CN109415400A - (+)表儿茶素及其类似物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(+)表儿茶素相对于(‑)表儿茶素的增强的活性。本发明涉及式(I)的(+)表儿茶素的新型类似物，其能够增强(+)表儿茶素的药代动力学从而增强(+)表儿茶素的药效学。本发明涉及式(I)的(+)表儿茶素类似物。本发明的类似物的通式结构可由式(I)表示：式(I)中的A和B独立地为OR1，并且C和D独立地为OH；其中R1独立地为C1至C10的低级直链或支链无环烷基或环状烷基，或R1选自包括羟基丁酸、二氯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸的组中。

Description

(+)表儿茶素及其类似物的用途
技术领域
本发明公开了(+)表儿茶素和表儿茶素的(+)异构体类似物的用途。
背景技术
多酚类天然产物由于其在各种生物通路中的效用、其在食品中的出现及其与人类健康的相关性而十分重要。多酚的多酚单体单元上的取代基的立体化学可以用它们的相对立体化学来描述，“α/β”或“顺式/反式”。术语“阿尔法”(α)表示取代基的取向在黄烷醇环的平面之下，而“贝塔”(β)表示取代基的取向在环的平面之上。术语“顺式”表示两个取代基的取向在环的同一面上，而“反式”表示两个取代基的取向在环的相对面上。
儿茶素具有两个苯环和在碳3上具有羟基的二氢吡喃杂环(C环)。A环类似于间苯二酚部分，而B环类似于儿茶酚部分。分子上有两个手性中心，在碳2和碳3上。因此，其有四种非对映异构体。异构体中的两种呈反式构型，称为儿茶素，而另外两种呈顺式构型，称为表儿茶素。
(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素是可可豆中最丰富的天然存在的差向异构体。在生物合成期间，儿茶素和表儿茶素主要合成为(+)-儿茶素和(-)-表儿茶素。然而，某些植物如斑点矢车菊(Centaurea maculosa，Lam.)表明存在外消旋儿茶素，并且在瓜拉那种子(Paullinia cupana var.sorbilis)中发现过(+/-)-儿茶素和(+/-)-表儿茶素这两者。
由于儿茶素和表儿茶素具有两个手性中心；因而它们的性质取决于分子的构象。由于(-)-表儿茶素是主要在可可豆或茶叶中合成或在可可豆或茶叶中存在可获得的表儿茶素的差向异构体，因而所测试的生物活性的大多数报道都是针对该异构体。在现有技术中没有充分记载表儿茶素作为其单独的差向异构体和/或外消旋混合物的活性。现有技术公开了类黄酮家族的天然存在的成员，由于(-)-表儿茶素在体外和体内诱导线粒体的生物发生，因而实现了成功治疗与线粒体耗竭相关的疾病，如肌营养不良。许多论文和专利讨论了类黄酮化合物作为抗氧化剂或抗癌剂的广泛应用。教导该技术的现有技术未以具有独特活性而区分手性类黄酮。也没有任何关于独特类黄酮的立体选择性的报道。相反地，它们的效果通常被描述为归因于类黄酮类的所有成员。现有技术中有报道指出，表儿茶素(-)异构体(天然存在于可可豆、绿茶和其他多酚类植物来源中)可预防急性线粒体损伤，包括线粒体通透性穿孔的形成，其通过使电解质能够非特异性扩散进入线粒体而损害线粒体的功能，并且表儿茶素的(-)-异构体能够在体内模型中诱导线粒体的生物发生(参见WO 2012/170430和WO 2013/142816)。在现有技术中，异构体之间活性的差异也是未知的并且没有记载。
随着寡聚度的增大，来自天然来源的纯多酚的分离和获得变得困难，并且这成为缺乏关于表儿茶素对映异构体活性的立体化学差异的信息的原因之一，因此合成多酚是优选的。此外，当临床使用时，此类多酚具有某些缺点，如药代动力学特征差。因此，需要改善多酚的药代动力学特征。
合成的差向异构体的生产方法的一个结果是能够构建立体化学定义的苯酚的新的化学类似物。可以使用多酚的类似物，通过延长母体药物的半衰期来改善多酚的药代动力学特征，这将有助于降低实现理想效果所需要的剂量数量，和/或得到更有效和/或更安全的药物。
有一些现有技术描述了表儿茶素的类似物(WO 2014/162320)，申请人公开了具有生物活性的天然类黄酮酚类的某些新型类似物，但该申请没有公开立体异构型(stereoisoform)在活性中的重要性，该申请也没有公开这些类似物的活性模式。
因此，需要检测儿茶素/表儿茶素异构体的效用，并且也需要能够有效递送优选异构体的表儿茶素的新型类似物。
本发明的目的
本发明的目的在于检测表儿茶素异构体的效用，并且还提供能够有效递送优选异构体的表儿茶素的新型类似物。
附图说明
图1：描述了(+)-表儿茶素在抑制复合物IV对电子传递链IV(ETC IV)的表达的增加中的活性，与(-)表儿茶素相比，(+)-表儿茶素的效力约为(-)-表儿茶素的400倍，这是前所未有的生物效力增加。
图2：描述了与(-)-表儿茶素相比，(+)-表儿茶素与11-β-羟基孕烯醇酮具有更高的同源性。
图3：描述了本发明的化合物对肝脏的甘油三酯含量的活性。
发明内容
本发明涉及(+)表儿茶素相对于(-)表儿茶素具有增强的活性。
本发明涉及式(I)的(+)表儿茶素的新型类似物，其能够增强(+)表儿茶素的药代动力学从而增强(+)表儿茶素的药效学。
本发明涉及式(I)的(+)表儿茶素类似物。本发明的类似物的通式结构可由式(I)表示：
其中A和B独立地为OR1，并且C和D独立地为OH；其中R1独立地为C1至C10低级直链或支链无环烷基或环状烷基，或R1选自包括羟基丁酸、二氯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸的组中。
本发明公开了式(I)的(+)表儿茶素类似物，其中B为OR1，并且A、C和D独立地为OH；其中R1独立地为C1至C10低级直链或支链无环烷基或环状烷基，或R1选自包括左旋谷氨酸、羟基丁酸、二氯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸的组中。
本发明包括本发明化合物的制备方法和包含本发明化合物的使用方法。
具体实施方式
本发明基于对表儿茶素异构体的出乎意料的立体选择性，表儿茶素具有两种对映体，(-)-表儿茶素和(+)-表儿茶素。
A.(+)表儿茶素相比于(-)表儿茶素的活性
立体异构体的物理性质和生物化学性质可以显著且出乎意料地不同。对映异构体在活性和物理化学性质方面可以不同。手性化合物的立体选择性代谢可影响药代动力学、药效学和毒性。对于对映异构体之间的治疗作用或副作用的差异表达没有可预测性(Agranat I等人2002Putting chirality to work:the strategy of chiralswitches.Nature Reviews Drug Discovery 1:753-768；当一种对映异构体具有目标活性时，其成对的对映异构体通常要么是无活性的，要么是活性对映异构体的拮抗剂，或者具有可能不合需要的单独活性。没有办法预知或预料任何给定的对映异构体的此类结果(Caldwell,J,1999,Through the looking glass in chiral development.Modern DrugDiscov 2:51-60)。两种对映异构体可能偶然表现出不同程度的相似活性。更常见的是，由于存在很多从空间上阻碍受体的活性部位的潜在方式，因而受体拮抗剂的对映异构体之间存在最大程度的变化性。因此，我们能够在对映异构体中确定的效力最大的治疗变数为受体拮抗剂。例如，在阻断β1、β2和β3肾上腺素能受体方面，S(-)-普萘洛尔表现出的受体拮抗作用为R-(+)-普萘洛尔的100倍。(Smith,S,2009,Chiral toxicology；it’s the sameonly different ToxicolSci 110:4-30)。相对于受体活化的效力，对用于激活受体的受体最佳配体的更受限的要求通常导致小得多的变化。当配对的对映异构体表现出相似的激动剂活性时，效力的差异通常是分数比率的差异。现有技术没有公开对映异构体的激动剂活性差异超过几倍的任何实例。
本发明公开了表儿茶素的两种对映异构体的生物活性的显著范围，这是迄今为止没有作为一类描述过的类黄酮。(-)-表儿茶素的对映异构体是(+)-表儿茶素。当在试验中比较电子传递链IV(ETC IV)表达的增加时，(+)-表儿茶素的效力为(-)-表儿茶素的约400倍，这是前所未有的生物效力增加(图1)。数据如表1所示：
表1：化合物在线粒体ETC复合物上的EC50(mM)
化合物 电子传递链复合物IV
(-)-表儿茶素 0.04
(+)-表儿茶素 0.0001
表儿茶素的(-)-和(+)-异构体的有利性质的基础包括它们与最近发现的介导激素的结构同源性，其在专利申请PCT/IN2015/050072中列出：
如图2所示，(-)-表儿茶素具有两个羟基，这两个羟基与OHP的三个羟基中的两个是空间匹配的。然而，当将与(-)-表儿茶素相关的(+)-表儿茶素倒转并与OHP相匹配时，现在OHP的所有3个羟基与(+)-表儿茶素的3个羟基显示出显著的同源性。发现化合物的一种对映异构体的倒转三维结构和与其配对的对映异构体相比具有与天然配体更接近的结构和功能同源性，这是没有先例的。
因此，优选使用的表儿茶素的对映异构体为表儿茶素的(+)异构体或(2S,3S)对映异构体及其类似物，优选不含儿茶素污染物。当无其他类黄酮(特别是来自已知的表儿茶素异构体)时，(+)-表儿茶素可产生优异的药理作用。
不受理论的限制，认为本发明的化合物由于其独特的构型和立体化学而具有活性。本发明化合物可用于治疗这样的疾病或病症，该疾病或病症将受益于电子传递链(ETC)的修饰，并且特别是电子传递链IV的修饰。
本发明提供了治疗这样的疾病或病症的方法，该疾病或病症将受益于电子传递链的表达增加，特别是ETC IV的表达增加。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的(+)-表儿茶素。
身体对ATP的绝大部分需求是通过氧化磷酸化过程提供的，氧化磷酸化过程在所有组织的线粒体中进行。已知有5种蛋白质复合物是影响ATP合成的电子传递复合物。ETCI、II、III和IV介导电子传递。ETC I、III和IV还起到质子泵的作用，以维持ETC V活性所需的电化学梯度，ETC V是由ADP产生ATP的ATP合成酶。复合物IV，也称为细胞色素c氧化酶(COX)，由14个亚基组成，其组装成功能性复合物需要另外30种蛋白质因子。ETC IV对氧化磷酸化特别重要。ETC IV是ETC复合物中唯一一种表现出组织特异性并且是发育调节的异构体，其能够在各种代谢需求下精确调节氧化磷酸化。因此，据认为ETC IV(COX)蛋白质复合物是氧化磷酸化中的限速步骤。ETC IV中的小的正向或负向变化可对健康产生重大影响。COX活性的选择性激活与改善认知、改善应激下神经元细胞存活和改善伤口愈合相关。包含ETC IV或调节ETC IV活性的众多蛋白质中的突变揭示了甚至适度降低ETC IV活性的病理学结果。COX活性仅仅降低30％已经显示出诱导心肌病或与诸如阿尔茨海默氏病等神经退行性疾病的发展相关。由于突变或分子调控所致的COX(ETCIV)表达的减少与以下病症相关：肌肉耐力和速度的丧失、肌张力障碍、由于受损的T细胞成熟所致的免疫缺陷状态、心肌病(特别是衰老表型)、共济失调、神经退行性疾病、局部缺血环境的毒性增加、肺部炎症和纤维化、脑病、血管功能不全和癌细胞增殖的刺激。与导致功能丧失的COX亚基异构体突变相关的其他特定疾病包括外分泌胰腺功能不全、炎性肺病、腓骨肌萎缩症、婴儿脑肌病和伴有癫痫的Leigh综合征神经退行性疾病。
总之，预期与COX表达或功能的丧失相关的以下病症对COX(ETC IV)表达的强效优先诱导剂具有治疗响应：认知功能受损、神经退行性疾病如阿尔茨海默氏病或Leigh综合征、肌张力障碍、肌肉减少症、衰老性心肌病或与线粒体功能障碍相关的其他疾病、缺血性血管疾病、免疫缺陷状态、共济失调、肺部炎症和纤维化、婴儿脑肌病、癫痫、腓骨肌萎缩症、胰腺外分泌功能不全、伤口愈合受损、癌细胞生长。
此外，考虑到(+)-表儿茶素与(-)-表儿茶素相比具有降低高脂肪饮食小鼠的甘油三酯升高的相对作用，如皮质类固醇治疗所观察到的，(+)-表儿茶素及其类似物将是与甘油三酯升高相关的病症(如代谢综合征、II型糖尿病、先天性高脂血症和药物诱导的高脂血症)的首选药物。
B.具有提高的药代动力学性质和增强的效用的(+)表儿茶素类似物。
另一方面，本申请还公开了式(I)的化合物，其为具有改善的药代动力学性质和增强的效用的(+)-表儿茶素类似物。
本发明的类似物的通式结构可由式(I)表示：
其中A和B独立地为OR1，并且C和D独立地为OH；其中R1独立地为C1至C10低级直链或支链无环烷基或环状烷基，或R1选自包括羟基丁酸、二氯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸的组中。
本发明公开了式(I)的(+)表儿茶素类似物，其中B为OR1，并且A、C和D独立地为OH；其中R1独立地为C1至C10低级直链或支链无环烷基或环状烷基，或R1选自包括左旋谷氨酸、羟基丁酸、二氯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸的组中。
表2列出了本发明的一些示例性化合物。
表2：本发明的示例性化合物。
本发明的化合物包括：
i.(2S.3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基辛酸酯；
ii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基辛酸酯；
iii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基二辛酸酯；
iv.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基庚酸酯；
v.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基庚酸酯；
vi.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基二庚酸酯；
vii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基癸酸酯；viii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基癸酸酯；
ix.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基双(癸酸酯)；
x.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基双(2-丙基戊酸酯)；
xi.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基2-丙基戊酸酯；
xii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基2-丙基戊酸酯；
xiii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基-5-((3-苯基丙酰基)氧基)苯并二氢吡喃-7-基4-苯基丁酸酯；
xiv.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基3-苯基丙酸酯；
xv.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基4-苯基丁酸酯；
xvi.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基双(2,2-二氯乙酸酯)；
xvii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基2,2-二氯乙酸酯；
xviii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基2,2-二氯乙酸酯。
C.本发明的化合物的合成
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法。本发明的化合物可通过如下合成方案1制备：
方案1
可以通过上述方案概述由(+)表儿茶素(1)合成一些目标化合物。可以如PCT/IN2012/000052、PCT/IN2014/000061(将其全部内容并入本文)中所述合成表儿茶素的(+)异构体。当在碱(如DIPEA或TEA或碳酸钾)存在下在适当溶剂(如乙腈或二氯甲烷)中，在0℃至回流温度范围内，用规定量的相应的酰氯或碳酰氯或氨基甲酰氯对多元酚(如表儿茶素)的(+)异构体进行处理时，可提供由化合物2表示的目标取代衍生物。
在其他情况下，可以在碱(如TEA)存在下在溶剂(如乙腈)中，在0℃至回流温度范围内，使用文献中已知的保护基团(如CBZ-C1)对诸如(+)-表儿茶素之类的(+)多元酚进行保护，以得到由3表示的化合物。可以使用诸如TEA或DIPEA之类的碱在溶剂(如乙腈)中，在0℃至回流温度范围内，使用不同比例的衍生试剂对化合物3进行衍生以得到如上文所定义的具有可变的R1的类似物，从而得到由4、6和8表示的类似物。随后除去化合物4、6和8的CBZ基团，可得到由结构5、7和9表示的化合物。
本发明公开了涉及施用(+)-表儿茶素、本文所述的(+)-表儿茶素类似物及其化学衍生物的方法。本发明公开了将受益于线粒体活性增加的疾病和病症，包括与线粒体功能障碍相关的疾病或病症。
不受理论的限制，与(+)表儿茶素相比，本发明的化合物表现出优异的药代动力学性质和药效学性质。
本说明书通过旨在说明的某些示例来描述。示例不应被理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：本发明化合物的合成
步骤-1：在0℃下、氮气气氛中，向搅拌的[1](0.4g，1.379mmol)的乙腈(40ml)溶液中添加三乙胺(0.38ml，1.75mmol)，然后添加氯甲酸苄基酯(0.39ml，2.75mmol)，并在此温度下搅拌90分钟。通过TLC监测反应，观察到三个新的点以及起始化合物[1]。将反应混合物用NH4Cl溶液(5ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层蒸发，以得到浅棕色固体。将该粗产物上样到硅胶柱上，并用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到[3](0.43g，59％)和[10]。
步骤-2：在0℃下、氮气气氛中，向搅拌的[3](0.4g，0.766mmol)的乙腈(40ml)溶液中添加三乙胺(0.105ml，0.766mmol)，然后添加辛酰氯(0.124ml，0.727mmol)，并在此温度下搅拌45分钟。通过TLC监测反应。将反应混合物用水(5ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。将有机层蒸发，以得到浅棕色固体。将该粗产物上样到硅胶柱上，并用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，以得到灰白色粉末[11](0.110g，22％)、[12]和[13]。
步骤-3：在室温下、氢气气氛中，向搅拌的[11](0.050g，0.23mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液中添加10％Pd(OH)2(0.015g)并进行搅拌。用硅藻土过滤反应物质，并将溶剂蒸发，以得到浅黄色粘性物质。将该粗产物用乙酸乙酯/正戊烷浆化，以得到黄色粘性物质[14](0.025g，80％)。将化合物12和13转化为化合物15和16。
实施例2：(+)表儿茶素对甘油三酯水平的影响。
对动物实施高脂肪饮食(HFD)，直到它们与实施标准饮食的动物相比获得超过20％的体重并且达到血糖水平≥200mg/dL(通常4至6周)。将动物随机分配至以下组：仅接受载体的对照组(肥胖组)(通过强饲法)：n＝12；(+)-表儿茶素-通过强饲法口服：n＝10；(-)-表儿茶素-通过强饲法口服：n＝10。
对所有动物进行15天的治疗并继续实施HFD。结果如图3所示。对甘油三酯的影响：(+)-表儿茶素(剂量：0.003mg/Kg/天)与同样显示出甘油三酯水平降低的(-)-表儿茶素(剂量：0.1mg/Kg/天)相比效果提高了>30倍。
实施例3：本发明的(+)-表儿茶素类似物的活性
测试本发明的化合物对AMP激酶的活性。通过对培养的细胞中AMP激酶磷酸化状态进行定量荧光免疫酶试验来评价AMP激酶的活性。5-AMP激活的蛋白激酶(AMP激酶)是细胞内能量平衡的关键传感器。AMP激酶响应于AMP/ATP比率的增加而被激活，这可能是由许多因素所致，如肌肉收缩、饥饿或缺氧。AMP激酶是异源三聚体蛋白质复合物，其由α-(63kDa)、β-(38kDa)和γ-(38kDa)亚基构成。对于各亚基，已鉴定出异构体(α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)，其理论上能够形成12种不同的蛋白质。α-亚基包含丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，调节亚基包含AMP和ATP的结合位点(γ-亚基)以及糖原的结合位点(β-亚基)。AMP激酶通过催化结构域内Thr-172的磷酸化而被激活。与基础水平相比，AMP结合会引起AMP激酶活性增加2至5倍。AMP与γ-亚基的结合引起激酶的变构激活并诱导激酶结构域中的构象变化，其可保护AMP激酶免受Thr-172的去磷酸化。
BioAssay System的基于细胞的ELISA测量了全细胞中磷酸化的AMP激酶，并将信号标准化为总蛋白含量。抗体识别两种α-亚基，因此可用于来自所有组织(人、小鼠、大鼠)的细胞。这种简单有效的试验无需细胞裂解物制备，并可用于研究短期和长期试验中的AMP激酶调节。在该试验中，对在96孔板中生长的细胞进行固定并在孔中进行透化处理。使用荧光ELISA测量AMP激酶磷酸化(pAMPK)，然后测量各孔中的总蛋白质。化合物1001在1nM时表现出AMPK活性。
实施例4：测定本发明的类似物的药代动力学参数。
禁食过夜后每组4只雌性Balb C小鼠口服给药(通过强饲法)化合物1的5％NMP的生理盐水(10ml/kg)溶液。通过在0.16小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时连续抽血而将血液收集在肝素化管中。在4℃下，将血液样品以10,000rpm离心5分钟以得到血浆，将血浆吸入单独的有标记的管中并储存在-80℃。使用400ng/ml的标准物的乙腈溶液作为从血浆中提取药物的药物提取溶剂。将提取溶剂添加到血浆中，在振荡器上进行涡旋振荡10分钟，在4℃下以10,000rpm离心10分钟。保留上清液用于分析。
生成乙腈和血浆校准曲线并确定从血浆中回收的药物的百分比。通过液相色谱串联质谱仪(API3200LC-MS/MS)进行定量分析。使用Graph Pad PRISM 5.04版计算Cmax、Tmax、AUC和t1/2，并将结果示于表3中。
表3：本发明的化合物的药代动力学参数。
可以注意到，本发明的化合物(1001)适合于施用。

Claims (7)

1.(+)-表儿茶素在电子传递链中的用途。
2.根据权利要求1所述的(+)-表儿茶素在电子传递链复合物IV中的用途。
3.(+)-表儿茶素用于治疗与电子传递链相关的病症/疾病的用途。
4.根据权利要求1至3所述的(+)-表儿茶素的用途；所述用途基于(+)-表儿茶素对以下疾病的作用：认知功能受损、诸如阿尔茨海默氏病或Leigh综合征之类的神经退行性疾病、肌张力障碍、肌肉减少症、衰老心肌病或其他与线粒体功能障碍相关的疾病、缺血性血管疾病、免疫缺陷状态、共济失调、肺部炎症和纤维化、婴儿脑肌病、癫痫、腓骨肌萎缩症、胰腺外分泌功能不全、伤口愈合受损、癌细胞生长。
5.式(I)的(+)表儿茶素的类似物，
其中A和B独立地为OR1，并且C和D独立地为OH；其中R1独立地为C1至C10低级直链或支链无环烷基或环状烷基，或R1选自包括羟基丁酸、二氯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸的组中。
6.根据权利要求5所述的式(I)的(+)表儿茶素的类似物，其中B为OR1，并且A、C和D独立地为OH；其中R1独立地为C1至C10低级直链或支链无环烷基或环状烷基，或R1选自包括羟基丁酸、二氯乙酸、苯基丁酸、丙戊酸的组中。
7.根据权利要求5所述的式I的化合物，其中所述化合物选自包括以下化合物的组中：
i.(2S.3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基辛酸酯；
ii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基辛酸酯；
iii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基二辛酸酯；
iv.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基庚酸酯；
v.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基庚酸酯；
vi.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基二庚酸酯；
vii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基癸酸酯；
viii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基癸酸酯；
ix.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基双(癸酸酯)；
x.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基双(2-丙基戊酸酯)；
xi.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基2-丙基戊酸酯；
xii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基2-丙基戊酸酯；
xiii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基-5-((3-苯基丙酰基)氧基)苯并二氢吡喃-7-基4-苯基丁酸酯；
xiv.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基3-苯基丙酸酯；
xv.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基4-苯基丁酸酯；
xvi.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3-羟基苯并二氢吡喃-5,7-二基双(2,2-二氯乙酸酯)；
xvii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,7-二羟基苯并二氢吡喃-5-基2,2-二氯乙酸酯；
xviii.(2S,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5-二羟基苯并二氢吡喃-7-基2,2-二氯乙酸酯。
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