CN105283179A - 表儿茶素及相关多酚的新类似物 - Google Patents

表儿茶素及相关多酚的新类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN105283179A
CN105283179A CN201480025255.1A CN201480025255A CN105283179A CN 105283179 A CN105283179 A CN 105283179A CN 201480025255 A CN201480025255 A CN 201480025255A CN 105283179 A CN105283179 A CN 105283179A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkane
dihydroxy
phenyl
base
color
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480025255.1A
Other languages
English (en)
Inventor
松迪普·杜加尔
迪内希·马哈詹
库马尔·桑托什·拉伊
萨布吉特·辛格
伊什瓦·拉凯什·帕蒂尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sphaera Pharma Pvt Ltd
Original Assignee
Sphaera Pharma Pvt Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sphaera Pharma Pvt Ltd filed Critical Sphaera Pharma Pvt Ltd
Priority to CN202011307611.2A priority Critical patent/CN112724114A/zh
Publication of CN105283179A publication Critical patent/CN105283179A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C07D311/62—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2 with oxygen atoms directly attached in position 3, e.g. anthocyanidins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/44—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3
    • C07D311/54—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 with one hydrogen atom in position 3 substituted in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/60—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

本发明提供了表儿茶素及相关多酚的新类似物、其多种官能化衍生物、其制备方法、包含这些化合物的组合物、及其使用方法。

Description

表儿茶素及相关多酚的新类似物
技术领域
本发明提供了表儿茶素和相关多酚的新类似物、其多种官能化衍生物、其制备方法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。
背景技术
多酚类天然产物由于其多种生物活性、其在食物中的存在、及其因此与人类健康的相关性而当前受到关注。多酚类天然产物在其芳香环上具有两个或更多个羟基。
代表性实例包括：(-)-表阿夫儿茶精((-)-epiafzelechin)、(+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-没食子儿茶素、(-)-表没食子儿茶素、其各自的3-没食子酸酯以及两种3-(30-甲基)-没食子酸酯，其在本文中统称为“儿茶素”。(+)-儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素和(-)-表儿茶素是黄烷-3-醇类。
这些黄酮醇类存在于人类饮食巧克力、水果、蔬菜和酒中，并且已发现其在治疗如下疾病中的用途：急性冠脉综合征，包括但不限于心肌梗死和心绞痛；其他器官和组织中的急性缺血性事件、肾损伤、肾缺血和主动脉及其分支的疾病；由医疗干预导致的损伤，包括但不限于冠状动脉旁路移植(coronaryarterybypassgrafting，CABG)术和动脉瘤修复；癌症；以及代谢性疾病、糖尿病和其他这样的疾病。
虽然这样的多酚(包括儿茶素和表儿茶素)被广泛使用，但是其具有一些缺点，例如低效力、不期望的药物效应动力学和药物代谢动力学特征。因此，需要改善多酚的效力、药物效应动力学和药物代谢动力学特征。
一种实现这种效果的方法是获得表儿茶素的新类似物。可使用多酚的类似物以降低或消除代谢物、提高母体药物的半衰期、降低实现期望效果所需的给药次数和/或创造更有效和/或安全的药物。
发明目的
本发明的目的是提供新多酚类似物及其制备方法。
发明内容
本发明涉及式(I)的新多酚类似物。
其中，
A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；
B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；
R1至R10独立地为氢、氘、NH2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级非环状或环状酰基、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可任选地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12取代；
当任意两个相邻的R1至R10为OH或NHR11时，其可另外通过CR11R12、-(C＝O)n、-CO(CH2)n-、-C＝S、C＝NR12或-OSO3-连接在一起；其中n＝1至2；
R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
或者A和R6可形成肟；
R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物。换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。
发明详述
因此，本发明涉及式(I)的新多酚类似物。
其中，
A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；
B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；
R1至R10独立地为氢、氘、NH2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级非环状或环状酰基、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可任选地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12取代；
当任意两个相邻的R1至R6为OH或NHR11，其可另外地通过CR11R12、-(C＝O)n、-CO(CH2)n-、-C＝S、C＝NR12或-OSO3-连接在一起；其中n＝1至2。
R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
或者A和R6可形成肟；
R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物。换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。
式I的本发明的新多酚类似物也可如式II的化合物所示；
其中
A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；
B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；
R1至R7和R9独立地为H、D、NH2、F、Cl、羟基、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12；
R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
或者A和R6可形成肟；
R13独立地为氢、低级直链或支链的烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物。换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。
本发明的化合物
本发明的化合物示于但不限于如表1所提供的实例。
表1：本发明的示例性化合物
本发明的化合物包括：
I.(R，E)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-酮肟；
II.顺式(±)3-羟基色烷-2-基)苯-1，2-二醇；
III.顺式(±)2-(3，4-二羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
IV.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
V.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
VI.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
VII.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
VIII.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
IX.(2R，3S)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-氨基色烷-5，7-二醇；
X.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-氟色烷-5，7-二醇；
XI.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3-醇；
XII.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3-醇；
XIII.顺式(±)2-(3，4-二羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
XIV.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XV.顺式(±)2-苯基色烷-3，5，7-三醇；
XVI.顺式(±)2-(4-羟基苯基)-3-甲氧基色烷-7-醇；
XVII.顺式(±)2-(3-甲氧基苯基)色烷-3，7-二醇；
XVIII.顺式(±)2-(3-羟基苯基)-7-甲氧基色烷-3-醇；
XIX.顺式(±)7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)色烷-3-醇；
XX.顺式(±)3，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色烷；
XXI.顺式(±)7-羟基-2-(4-羟基苯基)色烷-3-基乙酸酯；
XXII.顺式(±)4-(3，7-二羟基色烷-2-基)苯基乙酸酯；
XXIII.顺式(±)3-羟基-2-(3-羟基苯基)色烷-7-基乙酸酯；
XXIV.顺式(±)4-(7-乙酰氧基-3-羟基色烷-2-基)苯基乙酸酯；
XXV.顺式(±)2-(4-乙酰氧基苯基)色烷-3，7-二基二乙酸酯；
XXVI.2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXVII.2-(3-羟基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXVIII.2-(4-氟-3-甲氧基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXIX.2-(4-氟-3-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXX.2-(3-羟基苯基)-3-丙氧基色烷-7-醇；
XXXI.顺式(±)2-(3，4-二羟基-2-甲基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXII.顺式(±)2-(2-氟-3，4-二羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXIII.顺式(±)2-(2-氟-4，5-二羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXIV.顺式(±)2-(3-氟-4-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXV.顺式(±)(2-(3，4-二羟基-5-甲基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXVI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-4，4-d2-3，5，7-三醇；
XXXVII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-2-d-3，5，7-三醇；
XXXVIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-2，4-d2-3，5，7-三醇；
XXXIX.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基异丁基碳酸酯；
XL.叔丁基新戊基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
XLI.3-((((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基)氧基)羰基)-1-甲基吡啶-1-
XLII.2-羟基-5-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)苯基新戊基碳酸酯；
XLIII.2-羟基-4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)苯基辛酸酯；
XLIV.4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基双(异丙基氨基甲酸酯)；
XLV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基新戊基碳酸酯；
XLVI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基-异丙基氨基甲酸酯；
XLVII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基二甲基氨基甲酸酯；
XLVIII.二苄基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
XLIX.二甲基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
L.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二异丁基双(碳酸酯)；
LI.4-((2R，3R)-5，7-双((苄基氨基甲酰基)氧基)-3-羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基双(苄基氨基甲酸酯)；
LII.二苄基(4-((2R，3R)-5，7-双(((苄氧基)羰基)氧基)-3-羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基乙基碳酸酯；
LIV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二异丁基双(碳酸酯)；
LV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基异丙基碳酸酯；
LVI.甲基((((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基)氧基)羰基)甘氨酸酯；
LVII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二乙基双(碳酸酯)；
LVIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二甲基双(碳酸酯)；
LIX.4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基双(苄基氨基甲酸酯)；
LX.二苄基(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-双((异丁氧基羰基)氧基)色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LXI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，7-二羟基色烷-5-基庚酸酯；
LXII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基色烷-7-基庚酸酯；
LXIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二庚酸酯；
LXIV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，7-二羟基色烷-5-基辛酸酯；
LXV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基色烷-7-基辛酸酯；
LXVI.二苄基(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-双((甲氧基羰基)氧基)色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LXVII.(2R，3R)-7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-3-丙氧基色烷；
LXVIII.(2R，3R)-2-(3-甲氧基苯基)-3-丙氧基色烷-7-醇；
LXIX.(2R，3R)-2-(3-羟基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇；
LXX.(2R，3R)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色烷-3-醇；
LXXI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基烟酸酯；
LXXII.二新戊基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LXXIII.叔丁基((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基)碳酸酯；
LXXIV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基(R)-3-羟基丁酸酯；
LXXV.二异丙基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LXXVI.二新戊基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)。
在另一个实施方案中，本发明如下还公开了制备式(I)和式(II)的化合物的方法，
合成方案1：
方案1包括以下步骤：
步骤1：在碱和溶剂存在下，任选地用保护剂保护式1的苯乙酮的羟基；
保护剂优选地为苄基化剂(如苄基溴)，在环境温度下，在合适的碱(如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺或丙酮)存在下，式1的化合物可转化成具有经保护羟基的化合物。在环境温度下，在合适的碱(如NaOH、KOH或哌啶)存在下，在合适的溶剂(如MeOH、EtOH、THF)存在下，经保护的化合物进一步转化成式[3]的查耳酮；
步骤2：在合适的碱(如NaOH)存在下，在合适的环氧化剂(如过氧化氢)存在下并且在合适的溶剂(如MEOH或EtOH)存在下，式[3]的查耳酮可转化成化合物[4]。
步骤3：式[4]的化合物可用保护剂处理以保护羟基(如果存在的话)，优选地在环境温度下用苄基化剂(如苄基溴)在合适碱(如碳酸钾)存在下，在合适的溶剂(如二甲基甲酰胺或丙酮)存在下进行处理，进而可转化成具有经保护羟基的化合物[5]；
步骤4：在环境温度至回流的温度下，在手性/非手性还原剂(如氢化铝锂/氘化物)存在下，在溶剂(如THF或醚)中化合物[5]可转化成化合物[6]和化合物[7]的混合物。
步骤5：去保护后，化合物[6]和化合物[7]可转化成化合物[8]和化合物[9]。当在环境至60℃的温度下在钯碳存在下在氢气氛或氢氧化钯存在下进行氢化时，步骤4中获得的4H-色烯和2H-色烯化合物转化成本发明的多酚类似物。
合成方案2：
方案2包括以下步骤：
步骤1：在环境温度至回流的温度下，在合适的溶剂(如EtOH或MeOH)存在下，查耳酮3(其可如合成方案1中所述的进行合成)在用还原剂(如NaBH4)处理后可转化成10。
步骤2：在环境温度至回流的温度下，在合适的试剂(如OsO4)存在下，在具有或没有手性共催化剂(如AD-mix-α或AD-mix-β)的情况下，在合适的溶剂(如THF)存在下，化合物10可转化成通式11的化合物。
步骤3：当在环境温度下在合适的溶剂(如AcOH或THF)存在下用合适还原剂(如NaCNBH3)处理时，化合物11可转化成化合物12。
步骤4：在合适的氧化剂(如戴斯-马丁高碘烷)存在下，在合适的溶剂(如THF或DCM)存在下，化合物12可转化成化合物13。
步骤5：在-78℃至室温的温度下，在合适的还原剂(如三仲丁基硼氢化锂(l-selectride))存在下，在合适的溶剂(如THF)存在下，化合物[13]可转化成化合物8。
合成方案3：
在合适的氧化剂(如戴斯-马丁高碘烷)存在下，在合适的溶剂(如THF或DCM)存在下，具有或没有合适保护基(例如，酚羟基上的苄基)的任何黄烷-3-醇(12)(如儿茶素)可转化成化合物[13]。利用文献中已知的酮基的不同转变，例如但不限于羟腈、肟合成或卤化，或者当用不同的格氏试剂(Grignardreagent)处理以获得叔醇时，化合物[13]可被进一步官能化成具有或没有非对映体选择性的化合物14。
合成方案4：
在合适的溶剂(如THF、DCM)存在下，在合适的亲核试剂如烷基化剂(如烷基碘或烷基溴)或酰化剂(如乙酰氯或氯甲酸烷基酯试剂)存在下，在合适的碱(如NaH、吡啶)存在下，具有或没有合适保护基(例如，酚羟基上的苄基)的任何黄烷-3-醇(15)(如表儿荼素)可被官能化成通式[16]的化合物。然后，可除去或保留保护基(如果存在的话)以提供最终的化合物。
合成方案5：
在合适的还原剂(如NaCNBD4)存在下，在合适的溶剂(如THF或DCM)存在下，具有或没有合适保护基(例如，酚羟基上的苄基)的任何黄烷-3-醇中间体(如花青素[17])可以转化成化合物[18A]和化合物[18B]。当在氢气氛下用Pd(OH)2处理时，化合物[18A]和化合物[18B]可在单一步骤中进一步还原和去保护以获得具有或没有非对映体选择性的最终产物。
提出本文所公开的合成方案不意在限制本发明的范围，而是意在作为用于合成本发明所有类似物的代表性的一般合成方案。
盐和异构体和反离子
本发明包括在其范围内的盐和异构体。本发明的化合物在具备新颖性之后可在一些情况下形成盐，所述盐也在本发明的范围内。本发明化合物的所有立体异构体(例如可由于化合物R取代基上的不对称碳而存在的那些)，包括对映体形式和非对映体形式，也在本发明的考虑范围内。
包含本发明新实体的组合物
本发明还考虑包含本发明化合物的组合物或制剂。所述组合物或制剂可用于化妆品或营养品或药物目的。此外，本发明化合物可与其他药用剂或营养剂组合使用。
在另一个方面中，本发明还涉及化合物用于其中发现表儿荼素和其他多酚有用的适应症的用途。本发明化合物可用于诱导线粒体生物发生。本发明化合物可在满足运动员/锻炼肌肉的肌肉需求中用作补充剂/药物以满足提高的能量需求。本发明化合物可用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病。
不受限于理论，提出了与其他多酚相比，本发明的新类似物表现出显著不同的药物代谢动力学、药物效应动力学以及急性和长期毒性特征。此外，其表现出迅速氧化并且通常产生可检测的影响化合物的药物代谢动力学、药理学和/或毒物学特征的动力学同位素效应(kineticisotopeeffect)。
实施例
以下实施例是本公开内容的代表，并且提供了用于制备本公开内容化合物的详细方法，包括制备中间化合物。实施方案的特定化合物的制备在以下实施例中进行了详细描述，但是技术人员应认识到，所述化学反应可容易地适合于制备多个实施方案的多种其他试剂。例如，非示例性化合物的合成可通过对本领域技术人员而言显而易见的修改而成功地进行，例如通过适当地保护干扰基团，通过改变成本领域中已知的其他合适试剂或者通过对反应条件作出常规修改而成功地进行。
对于所有以下的实施例，可采用本领域技术人员已知的标准操作(work-up)和纯化方法。除非另外说明，否则所有温度都以℃(摄氏度)为单位来表示。除非另外指出，否则所有反应都在室温下进行。本文中所述的合成方法意在通过使用具体实施例来举例说明可用的化学过程，而并不意在指示本公开内容的范围。
实施例1：(R，E)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-酮肟[1001]的合成
步骤1：由儿荼素[19]合成四苄基化儿荼素[20]
在0℃于氮气氛下向[19](1.0g，3.4mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K2CO3(2.3g，17.0mmol)。在此在相同温度下另外搅拌15分钟之后，逐滴添加苄基溴(2.0ml，17.0mmol)。使反应温度升高至25℃并且继续搅拌过夜。[19]的消耗通过TLC监测。在[19]被完全消耗之后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，使用己烷中的8％乙酸乙酯作为洗脱剂使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化以得到作为白色粉末的[20](1.5g，68％)；ESIMS：651[M++1]
步骤2：由四苄基化儿荼素[20]合成[21]
在室温下向[20](1.0g，1.53mmol)的无水DCM搅拌溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(0.98g，2.3mmol)。在另外搅拌6小时至7小时之后，添加饱和NaH2CO3(20ml)并用DCM(3×100ml)萃取。合并的有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到淡粉色黏稠材料，使用DCM作为洗脱剂使用硅胶快速色谱对其进行进一步纯化以得到作为白色-粉红色固体粉末的[21](0.65g，71％)；ESIMS：649[M++1]
步骤3：由[21]合成[22]
在室温下向[21](0.20g，0.30mmol)在乙腈(2ml)和甲醇(5ml)混合物中的搅拌溶液中一次性添加乙酸铵(0.03g，0.36mmol)。在该温度下另外搅拌10分钟之后，添加盐酸羟胺(0.02g，0.36mmol)。[21]的消耗通过TLC监测。在[21]被完全消耗之后，浓缩反应混合物并添加水(50ml)。然后用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到作为类白色黏稠固体的[22]，其原样用于接下来的步骤(0.12g，68％)；ESIMS：664[M++1]
步骤4：由[22]合成1001
在室温下向[22](0.15g，0.22mmol)在乙酸乙酯和甲醇混合物(1∶1，5ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C的浆料(0.02g)。施加氢气囊压力并在室温下将反应混合物搅拌1小时，随后在50℃至55℃下另外搅拌过夜。使用TLC监测反应。反应物料经硅藻土过滤并在真空下除去过量的溶剂以得到浅棕色黏稠材料，使用硅胶柱和二氯甲烷中的6％甲醇作为洗脱剂对其进行进一步纯化以得到作为类白色黏稠材料的[1001](0.02g，25％)；ESIMS：304[M++1]
实施例2：(2R，3R)-2-(2，3-二羟基苯基)-3-氟色烷-5，7-二醇[1010]的合成
步骤1：由儿荼素[19]合成[1010]
在-10℃下向[19](0.10g，0.34mmol)的无水DCM搅拌溶液中添加溶解在DCM中的DAST(0.20ml，1.0mmol)以形成溶液。继续搅拌2小时后添加饱和NaHCO3，随后用DCM(2×50ml)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到浅棕色黏稠材料。使用快速硅胶柱和DCM中的1％MeOH作为洗脱剂对粗制反应混合物进行纯化以得到作为淡黄色黏稠材料的1014(0.01g，10％)；ESIMS：293[M++1]
实施例3：(2R，3S)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-氨基色烷-5，7-二醇[1009]的合成
步骤1：由[21]合成[23(A+B)]
在室温下于氮气氛下向[21](0.50g，0.77mmol)的无水THF搅拌溶液中添加苄胺(0.18ml，1.5mmol)。在此在相同温度下另外搅拌15分钟之后，逐滴添加乙酸(3滴至4滴)。在该温度下另外搅拌1小时，添加NaCNBH3(0.09g，1.5mmol)。[21]的消耗通过TLC监测。在原料被完全消耗之后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，使用己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化以得到[23](0.21g，36％)和作为淡黄色黏稠材料的15(0.07g，13％)。ESIMS：740[M++1]
步骤2：由[23A]合成1009
在室温下向[23A](0.10g，0.13mmol)在乙酸乙酯和甲醇混合物(1∶1，5ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C的浆料(0.02g)。施加氢气囊压力并将反应混合物在室温下搅拌过夜。使用TLC监测反应。反应物料经硅藻土过滤并在真空低温下除去过量的溶剂以得到浅棕色黏稠材料，使用制备型HPLC对其进行进一步纯化以得到作为浅棕色黏稠材料的[1009](0.01g，27％)。ESIMS：290[M++1]
实施例4：顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，7-二醇[1004]的合成
步骤1：由1-(2，4-二羟基苯基)乙酮合成1-(4-苄基氧基)-2-羟基苯基)乙酮
在0℃于氮气氛下向[24](10.0g，65.78mmol)的DMF(60ml)搅拌溶液中添加K2CO3(27.2g，197mmol)。在该温度下搅拌15分钟之后，逐滴添加苄基溴(7.2ml，65.7mmol)。使反应混合物温度升高至室温并搅拌过夜。TLC显示出[24]被完全消耗。反应混合物用水(500ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×500ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到浅棕色黏稠材料。将该粗制产物装载在硅胶柱上并且用8％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到棕色粉末的[25](12g，75％)；ESIMS：242[M++1]
步骤2：由1-(4-苄基氧基)-2-羟基苯基)乙酮和[26]合成[27]
向[25](3.0g，12.3mmol)的EtOH(30ml)搅拌溶液中添加[26](3.1g，14.8mmol)并将反应混合物加热至50℃，然后在50℃恒定搅拌下将50％NaOH水溶液(9.0ml)逐滴添加至反应混合物并使其在室温下搅拌过夜。反应的完成通过检查TLC来监测。TLC显示[25]被完全消耗。将反应混合物倒入碎冰中并且用5％HCl溶液中和，获得作为黄色沉淀物的粗制产物，其通过布氏漏斗过滤并用EtOH水溶液重结晶粗制产物以获得作为黄色粉末的纯产物[27]。将该纯产物[27](3.5g，64％)用于接下来的步骤。ESIMS：436[M++1]
步骤3：由[27]合成[28]
向[27](3.0g，6.88mmol)的甲醇(40ml)搅拌溶液中添加20％NaOH水溶液(7.0ml)。将反应混合物保持在0℃的冰浴中并在恒定搅拌下逐滴添加30％H2O2(3.2ml)，然后使反应温度升高至室温并且在该温度下搅拌过夜。反应的完成通过TLC监测。TLC显示出[27]被完全消耗。反应混合物用冷5％HCl溶液酸化。所形成的黄色沉淀物经布氏漏斗过滤并用EtOH水溶液重结晶粗制产物以获得作为黄色粉末的纯产物[28]。将该纯产物[28](1.7g，56％)用于下一个步骤；ESIMS：450[M++1]
步骤4：由[28]合成[29]
在0℃于氮气氛下向[28](1.6g，3.55mmol)的DMF搅拌溶液中添加K2CO3(0.588g，4.26mmol)。在该温度下搅拌15分钟之后，逐滴添加苄基溴(0.42ml，3.55mmol)。使反应混合物温度升高至室温并将其搅拌过夜。TLC显示[28]被完全消耗。反应混合物用水(500ml)淬灭并且用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到黄色固体。该粗制产物用乙醚洗涤以得到淡黄色粉末[29](1.5g，78％)。ESIMS：540[M++1]
步骤5：由[29]合成[30]和[31]
在40℃于氮气氛下向[29](1.5g，2.77mmol)的MTBE(20ml)搅拌溶液中添加LAH(0.422g，11.1mmol)。在该温度下搅拌5分钟之后，使反应混合物的温度升高至80℃保持2小时。通过TLC监测的反应完成显示[29]被完全消耗。反应混合物用水(50ml)淬灭并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到深棕色黏稠材料。将该粗制产物装载在硅胶柱上并用100％DCM洗脱以得到作为[30]和[31]混合物的浅棕色黏稠材料(0.90g，61％)。将[30]和[31]的混合物用于下一个步骤；ESIMS：526[M++1]。
步骤6：由[30]和[31]合成[1004]
在室温下向[30]和[31](0.750g，1.42mmol)在乙酸乙酯和甲醇1∶1混合物(10ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.075g)的浆料。施加氢气囊压力并将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后将反应温度升高至50℃至55℃并在该温度下搅拌过夜。反应物料经硅藻土过滤并且在旋转蒸发仪下除去溶剂以得到浅棕色黏稠材料。将该粗制产物通过制备型HPLC纯化以得到作为类白色粉末的顺式外消旋[1004](0.035g，10％)和作为类白色粉末的其反式异构体[32](0.013g，4％)；ESIMS：258[M++1]。
实施例5：顺式(±)2-(3，4-二羟基苯基)色烷-3，7-二醇[1003]的合成用[25]和3，4-双(苄氧基)苯甲醛作为原料通过关于[1004]所述的方法来进行。
实施例6：顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，7-二醇[1007]的合成用[25]和3-(苄氧基)苯甲醛作为原料通过关于[1004]所述的方法来进行。
实施例7：顺式(±)3-羟基色烷-2-基)苯-1，2-二醇的合成
步骤1：(E)-3-(3，4-双-(苄氧基)苯基)-1-(2-羟基苯基)丙-2-烯-1-酮[35]的合成：
向化合物[33](2.0g，14.68mmol)和化合物[34](1.75g，8.28mmol)的EtOH(20ml)搅拌溶液中添加NaOH水溶液(2g溶解在10ml水中)。将反应混合物在50℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。[33]和[34]的消耗通过TLC监测。反应混合物用2NHCl酸化成pH4，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到淡黄色黏稠材料，通过使用EtOH重结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[35](3.04g，55％)。ESIMS：437[M++1]
步骤2：2-(3，4-双(苄氧基)苯基)-3-羟基-4H-色烯-4-酮(36)的合成：
在0℃下将化合物[35](2.5g，5.77mmol)在EtOH(20ml)中搅拌10分钟。然后将20％NaOH溶液(8ml)添加至反应混合物，随后添加30％H2O2(10ml)并在0℃下搅拌4小时至5小时。然后，在4℃下将反应混合物保持冷冻过夜。[35]的消耗通过TLC监测。反应混合物用2NHCl酸化成pH3，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到淡黄色黏稠材料，通过使用EtOH重结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[36](1.56g，62％)。ESIMS：451[M++1]
步骤3：3-(苄氧基)-2-(3，4-双(苄氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮[37]的合成：
在室温下于氮气氛下向[36](1.40g，3.11mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K2CO3(0.865g，6.22mmol)。在此在相同温度下另外搅拌15分钟之后，向反应混合物中逐滴添加苄基溴(0.57ml，4.66mmol)。在室温下将反应混合物继续搅拌2小时至3小时。[36]的消耗通过TLC监测。在[36]被完全消耗之后，添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，通过使用EtOH结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[37](1.70g，90％)。ESIMS：541[M++1]
步骤4：化合物[38]和化合物[39]的合成
在室温下于氮气氛下向[37](1.30g，2.41mmol)的MTBE(30ml)搅拌溶液添加LAH(0.366g，9.647mmol)。使反应混合物温度提高至70℃并在该温度下搅拌1小时。[37]的消耗通过TLC监测。在[37]被完全消耗之后，将反应混合物冷却至0℃，然后通过NH4Cl(25ml)淬灭。添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层得到化合物[38]和化合物[39]的类白色黏稠物质(1.20g，80％)，其直接用于下一个步骤。ESIMS：527[M++1]步骤5：1002的合成
在室温下于氮气氛下向[38]和[39](0.500g，9.53mmol)在乙酸乙酯和甲醇混合物(1∶1，20ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C的浆料(0.05g)。施加氢气囊压力并将反应混合物在室温下搅拌1小时，随后在50℃至55℃下另外搅拌过夜。通过使用TLC监测反应。反应物料经硅藻土床过滤并且在真空下除去过量的溶剂以得到浅棕色黏稠材料，使用硅胶柱和二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂对其进一步进行进一步纯化以得到作为类白色固体的顺式外消旋1002(0.090g，40％)和1002A(0.010g，10％)。ESIMS：259[M++1]
实施例8：顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3-醇[1011]的合成用[33]和3-(苄氧基)苯甲醛作为原料通过关于1002所述的方法来进行。
实施例9：顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3-醇[1012]的合成用[33]和4-(苄氧基)苯甲醛作为原料通过关于1002所述的方法来进行。
实施例10：顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，5-二醇[1006]的合成
步骤1：1-(2-(苄氧基)-6-羟基苯基)-乙酮[41]的合成
在室温下于氮气氛下向[40](2.0g，1.34mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K2CO3(2.17g，15.77mmol)。在此在相同温度下另外搅拌15分钟之后，逐滴添加苄基溴(1.92ml，15.77mmol)。在室温下将反应混合物继续搅拌过夜。[40]的消耗通过TLC监测。在[40]被完全消耗之后，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，使用己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化以得到作为白色粉末的[41](2.1g，80％)。ESIMS：243[M++1]
步骤2：(E)-1-(2-(苄氧基)-6-羟基苯基)-3-(4-(苄氧基)-苯基)-丙-2-烯-1-酮(43)的合成：
向化合物[41](2.0g，8.28mmol)和化合物[42](1.75g，8.28mmol)的EtOH(20ml)搅拌溶液中添加NaOH水溶液(1g溶解在6ml水中)。将反应混合物在50℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。[41]和[42]的消耗通过TLC监测。反应混合物用2NHCl酸化成pH4，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到淡黄色黏稠材料，通过使用EtOH重结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[43](2.0g，50％)。ESIMS：437[M++1]
步骤3：5-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)-苯基)-3-羟基-4H-色烯-4-酮(44)的合成：
在0℃下将化合物[43](1.5g，3.44mmol)在EtOH(20ml)中搅拌10分钟。然后将20％NaOH的溶液(10ml)添加至反应混合物中，随后添加30％H2O2(10ml)并在0℃下搅拌4小时至5小时。然后在4℃下将反应混合物保持冷冻过夜。[43]的消耗通过TLC监测。反应混合物用2NHCl酸化成pH3，并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到淡黄色黏稠材料，通过使用EtOH重结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[44]和[45](890mg，50％)。ESIMS：451[M++1]
步骤4：3，5-双-(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)-苯基)-4H-色烯-4-酮(46)的合成：
在室温下于氮气氛下向[44](0.6g，1.33mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K2CO3(0.36g，2.66mmol)。在此在相同温度下另外搅拌15分钟之后，将苄基溴(0.325ml，2.66mmol)逐滴添加至反应混合物中。在室温下将反应混合物继续搅拌2小时至3小时。[44]的消耗通过TLC监测。在[44]被完全消耗之后，添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，通过使用EtOH结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[46](0.3g，52％)。ESIMS：541[M++1]
步骤5：由[61]合成化合物62(A)+62(B)
在室温下于氮气氛下向[46](0.5g，9.25mmol)的MTBE(20ml)搅拌溶液中添加LAH(0.140g，37.03mmol)。使反应混合物温度提高至70℃并在该温度下搅拌1小时。[46]的消耗通过TLC监测。在[46]被完全消耗之后，将反应混合物冷却至0℃，然后通过NH4Cl(25ml)淬灭。添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到化合物47(A+B)的类白色黏稠材料(0.4g，80％)，其直接用于下一个步骤。ESIMS：527[M++1]
步骤6：2-(4-羟基苯基)-色烷-3，5-二醇(1006)的合成：
在室温下于氮气氛下向47(A+B)(0.400g，0.76mmol)在乙酸乙酯和甲醇混合物(1∶1，20ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C的浆料(0.04g)。施加氢气囊压力并在室温下将反应混合物搅拌1小时，随后在50℃至55℃下另外搅拌过夜。通过使用TLC监测反应。反应物料经硅藻土床过滤并且在真空下除去过量的溶剂以得到浅棕色黏稠材料，使用硅胶柱和二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂对其进行进一步纯化以得到作为类白色固体的顺式外消旋1006(0.028g，30％)。ESIMS：259[M++1]
实施例11：顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，5-二醇[1005]的合成用[41]和3-(苄氧基)苯甲醛作为原料通过关于1006所述的方法来进行。
实施例12：顺式(±)2-(3，4-二羟基苯基)色烷-3，5-二醇[1013]的合成用[41]和3，4-双(苄氧基)苯甲醛作为原料通过关于1006所述的方法来进行。
实施例13：2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇[1026]和2-(3-羟基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇[1027]的合成用[25]和3-甲氧基-4-甲基苯甲醛作为原料通过关于1004所述的方法来进行。[1026]ESIMS：287[M++1][1027]ESIMS：272[M++1]
实施例14：2-(4-氟-3-甲氧基苯基)色烷-3，7-二醇[1028]和2-(4-氟-3-羟基苯基)色烷-3，7-二醇[1029]的合成用[25]和4-氟-3-甲氧基苯甲醛作为原料通过关于1004所述的方法来进行。[1028]ESIMS：290[M++1][1029]ESIMS：276[M++1]
实施例15：顺式(±)2-(3-甲氧基苯基)色烷-3，7-二醇、顺式(±)2-(3-羟基苯基)-7-甲氧基色烷-3-醇、顺式(±)7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)色烷-3-醇[1017、1018和1019]的合成
步骤1：由[1007]合成[1017]、[1018]和[1019]
在0℃于氮气氛下向[1007](0.12g，0.46mmol)的DMF搅拌溶液添中加无水K2CO3(0.12g，0.93mmol)。在相同温度下另外搅拌15分钟之后，逐滴添加碘甲烷(0.05ml，0.93mmol)。使反应温度提高至25℃并继续搅拌4小时。[1007]的消耗通过TLC监测。在[1007]被完全消耗之后，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化以得到作为淡绿色黏稠材料的[1017](0.05g，37％)、作为淡黄色黏稠材料的[1018]和[1019](0.02g，16％)。[1019]ESIMS：287[M++1][1017]和[1018]ESIMS：272[M++1]
实施例16：顺式(±)4-(3，7-二羟基色烷-2-基)苯基乙酸酯[1022]、顺式(±)3-羟基-2-(4-羟基苯基)色烷-7-基乙酸酯[1023]和顺式(±)4-(7-乙酰氧基-3-羟基色烷-2-基)苯基乙酸酯[1024]的合成
步骤1：由[1007]合成[1022]、[1023]和[1024]
在0℃于氮气氛下向[1007](0.2g，0.77mmol)的DMF搅拌溶液中添加吡啶(0.12ml，1.5mmol)。在相同温度下另外搅拌5分钟之后，逐滴添加乙酸酐(0.15ml，1.5mmol)。使反应温度提高至25℃并继续搅拌1小时。[1007]的消耗通过TLC监测。在[1007]被完全消耗之后，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色黏稠材料的[1024](0.08g，30％)、作为黄色黏稠材料的[1022]和[1023](0.04g，17％)。[1024]ESIMS：343[M++1][1022]和[1023]ESIMS：301[M++1]
实施例17：2-(3-羟基苯基)-3-丙氧基色烷-7-醇[1030]的合成
步骤1：由[1007]合成[48]
在室温下于氮气氛下向[1007](0.15g，0.58mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K2CO3(0.24g，1.14mmol)。在相同温度下另外搅拌15分钟之后，将苄基溴(0.13ml，1.16mmol)逐滴添加至反应混合物中。在室温下，将反应混合物继续搅拌过夜。[1007]的消耗通过TLC监测。在[1007]被完全消耗之后，添加水(20ml)并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化以得到作为类白色黏稠材料的[48](0.17g，67％)。[81]ESIMS：439[M++1]
步骤2：由[48]合成[49]
在室温下于氮气氛下向[48](0.25g，0.57mmol)的DMF搅拌溶液中添加氢化钠(0.45g，1.1mmol)。在相同温度下另外搅拌15分钟之后，将丙基溴(0.13ml，1.1mmol)逐滴添加至反应混合物。在室温下将反应混合物继续搅拌过夜。[48]的消耗通过TLC监测。在[48]被完全消耗之后，添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，使用7％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化以得到作为类白色黏稠材料的[49](0.20g，73％)。[49]ESIMS：481[M++1]
步骤3：由[49]合成[1030]
在室温下于氮气氛下向[49](0.20g，0.4mmol)在乙酸乙酯和甲醇混合物(1∶1，20ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C的浆料(0.02g)。施加氢气囊压力并在室温下将反应混合物搅拌1小时，随后在50℃至55℃下另外搅拌过夜。通过使用TLC监测反应。反应物料经硅藻土床过滤并且在真空下除去过量的溶剂以得到浅棕色黏稠材料，使用硅胶柱和二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂对其进行进一步纯化以得到作为类白色固体的[1030](0.90g，72％)。ESIMS：301[M++1]
实施例18：顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇[1008]的合成
步骤1：1-(2，4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-乙酮的合成：
在0℃于氮气氛下向[50](3.0g，16.19mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K2CO3(5.56g，40.32mmol)。在此在相同温度下另外搅拌15分钟之后，逐滴添加苄基溴(4.92ml，40.32mmol)。使反应温度提高至25℃并继续搅拌过夜。[50]的消耗通过TLC监测。在[50]被完全消耗之后，添加水(50ml)并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，使用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂使用硅胶柱色谱对其进行进一步纯化以得到作为白色粉末的[51](3.2g，70％)。ESIMS：349[M++1]
步骤2：(E)-3-(4-(苄氧基)苯基)-1-(2，4-双(苄氧基)-6-羟基苯基)-丙-2-烯-1-酮的合成：
向化合物[51](2.0g，5.74mmol)和化合物[26](1.21g，5.74mmol)的EtOH搅拌溶液(20ml)中添加NaOH水溶液(2g溶解在10ml水中)。将反应混合物在50℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。[51]和[26]的消耗通过TLC监测。反应混合物用2NHCl酸化成pH4，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2×100m)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到淡黄色黏稠材料，通过使用EtOH重结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[52](2.0g，65％)。ESIMS：543[M++1]
步骤3：5，7-双(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基-4H-色烯-4-酮的合成：
于0℃下将化合物[52](1.8g，3.32mmol)在EtOH(20ml)中搅拌10分钟。然后将20％NaOH溶液(8ml)添加至反应混合物中，随后添加30％H2O2(20ml)并在0℃下搅拌4小时至5小时。然后在4℃下，将反应混合物保持冷冻过夜。[52]的消耗通过TLC监测。反应混合物用2NHCl酸化成pH3，并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到淡黄色黏稠材料，通过使用EtOH重结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[53](1.3g，60％)。ESIMS：557[M++1]
步骤4：3，5，7-三(苄氧基)-2-(4-(苄氧基)苯基)-4H-色烯-4-酮的合成：
在室温下于氮气氛下向[53](1-25g，2.24mmol)的DMF搅拌溶液中添加无水K2CO3(0.370g，2.69mmol)。在此在相同温度下另外搅拌15分钟之后，将苄基溴(0.330ml，2.69mmol)逐滴添加至反应混合物中。在室温下将反应混合物继续搅拌2小时至3小时。[53]的消耗通过TLC监测。在[53]被完全消耗之后，添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到浅棕色黏稠材料，通过使用EtOH结晶对其进行进一步纯化以得到作为淡黄色固体的[54](0.900g，60％)。ESIMS：646[M++1]
步骤5：化合物55(A)+55(B)的合成：
在室温下于氮气氛下向[54](0.950g，1.47mmol)的MTBE(20ml)搅拌溶液中添加LAH(0.223g，5.82mmol)。使反应混合物温度提高至70℃并在该温度下搅拌1小时。[54]的消耗通过TLC监测。在[54]被完全消耗之后，将反应混合物冷却至0℃，然后通过NH4Cl(25ml)淬灭。添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取有机层。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到化合物[55(A+B)]的类白色材料(0.590g，70％)，其直接用于下一个步骤。ESIMS：633[M++1]
步骤6：由55(A)和55(B)合成1011
在室温下于氮气氛下向55(A+B)(0.300g，4.7mmol)在乙酸乙酯和甲醇(1∶1，20ml)混合物中的搅拌溶液中添加10％Pd/C的浆料(0.05g)。施加氢气囊压力并在室温下将反应混合物搅拌1小时，随后在50℃至55℃下另外搅拌过夜。通过使用TLC监测反应。反应物料经硅藻土床过滤并且在真空下除去过量的溶剂以得到浅棕色黏稠材料，使用硅胶柱和二氯甲烷中的2％甲醇作为洗脱剂对其进行进一步纯化以得到作为类白色固体的顺式外消旋1008(0.040g，35％)。ESIMS：275[M++1]
实施例19：顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇[1014]的合成用[51]和3-(苄氧基)苯甲醛作为原料通过关于1008所述的方法来进行。
实施例20：顺式(±)2-苯基色烷-3，5，7-三醇[1015]的合成用[51]和苯甲醛作为原料通过关于1008所述的方法来进行。
实施例21：顺式(±)2-(3，4-二羟基-2-甲基苯基)色烷-3，5，7-三醇[1035]的合成
步骤1：由50合成51
在0℃于氮气氛下向[50](5.0g，26.8mmol)的DMF(50ml)搅拌溶液中添加K2CO3(11.1g，80.6mmol)。在该温度下搅拌15分钟之后，逐滴添加苄基溴(6.42ml，53.7mmol)。使反应混合物的温度升高至室温并将其搅拌过夜。TLC显示[50]被完全消耗。反应混合物用水(500ml)淬灭并且用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到浅棕色固体。将该粗制产物装载在硅胶柱上并用10％乙酸乙酯/己烷洗脱成类白色粉末[51](3.3g，35％)。这种纯产物[51]用于接下来的步骤。ESIMS：348[M++1]
步骤2：由[51]和[56]合成[53]。
向[51](3.3.g，9.48mmol)的EtOH(35.0ml)搅拌溶液中添加[56](3.6g，11.3mmol)并且使反应混合物加热至50℃，然后在50℃下，在恒定搅拌下将50％NaOH水溶液(10.0ml)逐滴添加至反应混合物中并且在室温下搅拌过夜。反应的完成通过TLC监测。TLC显示[56]被完全消耗。将反应混合物倒入碎冰中并用5％HCl溶液中和，获得作为黄色沉淀物的粗制产物，其通过布氏漏斗过滤并且用EtOH水溶液重结晶粗制产物以获得作为黄色粉末的纯产物[57]。将这种纯产物[57](4.2g，68％)用于接下来的步骤。ESIMS：663[M++1]
步骤3：由[57]合成[58]。
向[57](3.0g，5.53mmol)的甲醇搅拌溶液(35ml)中添加20％NaOH水溶液(5.0ml)。在0℃下将反应混合物保持在冰浴中并且在恒定搅拌下逐滴添加30％H2O2(2.5ml)，然后使反应温度升高至室温并且在该温度下搅拌过夜。反应的完成通过检测TLC来监测。反应混合物用冷冻的5％HCl溶液酸化。所形成的黄色沉淀物经布氏漏斗过滤并且用EtOH水溶液重结晶粗制产物以获得作为黄色粉末的纯产物[58]。将这种纯的产物[58](0.4g，10％)用于接下来的步骤。ESIMS：677[M++1]
步骤4：由[58]合成[59]。
在0℃于氮气氛下向[58](0.4g，0.59mmol)的DMF搅拌溶液中添加K2CO3(0.12g，0.86mmol)。在该温度下搅拌15分钟之后，逐滴添加苄基溴(0.10ml，0.88mmol)。使反应温度升高至室温并搅拌过夜。TLC显示出[58]被完全消耗，反应混合物用水(500ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×200ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到黄色固体。该粗制产物用乙醚洗涤以得到淡黄色粉末[59](0.4g，88％)。ESIMS：767[M++1]
步骤5：由[59]合成[60]和[61]
在40℃于氮气氛下向[59](0.4g，0.52mmol)的MTBE(10ml)搅拌溶液中添加LAH(0.05g，1.56mmol)。在该温度下搅拌5分钟之后，使反应混合物的温度升高至80℃保持2小时。反应的完成通过检测TLC来监测。TLC显示[59]被完全消耗。反应混合物用水(50ml)淬灭并且用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到深棕色黏稠材料。将该粗制产物装载在硅胶柱上并用100％DCM洗脱以得到作为[60]和[61]混合物的浅棕色黏稠材料(0.25g，67％)。将[60]和[61]的混合物用于接下来的步骤。ESIMS：727[M++1]
步骤6：由[60]和[61]合成1031。
在室温下于氮气氛下向[60]和[61](0.25g，0.34mmol)在乙酸乙酯和甲醇1∶1混合物(10ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C的浆料(0.03g)。施加氢气囊压力并将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后使反应温度升高至50℃至55℃并在该温度下搅拌过夜。反应物料经硅藻土过滤并且在旋转蒸发仪下除去溶剂以得到浅棕色黏稠材料。将该粗制产物通过制备型HPLC纯化以得到作为类白色粉末的顺式外消旋[1031A](0.02g，20％)和作为类白色粉末的反式外消旋[1031B](0.01g，9％)。
实施例22：顺式(±)2-(2-氟-3，4-二羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇[1032]的合成用[51]和3，4-双(苄氧基)-2-氟苯甲醛作为原料通过关于1031所述的方法来进行。ESIMS：309[M++1]
实施例23：顺式(±)2-(2-氟-4，5-二羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇[1033]的合成用[51]和4，5-双(苄氧基)-2-氟苯甲醛作为原料通过关于1031所述的方法来进行。ESIMS：309[M++1]
实施例24：顺式(±)2-(3-氟-4-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇[1034]的合成
步骤1：由[51]和[62]合成[63]
向[51](2.2g，6.32mmol)的EtOH(35.0ml)搅拌溶液中添加[62](1.7g，7.58mmol)并将反应混合物加热至50℃，然后在50℃下在恒定搅拌下将50％NaOH水溶液(10.0ml)逐滴添加至反应混合物中并且在室温下搅拌过夜。反应的完成通过TLC监测。TLC显示[62]被完全消耗。将反应混合物倒入碎冰中并且用5％HCl溶液中和，获得作为黄色沉淀物的粗制产物，其通过布氏漏斗过滤并且用EtOH水溶液重结晶粗制产物以获得作为黄色粉末的纯产物[63]。将这种纯产物[63](2.0g，55％)用于下一步。ESIMS：560[M++1]
步骤2：由[63]合成[64]
向[63](2.0g，3.57mmol)在EtOH(20.0ml)和THF(10ml)混合物中的搅拌溶液中添加NaBH4(0.3g，7.14mmol)并将反应混合物加热至80℃保持2小时，然后对反应混合物进行旋转蒸发以干燥并且在0℃下添加AcOH和水的1∶2混合物(20ml)。使反应混合物在室温下搅拌过夜。再次对反应混合物进行旋转蒸发以干燥，倒入Na2CO3的饱和溶液中并用DCM(200ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到浅棕色黏稠材料。将这种粗制产物装载在硅胶快速柱上并用100％DCM洗脱以得到淡黄色黏稠材料[64](1.0g，51％)。ESIMS：545[M++1]
步骤3：由[64]合成[65]。
在室温下向[64](1.0g，1.8mmol)的无水THF搅拌溶液中添加N-甲基吗啉氧化物(0.2g，2.29mmol)、t-BuOH(3％，2ml)和水(3ml)中的OsO4并将所得溶液在该温度下搅拌6小时。反应通过TLC监测。在[64]被完全消耗之后，添加硫代硫酸钠的饱和溶液并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到期望的材料[65](0.9g，86％)，其原样用于接下来的反应。ESIMS：579[M++1]
步骤4：由[65]合成[66]
在0℃下在恒定搅拌下向[65](0.9g，1.55mmol)的AcOH搅拌溶液中一次性添加NaCNBH3(1.4g，23.3mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后使反应混合物的温度恢复至室温。反应通过TLC监测。在[65]被完全消耗之后，添加饱和NaHCO3并用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以得到期望材料，反式[66](0.60g，68％)，其原样用于接下来的反应。ESIMS：563[M++1]
步骤5：由[66]合成[67]
在室温下向[66](0.6g，1.0mmol)的无水DCM搅拌溶液中一次性添加戴斯-马丁高碘烷(1.2g，3.0mmol)。另外搅拌6小时至7小时之后，添加饱和NaHCO3(20ml)并用DCM(3×100ml)萃取。合并的有机层用水洗涤并经硫酸钠干燥。浓缩有机层以得到淡粉色黏稠材料，使用DCM作为洗脱剂使用硅胶快速柱色谱对其进行进一步纯化以得到作为白色-粉红色固体粉末的[67](0.40g，71％)ESIMS：561[M++1]
步骤6：由[67]合成[68]
在-78℃于氮气氛下向[67](0.2g，0.35mmol)的无水THF搅拌溶液中逐滴添加三仲丁基硼氢化锂(1.78ml)。将所得溶液在-78℃搅拌5小时，然后使反应混合物的温度恢复至室温。反应通过TLC监测。在[67]被完全消耗之后，添加饱和NaHCO3并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且蒸发以得到期望材料顺式[68](0.10g，51％)。ESIMS：563[M++1]
步骤7：由[68]合成[1034]
在室温下向[68](0.10g，0.17mmol)在乙酸乙酯和甲醇(10ml)1∶1混合物中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(0.010g)的浆料。施加氢气囊压力并将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后使反应温度升高至50℃至55℃并在该温度下搅拌过夜。反应物料经硅藻土过滤并在旋转蒸发仪下除去溶剂以得到浅棕色黏稠材料。将该粗制产物装载在硅胶柱上并用4％甲醇/二氯甲烷洗脱以得到类白色粉末[1034](0.028，57％)。ESIMS：293[M++1]
实施例25：顺式(±)(2-(3，4-二羟基-5-甲基苯基)色烷-3，5，7-三醇[1035]的合成用[51]和3，4-双(苄氧基)-5-甲基苯甲醛作为原料通过关于1031所述的方法来进行。ESIMS：305[M++1]
实施例26：(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-4，4-d2-3，5，7-三醇[1036]的合成
步骤1：由[86]合成[84和85]
在室温下于氮气氛下向[69](2.5g)在甲基叔丁基醚(75.0ml，30体积)中的搅拌混悬液中添加小份的氘化锂铝(0.251mg，3.6当量)。在该温度下搅拌10分钟之后，使反应温度从65℃升高至70℃。在相同温度下搅拌1小时之后，在0℃至-5℃下反应物料用1NHCl(10ml)溶液淬灭，然后使反应温度升高至室温。将乙酸乙酯(10ml)添加至反应中并搅拌30分钟。倾析并除去有机层。向水层中添加乙酸乙酯。混合物通过硅藻土床过滤并且分离水层与有机层。合并有机层并在减压下浓缩以得到类白色固体(2.5g)。在室温下，用乙酸乙酯(10ml)将粗制化合物研磨4小时，然后过滤，用乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥以得到类白色固体(1.0g，40％产率)[70]。
在分离[70]之后，在减压下浓缩母液以得到浅黄色的残余物。在室温下将所得半固体用50％乙酸乙酯∶己烷(250ml)研磨30分钟，由此获得固体。过滤固体并用50％乙酸乙酯∶己烷(200ml)洗涤。在真空下干燥所得固体以得到类白色固体(0.250g，10％产率)[71]。ESIMS：741[M++1]
步骤2：由[71]合成[1036]
在室温下向[71](0.3g，0.404mmol)在乙酸乙酯和甲醇1∶1混合物中的搅拌溶液(10ml)中添加Pd(OH)2的浆料(0.030g)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后使反应温度升高至50℃至55℃并在该温度下搅拌过夜。反应通过硅藻土过滤。所收集的溶剂用旋转蒸发仪除去以得到浅棕色黏稠材料。将该粗制产物装载在硅胶柱上并用4％甲醇/二氯甲烷洗脱以得到淡粉色粉末(0.055g，46％产率)[1036]。ESIMS：293[M++1]
步骤3：由[70]合成[1038]
在室温下向[70](0.18g，0.24mmol)在乙酸乙酯和甲醇1∶1混合物(8ml)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2(0.020g)的浆料。将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后使反应温度升高至50℃至55℃并在该温度下搅拌过夜。反应通过硅藻土过滤。所收集的溶剂用旋转蒸发仪除去以得到浅棕色黏稠材料。将该粗制产物装载在硅胶柱上并用4％甲醇/二氯甲烷洗脱以得到类白色粉末，然后在制备型HPLC上分离以得到[1038](0.045g，64％产率)。ESIMS：293[M++1]
实施例27：(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-2-d-3，5，7-三醇[1037]的合成
步骤1：由[72]合成[73]和[74]
在室温下于氮气氛下向[72](0.2g，0.25mmol)的无水二氯甲烷搅拌溶液中一次性添加NaCNBD3(0.02g，0.25mmol)。使反应混合物在该温度下搅拌15分钟。在反应完成之后，反应混合物在冷却下用水淬灭。反应混合物进一步用二氯甲烷稀释，分离有机层，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以得到作为淡粉色黏稠材料的[73]和[74](0.16g，85％)。ESIMS：740[M++1]
步骤2：由[73]合成[1037]
在室温下向[73](0.150g，0.20mmol)在乙酸乙酯和甲醇1∶1混合物(8ml)中的搅拌溶液中添加Pd(OH)2的浆料(0.020g)。施加氢气囊压力并将反应混合物在该温度下搅拌1小时，然后使反应温度升高至50℃至55℃并在该温度下搅拌过夜。反应通过硅藻土过滤。所收集的溶剂用旋转蒸发仪除去以得到浅棕色黏稠材料。将该粗制产物装载在硅胶柱上并用4％甲醇/二氯甲烷洗脱以得到类白色粉末，然后在制备型HPLC上分离以得到顺式外消旋[1037]以及少量反式异构体。ESIMS：292[M++1]
实施例28：二苄基(4-(3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)[1048]的合成
在0℃下向[75](1.0当量，0.15gm，0.5mmol)在10ml乙腈中的混悬液中逐滴添加三乙胺(2.0当量，0.14ml，1.0mol)并搅拌10分钟。在5分钟时间内，向该混悬液中逐滴添加氯甲酸苄酯(2.0当量，0.16ml，1.0mol)。将所得溶液在0℃下另外搅拌10分钟。反应的进展通过TLC监测。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离乙酸乙酯层并经Na2SO4干燥、过滤和蒸发以产生无色凝胶，其在硅胶上经受柱色谱并用2％MeOH/二氯甲烷洗脱以得到作为无色固体的[1048][0.135gm，46％]。ESIMS：740[M++1]
以相似的方式合成化合物[1043]、[1044]和[1049]。
实施例29：4-(3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基双(苄基氨基甲酸酯)[1059]的合成
在0℃下向[75](1.0当量，0.2gm，0.68mmol)的10ml乙腈混悬液中逐滴添加三乙胺(2.0当量，0.14ml，1.4mol)并搅拌10分钟。在5分钟时间内，向该混悬液中逐滴添加异氰酸苄酯[2.0当量，0.17ml，1.4mol]。将所得溶液在0℃下搅拌10分钟。反应进展通过TLC监测。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离乙酸乙酯层并经Na2SO4干燥、过滤并蒸发以产生无色凝胶，其在硅胶[100至200筛孔尺寸]上经受柱色谱并通过2％MeOH/二氯甲烷洗脱化合物以得到作为无色固体的[1059](0.08gm，20％)。ESIMS：556[M++1]
实施例30：(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基异丙基氨基甲酸酯[1046]的合成
步骤1：由外消旋表儿茶素[75]合成四苄基化外消旋表儿茶素[76]
在0℃于氮气氛下向[75](1.0gm，3.4mmol)的DMF搅拌溶液中添加K2CO3(2.3gm，17.0mmol)。在该温度下搅拌15分钟之后，逐滴添加苄基溴。使反应温度升高至室温并将其搅拌过夜。TLC显示[75]被完全消耗。反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到浅棕色黏稠材料。将该粗制产物装载在硅胶柱上并用8％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到白色粉末[76](1.5gm，68％)。ESIMS：651[M++1]
步骤2：由[76]合成[77]
在0℃于氮气氛下向[76](0.20gm，0.30mmol)的DMF搅拌溶液中逐滴添加NaH(0.017gm，0.46mmol)。在该温度下搅拌1小时之后，逐份添加4-硝基苯基异丙基氨基甲酸酯(0.10gm，0.46mmol)。使反应温度升高至室温并将其搅拌2小时。TLC显示[76]被完全消耗。反应混合物用水(50ml)淬灭并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。对有机层进行旋转蒸发以得到浅棕色黏稠材料，其在以8％EtoAc/己烷作为洗脱剂的硅胶柱上纯化以得到作为淡黄色粉末的[77](0.07gm，35％)。ESIMS：736[M++1]
步骤3：由[77]合成[1046]
在室温下向[77](0.070g，0.09mmol)在乙酸乙酯和甲醇1∶1混合物中的搅拌溶液(10ml)中添加10％Pd/C的浆料(0.070g)。施加氢气囊压力并将反应混合物在该温度下搅拌4小时。反应物料经硅藻土过滤并在旋转蒸发仪下除去溶剂以得到浅棕色黏稠材料。该粗制产物在以4％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱上纯化以得到作为类白色粉末(0.005g，74％)的[1046](0.02g，10％)。ESIMS：376[M++1]
以相似的方式合成化合物[1045]、[1047]、[1053]、[1055]和[1056]。
实施例31：二苄基(4-((2R，3R)-5，7-双(((苄氧基)羰基)氧基)-3-羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)[1052]的合成
在0℃下向[75](1.0当量，1.0gm，3.5mmol)在10ml乙腈中的混悬液中逐滴添加三乙胺(2.9ml，21.0mol)并搅拌10分钟。在5分钟时间内，向该混悬液中逐滴添加氯甲酸苄酯(3.61ml，21.0mmol)。将所得溶液在0℃下另外搅拌10分钟。反应进展通过TLC监测。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离乙酸乙酯层并经Na2SO4干燥，过滤和蒸发以得到作为透明黏稠材料的[1052](2.70g，94％)。ESIMS：827[M++1]
以相似的方式合成[1051]。
实施例32：二苄基(4-((2R，3R)-5，7-双(((苄氧基)羰基)氧基)-3-羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)[1066]的合成
步骤1：由[1048]合成[1066]
在0℃下向[1048](0.1gm，0.17mmol)的10ml乙腈混悬液中逐滴添加三乙胺(0.02ml，0.17mmol)并搅拌10分钟。在5分钟时间内，向该混悬液中逐滴添加氯甲酸甲酯(0.01ml，0.17mmol)。将所得溶液在0℃下另外搅拌30分钟。反应进展通过TLC监测。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离乙酸乙酯层并经Na2SO4干燥，过滤和蒸发以产生无色凝胶，其在硅胶上经受柱色谱和用20％乙酸乙酯/己烷洗脱以得到作为类白色固体的[1066][0.04gm，35％]。ESIMS：675[M++1]
以相似的方式合成[1060]。
步骤2：由[1066]合成[1058]
在室温下，向[1066](0.10g，0.14mmol)在乙酸乙酯和甲醇1∶1混合物(10ml)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C的浆料(0.01g)。施加氢气囊压力并将反应混合物在该温度下搅拌1小时。反应物料经硅藻土过滤并且在旋转蒸发仪下除去溶剂以得到浅棕色黏稠材料。该粗制产物在以4％MeOH/二氯甲烷作为洗脱剂的硅胶柱上纯化以得到作为浅棕色粉末(0.05g，74％)的[1058](0.05g，83％)。ESIMS：407[M++1]
以相似的方式合成[1050]、[1054]和[1057]。
实施例33：[1061]、[1062]和[1063]的合成
步骤1：由[1048]合成[78]、[79]和[80]
在0℃下向[1048](0.5gm，0.89mmol)在20ml乙腈中的混悬液中逐滴添加三乙胺(0.12ml，0.89mmol)并搅拌10分钟。在5分钟时间内，向该混悬液中逐滴添加庚酰氯(0.13g，0.89mmol)。将所得溶液在0℃下另外搅拌30分钟。反应进展通过TLC监测。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。分离乙酸乙酯层并经Na2SO4干燥，过滤和蒸发以产生无色凝胶，其在硅胶上经受柱色谱并用2％MeOH/二氯甲烷洗脱以得到作为类白色固体的[78](0.07g，11％)、作为淡绿色黏稠材料的[79](0.05，9％)和[80](0.18g，25％)。[78]和[79]：ESIMS：671[M++1][80]：ESIMS：783[M++1]步骤2：
如由[78]、[79]和[80]如[1058]所述地进行[1061]、[1062]和[1063]的合成。
以相似的方式合成[1064]和[1065]。
实施例34：测试化合物的AMPK激活潜能：
使用基于细胞的ELISA评价化合物的AMPK激活潜能。将肝癌(HepG2)肝细胞维持在包含25mMDMEM+10％胎牛血清的T75培养瓶中。将细胞维持在包含培养基(DMEM+10％胎牛血清)的T75培养瓶中。在达到70％至80％汇合时，将细胞以40,000个细胞/孔的密度接种在96孔板中的25mMDMEM+10％FCS培养基中。然后将该板在37℃下用5％CO2孵育24小时。在DMSO中制备多种浓度的药物，用培养基稀释成需要浓度并在37℃下用5％CO2孵育，对于用表儿茶素类似物和11-BHP类似物分别孵育30分钟和1小时。二甲双胍用作阳性对照。在室温下，用4％甲醛将细胞固定30分钟并用包含0.1％TritonX-100的PBS清洗三次。用PBS-T中的1％H2O2(0.1％Tween20)使内源性过氧化物酶淬灭30分钟并在PBS-T中清洗三次。细胞用PBS-T中的1％BSA封闭1小时。在4℃下，将细胞与1∶1000稀释的一抗(磷酸化-AMPKα(Thrl72)兔mAb，CellSignaling)在包含5％BSA的PBS-T中一起孵育过夜。然后在5分钟内细胞用PBS-T清洗三次并且在室温下与1∶1000稀释的二抗(抗兔IgG，HRP结合抗体，CellSignaling)在包含1％BSA的PBS-T中一起孵育1小时。在5分钟内细胞用PBS-T清洗三次。将细胞与100μlTMB底物溶液一起孵育30分钟并用100μl的2NH2SO4使反应停止。然后，使用ELISA板阅读器在450nM下对板进行读数并记录吸光度。使用DMSO对照作为100％来计算％活性。发现如所举例和包括的本发明的所有化合物都是有活性的。出于举例说明的目的，表2中提供了化合物在10nm浓度下的激活潜能。
表2：化合物的激活潜能。
化合物 ％pAMPK(于10nm)
1002 108
1004 114
1005 102
1006 103
1007 113
1008 103
1009 101
1015 119
1017 110
1018 100
1019 101
1026 101
1027 94
1028 101
1029 93
1030 94
1032 104
1031 101
1033 107
1034 107
1035 102
1036 105
1037 110
1041 88
1042 95
1043 98
1044 96
1045 105
1046 101
1047 100
1048 103
1049 105
1050 91
1051 85
1052 103
1053 94
1054 91
1055 105
1056 112
1058 117
1059 144
1060 110
1064 110
1066 139
1068 90
1069 110
1070 126
1071 102
1072 99
1073 109

Claims (11)

1.式(I)的新表儿茶素多酚类似物：
其中
A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；
B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；
R1至R10独立地为氢、氘、NH2、F、Cl、羟基、烷氧基、低级非环状或环状烷基、低级非环状或环状酰基、-CO-OR11、-OCO-OR11、-CO-NR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12、-CO-氨基酸或-CO-羟基酸；其可以任选地被低级烷基、酰基、烷氧基、OR11、NR11R12、COOR11、CONR11R12、OCOR11R12、OCONR11R12、OSO3R11、OSO2NR11R12、NR11SO2NR12、NR11SO3R12取代；
当任意两个相邻的R1至R10为OH或NHR11时，其另外地通过CR11R12、-(C＝O)n、-CO(CH2)n-、-C＝S、C＝NR12或-OSO3-连接在一起；其中n＝1至2；
R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
或者A和R6可形成肟；
R13独立地为氢、低级直链或支链烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物，换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。
2.如权利要求1所述且如式(II)所示的类似物，
其中
A独立地为氘、氢、烷基、F、Cl；
B独立地为A或羟基、OR11、NR11R12；
R1至R7和R9独立地为H、D、NH2、F、Cl、羟基、-CO-OR11、-CO-NR11R12、OCONHCHR11R12、-COR11、-CR11R12、-O-CO-R11、-CR11R12、-O-CO-NR11-R12、-OCR11R12、-O-CO-R11R12；
R11和R12独立地为氢，OH，卤素，C1-6烷基，芳基，烷芳基，芳基烷基，可为直链、支链或者环状的被取代的烷基，可为直链、支链或环状的C1-6烷氧基，COOR13，CH2COOR13，C(R13)2OCOR13，C(R13)2OCOOR13，C(R13)2OCON(R13)2，C(R13)2N(R13)COOR13或卤代烷基，芳基，被取代的芳基，或者R11和R12与可与其连接的原子一起形成任选地掺有选自N、O或S中的一个或两个环杂原子的5至7元环，其任选地被另外的取代基取代；
或者A和R6可形成肟；
R13独立地为氢、低级直链或支链烷基、被取代或未被取代的芳基或苄基，当两个R13基团存在于同一原子上时，其可以连接起来以形成3至6元环；
其中吡喃环C2和C3处的取代总是顺式(+)或顺式(-)或者两者的混合物，换言之，吡喃环C2和C3处的绝对构型可具有RR或SS立体化学或者RR和SS的外消旋混合物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是以下的任一种：
I.(R，E)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-酮肟；
II.顺式(±)3-羟基色烷-2-基)苯-1，2-二醇；
III.顺式(±)2-(3，4-二羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
IV.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
V.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
VI.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
VII.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
VIII.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
IX.(2R，3S)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-氨基色烷-5，7-二醇；
X.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-氟色烷-5，7-二醇；
XI.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3-醇；
XII.顺式(±)2-(4-羟基苯基)色烷-3-醇；
XIII.顺式(±)2-(3，4-二羟基苯基)色烷-3，5-二醇；
XIV.顺式(±)2-(3-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XV.顺式(±)2-苯基色烷-3，5，7-三醇；
XVI.顺式(±)2-(4-羟基苯基)-3-甲氧基色烷-7-醇；
XVII.顺式(±)2-(3-甲氧基苯基)色烷-3，7-二醇；
XVIII.顺式(±)2-(3-羟基苯基)-7-甲氧基色烷-3-醇；
XIX.顺式(±)7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)色烷-3-醇；
XX.顺式(±)3，7-二甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色烷；
XXI.顺式(±)7-羟基-2-(4-羟基苯基)色烷-3-基乙酸酯；
XXII.顺式(±)4-(3，7-二羟基色烷-2-基)苯基乙酸酯；
XXIII.顺式(±)3-羟基-2-(3-羟基苯基)色烷-7-基乙酸酯；
XXIV.顺式(±)4-(7-乙酰氧基-3-羟基色烷-2-基)苯基乙酸酯；
XXV.顺式(±)2-(4-乙酰氧基苯基)色烷-3，7-二基二乙酸酯；
XXVI.2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXVII.2-(3-羟基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXVIII.2-(4-氟-3-甲氧基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXIX.2-(4-氟-3-羟基苯基)色烷-3，7-二醇；
XXX.2-(3-羟基苯基)-3-丙氧基色烷-7-醇；
XXXI.顺式(±)2-(3，4-二羟基-2-甲基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXII.顺式(±)2-(2-氟-3，4-二羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXIII.顺式(±)2-(2-氟-4，5-二羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXIV.顺式(±)2-(3-氟-4-羟基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXV.顺式(±)(2-(3，4-二羟基-5-甲基苯基)色烷-3，5，7-三醇；
XXXVI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-4，4-d2-3，5，7-三醇；
XXXVII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-2-d-3，5，7-三醇；
XXXVIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)色烷-2，4-d2-3，5，7-三醇；
XXXIX.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基异丁基碳酸酯；
XL.叔丁基新戊基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
XLI.3-((((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基)氧基)羰基)-1-甲基吡啶-1-
XLII.2-羟基-5-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)苯基新戊基碳酸酯；
XLIII.2-羟基-4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)苯基辛酸酯；
XLIV.4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基双(异丙基氨基甲酸酯)；
XLV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基新戊基碳酸酯；
XLVI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基-异丙基氨基甲酸酯；
XLVII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基二甲基氨基甲酸酯；
XLVIII.二苄基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
XLIX.二甲基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
L.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二异丁基双(碳酸酯)；
LI.4-((2R，3R)-5，7-双((苄基氨基甲酰基)氧基)-3-羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基双(苄基氨基甲酸酯)；
LII.二苄基(4-((2R，3R)-5，7-双(((苄氧基)羰基)氧基)-3-羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基乙基碳酸酯；
LIV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二异丁基双(碳酸酯)；
LV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基异丙基碳酸酯；
LVI.甲基((((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基)氧基)羰基)甘氨酸酯；
LVII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二乙基双(碳酸酯)；
LVIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二甲基双(碳酸酯)；
LIX.4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基双(苄基氨基甲酸酯)；
LX.二苄基(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-双((异丁氧基羰基)氧基)色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LXI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，7-二羟基色烷-5-基庚酸酯；
LXII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基色烷-7-基庚酸酯；
LXIII.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3-羟基色烷-5，7-二基二庚酸酯；
LXIV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，7-二羟基色烷-5-基辛酸酯；
LXV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-3，5-二羟基色烷-7-基辛酸酯；
LXVI.二苄基(4-((2R，3R)-3-羟基-5，7-双((甲氧基羰基)氧基)色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LXVII.(2R，3R)-7-甲氧基-2-(3-甲氧基苯基)-3-丙氧基色烷；
LXVIII.(2R，3R)-2-(3-甲氧基苯基)-3-丙氧基色烷-7-醇；
LXIX.(2R，3R)-2-(3-羟基-4-甲基苯基)色烷-3，7-二醇；
LXX.(2R，3R)-7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)色烷-3-醇；
LXXI.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基烟酸酯；
LXXII.二新戊基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LXXIII.叔丁基((2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基)碳酸酯；
LXXIV.(2R，3R)-2-(3，4-二羟基苯基)-5，7-二羟基色烷-3-基(R)-3-羟基丁酸酯；
LXXV.二异丙基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)；
LXXVI.二新戊基(4-((2R，3R)-3，5，7-三羟基色烷-2-基)-1，2-亚苯基)双(碳酸酯)。
4.权利要求1所述的化合物，其作为其立体异构体或其可药用盐存在。
5.用于制备如权利要求1所述的新多酚类似物的方法，其包括以下步骤：
I.在碱和溶剂存在下，用保护剂保护式1的苯乙酮的羟基；
II.在碱和溶剂存在下，使获得自步骤(i)的式2的化合物与式3的化合物反应以获得式4的查耳酮；
III.在环氧化剂或碱存在下，将式4的查耳酮转化成化合物5；
IV.任选地保护步骤III中获得的化合物的羟基；
V.在手性/非手性还原剂存在下，还原步骤III或步骤IV的化合物以获得式6和式7的4H-色烯和2H-色烯化合物的混合物；
VI.使步骤V中获得的4H-色烯和2H-色烯化合物去保护以获得本发明的多酚类似物。
6.用于制备如权利要求1所述的新多酚类似物的方法，其包括以下步骤：
I.用保护剂保护式8的黄烷-3-醇的羟基；
II.用氧化剂处理步骤I的经保护的黄烷-3-醇以获得式9的化合物；
III.使化合物9的氧代基团官能化以获得式10的化合物；
IV.使步骤III中获得的化合物去保护以获得本发明的多酚类似物。
7.用于制备如权利要求1所述的新多酚类似物的方法，其包括以下步骤：
i.任选地用保护剂保护式11的黄烷-3-醇的羟基；
ii.使化合物11的经保护/未经保护的羟基官能化以获得式12的化合物；
iii.使步骤ii中获得的化合物去保护以获得本发明的多酚类似物。
8.用于制备如权利要求1所述的新多酚类似物的方法，其包括以下步骤：
i.在溶剂存在下于环境温度至回流的温度下，用还原剂处理式4的查耳酮以获得式13的化合物；
ii.在具有或没有手性共催化剂的羟基化剂以及合适溶剂存在下于环境温度至回流的温度下，将式13的化合物转化成式14的化合物；
iii.在合适溶剂存在下，用合适的试剂使式14的化合物的羟基官能化以获得式15的化合物；
iv.用氧化剂处理式14的化合物以获得式16的化合物；
iv.在手性还原剂存在下于-78℃至室温的温度下，在合适溶剂存在下，还原获得自步骤iv的化合物以获得所述多酚类似物。
9.药物组合物，其包含如权利要求1至3中所述的任何化合物，以及可药用或可营养品用赋形剂。
10.如权利要求1所述的化合物，其用于治疗与线粒体功能障碍相关的疾病。
11.如权利要求1所述的化合物，其在满足运动员/锻炼肌肉的肌肉需求中用作补充剂和药物以满足提高的能量需求。
CN201480025255.1A 2013-04-04 2014-04-04 表儿茶素及相关多酚的新类似物 Pending CN105283179A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011307611.2A CN112724114A (zh) 2013-04-04 2014-04-04 表儿茶素及相关多酚

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3104DE2012 2013-04-04
IN3104/DEL/2012 2013-04-04
PCT/IN2014/000213 WO2014162320A2 (en) 2013-04-04 2014-04-04 Novel analogues of epicatechin and related polyphenols

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011307611.2A Division CN112724114A (zh) 2013-04-04 2014-04-04 表儿茶素及相关多酚

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105283179A true CN105283179A (zh) 2016-01-27

Family

ID=51659276

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011307611.2A Pending CN112724114A (zh) 2013-04-04 2014-04-04 表儿茶素及相关多酚
CN201480025255.1A Pending CN105283179A (zh) 2013-04-04 2014-04-04 表儿茶素及相关多酚的新类似物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011307611.2A Pending CN112724114A (zh) 2013-04-04 2014-04-04 表儿茶素及相关多酚

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9975869B2 (zh)
EP (2) EP2981260B1 (zh)
JP (4) JP6621400B2 (zh)
CN (2) CN112724114A (zh)
ES (1) ES2861931T3 (zh)
WO (1) WO2014162320A2 (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108129438A (zh) * 2017-12-25 2018-06-08 中国海洋大学 一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法
CN108623550A (zh) * 2018-05-29 2018-10-09 沈阳药科大学 黄烷-3-醇衍生物及其用途
CN109415400A (zh) * 2016-06-21 2019-03-01 斯法尔制药私人有限公司 (+)表儿茶素及其类似物的用途
CN112047916A (zh) * 2020-09-21 2020-12-08 苏州昊帆生物股份有限公司 异甘草黄酮醇的合成方法
CN113831352A (zh) * 2020-12-16 2021-12-24 顺德职业技术学院 山菅根新黄烷类化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG11201703557UA (en) * 2014-10-31 2017-06-29 Univ East China Science & Tech Six-membered ring benzo derivatives as dpp-4 inhibitor and use thereof
CN105481814B (zh) * 2015-11-09 2018-08-31 陕西嘉禾生物科技股份有限公司 一种异鼠李素的合成方法
WO2017158621A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-21 Sphaera Pharma Pvt. Ltd. Trigonelline based compounds
CN110372663A (zh) * 2018-04-13 2019-10-25 山东百极地长制药有限公司 含硫杂环化合物及其作为dpp4抑制剂衍生物的应用
EP3801496A4 (en) 2018-06-05 2022-07-06 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. ACTIVE AGENTS AND METHODS OF USE THEREOF FOR TREATING METABOLIC DISORDERS AND NAFLD
CN113227067A (zh) 2018-10-24 2021-08-06 埃皮里姆生物股份有限公司 包含表儿茶素和羧基-n-杂环共晶体形成剂的共晶体
WO2024036223A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Epirium Bio Inc. Epicatechin inhibiting atp hydrolysis
WO2024036225A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Epirium Bio Inc. Epicatechin for inhibiting glutamate toxicity

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4334067A (en) * 1979-10-29 1982-06-08 Maruko Seiyaku Co., Ltd. Flavan compounds and acid addition salts thereof
WO2003101927A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Proteotech, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as alzheimer's disease, type 2 diabetes, and parkinson's disease
CN101248057A (zh) * 2005-06-29 2008-08-20 马尔斯公司 (+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素以及它们的5,7,3＇,4＇-四-o-苄基类似物的制备
CN101909618A (zh) * 2007-11-15 2010-12-08 泰奥索公司 类黄酮多酚衍生物的组合物及其用于对抗活生物体的病理学状态和衰老的应用
CN102480951A (zh) * 2009-04-17 2012-05-30 卡迪罗治疗公司 用于治疗局部缺血病症和与线粒体功能相关病症的方法和组合物
WO2012101652A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Sphaera Pharma Pvt. Ltd A novel process for synthesis of polyphenols
WO2013022846A2 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Cardero Therapeutics, Inc. Flavonoid compounds
WO2013020979A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Nestec S.A. Synthesis of catechin and epicatechin conjugates

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3689663A (en) * 1963-08-28 1972-09-05 Merck Ag E Lowering cholesterol blood levels with flavanoids
RO86258B (ro) * 1978-03-15 1985-03-31 The Wellcome Foundation Limited Procedeu pentru obtinerea unor derivati mono-, di- si tri-substituiti de flavan
JPS6023115B2 (ja) * 1979-10-29 1985-06-05 マルコ製薬株式会社 フラバン誘導体およびその酸付加塩
JP3165279B2 (ja) * 1993-03-29 2001-05-14 三井農林株式会社 ３−アシル化カテキンを含有する油溶性抗酸化剤
US5935752A (en) * 1996-11-22 1999-08-10 Minolta Co., Ltd. Toner for developing electrostatic latent images
JP3571975B2 (ja) * 1999-11-02 2004-09-29 三井農林株式会社 ４位を重水素あるいはトリチウムで標識したフラバン−３−オール類の製造方法
JP2008505657A (ja) * 2004-07-10 2008-02-28 ザ リサーチ ファウンデイション オブ ステイト ユニバーシティー オブ ニューヨーク 組換え微生物によるフラボノイドの生成
JP5126942B2 (ja) * 2006-12-26 2013-01-23 静岡県公立大学法人 ５，７−ジデオキシエピガロカテキンガレート、その製法及び抗インフルエンザウイルス剤
TWI370736B (en) * 2008-12-31 2012-08-21 Ind Tech Res Inst Pharmaceutical composition for treating hepatitis b and heath food for inhibiting hepatitis b virus
CN101857584B (zh) * 2010-04-22 2011-11-09 广东德鑫制药有限公司 羟基黄烷类化合物及其用途
CA2812109A1 (en) * 2010-09-20 2012-03-29 Kareus Therapeutics, Sa Methods and compositions for treatment of diabetes and dyslipidemia
CN102578094B (zh) * 2011-01-13 2013-06-12 中国中化股份有限公司 (+)-表枇杷素的农药用途
CN102503924B (zh) * 2011-11-07 2014-04-02 吉首大学 黄烷（异黄烷）类尿素酶抑制剂及其合成和用途

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4334067A (en) * 1979-10-29 1982-06-08 Maruko Seiyaku Co., Ltd. Flavan compounds and acid addition salts thereof
WO2003101927A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 Proteotech, Inc. Compounds, compositions and methods for the treatment of amyloid diseases and synucleinopathies such as alzheimer's disease, type 2 diabetes, and parkinson's disease
CN101248057A (zh) * 2005-06-29 2008-08-20 马尔斯公司 (+)-儿茶素、(-)-表儿茶素、(-)-儿茶素、(+)-表儿茶素以及它们的5,7,3＇,4＇-四-o-苄基类似物的制备
CN101909618A (zh) * 2007-11-15 2010-12-08 泰奥索公司 类黄酮多酚衍生物的组合物及其用于对抗活生物体的病理学状态和衰老的应用
CN102480951A (zh) * 2009-04-17 2012-05-30 卡迪罗治疗公司 用于治疗局部缺血病症和与线粒体功能相关病症的方法和组合物
WO2012101652A2 (en) * 2011-01-27 2012-08-02 Sphaera Pharma Pvt. Ltd A novel process for synthesis of polyphenols
WO2013022846A2 (en) * 2011-08-05 2013-02-14 Cardero Therapeutics, Inc. Flavonoid compounds
WO2013020979A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Nestec S.A. Synthesis of catechin and epicatechin conjugates

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEN R. BROWN等: "Reactions of Flavanoids and Condensed Tannins with Sulphur Nucleophiles", 《JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY,PERKIN TRANSACTIONS 1》 *
J.W. CLARK-LEWIS等: "CHEMISTRY OF 3-OXOFLAVANS : OXIDATION OF (+)-CATECHIN", 《AUSTRALIAN JOURNAL OF CHEMISTRY》 *
YUH-MEEI LIN等: "Chalcones and Flavonoids as Anti-Tuberculosis Agents", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY 》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109415400A (zh) * 2016-06-21 2019-03-01 斯法尔制药私人有限公司 (+)表儿茶素及其类似物的用途
CN108129438A (zh) * 2017-12-25 2018-06-08 中国海洋大学 一种含2-苯色满母核的化合物及其制备方法
CN108623550A (zh) * 2018-05-29 2018-10-09 沈阳药科大学 黄烷-3-醇衍生物及其用途
CN108623550B (zh) * 2018-05-29 2021-08-24 沈阳药科大学 黄烷-3-醇衍生物及其用途
CN112047916A (zh) * 2020-09-21 2020-12-08 苏州昊帆生物股份有限公司 异甘草黄酮醇的合成方法
CN113831352A (zh) * 2020-12-16 2021-12-24 顺德职业技术学院 山菅根新黄烷类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
JP6794413B2 (ja) 2020-12-02
EP3872071A1 (en) 2021-09-01
JP2019034944A (ja) 2019-03-07
JP6621400B2 (ja) 2019-12-18
JP2021042218A (ja) 2021-03-18
EP2981260A2 (en) 2016-02-10
EP2981260B1 (en) 2021-01-13
WO2014162320A3 (en) 2014-12-24
US9975869B2 (en) 2018-05-22
ES2861931T3 (es) 2021-10-06
US20160039781A1 (en) 2016-02-11
EP2981260A4 (en) 2016-07-27
CN112724114A (zh) 2021-04-30
JP2016515610A (ja) 2016-05-30
JP2023052411A (ja) 2023-04-11
WO2014162320A2 (en) 2014-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105283179A (zh) 表儿茶素及相关多酚的新类似物
CN113045399B (zh) 查尔酮衍生物及其用途
WO2012101652A2 (en) A novel process for synthesis of polyphenols
CN101182319A (zh) 一种从茶多酚中提取表没食子儿茶素没食子酸酯的方法
CN101519394A (zh) 3-芳基香豆素衍生物及其制备方法和用途
CN109721579A (zh) 7,8-脱氢葡萄藤戊素衍生物、其制法和药物组合物与用途
CN107445935B (zh) 一种酰胺基取代的橙皮素类衍生物及其制备和作为抗炎的药物中的应用
CN101891595A (zh) 一种羟基酪醇的制备方法
CN108264506A (zh) 新型异黄酮衍生物、其制备方法和医药用途
CN105085396A (zh) 用于制备贝达喹啉的中间体及其制备方法和应用
US8729134B2 (en) Aryl di-substituted propenone compounds
EP2937348B1 (en) Process for the preparation of a compound used as mineralocorticoid receptor antagonist
CN104771392A (zh) 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用
CN102329355A (zh) 一种杨梅苷及其药物组合物的制备方法
CN102977077A (zh) 一种达比加群酯中间体的制备方法
Onar et al. Comparison of antioxidant activities of mono-, di-and tri-substituted coumarins
ES2302058T3 (es) Derivados acidos de quinolina y su uso para la prevencion y/o para el tratamiento de patologias relacionadas con la hiperglicemia.
CN107082754A (zh) 一种具有醛糖还原酶抑制活性的肉桂酸衍生物及其制备方法和用途
CN101353309B (zh) 基于1,1'-联二萘酚-氨基醇结构的手性化合物、合成方法和应用
CN115322204B (zh) 土甘草a及其衍生物的制备方法与应用
CN102492004A (zh) 2-(4-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢喹啉-4(1H)和2-(4-(2,3,4,6-四苄基)-β-D-吡喃阿洛糖苷-苯基)-2,3-二氢苯并吡喃制备方法和应用
KR20140014854A (ko) 폴리에틸렌 글리콜화된 글라브리딘 유도체 및 그를 포함하는 항산화제
CN105796551A (zh) Ace抑制剂木脂内酯组合物及其制备方法与应用
EP3015462A1 (en) Enantiopure chelating agents for chelator coupled pharmaceuticals, corresponding preparation method thereof and chelator coupled pharmaceuticals
CN105712958A (zh) 一种ace抑制剂组合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160127