CN101891595A - 一种羟基酪醇的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种羟基酪醇的制备方法，包括以下步骤：(1)用苄基保护3，4-二羟基苯甲醛上的3，4位自由的羟基：3，4-二羟基苯甲醛与苄溴反应制备3，4-二苄氧苯甲醛；(2)氮甲基苯胺乙腈与3，4-二苄氧苯甲醛反应制备3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈，然后酸性条件下水解得到3，4-二苄氧苯乙酸；(3)使用硼氢化锂或氢化铝锂或硼氢化钠还原3，4-二苄氧苯乙酸的羧基制备3，4-二苄氧苯乙醇；(4)以钯碳为催化剂，催化氢化3，4-二苄氧苯乙醇制备羟基酪醇。本发明使用的反应试剂易得，廉价，反应条件温和，而且整个反应最终的总产率达50％～60％。

Description

一种羟基酪醇的制备方法

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种羟基酪醇的制备方法。

背景技术

羟基酪醇，又名水合酪氨酸、2-(3，4-二羟苯基)-乙醇、3，4-二羟基苯乙醇、4-(2-羟乙基)-1，2-苯二酚，其分子式如下所示：

羟基酪醇最早是从有“液体白金”“地中海甘露”等美誉的橄榄油中提取分离出来的，在自然界中主要分布在橄榄果和橄榄叶中，但目前所发现的许多植物中也含有羟基酪醇成分，例如紫丁香叶、朝鲜丁香叶等都含有羟基酪醇的有效成分。羟基酪醇苯环上连接有两个羟基，是主要的抗氧化活性基团，它的多种生物功效大多与它作为多酚的抗氧化性有关。

在过去数年间羟基酪醇由于其多种药理学作用引起了人们的关注与兴趣。例如：在心血管疾病中具有潜在的有利作用，能够在肝微粒体重减少脂质过氧化，并具有抗炎作用。这些作用使它及其药理学可接受的酯成为药物组合物和食物组合物的有价值组分。

研究表明羟基酪醇具有多种重要的生理活性，比如：作为抗氧化剂应用于保健美容品，具有抗衰老和增强皮肤弹性的功效；具有防治肺癌、乳腺癌、子宫癌和前列腺癌，促进癌症后期恢复和提高化疗效果的作用；能有效抑制吸烟对人体的危害，防治因吸烟导致的多种疾病等。

现有技术中，关于羟基酪醇的化学全合成已经报道的合成方法有：

(1)由3，4-二羟基苯乙酸合成羟基酪醇：Schopf C等首次采用化学法合成羟基酪醇，具体方法主要是利用硼氢化锂还原3，4-二羟基苯乙酸可得到羟基酪醇，最终产率可达到40％左右(参见：Schopf，C.；Gottmann，G.；Meisel，E.M.Vber β-(3，4-dioxyphenyl)-athylalkohol.Liebigs Ann.Chem.1949，563，86-93)；在1983年Baraldi等改进了上述方法的反应步骤，仅采用了两步就得到了66％的羟基酪醇(参见：Baraldi PG.，Simoni D.，Manfredini S.，et al.Preparation of 3，4-Dihydroxyl-benzeneethanol：A Reinvestigation.Liebigs Annalen der Chemie，1983，4：684-686.)；1999年Capasso在四氢呋喃中的氢化铝锂来还原3，4-二羟基苯乙酸为羟基酪醇，并只采用了一步反应就得到了82.8％的羟基酪醇(参见：Capasso，R.；Evidente，A.；Schivo，I.；Orru，G.；Marcialis，M.A.；Cristinzo，G.Antibacterial polyphenols from olive oil mill waste waters.J.Appl.Bacteriol.1995，79，393-398.)；但是3，4-二羟基苯乙酸的市场价格较高，在无形中大大增加了生产成本，对工业化生产造成一定的困难。

(2)由酪醇合成羟基酪醇：此路径原料经过保护，氧化，脱保护三步反应合成羟基酪醇，此方法较为简单，但是原料酪醇较难得到，它的市场价格较高，在无形中大大增加了生产成本，对工业化生产造成一定的困难(参见：Roberta B.，Enrico M.，Maurizio B.，etal.Convenient Synthesis of Hydroxytyrosol and Its Lipophilic Derivatives  from Tyrosol  or Homovanillyl Alcohol.J.Agric.Food Chem.2008，56，8897-8904.)。

综上所述，现有技术中，化学方法合成羟基酪醇存在起始原料和个别中间体价格昂贵，因此，需要研究一种更加经济的合成羟基酪醇的方法。

发明内容

本发明目的是提供一种羟基酪醇的制备方法，在保证总体产率的同时，降低制备羟基酪醇的成本。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种羟基酪醇的制备方法，包括以下步骤：

(1)用苄基保护3，4-二羟基苯甲醛上的3，4位自由的羟基：3，4-二羟基苯甲醛与苄溴反应制备3，4-二苄氧苯甲醛；

(2)氮甲基苯胺乙腈与3，4-二苄氧苯甲醛反应制备3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈，然后酸性条件下水解得到3，4-二苄氧苯乙酸；

(3)使用硼氢化锂或氢化铝锂或硼氢化钠还原3，4-二苄氧苯乙酸的羧基制备3，4-二苄氧苯乙醇；

(4)以钯碳为催化剂，催化氢化3，4-二苄氧苯乙醇制备羟基酪醇。

具体地，一种羟基酪醇的制备方法，包括以下步骤：

(1)将3，4-二羟基苯甲醛和碳酸钾溶解在溶剂，然后加入卞溴，加热回流至反应结束，减压除去溶剂，经萃取干燥得到3，4-二苄氧苯甲醛；

所述溶剂选自：丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种，其中，3，4-二羟基苯甲醛、碳酸钾和苄溴的摩尔比为1∶2～4∶2～5；

(2)将氮甲基苯胺乙腈和3，4-苄氧苯甲醛溶解在溶剂B中，然后加入氢化钠，在氮气气氛下，室温搅拌至反应结束，经萃取干燥得到3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈；将3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈溶于溶剂B中，然后加入盐酸，加热回流，酸性条件下水解得到3，4-二苄氧苯乙酸；

其中，所述溶剂B为THF、乙腈或1，4-二氧六环，其中，氮甲基苯胺乙腈和3，4-苄氧苯甲醛和氢化钠的摩尔比为1～2∶1∶2～3；

(3)按照现有技术，使用硼氢化锂或氢化铝锂或硼氢化钠还原3，4-二苄氧苯乙酸的羧基制备3，4-二苄氧苯乙醇；

(4)按照现有技术，以钯碳为催化剂，催化氢化3，4-二苄氧苯乙醇制备羟基酪醇。

上述技术方案中，所述氮甲基苯胺乙腈的制备方法为：将等摩尔的N-甲基苯胺和氯乙腈溶于甲苯中，然后加入碳酸钾)，加热回流直至反应结束，经萃取干燥分离得到氮甲基苯胺乙腈。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

本发明使用的反应试剂易得廉价，反应条件温和，反应步骤少等，而且整个反应最终的总产率达50％～60％。

附图说明

图1为实施例一中制备3，4-二苄氧苯乙醇的合成路线示意图；

图2为实施例一中3，4-苄氧苯甲醛的核磁共振氢谱分析图；

图3为实施例一中3，4-苄氧苯甲醛的核磁共振碳谱分析图；

图4为实施例一中氮甲基苯胺乙腈的核磁共振氢谱分析图；

图5为实施例一中氮甲基苯胺乙腈的核磁共振碳谱分析图；

图6为实施例一中3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈的核磁共振氢谱分析图；

图7为实施例一中3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈的核磁共振碳谱分析图；

图8为实施例一中3，4-二苄氧苯乙酸的核磁共振氢谱分析图；

图9为实施例一中3，4-二苄氧苯乙酸的核磁共振碳谱分析图；

图10为实施例一中3，4-二苄氧苯乙醇的核磁共振氢谱分析图；

图11为实施例一中3，4-二苄氧苯乙醇的核磁共振碳谱分析图；

图12为实施例一中羟基酪醇的核磁共振氢谱分析图；

图13为实施例一中羟基酪醇的核磁共振碳谱分析图；

图14为实施例一中羟基酪醇的高分辨质谱分析图。

具体实施方式

下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：

实施例一：根据图1所示合成路线制备3，4-二苄氧苯乙醇

1、3，4-苄氧苯甲醛(2)的合成

称取3，4-二羟基苯甲醛(138.0mg，1mmol，1equiv)和碳酸钾(288.0mg，2.1mmol，2.1equiv)溶解在10mL丙酮中，然后加入卞溴(0.24mL，2mmol，2equiv)，加热回流22个小时后，TLC跟踪反应结束。减压除去丙酮，用乙醚(10mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，减压浓缩得白色固体(292.0mg，92.0％)。

进行核磁分析，得图2、图3，结果如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ9.81(s，1H)，7.49-7.37(m，12H)，7.02(d，1H，J＝8.0Hz)，5.26(s，2H)，5.22(s，2H)；¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ190.77，154.06，148.99，136.40，136.09，130.08，128.56，128.48，128.0，127.91，127.20，126.94，126.66，112.83，111.99，70.75，70.63.

以上结果表明，所得产物为3，4-苄氧苯甲醛。

2、氮甲基苯胺乙腈(7)的合成

量取N-甲基苯胺(0.50mL，5mmol，1equiv)和氯乙腈(0.35mL，5mmol，1equiv)溶于甲苯(5mL)中，然后加入碳酸钾(1.38g，10mmol，2equiv)，加热回流在110℃，回流过夜，TLC跟踪反应结束。加入10mL水，用甲苯(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。抽滤除去干燥剂，减压浓缩得棕色液体，柱层析[石油醚∶乙醚＝10∶1]，分离提纯得棕色液体(0.51g，79.9％)。

进行核磁分析，得图4、图5，结果如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.33-7.29(m，2H)，6.92(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，4.15(s，2H)，2.99(s，3H).¹³C NMR(75MHz，CDCl₃)δ147.25，128.98，119.35，115.44，114.09，41.36，38.52.

以上结果表明，所得产物为氮甲基苯胺乙腈。

3、3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈(3)的合成

称取氮甲基苯胺乙腈(104mg，0.71mmol，1.2equiv)和3，4-苄氧苯甲醛(188.7mg，0.59mmol，1equiv)，溶解在10mL THF中，后将NaH(50.0mg)加入，在氮气保护下，室温搅拌2个小时后，TLC跟踪。加入10ml蒸馏水，后用乙醚(10mL×2)萃取，合并有机相并用饱和盐水清洗后用无水Na₂SO₄干燥，抽滤除去干燥剂，减压浓缩得黄色油状液体，柱层析[石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1]分离提纯得黄色液体(0.21g，75.0％)。

进行核磁分析，得图6、图7，结果如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.42(d，J＝8.0Hz，3H)，7.37(t，J＝4.0Hz，3H)，7.32(d，J＝8.0Hz，3H)，7.23(s，2H)，7.04-6.93(m，3H)，6.84(t，J＝8.0Hz，3H)，6.76(s，1H)，5.19(s，2H)，4.95(s，2H)，3.24(s，C＝CH of Z，1H)，3.02(s，C＝CH of E，1H)，2.93(s，3H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ：151.02，150.00，149.08，148.68，146.84，145.52，138.85，137.24，137.15，137.02，136.84，131.39，129.75，129.62，128.91，128.85，128.82，128.80，128.31，128.21，128.18，128.05，127.77，127.49，127.43，127.18，126.53，126.11，125.27，122.91，122.76，120.72，119.89，117.74，117.20，116.68，115.97，115.12，115.09，114.71，113.93，113.85，71.40，71.24，71.00，70.96，40.41，37.69.(E和Z构型)。

以上结果表明，所得产物为3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈。

4、3，4-二苄氧苯乙酸(4)的合成

称取3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈(617mg)溶解在12mLTHF中，加入10％HCl(12mL)，加热回流，23小时后，加入10mL水，用乙醚(30mL×3)萃取，合并有机相并用碳酸钠溶液(60mL)洗涤，后用10M HCl调节pH 3.0，再用乙醚(120mL×2)萃取，合并有机相用无水硫酸镁干燥，抽滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得3，4-二苄氧苯乙酸(350mg，72.9％)。

进行核磁分析，得图8、图9，结果如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43(t，J＝6.0Hz，4H)，7.35(t，J＝6.0Hz，4H)，7.30(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.14(d，J＝4.0Hz，4H)，3.54(s，2H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ178.25，149.15，148.54，137.48，137.33，128.71，128.70，128.06，128.02，127.65，127.49，126.63，122.62，116.42，115.23，71.52，71.50，40.76.

以上结果表明，所得产物为3，4-二苄氧苯乙酸。

5、3，4-二苄氧苯乙醇(5)的合成

称取3，4-二苄氧苯乙酸(241mg)溶解在6mLMe₂SO中，加入氢化锂铝(131mg)，甲磺酸(0.17mL)，在油浴55℃加热，19小时后，加入10％NaOH6mL，用乙醚(15mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤除去干燥剂，减压除去溶剂，得白色固体(204mg，88.6％)。

进行核磁分析，得图10、图11，结果如下：

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ7.43-7.41(m，4H)，7.33(t，J＝8.0Hz，4H)，7.29-7.20(m，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.11(d，J＝4.0Hz，4H)，3.71(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，1.85(s，1H)；¹³C NMR(100MHz，CDCl₃)δ149.18，147.89，137.66，137.53，132.21，128.72(2C)，128.07，128.02，127.68，127.58，122.15，116.40，115.64，71.70，71.58，63.84，38.88.

以上结果表明，所得产物为3，4-二苄氧苯乙醇。

6、羟基酪醇(6)的合成

称取3，4-二苄氧苯乙醇(85mg)溶解在3mlTHF中，加入Pd-C(20mg)，在H2下脱去苄基，26小时后，抽滤除去Pd-C，减压除去溶剂，得无色油状液体(36.0mg，92％)。

进行核磁分析，得图12、图13，并进行质谱分析，得图14，结果如下：

¹HNMR(400MHz，CD₃COCD₃)δ7.79(s，1H)，6.72(d，J＝8.0Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.54(d，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，1H)，3.68(t，J＝8.0Hz，2H)，3.39(s，1H)，2.66(t，J＝8.0Hz，2H)；¹³CNMR(100MHz，CD3COCD₃)δ145.44，143.89，131.55，120.79，116.63，115.70，64.06，39.39.HRMS计算值[M-1]：153.0557，实验值[ESI-]：153.0554，误差：1.96ppm.

以上结果表明，所得产物为羟基酪醇。

Claims (2)

1.一种羟基酪醇的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)用苄基保护3，4-二羟基苯甲醛上的3，4位自由的羟基：3，4-二羟基苯甲醛与苄溴反应制备3，4-二苄氧苯甲醛；

(2)氮甲基苯胺乙腈与3，4-二苄氧苯甲醛反应制备3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈，然后酸性条件下水解得到3，4-二苄氧苯乙酸；

(3)使用硼氢化锂或氢化铝锂或硼氢化钠还原3，4-二苄氧苯乙酸的羧基制备3，4-二苄氧苯乙醇；

(4)以钯碳为催化剂，催化氢化3，4-二苄氧苯乙醇制备羟基酪醇。

2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将3，4-二羟基苯甲醛和碳酸钾溶解在溶剂，然后加入卞溴，加热回流至反应结束，减压除去溶剂，经萃取干燥得到3，4-二苄氧苯甲醛；

所述溶剂选自：丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、2，4-二氧六环中的一种，其中，3，4-二羟基苯甲醛、碳酸钾和苄溴的摩尔比为1∶2～4∶2～5；

(2)将氮甲基苯胺乙腈和3，4-苄氧苯甲醛溶解在溶剂B中，然后加入氢化钠，在氮气气氛下，室温搅拌至反应结束，经萃取干燥得到3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈；将3-(3，4-二苄氧苯基)-2-(甲基苯基氨基)丙烯腈溶于溶剂B中，然后加入盐酸，加热回流，酸性条件下水解得到3，4-二苄氧苯乙酸；

其中，所述溶剂B为THF、乙腈或1，4-二氧六环，其中，氮甲基苯胺乙腈和3，4-苄氧苯甲醛和氢化钠的摩尔比为1～2∶1∶2～3；

(3)按照现有技术，使用硼氢化锂或氢化铝锂或硼氢化钠还原3，4-二苄氧苯乙酸的羧基制备3，4-二苄氧苯乙醇；

(4)按照现有技术，以钯碳为催化剂，催化氢化3，4-二苄氧苯乙醇制备羟基酪醇。

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