CN101619040B - 阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 - Google Patents
阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101619040B CN101619040B CN2008100402305A CN200810040230A CN101619040B CN 101619040 B CN101619040 B CN 101619040B CN 2008100402305 A CN2008100402305 A CN 2008100402305A CN 200810040230 A CN200810040230 A CN 200810040230A CN 101619040 B CN101619040 B CN 101619040B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- group
- acid
- serotonin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*(C1)CSSC1N Chemical compound C*(C1)CSSC1N 0.000 description 5
- LNZPDHFVOFLJJV-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C1)c2c(CCC(C)=C)cccc2-c2c1cccc2C Chemical compound CC(C)(C1)c2c(CCC(C)=C)cccc2-c2c1cccc2C LNZPDHFVOFLJJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZJSIHGOLMMBAL-MRXNPFEDSA-N CCCN(CC1)[C@H](Cc2ccc3)c4c1cccc4-c2c3O Chemical compound CCCN(CC1)[C@H](Cc2ccc3)c4c1cccc4-c2c3O WZJSIHGOLMMBAL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)表示的阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物及其医学用途。该化合物可用于预防或治疗与五羟色胺1A受体相关的疾病，包括中枢神经系统疾病，尤其是精神分裂症、抑郁症以及抗帕金森氏症药物引起的运动障碍。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及阿扑啡类化合物，这些化合物具有对五羟色胺1A受体的活性，并因此可应用于多种治疗领域，尤其是治疗中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症，抑郁症以及抗帕金森氏病药物引起的运动障碍等。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物。
背景技术
1、五羟色胺1A受体
五羟色胺(5-HT)是一种重要的中枢神经递质。5-HT的合成、储存、膜摄取及代谢与5-HT受体共同构成5-HT神经系统。目前至少有7种类型的5-HT受体被克隆即5-HT1～5-HT7。有的还有几个亚型。作用于5-HT系统的药物被用于治疗精神分裂症和抑郁症等多种精神疾病及肥胖症、性功能异常等。
5-HT1A受体是5-HT受体家族成员之一，是具有7次跨膜结构的G蛋白偶联受体。激活后能引起一系列的生化极连反应，其中包括：抑制腺苷环化酶活性，使环磷酸腺苷(cAMP)合成减少；激活或抑制磷脂酶C的活性；激活内向整流K+通道，引起细胞超极化，兴奋性降低；激活Na+/H+交换；磷酸化Shc-Grb2-Ras-Raf-MEK通路激活Erk1/Erk2，最终影响转录调节和细胞的分裂增殖等。
5-HT1A受体mRNA在脑、脾脏、新生儿肾以及胃肠道均有表达。中枢5-HT1A受体在边缘脑区尤其是海马、大脑皮层以及中缝核分布最为密集，并且可以分为突触前膜5-HT1A受体和突触后膜5-HT1A受体，突触前膜5-HT1A受体主要位于中缝核5-HT能神经元的胞体和轴突处；突触后膜5-HT1A受体主要位于海马CA1区和其他边缘区锥体神经元。
2、抗精神分裂症药物和抗抑郁药物对5-HT1A受体的作用
近年的研究表明，5-HT1A受体激动剂能增加前额皮层(mPFC)的多巴胺(DA)释放，并协同增强多巴胺2(D2)受体阻滞剂的DA释放作用。其中5-HT1A部分激动剂丁螺环酮(Buspirone)能增加mPFC和边缘系统(伏隔核)(NAC)的DA释放，强效5-HT1A激动剂MKC-242还能增强海马的DA释放。这些结果提示5-HT1A受体的激动对调节mPFC和NAC的DA释放有着关键作用，而这两个脑区是执行学习、认知功能的关键，增加这两个脑区的DA释放，对治疗精神分裂症的阴性症状、改善认知功能缺损很有意义。
由于非经典安定剂氯氮平(Clozapine)对5-HT1A受体有部分激动作用，氯氮平增加中脑皮层通路DA释放的作用被认为很可能是由5-HT1A受体所介导；5-HT1A阻滞剂WAY100635能够减弱氯氮平释放DA的作用，对5-HT1A受体部分激动剂齐拉西酮(Ziprasidone)和喹硫平(Quetiapine)也有这样的作用。新的非经典安定剂阿立哌唑(Aripiprazlole)已被证实是5-HT1A受体部分激动剂。以上这些结果提示非经典安定剂调制脑内的多巴胺能神经传导的作用至少部分是通过激动5-HT1A受体实现的。临床研究表明：5-HT1A激动剂与经典安定剂合用能减少经典安定剂在精神分裂症治疗中的锥体外系副作用。5-HT1A受体激动合并D2受体阻滞作用已被认为在新一代非经典安定剂的开发中有重要意义。
另一方面，选择性5-HT1A受体激动剂的抗焦虑和抗抑郁作用已为临床研究所证实。5-HT1A受体激动剂作用于背侧中缝核(DRN)密集的突触前受体后，抑制DRN投射到海马的5-HT1A能神经放电，减少5-HT的合成与释放，发挥其抗焦虑作用；5-HT1A受体激动剂作用于海马锥体神经元的突触后受体，使cAMP合成减少，干扰信号传导通路，抑制了海马锥体神经元的超极化，产生抗抑郁作用。
3、5-HT1A受体与抗帕金森氏病药物引起的运动障碍(dyskinesia)
帕金森病(PD)又称震颤麻痹症，是中枢神经系统常见和严重的渐进退行性疾病。在60岁以上人群发病率达1.8％。帕金森病的主要病理变化表现为中脑黑质(SN)多巴胺能神经元进行性变性、死亡；残存神经元内出现嗜酸性蛋白包涵体(Lewy body，LB)和营养障碍性神经突(Lewyneurites)，导致受其支配的纹状体内多巴胺(DA)大量减少。当纹状体内DA含量减少到一定水平时，黑质-纹状体DA神经系统丧失其运动调节功能，出现静止性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势反射受损等临床症状，部分病人还伴有抑郁、认知缺损等精神症状。临床上该病目前以左旋多巴替代治疗，缓解症状为主。但是长期慢性用药后约30％或更多病人出现耐受而对药物治疗无反应。而且慢性用药后许多PD病人(40％～60％)出现严重不自主运动或运动障碍(dyskinesia)等不良反应，病人表现为不自主运动，可累及头面部、四肢和躯干，有时表现为单调刻板和不自主动作或肌张力障碍，以致不得不中止治疗。因此，发现能减少运动障碍的治疗方法或药物是抗PD治疗一个热点和关键。
运动障碍的发生机制还不完全清楚，基底节区D1和D2受体功能不平衡被认为是其病理生理学基础。除DA外，多种非DA神经递质也具有重要作用。5-羟色胺(5-HT)受体在基底节有集中分布，5-HT1A受体激动剂已被证明有抗运动障碍作用。例如5-HT1A受体激动剂沙立佐坦(sarizotan)能减轻鼠和猴PD模型的运动障碍，且已经在PD病人上进行试验并有较好抗运动障碍效果。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)表示的阿扑啡类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。
本发明还一目的是提供一种治疗中枢神经系统疾病的药物或其组合物，其包含治疗有效量的阿扑啡类化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，并包含药学上常规辅剂。
本发明提供如下通式(I)表示的阿扑啡类化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物。
其中，
R1为含有1～12个碳原子的烃基，所述的烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，且非必需地被卤素或芳基取代；例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、烯丙基、顺或反式-3-碘-烯丙基、炔丙基、环丙基、环丁基、环丙甲基、环丁甲基、苄基、苯乙基、苯乙烯基、2-氟乙基、3-氟丙基、2-甲氧基乙基、3，4-二氯-苯基乙基、3-呋喃甲基、2-呋喃甲基、3-四氢呋喃甲基或2-四氢呋喃甲基等。
R2为氢或含有1～12个碳原子的烃氧基，其中的烃基为饱和或不饱和的直链、支链或环状烃基，且非必需地被卤素或芳基取代；例如：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基、十一烷氧基、十二烷氧基、烯丙氧基、顺或反式-3-碘-烯丙氧基、炔丙氧基、环丙氧基、环丁氧基、环丙甲氧基、环丁甲氧基、苄氧基、苯乙氧基、苯乙烯氧基、2-氟乙氧基、3-氟丙氧基、2-甲氧基乙氧基、3，4-二氯-苯基乙氧基、3-呋喃甲氧基、2-呋喃甲氧基、3-四氢呋喃甲氧基或2-四氢呋喃甲氧基等。
n＝1或2，且当n＝1时，X为：含有1～12个碳原子的烃基、氨基被保护或未保护的氨基C1～C4亚烷基羰基或者-COR3，其中R3为含有1～12个碳原子的烃基或通式m＝1～5、k＝0～12的整数；当n＝2时，
X为：含有1～12个碳原子的1，ω-二亚烷基酰基。
在本发明优选的实施方案中，通式(I)中，
R1为含有1～4个碳原子的直链或支链的烷基；
R2为氢或含有1～4个碳原子的直链或支链的烷氧基；
n＝1或2，且当n＝1时，X为：含有1～4个碳原子的饱和或不饱和的直链或支链烃基，氨基被乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基保护的或未保护的氨基C1～C4亚烷基羰基，或者-COR3，其中R3为含有1～7个碳原子的直链或支链的烷基或通式m＝1～3、k＝4～6的整数；
当n＝2时，X为：含有3～7个碳原子的直链或支链的1，ω-二亚烷基酰基。
在本发明进一步优选的实施方案中，通式(I)中，
n＝1或2，且当n＝1时，X为：烯丙基，氨基被乙酰基、丙酰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基保护的或未保护的α-氨基亚甲基羰基，或者-COR3，其中R3为含有1～7个碳原子的直链或支链的烷基或通式
m＝1、k＝4～6的整数；当n＝2时，X为：含有3～7个碳原子的直链或支链的1，ω-二亚烷基酰基。
通式(I)表示的化合物可含有一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或非对映异构体，及其混合物。本发明包括通式(I)表示的化合物的单个立体异构体及任何它们的混合物。可通过常规技术将非对映异构体分离，例如，通过将通式(I)表示的化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物分步结晶或层析法(包括HPLC)进行分离。可由相应的光学纯的中间体或通过拆分制备通式(I)表示的化合物的单一对映休，拆分时可用适宜的手性底物将外消旋混合物进行HPLC分离，或者在适当时，通过将外消旋混合物与适当光学活性的酸或碱反应形成的所述非对映异构体盐分步结晶来制备通式(I)表示的化合物的对映体。
本发明还包括通式(I)表示的化合物的放射标记衍生物，这些衍生物适用于生物学研究中。
含有碱性中心的通式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐例如是与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，与有机羧酸(例如：柠檬酸(枸橼酸)、乳酸、苹果酸、葡糖酸、己二酸、醋酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸和衣康酸等)或与有机磺酸(例如：甲磺酸、苯磺酸等)形成的无毒酸加成盐。
通式(I)表示的化合物的药学上可接受的溶剂合物是其与乙醇、异丙醇、乙醚、丙酮等形成的溶剂合物。
因此本发明还提供了通式(I)表示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物作为人用药物的用途。
本发明提供的一类对五羟色胺1A受体具有高活性的阿扑啡类化合物，这类化合物通常被认为是一类多巴胺受体激动剂，其五羟色胺1A受体活性属首次报道。
本发明也提供了应用通式(I)表示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或者包含这种物质的药物组合物，来制造预防或治疗与五羟色胺1A受体相关的疾病，尤其是中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症以及抗帕金森氏病药物引起的运动障碍的药品。
本发明进一步提供了治疗或预防中枢神经系统的疾病，例如精神分裂症、抑郁症以及抗帕金森氏病药物引起的运动障碍等疾病的方法，它包括给患者服用治疗上有效剂量的通式(I)表示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或包括这类物质的药物组合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
化合物IA的制备：
10-羟基-N-丙基阿扑啡(化合物IIIA)，该化合物可由文献方法制备(Csutoras C，Zhang A，Zhang K，Kula NS，Baldessarini RJ，Neumeyer JL.Synthesis and neuropharmacological evaluation of R (-)-N-alkyl-11-hydroxynoraporphines and their esters.Bioorg Med Chem.2004；12：3553-9.)
在氮气保护下，将化合物IIIA(30mg，0.10mmol)、对应酸(0.15mmol)、催化量的4-二甲氨基吡啶(DMAP)溶于干燥的CH2Cl2(5mL)中，滴加N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)(0.20mmol)的CH2Cl2溶液，在室温下反应过夜。过滤，滤饼用CH2Cl2洗涤，合并滤液。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化得目标化合物。化合物SOMCL-130～135、SOMCL-142和SOMCL-143用1M的氯化氢乙醚溶液处理成盐。
IA-1(SOMCL-131)，32mg，收率为88％。使用的酸为丙酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21(m，3H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(d，1H，J＝7.2Hz)，3.43(dd，1H，J＝3.0，13.5Hz)，3.14(m，3H)，2.90(m，1H)，2.77(dd，1H，J＝16.5，4.2Hz)，2.48(m，5H)，1.65(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.8Hz)，0.98(t，3H，J＝7.2Hz).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：172.6，147.3，138.6，135.8，133.6，130.7，128.1，127.7，127.3，125.9，125.9，124.7，122.0，59.1，56.5，48.8，35.0，29.3，28.0，19.5，12.1，8.9.MS(EI-LR)：335(M+).元素分析：理论值C22H25N2·3/4HCl·3/4H2O：C，70.22；H，7.30；N，3.72；实测值：C，69.91；H，7.30；N，4.22。
IA-2(SOMCL-132)。使用的酸为正丁酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(m，3H)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.01(dd，1H，J＝8.1，1.2Hz)，3.42(dd，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.15(m，3H)，2.90(m，1H)，2.75(dd，1H，J＝16.2，4.5Hz)，2.51(m，5H)，1.74(m，2H)，1.62(m，2H)，0.98(m，6H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：171.7，147.3，138.6，135.8，133.6，130.7，128.1，127.6，127.3，125.9，125.8，124.7，122.1，59.1，56.5，48.8，36.4，35.0，29.3，19.5，18.1，13.7，12.0.MS(EI-LR)：349(M+).元素分析：理论值C23H27NO2·HCl·1/2H2O：C，69.95；H，7.40；N，3.55；实测值：C，69.87；H，7.46；N，3.55。
IA-3(SOMCL-130)。使用的酸为正戊酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.74(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20(3H，m)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，3.42(1H，dd，J＝13.8，3.9Hz)，3.15(3H，m)，2.90(1H，m)，2.75(1H，dd，J＝16.8，4.2Hz)，2.51(5H，m)，1.70(4H，m)，1.38(2H，m)，0.95(6H，m)。
IA-4(SOMCL-133)。使用的酸为正己酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(m，3H)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，6.99(d，1H，J＝7.5Hz)，3.42(dd，1H，J＝16.2，2.7Hz)，3.15(m，3H)，2.90(m，1H)，2.75(dd，1H，J＝16.2，4.5Hz)，2.51(m，5H)，1.65(m，4H)，1.30(m，4H)，0.98(m，6H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：172.0，147.3，138.6，135.8，133.6，130.7，128.1，127.6，127.3，125.9，125.8，124.7，122.1，59.1，56.5，48.8，35.0，34.5，29.3，24.3，22.3，19.5，13.9，12.0.MS(EI-HR)：377.2348(M+)。
IA-5(SOMCL-134)。使用的酸为正庚酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.73(d，1H，J＝7.5Hz)，7.21(m，3H)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，6.99(d，1H，J＝7.5Hz)，3.41(dd，1H，J＝16.2，2.7Hz)，3.16(m，3H)，2.90(m，1H)，2.76(d，1H，J＝16.2Hz)，2.51(m，5H)，1.65(m，4H)，1.30(m，6H)，0.98(m，6H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：172.0，147.3，138.6，135.8，133.6，130.6，128.1，127.6，127.3，125.9，125.8，124.7，122.1，59.1，56.5，48.8，35.0，34.6，31.4，29.3，28.7，24.6，22.4，19.5，13.9，12.0.MS(EI-HR)：391.2514(M+)。
IA-6(SOMCL-135)。使用的酸为硫辛酸(购于西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21(m，3H)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，3.54(m，1H)，3.41(dd，1H，J＝16.2，2.7Hz)，3.16(m，5H)，2.90(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝16.2，4.5Hz)，2.51(m，6H)，1.70(m，9H)，0.97(t，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：171.5，147.1，138.5，135.6，133.5，130.6，128.1，127.6，127.2，125.9，125.9，124.6，122.0，59.1，56.3，56.1，48.7，40.1，38.3，34.8，34.4，34.3，29.1，28.6，24.3，19.4，12.0.MS(EI-LR)：467(M+)。元素分析：理论值C24H33NO2S2·0.9HCl·0.1 H2O：C，64.33；H，6，86；N，2.78；实测值：C，64.38；H，7.87；N，2.64。
IA-7(SOMCL-142)。使用的酸为(S)-硫辛酸(购于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(m，3H)，7.06(d，1H，J＝7.8Hz)，7.00(d，1H，J＝8.1Hz)，3.55(m，1H)，3.42(dd，1H，J＝16.5，3.0Hz)，3.15(m，4H)，2.90(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝15.9，3.6Hz)，2.51(m，6H)，1.88(m，1H)，1.67(m，7H)，1.49(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz)。
IA-8(SOMCL-143)。使用的酸为(R)-硫辛酸(购于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21(m，3H)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，3.54(m，1H)，3.41(dd，1H，J＝16.2，2.7Hz)，3.16(m，5H)，2.90(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝16.2，4.5Hz)，2.51(m，6H)，1.70(m，9H)，0.97(t，3H)。
IA-9(SOMCL-141)。使用的酸为N-苄氧羰基甘氨酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.34(m，5H)，7.22(m，3H)，7.05(m，1H)，5.30(brs，1H)，5，13(s，2H)，4.42(m，2H)，3.40(dd，1H，J＝13.5，3.0Hz)，3.14(m，3H)，2.90(m，1H)，2.77(d，1H，J＝13.8Hz)，2.48(m，3H)，1.65(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz).
化合物IB的制备：
将化合物IIIA(92mg，0.33mmol)溶于20mL丙酮中，加入K2CO3(0.530g，3.8mmol)和KI(0.120g，0.72mmol)，再加入烯丙基溴(0.20mL，2.9mmol)。在室温下反应3小时，旋蒸除去溶剂，加入20mL水，用CH2Cl2(3×30mL)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩得到粗品，无色油状物IB(SOMCL-138)，102mg，收率为97％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.20(m，2H)，7.05(d，1H，J＝7.5Hz)，6.91(t，2H，J＝8.7，7.8Hz)，6.10(m，1H)，5.46(dd，1H，J＝17.4，1.2Hz)，5.28(dm，1H，J＝10.2Hz)，4.61(m，2H)，3.37(dd，1H，J＝13.8，3.0Hz)，3.14(m，3H)，2.92(m，1H)，2.50(m，4H)，1.62(m，2H)，0.97(t，3H，J＝7.2Hz).
化合物IC(SOMCL-124)的制备：
10-羟基-2-甲氧基-N-丙基阿扑啡(化合物IIIB)，该化合物可由文献方法制备(Si YG，Gardner MP，Tarazi FI，Baldessarini RJ，Neumeyer JL.Synthesis and dopamine receptor affinities ofN-alkyl-11-hydroxy-2-methoxynoraporphines：N-alkyl substituents determineD1 versus D2 receptor selectivity.J Med Chem.2008；51：983-7.)。
在氮气保护下，将化合物IIIB(30mg，0.5mmol)、正戊酸(20μL))、催化量的DMAP溶于干燥的CH2Cl2(5mL)中，滴加DCC(31mg，0.15mmol溶于3mL干燥的CH2Cl2)，在室温下反应过夜。过滤，滤饼用CH2Cl2洗涤，合并滤液。浓缩得到粗品，柱层析(洗脱相为石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，1％Et3N)分离纯化得淡黄色油状物IC(SOMCL-124)，32mg，收率为88％。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(d，1H，J＝2.7Hz)，7.26～7.15(m，2H)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，6.61(d，1H，J＝2.7Hz)3.80(s，3H)，3.19～3.10(m，3H)，3.06～3.00(m，1H)，2.70～2.50(m，8H)，1.73～1.63(m，2H)，1.45～1.35(m，2H)，0.93(t，3H).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：δ171.9，157.9，147.4，138.5，134.3，131.6，127.8，127.6，127.1，126.0，122.2，112.3，111.9，61.4，55.2，52.9，43.8，35.2，34.4，29.4，26.7，22.2，13.7.MS(EI-HR)：理论值C19H19N3OS(M+)337.1249.实测值337.1251。
化合物ID的制备：
在氮气保护下，将化合物IIIA(2.1equiv.)、对应二酸(1equiv.)、催化量的DMAP溶于干燥的CH2Cl2(5mL)中，滴加DCC(1.5equiv.)的CH2Cl2溶液，在室温下反应过夜。过滤，滤饼用CH2Cl2洗涤，合并滤液。浓缩得到粗品，柱层析分离纯化，用1M的氯化氢乙醚溶液处理成盐得ID。
ID-1(SOMCL-137)。使用的酸为戊二酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(m，6H)，7.06(d，2H，J＝7.2Hz)，7.00(d，2H，J＝7.2Hz)，3.42(d，2H，J＝15.3Hz)，3.14(m，6H)，2.90(m，2H)，2.60(m，12H)，2.10(m，2H)，1.60(m，4H)，0.98(t，6H，J＝6.6Hz).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：171.1，147.1，138.6，135.7，133.7，130.6，128.2，127.7，127.3，126.0，124.6，122.0，59.1，56.5，48.8，34.9，33.5，29.2，19.6，19.4，12.1.MS(EI-HR)：理论值C43H46N2O4(M+)337.1249.实测值337.1251。
ID-2(SOMCL-144)。使用的酸为丁二酸。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(m，6H)，7.04(d，2H，J＝7.2Hz)，6.96(d，2H，J＝7.2Hz)，3.42(d，2H，J＝15.3Hz)，3.00(m，12H)，2.74(m，2H)，2.49(m，6H)，1.62(m，4H)，0.98(t，6H，J＝6.6Hz).13C-NMR(75MHz，CDCl3)：170.3，147.1，138.6，135.9，133.7，130.6，128.2，127.7，127.2，126.1，124.6，122.0，59.2，56.5，48.8，35.0，29.4，29.3，19.6，12.1.MS(EI-HR)：理论值C42H44N2O4(M+)337.1249.实测值337.1251。
试验实施例
通过下面药理实验阐述本发明包括的化合物在五羟色胺1A受体上的生物活性：
(1)药物配制
5-HT1A受体阳性药物5-羟色胺(5-hydroxytryptamine)用去离子水溶解至0.01mol/L；受试药物用DMSO溶解至0.01mol/L，然后均用去离子水稀释至10μmol/L。
(2)实验材料
5-HT1A受体同位素配基[3H]8-OH-DPAT；GF/C玻璃纤维滤纸；脂溶性闪烁液；CHO细胞表达的5-HT1A受体蛋白。
(3)实验方法
粗筛测定每个化合物10μmol/L浓度对[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的竞争抑制率；抑制率高于90％的化合物进行一系列浓度的受体结合试验，确定半数抑制量(IC50，抑制50％[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合所需化合物浓度)。每浓度测定两副管，每个化合物进行两次独立试验。
对粗筛结果显示有较高亲和力的5个代表性化合物进行浓度梯度梯实验，测定其IC50和Ki，结果见表1和表2。
表1阿扑啡类化合物对5-HT1A受体的亲和力
表2部分阿扑啡类化合物对五羟色按1A受体的Ki
阿扑啡类化合物对于五羟色胺1A受体的活性未见文献报道，发明人发现化合物IIIA对五羟色胺1A受体具有较好的亲和力后，但由于其具有酚羟基的结构，其药物代谢动力学性质较差，如：生物利用度较低和作用时间较短，因而发明人对其进行了进一步的结构修饰，获得了一类阿扑啡酯衍生物，并发现所有的酯类衍生物均具有较好的五羟色胺1A受体的活性。通过对结果进行分析，发现：
当R2为H，X为-COR3时，对五羟色胺1A的亲和力基本上随碳链的增加而增强，当为己酰基时亲和力达到最大，此后随碳链的增加而减弱；且R1的碳链由奇数个碳原子组成时亲和力弱于偶数个碳原子组成的碳链。当R2为CH3O-时，对五羟色胺1A的亲和力下降。
Claims (5)
1.通式(I)表示的阿扑啡类化合物在制备预防或治疗与五羟色胺1A受体相关疾病的药物中的用途，
其中，
R1为乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
R2为氢、甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基；
n＝1或2，且当n＝1时，X为：氨基被苄氧羰基保护的氨基C1～C4亚烷基羰基，或者-COR3，其中R3为通式 m＝1～3、k＝4～6的整数；
当n＝2时，X为：含有3～7个碳原子的直链或支链的1，ω-二亚烷基酰基。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，通式(I)中，
n＝1或2，且当n＝1时，X为：氨基被苄氧羰基保护的α-氨基亚甲基羰基，或者-COR3，其中R3为通式 m＝1、k＝4～6的整数；当n＝2时，X为：含有3～7个碳原子的直链或支链的1，ω-二亚烷基酰基。
3.阿扑啡类化合物在制备预防或治疗与五羟色胺1A受体相关疾病的药物中的用途，其特征在于，所述化合物为以下化合物中的一种：
4.根据权利要求1或3所述的用途，其特征在于，所述的与五羟色胺1A受体相关的疾病为中枢神经系统疾病。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的中枢神经系统疾病为抗帕金森氏症药物引起的运动障碍。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100402305A CN101619040B (zh) | 2008-07-04 | 2008-07-04 | 阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100402305A CN101619040B (zh) | 2008-07-04 | 2008-07-04 | 阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101619040A CN101619040A (zh) | 2010-01-06 |
| CN101619040B true CN101619040B (zh) | 2012-05-09 |
Family
ID=41512460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100402305A Expired - Fee Related CN101619040B (zh) | 2008-07-04 | 2008-07-04 | 阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101619040B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102532104B (zh) * | 2010-12-09 | 2014-11-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类阿朴菲类化合物及其制备方法和用途 |
| CN102675300A (zh) * | 2011-03-18 | 2012-09-19 | 中国科学院上海药物研究所 | 硫辛酸-阿朴菲共轭化合物、其药物组合物及其用途 |
| EP2882427A2 (en) * | 2012-05-08 | 2015-06-17 | Cellixbio Private Limited | Compositions and methods for the treatment of neurological disorders |
| CN112168824B (zh) * | 2019-07-03 | 2022-05-24 | 苏州大学 | 阿朴菲类化合物的应用 |
-
2008
- 2008-07-04 CN CN2008100402305A patent/CN101619040B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (14)
| Title |
|---|
| Chen, Xuetao |
| Hedberg Martin H. et al.11-Substituted (R)-Aporphines: Synthesis |
| Hedberg, Martin H. et al.11-Substituted (R)-Aporphines: Synthesis, Pharmacology, and Modeling of D2A and 5-HT1A Receptor Interactions.《Journal of Medicinal Chemistry》.1996,3503-3513. * |
| Kim Jack C. et al.Preparation of (R)-11-hydroxyaporphine directly from (R)-10 |
| Kim, Jack C. et al.Preparation of (R)-11-hydroxyaporphine directly from (R)-10,11-dihydroxyaporphine ((R)-apomorphine).《Journal of Heterocyclic Chemistry》.1998,531-533. * |
| Linnanen, Tero et al.Atropisomeric Derivatives of 2",6"-Disubstituted (R)-11-Phenylaporphine: Selective Serotonin 5-HT7 Receptor Antagonists.《Journal of Medicinal Chemistry》.2001,1337-1340. * |
| Liu, Zhili |
| Liu, Zhili;Chen, Xuetao;Yu, Leiping;Zhen, Xuechu;Zhang, Ao.Synthesis and pharmacological investigation of novel 2-aminothiazole-privileged aporphines.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2008,6675-6681. * |
| Neumeyer John L. et al.(R)- and (S)-enantiomers of 11-hydroxy- and 10 |
| Neumeyer, John L. et al.(R)- and (S)-enantiomers of 11-hydroxy- and 10,11-dihydroxy-N-allylnoraporphine: synthesis and affinity for dopamine receptors in rat brain tissue.《Journal of Medicinal Chemistry》.1991,24-8. * |
| Si, Yu-Gui et al.Synthesis and binding studies of 2-O- and 11-O-substituted N-alkylnoraporphines.《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》.2008,3971-3973. * |
| Yu, Leiping |
| Zhang, Ao.Synthesis and pharmacological investigation of novel 2-aminothiazole-privileged aporphines.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2008,6675-6681. |
| Zhen, Xuechu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101619040A (zh) | 2010-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN109071567B (zh) | 抗流感小分子化合物及其制备方法和用途 | |
| TWI579277B (zh) | 取代桂皮醯胺衍生物、其製備方法、其應用及醫藥組成物 | |
| NZ200526A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthylamine derivatives | |
| WO2017087388A1 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
| CN111803501B (zh) | 手性氯喹羟氯喹作为降低心脏毒性的用途 | |
| CN103781783A (zh) | 作为抗精神病药物的哌嗪取代的苯并噻吩衍生物 | |
| CN101619040B (zh) | 阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 | |
| JP2019518761A (ja) | （＋）−エピカテキン及びその類似体の有用性 | |
| JP2818692B2 (ja) | 新規な８―置換―２―アミノテトラリン類 | |
| MX2011001664A (es) | Procesos para la preparacion del metil-ester del acido 4-oxo-octahidro-indol-1-carbociclico y derivados del mismo. | |
| EP0420871A1 (en) | Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals | |
| JP6970856B2 (ja) | リコリン誘導体、その医薬組成物及び使用 | |
| CN109721579A (zh) | 7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物、其制法和药物组合物与用途 | |
| CN110183433B (zh) | 吡唑类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN101845018B (zh) | 非儿茶酚阿扑啡类化合物、其药物组合物及其用途 | |
| Bourguignon et al. | Design and structure-activity relationship analysis of ligands of gamma-hydroxybutyric acid receptors | |
| CN113527275A (zh) | 一种sklb1039化合物及其制备方法和应用 | |
| CN109627199B (zh) | 一种光学活性黄皮酰胺酮衍生物及其应用 | |
| TW200407117A (en) | Novel mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| EP2346804B1 (en) | Composition comprising cb receptor agonists and uses thereof | |
| CN110105323A (zh) | 二芳基丙烷二聚体类衍生物及其药物组合物和其应用 | |
| CN111808056B (zh) | 多巴胺d2受体选择性激动剂及其在疾病治疗中的应用 | |
| CN115448826B (zh) | 一种天然冰片代谢物的分离与鉴定 | |
| US11827606B2 (en) | Phenyl cyclohexanone derivatives and methods of making and using them | |
| EP0460358B1 (en) | Agent for treating disorders from cerebral neuro-degeneration |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120509 Termination date: 20120704 |