CN102060681A - 一种3,4-二甲氧基苯乙醛的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了3，4-二甲氧基苯乙醛的制备方法，它是包括达森缩合、水解，脱羧三步反应，其特征在于，用金属钠制备甲醇钠，在甲醇钠作用下，3，4-二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯进行Darzens缩合，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛。本发明的制备方法避免了价格较高的叔丁醇钾，所制成的3，4-二甲氧基苯乙醛收率高，含量稳定，工业操作简单，更有利于大规模的工业化生产。

Description

一种3，4-二甲氧基苯乙醛的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，涉及3，4-二甲氧基苯乙醛的制备方法。

技术背景

盐酸维拉帕米(Verapamil Hydrochloride Tablets)又名：异博定为罂粟碱的衍生物，是一种钙离子内流的抑制剂(慢通道阻滞剂)，在心脏、钙离子内流受抑制使窦房结和房室结的自律性降低，传导减慢，但很少影响心房、心室肌和房室间旁路的传导。钙离子内流受抑制还使心肌细胞兴奋一收缩偶联中钙离子的利用减低，影响收缩蛋白的活动，心肌缩减弱，心脏作功减少，心肌氧耗减少。对血管、钙离子内流受抑制使平滑肌细胞内钙离子的利用减低，收缩蛋白活动受影响，平滑肌松弛，血管张力降低，动脉压下降，心室后负荷减低。临床上异博定可用于抗心律失常及抗心绞痛。对于阵发性室上性心动过速最有效；对房室交界区心动过速疗效也很好；也可用于心房颤动、心房扑动、房性早搏。

3，4-二甲氧基苯乙醛是维拉帕米、左旋多巴等药物的重要中间体[1、2]。文献报道该化合物的合成方法中，以藜芦醛为原料的方法最有实用意义，但其中K Ogura等人所用方法需高压和钯碳催化，不仅条件苛刻，而且收率低[3]；K Haridas等人所用方法要求瞬时高温(240℃反应5min)，也较难实。盐酸维拉帕米、左旋多巴药物已普遍应用于临床，市场需求量很大。其上述两种药物的合成方法中均用到一个重要的中间体：3，4-二甲氧基苯乙醛。

目前文献报道的3，4-二甲氧基苯乙醛合成方法有多种，特别强调的是以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料的制备方法在实际生产中具有操作简单、易于工业化生产的实用意义，因此，以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料制备3，4-二甲氧基苯乙醛的合成方法相关文献报道如下：

K Ogura《Communications》1975，6：385-387报道的方法需要高压和钯碳催化，条件苛刻，收率低。

K Haridas《Indian Journal of Chemistry》1987，26(B)：1018-20。报道的方法需要瞬时高温(240℃反应5分钟)，难于实现工业化生产。

在USP5057624中，Cannata等采用Darzens缩合，碱水解，脱羧反应，连续操作，条件温和，但所用试剂2-丁醇钾和氯乙酸-2-丁酯价格较高，造成原料成本提高。

发明内容

本发明的目的是克服上述方法的缺点与不足，提供一种经济、简便的以3，4-二甲氧基苯甲醛为原料制备3，4-二甲氧基苯乙醛，所得产品收率高。本发明的技术方案如下：

一种3，4-二甲氧基苯乙醛的制备方法，包括达森缩合、水解，脱羧三步反应，其特征在于，用金属钠制备甲醇钠，在甲醇钠作用下，3，4-二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯进行Darzens缩合，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛。

本发明所述的制备方法，其特征在于所述3，4-二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的毫摩尔比为1∶1.5mmol。

本发明所述的制备方法中有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氢呋喃；混合溶剂为二甲基甲酰胺与四氢呋喃或二甲基甲酰胺与二氯甲烷。

本发明在进行达森缩合反应时温度控制在10-40℃，优选室温；反应时间控制在8-48小时，优选24小时。

达森缩合反应结束后，采用常用的提取方法提取，所用溶剂为苯，甲苯；二氯甲烷，三氯甲烷；乙酸乙酯或乙酸甲酯等；其中优选二氯甲烷，提取液干燥后直接水解，所述水解反应的混合溶剂为二氯甲烷与乙醇或甲苯与乙醇。然后加入乙醇的氢氧化钾溶液中制备钾盐。钾盐采用通用方法脱羧制备3，4-二甲氧基苯乙醛。

具体实施方式

以下实施例用来帮助理解本发明，并且不用于也不应被解释为以任何方式对所列出的权利要求中发明的限制。其中原料可以参考实施例的方法制备或在市面上购买。

实施例1

将3，4-二甲氧基苯甲醛9.5g，氯乙酸甲酯5.8ml，碳酸钾8g，甲醇钠25ml，加入反应瓶，室温搅拌反应48小时，加入100ml水和40ml二氯甲烷，分层，水层用50ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入5g氢氧化钾与100ml乙醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。

固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用50ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78％。HPLC≥98％。

实施例2

将3，4-二甲氧基苯甲醛19g，氯乙酸甲酯14ml，碳酸钾20.9g，四氢呋喃25ml，甲醇钠0.9g，加入反应瓶，室温搅拌反应24小时，加入100ml水和50ml甲苯，分层，水层用50ml甲苯提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入15g氢氧化钾与50ml乙醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至2℃，过滤，得钾盐。

固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用50ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78.4％。HPLC≥98.5％。

实施例3

将3，4-二甲氧基苯甲醛6.5g，氯乙酸甲酯3ml，氢氧化钾2.5g，二甲基甲酰胺12.8ml，二氯甲烷12.5ml，甲醇钠1.4g，加入反应瓶，40℃，搅拌反应72小时，加入100ml水和10ml二氯甲烷，分层，水层用40ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入4.5g氢氧化钾与100ml乙醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。

固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用50ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率67％。HPLC≥99％。

实施例4

9.4g，氯乙酸甲酯5ml，碳酸钠9.5g，二甲基乙酰胺与四氢呋喃(1∶1)的混合溶剂30ml，甲醇钠3.5g，加入反应瓶，室温搅拌反应72小时，加入100ml水和50ml二氯甲烷，分层，水层用40ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入6g氢氧化钾与40ml甲醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。

固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应6小时，分层，水层用40ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率78％。HPLC99.5％。

实施例5

168g，氯乙酸甲酯105ml，碳酸钠100g，二甲基甲酰胺与二氯甲烷(1∶1)的混合溶剂255ml，甲醇钠60g，加入反应瓶，室温搅拌反应24小时，加入500ml水和200ml二氯甲烷，分层，水层用100ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液滴入72氢氧化钾与500ml甲醇溶液中，析出固体，室温搅拌反应4小时，冷却至0℃，过滤，得钾盐。

固体钾盐加入水，二氯甲烷和磷酸二氢钾的混合液中，室温搅拌反应4小时，分层，水层用200ml二氯甲烷提取，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得淡黄色液态3，4-二甲氧基苯乙醛。收率85％。HPLC 99.1％。

Claims (4)

1.一种3，4-二甲氧基苯乙醛的制备方法，包括达森缩合、水解，脱羧三步反应，其特征在于，用金属钠制备甲醇钠，在甲醇钠作用下，3，4-二甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯进行Darzens缩合，然后在混合溶剂中水解、脱羧制得3，4-二甲氧基苯乙醛。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述3，4-二甲氧基苯甲醛与氯乙酸甲酯的毫摩尔比为1∶1.2mmol。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或四氢呋喃；混合溶剂为二甲基甲酰胺与四氢呋喃或二甲基甲酰胺与二氯甲烷。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述水解反应的混合溶剂为二氯甲烷与乙醇或甲苯与乙醇。