JP2019518761A - (+)−エピカテキン及びその類似体の有用性 - Google Patents
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Abstract
Description
C及びDは独立してOHである。
R1は、独立してC1〜C10低級の直鎖若しくは分枝鎖の非環式若しくは環式アルキルであるか、又はヒドロキシ酪酸、ジクロロ酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸を含む群から選択される。〕。
立体異性体の物理的及び生化学的特性は、顕著にかつ予想外に異なることがある。エナンチオマーは、活性及び物理化学的特性に関して異なることがある。キラル化合物の立体選択的な代謝は、薬物動態、薬物動力学及び毒性に影響し得る。エナンチオマー間の治療効果又は副作用の発現に関して予測可能性はない(Agranat I, et. al., 2002, Putting chirality to work: the strategy of chiral switches. Nature Reviews Drug Discovery, 1: 753-768)。1つのエナンチオマーが関心のある活性を有する場合、その対になったエナンチオマーは、典型的には、不活性であるか、又は活性エナンチオマーのアンタゴニストであるか、又は望ましくない可能性のある別の活性を有する。与えられたエナンチオマーについてこのような結果を予測し、予期する方法はない(Caldwell, J, 1999, Through the looking glass in chiral development. Modern Drug Discov., 2: 51-60)。時には両方のエナンチオマーが様々な程度で同様の活性を示すことがある。受容体の活性部位を立体的に妨害する多くの可能性があるため、受容体アンタゴニストのエナンチオマー間で最大程度の変化性を見ることがより普通である。従って、本発明者らがエナンチオマー間で決定することができた効力の最大の治療的な変化体は受容体アンタゴニストである。例えば、S−(−)−プロプラノロールは、R−(+)−プロプラノロールよりも、1,2及び3アドレナリン作動性受容体の遮断に関して、100倍高い受容体アンタゴニズムを示す(Smith, S, 2009, Chiral toxicology; it's the same only different. Toxicol. Sci., 110: 4-30)。受容体を活性化するための受容体への最適なリガンド適合のより制限された要件は、通常、受容体の活性化の効力に関してかなり小さな変化に終わる。対になったエナンチオマーが類似のアゴニスト活性を示す場合、効力の差は典型的には分率の差である。先行技術には、エナンチオマーの数倍を超える特異なアゴニスト活性の例が開示されていない。
認知症、アルツハイマー病又はリー症候群等の神経変性疾患、ジストニア、サルコペニア、老化の心筋症、又はミトコンドリア機能不全に関連する他の疾患、虚血性血管疾患、免疫不全状態、運動失調、肺炎症、及び線維症、乳児脳炎、てんかん、シャルコー・マリー・トゥース病、外分泌性膵機能不全、創傷治癒障害、癌細胞の増殖。
別の態様では、本出願は、改善された薬物動態特性及び高められた有用性を有する(+)−エピカテキンの類似体である式(I)の化合物をも開示する。
C及びDは独立してOHである。
R1は、独立してC1〜C10低級の直鎖若しくは分枝鎖の非環式若しくは環式アルキルであるか、又はヒドロキシ酪酸、ジクロロ酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸を含む群から選択される。〕。
i.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル オクタノエート、
ii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル オクタノエート、
iii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ジオクタノエート、
iv.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル ヘプタノエート、
v.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル ヘプタノエート、
vi.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ジヘプタノエート、
vii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル デカノエート、
viii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル デカノエート、
ix.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ビス(デカノエート)、
x.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ビス(2−プロピルペンタノエート)、
xi.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル 2−プロピルペンタノエート、
xii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル 2−プロピルペンタノエート、
xiii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−((3−フェニルプロパノイル)オキシ)クロマン−7−イル 4−フェニルブタノエート、
xiv.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル 3−フェニルプロパノエート、
xv.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル 4−フェニルブタノエート、
xvi.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ビス(2,2−ジクロロアセテート)、
xvii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル 2,2−ジクロロアセテート、
xviii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル 2,2−ジクロロアセテート。
本発明はまた、式(I)の化合物を調製する方法に関する。本発明の化合物は、以下の合成スキーム1によって調製することができる。
窒素雰囲気下、0℃で、化合物[1](0.4g,1.379mmol)のアセトニトリル(40ml)中の攪拌された溶液に、トリエチルアミン(0.38ml,1.75mmol)及び、続いてクロロギ酸ベンジル(0.39ml,2.75mmol)を加え、この温度で90分間攪拌した。反応をTLCでモニターし、3つの新しいスポットが出発化合物[1]と共に観察された。反応混合物をNH4Cl溶液(5ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を蒸発させて、淡褐色固体を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムにのせて、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、化合物[3](0.43g,59%)及び化合物[10]を得た。
窒素雰囲気下、0℃で、化合物[3](0.4g,0.766mmol)のアセトニトリル(40ml)中の攪拌された溶液に、トリエチルアミン(0.105ml,0.766mmol)及び、続いてオクタノイルクロライド(0.124ml,0.727mmol)を加え、この温度で45分間撹拌した。反応をTLCでモニターした。反応混合物を水(5ml)でクエンチし、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を蒸発させて、淡褐色固体を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムにのせて、10%酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、わずかに灰色がかった白色の粉末として化合物[11](0.110g,22%)、化合物[12]及び化合物[13]で溶離した。
化合物[11](0.050g,0.23mmol)の酢酸エチル(10ml)中の撹拌された溶液に10%Pd(OH)2(0.015g)を加え、水素雰囲気下、室温で、撹拌した。反応塊をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて淡黄色の粘着性物質を得た。この粗生成物を酢酸エチル/n−ペンタンで粉砕して、黄色の粘着性物質として化合物[14](0.025g,80%)を得た。化合物[12]及び化合物[13]を、化合物[15]及び化合物[16]に変換した。
動物が、標準食を食べる動物と比較して体重の20%以上を獲得し、200mg/dL以上の糖血症レベルに達するまで(通常4〜6週間)、動物が高脂肪食(HFD)を食べる状態にした。溶媒のみを(胃管栄養法で)受けるコントロール群(肥満群,n=12);経口的に胃管栄養法による(+)−エピカテキン群(n=10);経口的に胃管栄養法による(−)−エピカテキン群(n=10)に、動物を無作為に割り当てた。
本発明の化合物を、AMPキナーゼに対する活性について試験した。AMPキナーゼに対する活性は、培養細胞におけるAMPキナーゼリン酸化状態の定量的蛍光免疫酵素アッセイによって評価した。5−AMP活性化プロテインキナーゼ(AMPキナーゼ)は、細胞内エネルギーバランスの重要なセンサーである。AMPキナーゼは、筋収縮、飢餓、又は低酸素症等の多くの要因によって引き起こされるAMP/ATP比の増加に応答して活性化される。AMPキナーゼは、 −サブユニット(63kDa)、 −サブユニット(38kDa)及び −サブユニット(38KDa)を含むヘテロ三量体タンパク質複合体である。各サブユニットにはアイソフォーム( 1, 2, 1, 2, 1, 2, 3)が同定されており、これらのアイソフォームによって12の異なるタンパク質の形成が理論的に可能となる。 −サブユニットはセリン/スレオニンキナーゼドメインを含み、調節サブユニットはAMP及びATP( −サブユニット)の結合部位、並びにグリコーゲン( −サブユニット)の結合部位を含む。AMPキナーゼは、触媒ドメイン内のThr−172のリン酸化によって活性化される。AMP結合によって、基礎レベルと比較して、AMPキナーゼ活性が2〜5倍、増加することになる。 −サブユニットへのAMPの結合によって、キナーゼのアロステリック活性化が引き起こされ、AMPキナーゼをThr−172の脱リン酸化から保護するキナーゼドメインにおける構造変化が誘導される。
一群4匹の一晩絶食後のメスのBalb Cマウスに、5%NMP正常食塩水(10ml/Kg)中の化合物[1]を(胃管栄養法で)経口投与した。0.16時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間の連続的な出血によって、血液をヘパリン処理した試験管中に採取した。血液サンプルを4℃で10,000rpmで5分間遠心分離して、血漿を得た。その血漿を別々のラベルを付けた管に吸引し、−80℃で保存した。血漿から薬物を抽出するための薬物抽出溶媒として、アセトニトリル中の400ng/mlの標準物質を使用した。血漿に抽出溶媒を加え、ボルテックスし、10分間、撹拌機で振とうし、4℃で10,000rpmで10分間遠心分離した。上清を分析のために保存した。
Claims (7)
- 電子伝達系における有用性のための(+)−エピカテキンの使用。
- 電子伝達系の複合体IVにおける有用性のための、請求項1に記載の(+)−エピカテキンの使用。
- 電子伝達系に関連する病気/疾患の治療のための(+)−エピカテキンの使用。
- 認知症、アルツハイマー病又はリー症候群等の神経変性疾患、ジストニア、サルコペニア、老化の心筋症、又はミトコンドリア機能不全に関連する他の疾患、虚血性血管疾患、免疫不全状態、運動失調、肺炎症、及び線維症、乳児脳炎、てんかん、シャルコー・マリー・トゥース病、外分泌性膵機能不全、創傷治癒障害、癌細胞の増殖に対する効果のための、請求項1〜3のいずれかに記載の(+)−エピカテキンの使用。
- 式(I)の(+)−エピカテキンの類似体
C及びDは独立してOHである。
R1は、独立してC1〜C10低級の直鎖若しくは分枝鎖の非環式若しくは環式アルキルであるか、又はヒドロキシ酪酸、ジクロロ酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸を含む群から選択される。〕。 - BがOR1であり、A、C及びDが独立してOHであり、R1が、独立してC1〜C10低級の直鎖若しくは分枝鎖の非環式若しくは環式アルキルであるか、又はヒドロキシ酪酸、ジクロロ酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸を含む群から選択される、請求項5に記載の式(I)の(+)−エピカテキンの類似体。
- 以下を含む群から選択される、請求項5に記載の式(I)の化合物。
i.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル オクタノエート、
ii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル オクタノエート、
iii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ジオクタノエート、
iv.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル ヘプタノエート、
v.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル ヘプタノエート、
vi.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ジヘプタノエート、
vii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル デカノエート、
viii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル デカノエート、
ix.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ビス(デカノエート)、
x.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ビス(2−プロピルペンタノエート)、
xi.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル 2−プロピルペンタノエート、
xii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル 2−プロピルペンタノエート、
xiii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシ−5−((3−フェニルプロパノイル)オキシ)クロマン−7−イル 4−フェニルブタノエート、
xiv.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル 3−フェニルプロパノエート、
xv.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル 4−フェニルブタノエート、
xvi.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3−ヒドロキシクロマン−5,7−ジイル ビス(2,2−ジクロロアセテート)、
xvii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,7−ジヒドロキシクロマン−5−イル 2,2−ジクロロアセテート、
xviii.(2S,3S)−2−(3,4−ジヒドロキシフェニル)−3,5−ジヒドロキシクロマン−7−イル 2,2−ジクロロアセテート。
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