CN101161619A - 一种3,4-二甲氧基苯乙醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3，4－二甲氧基苯乙醛的合成方法，它是以3，4－二甲氧基苯甲醛为原料，采用相转移催化剂TEBA或TBAB，在碱性条件的有机溶剂或混合溶剂中，通过Darzen’s缩合反应，控制反应温度10－40℃，反应时间约8－72小时的条件下进行，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4－二甲氧基苯乙醛。本发明将达森缩合反应采用相转移催化方法制备，避免了价格较高的叔丁醇钾和易燃易爆的金属钠和高毒甲醇，所制成的3，4－二甲氧基苯乙醛收率高，含量稳定，工业操作简单，更有利于大规模的工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成技术领域，涉及相关药物中间体的制备方法，更加具体的说是一种3，4-二甲氧基苯乙醛的合成方法。
技术背景
盐酸维拉帕米(Verapamil Hydrochloride Tablets)又名：异博定为罂粟碱的衍生物，是一种钙离子内流的抑制剂(慢通道阻滞剂)，在心脏、钙离子内流受抑制使窦房结和房室结的自律性降低，传导减慢，但很少影响心房、心室肌和房室间旁路的传导。钙离子内流受抑制还使心肌细胞兴奋一收缩偶联中钙离子的利用减低，影响收缩蛋白的活动，心肌缩减弱，心脏作功减少，心肌氧耗减少。对血管、钙离子内流受抑制使平滑肌细胞内钙离子的利用减低，收缩蛋白活动受影响，平滑肌松弛，血管张力降低，动脉压下降，心室后负荷减低。临床上异博定可用于抗心律失常及抗心绞痛。对于阵发性室上性心动过速最有效；对房室交界区心动过速疗效也很好；也可用于心房颤动、心房扑动、房性早搏。
左旋多巴(Levodopa)是多巴胺类抗帕金森病药。左旋多巴为体内合成多巴胺的前体物质，本身并无药理活性，通过血脑屏障进入中枢，经多巴脱羧酶作用转化成多巴胺而发挥药理作用，改善帕金森病症状。临床上主要用于治疗帕金森病及帕金森综合征。同时也可用于肝昏迷，改善中枢功能，使病人清醒，症状改善。
盐酸维拉帕米、左旋多巴药物已普遍应用于临床，市场需求量很大。其上述两种药物的合成方法中均用到一个重要的中间体：3，4-二甲氧基苯乙醛。
目前文献报道的3，4-二甲氧基苯乙醛合成方法有多种，特别强调的是以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料的制备方法在实际生产中具有操作简单、易于工业化生产的实用意义，因此，以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料制备3，4-二甲氧基苯乙醛的合成方法相关文献报道如下：
K Ogura《Communications》1975，6：385-387报道的方法需要高压和钯碳催化，条件苛刻，收率低。
K Haridas《Indian Journal of Chemistry》1987，26(B)：1018-20。报道的方法需要瞬时高温(240℃反应5分钟)，难于实现工业化生产。
在USP5057624中，Cannata等采用Darzens缩合，碱水解，脱羧反应，连续操作，条件温和，但所用试剂2-丁醇钾和氯乙酸-2-丁酯价格较高，造成原料成本提高。
贾树香，王明亮《化工时刊》2006，2：21-22报道的方法对Cannata等采用Darzens缩合进行了改进，首先用金属钠制备甲醇钠，在甲醇钠作用下，3，4-二甲氧基苯乙醛和氯乙酸甲酯进行Darzens缩合，但由于使用了易燃易爆的金属钠和高毒甲醇，工业化生产操作困难，且反应时间长，产率低，不适于大规模的工业化生产需要。
发明内容
本发明的目的是克服上述方法的缺点与不足，提供一种经济、简便的以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料制备3，4-二甲氧基苯乙醛的合成方法。它是将传统的达森缩合反应采用相转移催化剂在碱和有机溶剂中进行，制得收率高，含量稳定的4-二甲氧基苯乙醛。
本发明的技术方案如下：
一种3，4-二甲氧基苯乙醛的合成方法，包括达森缩合、水解，脱羧三步反应，其特征在于，达森缩合采用相转移催化剂在碱和有机溶剂或混合溶剂中，将3，4-二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯反应，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛
(I)
本发明所述的合成方法是采用达森缩合反应，使用的有机溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或四氢呋喃等，或二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合溶剂；优选有机溶剂为四氢呋喃。有机溶剂的用量以体积计是3，4-二甲氧基苯甲醛的1-20倍，优选3倍。
本发明所述的合成方法是采用达森缩合反应，其中3，4-二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的毫摩尔比为1∶1-1.5mmol。
本发明采用达森缩合反应使用的相转移催化剂为：苄基三乙基氯化铵(TEBA)或四丁基溴化铵(TBAB)等，优选相转移催化剂为TEBA。3，4-二甲氧基苯甲醛与相转移催化剂的毫摩尔比为1∶0.005-0.28mmol，优选1∶0.03-0.25mmol，特别优选1∶0.03-0.048mmol。
本发明所述的合成方法是采用达森缩合反应，使用的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钾或氢氧化钠等；其中优选碳酸钾。3，4-二甲氧基苯甲醛与碱的毫摩尔比为1∶1.2-2mmol。
本发明在进行达森缩合反应时温度控制在10-40℃，优选室温；反应时间控制在8-72小时，优选24小时。
达森缩合反应结束后，采用常用的提取方法提取，所用溶剂为苯，甲苯；二氯甲烷，三氯甲烷；乙酸乙酯或乙酸甲酯等；其中优选二氯甲烷，提取液干燥后直接水解，所述水解反应的混合溶剂为二氯甲烷与乙醇或甲苯与乙醇。然后加入乙醇的氢氧化钾溶液中制备钾盐。钾盐采用通用方法脱羧制备3，4-二甲氧基苯乙醛。
本发明与现有的文献报道方法相比所具有的积极效果在于：
(1)本发明以3.4-二甲氧基苯甲醛为原料，采用相转移催化剂苄基三乙基氯化铵(TEBA)或四丁基溴化铵(TBAB)，通过Darzen’s缩合、碱解(水解)和脱羧三步反应得到了3.4-二甲氧基苯乙醛。其中将文献报道所用的有机碱2-丁醇钾，改为无机碱；有机溶剂2-丁醇，改为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃或二甲基甲酰胺与四氢呋喃的混合溶剂；卤代酸酯氯乙酸-2-丁酯改为氯乙酸甲酯、并确定了3，4-二甲氧基苯甲醛与相转移催化剂的最佳投料比，使三步总收率达70-75％。
(2)本发明将达森缩合反应采用相转移催化方法制备，避免了价格较高的叔丁醇钾和易燃易爆的金属钠和高毒甲醇，所制成的产品含量高，工业操作简单，从而有利于大规模的工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
将3，4-二甲氧基苯甲醛8.4g(0.0505mmol)，氯乙酸甲酯5.2ml(0.0594mmol)，碳酸钾8.2g(0.0594mmol)，二甲基甲酰胺25ml，TEBA0.4g(0.0018mmol)，加入反应瓶，室温搅拌反应48小时，TLC显示原料消失，加入60ml水和30ml二氯甲烷，分层，水层用10ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入7.2g氢氧化钾与50ml乙醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。
固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用10ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率72％。HPLC≥99％。
实施例2
将3，4-二甲氧基苯甲醛16.8g(0.1011mmol)，氯乙酸甲酯13.3ml(0.1516mmol)，碳酸钾20.9g(0.1516mmol)，四氢呋喃25ml，TEBA0.9g(0.0040mmol)，加入反应瓶，室温搅拌反应24小时，TLC显示原料消失，加入60ml水和30ml甲苯，分层，水层用10ml×3甲苯提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入14.4g氢氧化钾与50ml乙醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。
固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用10ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率75％。HPLC≥99％。
实施例3
将3，4-二甲氧基苯甲醛4.2g(0.0253mmol)，氯乙酸甲酯2.9ml(0.0328mmol)，氢氧化钾2.2g(0.0393mmol)，二甲基甲酰胺12.5ml，二氯甲烷12.5ml，TBAB 0.4g(0.0012mmol)，加入反应瓶，40℃，搅拌反应72小时，TLC显示原料消失，加入60ml水和20ml二氯甲烷，分层，水层用10ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入3.6g氢氧化钾与50ml乙醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。
固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用10ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率67％。HPLC≥99％。
实施例4
8.4g(0.0505mmol)，氯乙酸甲酯5.2ml(0.0594mmol)，碳酸钠9.5g(0.1131mmol)，二甲基乙酰胺与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂25ml，TBAB0.65g(0.0020mmol)，加入反应瓶，室温搅拌反应72小时，TLC显示原料消失，加入60ml水和30ml二氯甲烷，分层，水层用10ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入7.2氢氧化钾与50ml甲醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。
固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用10ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率73％。HPLC99％。
实施例5
84g(0.505mmol)，氯乙酸甲酯52ml(0.594mmol)，碳酸钠95g(1.1310mmol)，二甲基甲酰胺与二氯甲烷(1∶1)的混合溶剂250ml，TEBA60g(0.2640mmol)，加入反应瓶，室温搅拌反应48小时，TLC显示原料消失，加入600ml水和300ml二氯甲烷，分层，水层用100ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入72氢氧化钾与500ml甲醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。
固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用100ml×3二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率73.8％。HPLC 99％。
在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受限于说明书中所举实例的实施方式。
Claims (7)
1.一种3，4-二甲氧基苯乙醛的合成方法，包括达森缩合、水解，脱羧三步反应，其特征在于，达森缩合采用相转移催化剂在碱和有机溶剂或混合溶剂中，将3，4-二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯反应，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述相转移催化的达森缩合反应温度为10-40℃，反应时间为8-72小时。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述3，4-二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的毫摩尔比为1∶1-1.5mmol。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氢呋喃；混合溶剂为二甲基甲酰胺与四氢呋喃或二甲基甲酰胺与二氯甲烷。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵或四丁基溴化铵；其中3，4-二甲氧基苯甲醛与相转移催化剂的毫摩尔比为1∶0.005-0.28mmol。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱为：碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠；其中3，4-二甲氧基苯甲醛与碱的毫摩尔比为1∶1.2-2mmol。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述水解反应的混合溶剂为二氯甲烷与乙醇或甲苯与乙醇。
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Assignee: Tianjin Xinfeng Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Zhongyang Pharmaceutical Industry Co., Ltd., Tianjin Contract record no.: 2010120000125 Denomination of invention: Preparation method of 3-chloro-2,6-diethyl aniline Granted publication date: 20090916 License type: Exclusive License Open date: 20080416 Record date: 20100919 |