u Tabeli 3, a atomske koordinate su prikazane u Tabelama 4. Apsolutne konfiguracije jedinjenja iz naslova su određene iz tih rezultata.

[Tabela 3]

[Tabela 4]

(Referentni primer 3)

Rendgenska kristalografska analiza N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0285] Bele čvrste supstance dobijene u Primeru 12-(9) su rastvorene u EtOH i rekristalisane su metodom difuzije pare upotrebom toluena kao rastvora u rezervoaru. Analiza rendgenske difrakcije je sprovedena upotrebom pojedinačnih kristala dobijenih kao iznad. Rezultati prikupljanja podataka i kristalografske analize su sumirani u Tabeli 5, a atomske koordinate su prikazane u Tabelama 6. Apsolutne konfiguracije jedinjenja iz naslova određene su iz tih rezultata.

[Tabela 5]

[Tabela 6]

(Referentni primer 4)

Rendgenska kristalografska analiza N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamida

[0286] Bele čvrste supstance dobijene u Primeru 19- (2) rastvorene su u etanolu i rekristalizovane metodom evaporiranja rastvarača.

Analiza rendgenske difrakcije je sprovedena korišćenjem dobijenih pojedinačnih kristala. Rezultati prikupljanja podataka i kristalografske analize su sumirane u Tabeli 7, a atomske koordinate su prikazane u Tabelama 8. Apsolutne konfiguracije jedinjenja iz naslova određene su iz tih rezultata.

[Tabela 7]

[Tabela 8]

Primeri farmakološkog testa

[0287] Dati pronalazači su izvršili sledeće testovi za potvrdu farmakološke aktivnosti jedinjenja.

[0288] Ovi testovi su korišćeni za određivanje inhibitornih efekata jedinjenja na konvulzivne napade.

[0289] Kindling model je model koji dobro odražava epilepsiju ljudske patologije i pokazuje dobro predviđanje kod ljudske kliničke efikasnosti. Štaviše, nivo neurotoksičnih efekata je procenjen merenjem motorikom/koordinacijom u rota rod testu.

[0290] Prateće jedinjenje je opisanu u Patentnoj Literaturi 1 (Primer 4), Patentnoj Literaturi 2 (Priber 5b) i Literaturi koja nije patenta 2 (Jedinjenje 17).

[0291] Dati pronalazači su ga pripremili u skladu sa postupkom za pripremanje u Patentnoj Literaturi 1 i korišćeno je kao referentno jedinjenje.

(Test Primer 1)

Kindling model rožnjače miša

[0292] Mužjaci C57B1/6 miševa su stimulisani dva puta dnevno tokom 10 dana. Električne – stimulacije sa intenzitetom struje od 4.0 mA i trajanjem od 3 s (frekvencije 50 Hz) su primenjeni putem slano-natopljenih bakarnih elektroda postavljenih na rožnjaču.

[0293] Jačina napada je rangirana u skladu sa modifikovanom sistema skaliranja Racinove skale (Clin. Neurophysiol. 1972:32:281-294) : Ocena 1, blaga klonus lica i treptanje oka; 2, teški klonus lica, klimanje glave, žvakanje; 3, unilateralni ili naizmeničnog klonus prednjih udova; 4, bilateralni klonus prednjih udova sa istezanjem i padanjem; 5, bilateralni klonus prednjih udova sa protezanjem i padanjem; 6, tonično istezanje prednjih i/ili zadnjih udova. Potpuno kindlovane životinje sa ocenom težine 4 ili više su korišćeni za procenu.

Testirana jedinjenja su rastvorena u prenosiocu (0.45 % metilceluloza /4.5 % Kremofor /10 % DMSO), a zatim oralno (p.o.) ili intraperitonealno (i.p.) davana miševima. Prenosioc je oralno davan kao kontrola.

[0294] Električna stimulacija je primenjen tokom 1 sat nakon oralnog uzimanja ili 20 minuta nakon intraperitonealnog davanja. Parametri stimulacije su bili isti kao tokom kindling procesa. Posle električne stimulacije, jačina napada je zabeležena tokom 30 sekundi prema Racinovoj skali.

[0295] Četiri do deset životinja su korišćene za izračunavanje prosečne ocene jačine napada pri svakoj dozi. Za efektivno jedinjenje, smanjenje ocene jačine napada 2 ili manje je

ocenjena kao efektivna, efikasna doza (ED50) gde je kod 50% testiranih pokazana efikasnost je izračunata.

[0296] Rezultati efikasnost protiv napada su prikazani u tabeli 9. Test jedinjenja su pokazala veću efikasnost protiv napada od referentnog jedinjenja.

[Tabela 9]

(Test Primer 2)

Kindling model amigdale miša

[0297] Mužjaci Vistar Kioto pacova (Charles River Japan) korišćeni su u eksperimentu. Za implantaciju kindling elektroda, pacovi su anestezirani sa pentobarbitalom (65 mg/kg intraperitonealno) i tripolarna elektroda je implantirana u desnoj hemisferi ciljano ka bazolateralnoj amigdali koristeći koordinate izvedene iz atlasa Paxinos i Watson. Električna stimulacija amigdale je pokrenuta nakon perioda oporavka od jedne sedmice nakon operacije. Od sledećeg dana, konstantne stimulacije strujom (500 mA, 1 ms, monofazni kvadratnotalasni impuls, 50/s za 1 s) su nanete na amigdalu u intervalima od 1 dana dok najmanje 3 uzastopna potpuna kindling napada (faza 5; jačina napada je klasifikovana prema Racinu) nisu izazvana.

[0298] Prag za indukciju amigdala nakon pražnjenja (ADT), npr., epileptiformni šiljci na elektroencefalogramu (EEG) su merena za potencijal jedinjenja suprotan napadu. U potpuno kindlovanim pacova, ADT je određen davanjem niza stimulacija počevši sa 40 µA i povećavanjem u koracima od oko 25% od prethodne struje. Prag je definisan kao najmanja proizvodnja intenziteta nakon pražnjenja (ADS) u trajanju od najmanje 3 s ujutru eksperimentalnog dana.

[0299] U popodnevnim satima, test jedinjenja su rastvorena u prenosiocu (1:1:1 smeša polietilen glikola 200, destilovane vode i DMSO), a zatim oralno davana pacovima.

Prenosioc je oralno davan kao kontrola.

[0300] ADT je određen ponovo 60 minuta nakon primene lekova. % prethodnih vrednosti (jutarnji rezultati) su određeni za svakog pacova. Rezultati su izraženi kao srednja vrednost ±SEM i analizirani su Dunnettovim testom višestrukog poređenja. (4-9 pacova)

[0301] Kao što je prikazano na Sl. od 1 do 3, jedinjenje iz Primera 1, 11 i 6 pokazalo je dozno-zavisno podizanje praga nakon pražnjenja u kindling modelu amigdala pacova.

[0302] Ovi rezultati ukazuju na ograničavajuće efekte jedinjenja protiv napada.

(Test Primer 3)

Rota rod test

[0303] Rotarod uređaj (Rota-rod MK-660C, Muromachi-Kikai Co., Ltd.) je korišćen za merenje. Motor je upaljen i rotacija šipke je kontinuirano ubrzavana do stope od 40 rpm tokom 180 sekundi.

[0304] Mužjaci ddY miševa starosti od 5 nedelja (Japan SLC) su korišćeni. Na dan eksperimenta miševi su prethodno trenirani i jedino one životinje koje su u stanju da ostanu na šipci duže od 60 s su odabrane za eksperiment.

[0305] Test jedinjenja su rastvorena u prenosiocu (0.45% metilceuloza /4.5 % kremofor/10 % dimetil sulfoksid), potom oralno ili intraperitonealno davana miševima. Prenosioc je oralno ili intraperitonealno davan kao kontrola. Efekti jedinjenja su izučavani u grupama od šest do deset životinja.

[0306] Trajanje vremena dok miševi ne padnu sa šipke je mereno. Toksična doza pri kojoj

vreme trajanja padanja sa šipke je skraćeno za 50% od kontrolne vrednosti prenosioca (TD50) je izračunato.

[0307] Lekoviti indeks je izračunat deljenjem odgovarajuće TD50vrednosti u rota rod testu sa ED50vrednosti koja je određena u kindling modelu rožnjače.

[0308] Izračunatio ED50, TD50i lekoviti indeks za svako jedinjenje ocenjeno u ovom Test

Primeru 3 je određeno sa visokim lekovitim indeksom što ukazuje na bezbednija jedinjenja od referentnog jedinjenja.

[Tabela 101

Claims (1)

1. Patentni zahtevi

   1. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, izabrano je iz grupe:

   1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   2) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   3) (+)-N-(2,2,4,6,7-pentafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   4) N-[(1S*)-5-ciano-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 5) (-)-N-(7-hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   6) (-)-N-(7-hloro-2,2,4-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   7) (-)-N-(7-hloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   8) (-)-N-(7-hloro-2,2,6-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   9) (+)-N-(5-hloro-2,2,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   10) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   11) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 12) N-[(1S*)-2,2,4-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 13) N-[(1S*)-7-(difluorometil)-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 14) N-[(1R*,2R*)-2,4,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   15) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 16) (+)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,4-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 17) (-)-N-[(1R*,2R*)-7-hloro-2,5-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid, 18) (+)-N-[(1R*,2R*)-4-hloro-7-fluoro-2-metoksi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il] sulfamid,

   19) (+)-N-(7-hloro-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   20) (±)-N-(5-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   21) (-)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   22) (+)-N-(4-fluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   23) (+)-N-(7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   24) (±)-N-(5-hloro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   25) (-)-N-(4-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   26) (+)-N-(7-hloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   27) (-)-N-(7-hloro-5-ciano-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   28) (-)-N-(5-hloro-7-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   29) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   30) (+)-N-(7-hloro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   31) (+)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   32) (-)-N-(5-ciano-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   33) N-[(1S)-7-hloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid

   i

   34) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid.

   2. Jedinjenje ili njegova farmaceutski prihvatljiva so prema patentnom zahtevu 1, koje je izabrano iz grupe:

   1) N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   2) N-[(1S)-2,2,4,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   3) (-)-N-(7-hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   4) (-)-N-(7-hloro-2,2-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid,

   5) N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   6) N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   7) N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid,

   8) N-[(1S)-7-hloro-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid

   i

   9) (-)-N-(4,6,7-trifluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)sulfamid.

   3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-[(1S)-2,2,5-trifluoro-7-metill-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

   4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je (-)-N-(7-hloro-2,2,5-trifluoro-2,3-dihdro-1H-inden-1-il)sulfamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

   5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-[(1S)-2,2,5,7-tetrafluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

   6. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-[(1S)-2,2-difluoro-7-metil-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamid ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

   7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, koje je N-[(1S)-4,7-difluoro-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]sulfamie ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.

   8. Farmaceutski sastav za lečenje epilepsije, sastoji se iz jedinjenja ili njegove farmaceutski prihvatljiva so pre bilo kojem od patentnih zahteva od 1 do 7.

   9. Jedinjenje prema bilo kojem od patentnih zahteva 1-7 ili faramceutski sastav za upotrebu u metodi lečenja epilepsije.