KR100565423B1 - 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법 - Google Patents

이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법에 대한 것으로서, 더욱 상세하게는 항산화효과 및 자외선 차단효과 등 다양한 생리활성 효과가 있는 하기 화학식 1로 표시되는 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제조방법은 감초를 비롯한 각종 식물체로부터 복잡한 추출과정을 거치지 않고도 항산화효과 및 자외선 차단 효과 등 다양한 생리활성 효과가 있는 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체를 공업적인 생산방법으로 제조할 수 있다.
<화학식 1>
Figure 112003039040575-pat00001
이소플라반, 이소플라벤

Description

이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법{A manufacturing process of Isoflavan or Isoflavene derivatives}
본 발명은 항산화효과 및 자외선 차단 효과 등 다양한 생리활성 효과가 있는 하기 화학식 1로 표시되는 이소플라반 유도체 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112003039040575-pat00002
자연계에서는 식물로부터 다양한 형태의 플라보노이드(Flavonid) 계열 화합물이 발견되고 있으며, 이들은 각각의 화학적 구조에 따라 항균, 항암, 항바이러스, 항알레르기 및 항염증 활성 등 고유한 생리활성 효과를 보여주면서도 독성은 거의 나타나지 않는 것으로 보고되고 있다. 지금까지 약 3,000여종 이상의 다양한 플라보노이드 화합물에 대한 구조가 밝혀져 있으며, 또한 이들은 각종 질병을 예방 하거나 치료하는 사실이 알려지면서 플라보노이드 계열 물질의 개발 및 활용에 관한 관심이 지속적으로 커지고 있다.
흔히, 플라보노이드라 불리는 물질은 페닐 고리 A를 중심으로 이와 융합되어 있는 벤조피란(Benzopyran) 고리에 페닐 고리 B가 붙어있는데, 이들이 결합되어 있는 위치에 따라서 2번 위치의 경우 플라보노이드(Flavonoid), 3번 위치의 경우 이소플라보노이드(Isoflavonoid), 그리고 특별히 벤조피란 고리를 형성하지 않고 있는 경우에 대해서 찰콘(Chalcone) 등 크게 3가지로 분류되며, 이들은 다시 벤조피란(Benzopyran) 고리의 산화 상태에 따라 더욱 세부적으로 분류된다.
이들 다양한 구조의 플라보노이드 구조 중에서도 특히 상기 화학식 1로 표시되는 이소플라반(Isoflavan: 포화된 피란 고리의 구조)과 이소플라벤(Isoflavene: 불포화된 피란 고리의 구조) 유도체의 경우는 상대적으로 극히 제한된 화합물만이 지금까지 알려져 있을 뿐이다.
현재까지 구조가 밝혀진 대표적인 이소플라반 유도체로는 하기 화학식과 같은 에퀄(Equol: R1=H, R2=H), 베스티톨(Vestitol: R1=Me, R2=OH), 싸티반(Sativan: R1=Me, R2=OMe) 등이 있는데, 이들은 그 자체로 식물체에서는 발견되지 않는 물질이며, 일반적인 플라보노이드 화합물과는 달리 콩과식물을 초식동물들이 먹이로 섭취했을 때 초식동물의 체내 미생물에 의해서 생합성된다. 즉, 콩과식물에 존재하는 다이드제인(Daidzein) 및 이들의 유도체를 초식동물들이 먹이로 섭취했을 때, 초식동물의 체내 미생물에 의해서 생합성 되며, 동물의 소변과 같은 배설물을 통해서 초식동물의 체외로 배출된다.
Figure 112003039040575-pat00003
상기 화합물 이외에 식물체, 특히 감초에서 발견되는 이소플라반 유도체로는 글라브리딘(Glabridin: R1=H, R2=H, R3=H)과 그 유도체{히스파글라브리딘 A (Hispaglabridin A: R1=H, R2=H, R3=isoprenyl), 2'-O-메틸글라브리딘(2'-O-Methylglabridnin: R1=H, R2=Me, R3=H), 4'-O-메틸 글라브리딘(4'-O-Methylglabridnin: R1=Me, R2=H, R3=H), 2',4'-O-디메틸글라브리딘(2',4'-O-Dimethylglabridnin: R1=Me, R2=Me, R3=H)}을 비롯하여 리코리시딘(Licoricidin), 강카놀 C(Gancanol C) 등이 있다. 또한 감초에서는 이들 글라브리딘 유도체 외에도 글라브리딘 유도체와는 화학적 구조는 유사하지만 또 다른 유형의 생리활성 기능을 보여주는 글라브렌(Glabrene) 같은 이소플라벤 유도체도 발견되었다. 한편, 이소플라벤 유도체로는 처음 구조가 밝혀진 네오로플라벤(Neorauflavene) 등도 알려져 있는데 이들은 감초가 아닌 식물체에서 발견되는 또 다른 유형의 물질이다.
Figure 112003039040575-pat00004
Figure 112003039040575-pat00005
글라브리딘과 그 유도체 리코리시딘
Figure 112003039040575-pat00006
Figure 112003039040575-pat00007
강카놀 글라브렌
최근에 감초의 해독작용이 주로 이들 이소플라반 및 이소플라벤 유도체의 항산화 작용에서 비롯되는 것으로 보고된 바 있다{Belinky, P. A., Aviram, M., Mahmood, S. and Vaya, J. (1998): structural aspects of the inhibitory effect of Glabridin on LDL Oxidation. Free. Radic. Biol. Med., 24 (9), 1419-1429}.
또한, 미국특허공보 제4,639,466호 및 PCT특허공보 WO 01/32191에서는 이소플라반과 이소플라벤 유도체들이 피부암이나 검버섯 등과 같은 각종 피부질환, 골다공증, 중추신경계통의 질환, 고혈압을 비롯한 각종 순환기계통의 질환에 탁월한 치료효과가 있는 것으로 개시되어 있다.
그러나 이와 같이 우수한 효과가 있음에도 불구하고 아직 이소플라반 및 이소플라벤 유도체의 효과적인 합성방법이 개발되지 않은 실정이다. 이들에 대한 합성 합성 방법으로는 이소플라본(Isoplavone) 화합물에 수소첨가 반응을 통해서 합 성하는 극히 제한적인 방법만이 알려져 있을 뿐이다.{Lamberton, J. A., Suares, H. and Watson, K. G. (1978): Catalytic Hydrogenation of Isoflavones. Aust. J. Chem., 31 , 455-457}
상기 종래기술은 콩과식물로부터 추출하여 얻을 수 있는 다이드제인 또는 그 유도체에 수소를 첨가하는 환원반응을 통하여 이소플라반을 합성하는 방법을 제시하고 있으나, 이소플라본 화합물의 피란고리의 카르보닐기를 환원시키기 위하여 팔라듐 촉매 조건에서 엄청난 고압(6,000~10,000 kPa)의 수소를 사용하여야 하며, 반응에서 얻어진 반응물도 여러 가지 물질이 섞여있는 혼합물이어서 사실상 공업적인 방법으로는 사용하기에 적당하지 않으며, 특히, 이들 반응을 통해서 올레핀 결합과 같은 다양한 치환기가 있는 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체의 경우에는 기존의 일반적인 합성방법에 의한 합성이 현실적으로 불가능하기 때문에 현재 사용되는 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체는 감초에서 복잡한 추출과정을 통해서 얻고 있는 실정이다.
또한 일본특허공보 JP5320152, 일본특허공보 JP6256353 및 독일특허공보 DE19615576 에는 감초에서 추출한 글라브리딘을 원료로 사용하여 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체를 합성하는 방법이 제시되어 있으며, 일본특허공보 JP8275792에는 감초를 조직배양하는 방법으로 글라브리딘을 정제하는 방법을 소개하고 있으나, 이는 감초에서 복잡한 추출과정을 통해서 얻어진 글라브리딘으로부터 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체를 합성하는데 불과하여 대량생산에는 한계가 있다는 문제점이 있다.
이에 본 발명은 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체를 감초를 비롯한 다양한 식물체로부터 복잡한 추출과정을 거치지 않고도 효과적으로 수득할 수 있을 뿐만 아니라 공업적으로 적용될 수 있는 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 2 화합물과 하기 화학식 3 화합물을 염기 존재 하에서 축합반응시켜 하기 화학식 4 화합물을 얻는 제1단계;
화학식 4 화합물을 환원반응 조건하에서 반응시켜 하기 화학식 5a 또는 화학식 5b로 표시되는 하기 화학식 5 화합물을 얻는 제2단계;
화학식 5 화합물을 에테르화 반응조건하에서 반응시켜 하기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 하기 화학식 1 화합물을 제조하는 제3단계;
등을 포함하는 화학식 1로 표시되는 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기에서 화학식 5 화합물은 화학식 4의 α-페닐-시나메이트 화합물의 에스테르기만을 알콜기로 환원시킨 화학식 5a의 화합물이거나, 화학식 4 화합물의 올레핀 이중결합을 에스테르기와 함께 환원시킨 화학식 5b의 화합물이다.
또한 본 발명에서 화학식 1 화합물은 화학식 5a의 화합물을 에테르화 반응조건하에서 반응시킨 하기 화학식 1a의 화합물이거나, 화학식 5b 화합물을 에테르화 반응시킨 하기 화학식 1b의 화합물이다.
본 발명에서 화학식 5 화합물을 제조하는 제2단계는 화학식 4의 α-페닐-시나메이트 화합물의 에스테르기만을 알콜기로 환원시켜 화학식 5a의 화합물을 제조할 수 있으며, 화학식 4 화합물의 올레핀 이중결합을 에스테르기와 함께 환원시키거나 화학식 4 화합물의 올레핀 이중결합을 환원시킨 후 에스테르기를 알콜기로 환원시켜서 화학식 5a 화합물을 제조할 수 있으며, 또한 화학식 5a 화합물을 수소첨가 반응조건을 사용하여 화학식 5b 화합물을 제조할 수 있다.
또한 본 발명은 상기의 제 1단계, 제 2단계, 제 3단계 반응을 진행할 목적으로 보호기를 도입할 필요가 있는 경우에 별도로 탈보호기 과정을 수행할 수 있다.
아울러 본 발명은 하기 화학식 1 화합물을 제조하는데 유용한 신규한 중간체 화합물인 하기 화학식 4 및 화학식 5 화합물에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112003039040575-pat00008
<화학식 1a>
Figure 112003039040575-pat00009
<화학식 1b>
Figure 112003039040575-pat00010
<화학식 2>
Figure 112003039040575-pat00011
<화학식 3>
Figure 112003039040575-pat00012
<화학식 4>
Figure 112003039040575-pat00013
<화학식 5>
Figure 112003039040575-pat00014
<화학식 5a>
Figure 112003039040575-pat00015
<화학식 5b>
Figure 112003039040575-pat00016
상기 화학식 1 내지 5의 R1, R2, R3, R4, R5, R 6, R7, R8, R9는 각각 독립적으로 수소, 수산기, 할로겐, 탄소수 1~20의 알킬기, 알켄기, 알킨기, 할로알킬기, 알콕시기, 알콕시 알킬기, 알킬옥시기, 알킨일옥시기, 알킬카르보닐옥시기, 알켄일카르보닐옥시기, 알킨일카르보닐옥시기, NR10R11로 일반화되는 아민기, R10NCOR 11로 일반화되는 아미드기, 니크로기, 시안기, 탄소 1~20의 알킬머캅토기, 알켄일머캅토기, 알킨일머캅토기, 페닐기, 치환된 페닐기, 벤질기, 치환된 벤질기 등을 의미하며;
R1, R2, R3, R4에서 또는 R5, R6, R 7, R8, R9 중 서로 이웃하는 두 개가 동시에 -OCH2O-, -SCH2S-, -OCO2-, -OCH2CH2O-, -OCH2 S-, -OCH2CH2-, -OCH2CH2CH2-, -OCH2CH=CH-, -OCMe2CH2CH2-, -OCMe2CH=CH-, -SCH 2CH2S-, -SCH2CH2-, -SCH2CH2CH2 -, -SCH2CH=CH-, -SCMe2CH2CH2-, -SCMe2CH2CH 2-, -SCMe2CH=CH-, 벤젠고리, 퓨란고리, 인돌고리, 피리딘고리를 형성하는 경우 등을 의미한다.
한편, 화학식 3의 R'와 치환기 R10 또는 R11 은 수소, 탄소수 1~20의 알킬기, 알켄기, 알킨기, 할로알킬기, 알콕시 알킬기 등을 의미한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
제 1단계) 축합반응
본 발명의 제1단계 제조방법은 염기 존재 하에서 화학식 3으로 표시되는 페닐 아세테이트 화합물과 화학식 2로 표시되는 O-히드록시벤자알데히드 화합물을 축합반응 시킴으로서 화학식 4로 표시되는 α-페닐-시나메이트 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다(반응식 1).
<반응식 1>
Figure 112003039040575-pat00017
본 발명에서 화학식 3의 페닐 아세테이트 화합물은 벤자알데히드 화합물로부터 널리 알려진 일반적인 방법들(Carmack, M., Organic Reaction, 3 , 83∼107 (1946); Carter, H. E., Organic Reaction, 3 , 198∼240 (1946); Plucker, J., Amstutz, E. D., J. Am.,Chem. Soc., 62 , 1512∼1513 (1940); Niederl, J. B., Ziering, A., J. Am.,Chem. Soc., 62 , 885∼886 (1942); Schollkopf, V. U., Schroder, R., Angew. Chem., 85 , 402∼403 (1973); McKillop, A., Swann, B., Taylor, E. C., J. Am. Chem. Soc., 95 , 3340∼3343 (1973))에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 제1단계는 화학식 2의 O-히드록시벤자알데히드 화합물을 화학식 3의 페닐 아세테이트 화합물과 축합반응시켜서 화학식 4의 α-페닐-시나메이트 화합물을 제조하는 것이다. 본 발명은 화학식 2 화합물의 O-히드록시기를 적절한 보호기로 보호하여 화학식 3의 화합물과 반응시킬 수 있으며, O-히드록시기 보호기로는 벤조일클로라이드(Benzoyl Chloride), 피발로일클로라이드(Pivaloyl Chloride), 메톡시카르보닐클로라이드(Methoxycarbonyl Chloride), 트리메틸실리클로라이드 (Trimethylsilyl Chloride) 등으로부터 선택하여 사용할 수 있다. 본 발명에서 상기와 같은 보호기로 보호된 O-히드록시벤자알데히드 화합물을 사용하면 제1단계 축합반응시 염기의 사용량을 줄일 수 있고, 반응수율을 높일 수 있다.
본 발명에서 제1단계 축합반응은 화학식 3 화합물을 염기가 가해진 THF(Tetrahydrofuran)나 디에틸에테르와 같은 용매에 녹이고 0℃ 이하의 저온에서 반응시켜서 이놀레이트(Enolate)를 형성한 다음 화학식 2의 O-히드록시벤자알데히드 화합물과 반응시킨다. 이 때, 상기 염기로는 LDA(Lithium diisopropylamide), Lithium 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazide, NaNH2, KOtBu 등을 사용할 수 있다.
한편 본 발명에서 제1단계 축합반응은 화학식 3의 페닐 아세테이트 화합물 대신에 페닐 아세토니트릴 화합물을 사용하여 온화한 조건에서 축합반응을 할 수 있으나, 축합반응에서 얻어진 α-페닐-아크릴로니트릴 화합물을 다음 단계인 환원반응에 앞서 가수분해를 하여야하는 번거로움이 있다.
제 2단계) 환원반응
본 발명의 제2단계 제조방법은 제 1단계에서 제조된 화학식 4의 α-페닐-시나메이트 화합물을 환원반응 시켜 상기 화학식 5a 또는 화학식 5b로 표시되는 화학식 5 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다(반응식 2).
<반응식 2>
Figure 112003039040575-pat00018
본 발명의 환원반응은 하기의 대략적인 반응도식으로 나타내었다.
본 발명의 환원반응은 화학식 4로 표시되는 α-페닐-시나메이트 화합물의 에스테르기를 알콜기로 환원시켜서 화학식 5a 화합물을 제조하거나, 화학식 4 화합물의 올레핀 이중결합을 에스테르기와 함께 환원시키거나 화학식 4 화합물의 올레핀 이중결합을 환원시킨 후 에스테르기를 알콜기로 환원시켜서 화학식 5a 화합물을 제조할 수 있으며, 또한 화학식 5a 화합물을 수소첨가 반응조건을 사용하여 화학식 5b 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112003039040575-pat00019
본 발명의 환원반응에 있어서, 화학식 4의 α-페닐-시나메이트 화합물의 에스테르기만을 알콜기로 환원시켜 화학식 5a 화합물을 제조할 때는 환원제로서 DiBAL, KBH(CHMeEt), LiBH(CHMeEt)3, NaAlH2(OCH2CH2OMe)2 , LiAlH2(OEt)2 등을 사용한다.
또한 본 발명은 화학식 4 화합물의 에스테르기와 올레핀 이중 결합을 함께 환원시켜서 화학식 5b 화합물을 제조할 수 있고, 화학식 4 화합물의 올레핀 이중 결합과 에스테르기의 환원반응을 별도로 진행시킬 수 있는데, 이 때 화학식 4 화합물의 에스테르기와 올레핀 이중 결합을 함께 환원시켜 화학식 5b 화합물을 제조하는 경우 또는 화학식 4 화합물의 올레핀 이중 결합을 환원시킨 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 환원시켜서 화학식 5b 화합물을 제조하는 경우에는 환원제로서 LiAlH4, NaAlH4, LiBH4, LiBEt3 등을 사용한다.
본 발명은 화학식 4 화합물의 올레핀 이중 결합을 환원시켜 제조되는 하기 화학식 6 화합물은 루이산 촉매의 도움을 받는 조건에서 NaBH4 또는 LiBH4 등을 사용하거나 니켈(Ni), 팔라듐(Pd), 백금(Pt), 루테늄(Ru), 로듐(Rh) 등과 같은 촉매를 사용하여 수소를 첨가하는 환원반응 조건을 사용하며, 화학식 5a의 화합물의 올레핀 이중 결합을 환원시켜 화학식 5b 화합물을 제조하는 환원반응에도 수소첨가 반응조건을 사용한다. 특히, 본 발명에 있어서 올레핀 이중 결합을 환원시키는 환원반응은 상기의 촉매에 적절한 키랄(Chiral) 리간드를 사용함으로써 이소플라반의 3번 위치에서의 입체선택적 수소화 반응이 가능하다.
<화학식 6>
Figure 112003039040575-pat00020
여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R'는 상기에서 정의된 바와 같다.
제 3단계) 에테르화 반응
본 발명의 제3단계 제조방법은 상기 제2단계에서 제조된 화학식 5 화합물을 에테르 고리를 형성하는 에테르화 반응을 시켜서 본 발명에서 목적하는 상기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 상기 화학식 1 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다(반응식 3).
<반응식 3>
Figure 112003039040575-pat00021
본 발명의 에테르화 반응은 널리 알려진 일반적인 미츠노브 반응 조건(디에틸아조디카르복실레이트(DEAD), 트리페닐포스핀(PH3P))에서 쉽게 진행할 수 있으며, 또는, 화학식 5 화합물을 염기 존재하에서 염화메탄설폰(MeSO2Cl)이나 염화툴루설폰(TolSO2Cl) 등과 반응시켜서 화학식 5 화합물의 1차 알콜의 메질레이트(Mesylate) 또는 토실레이트(Tosylate) 유도체를 형성한 다음, 이를 수산화나트륨이나 수산화칼륨 등과 같은 염기와 다시 처리함으로서 에테르화 반응을 진행할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명하기로 하나, 본 발명이 하기의 실시예만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1> 5-벤조일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2 H -1-벤조피란의 제조
클라크 등(Clarke, D., Crombie, L., Whiting, D. A)의 방법(J.Chem., Chem. Comm., 1973, 580p-582p)에 따라 제조한 2,2-디메틸-6-포밀-5-히드록시-2H-1-벤조피란 2.04g(10.0mmol)을 벤조일클로라이드(BzCl) 1.48g(10.5mmol)와 함께 아세톤 30ml에 녹인 후, 탄산칼륨(K2CO3) 1.38g(10.0mmol)을 넣고 3시간 동안 세차게 교반시킨다. 반응용액을 여과하여 고체를 제거한 다음 여과된 용액을 감압증류하여 농축시킨다. 이를 에틸아세테이트 50ml를 사용하여 용해시킨 후 소금물로 세척하여 에틸 아세테이트층을 얻고, 에틸 아세테이트 층을 무수망초로 처리하여 건조시키고 감압 증류하여 농축시켜서 5-벤조일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2H-1-벤조피란 3.08g(10.0mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 9.92(s, 1H), 8.25(d, 2H), 7.71(d, 2H), 7.70(t, 1H), 7.55(t, 2H), 6.83(d, 1H), 6.38(d, 1H), 5.69(d, 1H) , 1.49(s, 6H)
제조예 2> 5-피발로일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2 H -1-벤조피란의 제조
상기 제조예 1과 같이 제조한 2,2-디메틸-6-포밀-5-히드록시-2H-1-벤조피란 2.04g(10.0mmol)을 피발로일클로라이드 1.3g(10.5mmol)과 함께 아세톤 30ml에 녹여 상기 제조예 1과 같은 방법으로 5-피발로일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2H-1-벤조피란 2.88g(10.0mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 9.85(s, 1H), 7.65(d, 1H), 6.77(d, 1H), 6.29(d, 1H), 5.71(d, 1H), 1.47(s, 6H), 1.44(s, 9H)
제조예 3> 2,4-디벤질옥시페닐아세트산 메틸 에스테르의 제조
2',4'-디벤질옥시아세토페논 3.32g(10.0mmol)을 메탄올 50ml에 녹이고 과염소산 5ml를 천천히 가한다. 반응용액을 세차게 교반시키면서 질산탈륨 수화물(Ti(NO3)3·3H2O) 5.55g(12.5mmol)을 30분간 천천히 가하고 상온에서 5시산 더 세차게 교반시킨다. 반응용액을 여과하고서 여과액을 농축한 다음, 농축액에 에틸아세테이트 50ml를 가하여 다시 잘 녹인다. 이 용액을 50ml의 소금물로 두차례 씻어준 다음, 에틸아세테이트층을 무수망초로 건조하여 감압증류하여 농축시켜서 2,4-디벤질옥시페닐아세트산 메틸에스테르 3.15g(8.7mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.3~7.5(b, 10H), 7.11(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.54(dd, 1H), 5.03(s, 4H), 3.63(s, 3H), 3.61(s, 2H)
제조예 4> 2,4-디메톡시페닐아세트산 메틸 에스테르의 제조
2',4'-디메톡시아세토페논 9.0g(50mmol)을 메탄올 80ml에 녹여 제조예 3과 같은 방법으로 2',4'-디메톡시페닐아세트산 메틸 에스테르 9.7g(46mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.3~7.5(b, 10H), 7.11(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.54(d, 1H), 5.03(s, 4H), 3.63(s, 3H), 3.61(s, 2H)
제조예 5> (2,4-디(메톡시메톡시)페닐)아세트산 메틸 에스테르의 제조
2',4'-디히드록시아세토페논 7.61g(50.0mmol)과 디이소프로필에틸아민 14.2g(110mmol)의 혼합용액을 얼음 중탕하에서 메카니컬 교반기를 사용하여 세차게 저어주면서 메톡시메틸클로라이드 8.85g(110mol)을 30분동안 천천히 가한다. 반응혼합물로부터 얼음중탕을 제거하고 상온에서 3시간 세차게 교반시킨다. 수산화나트륨 4.8g(0.12mol)을 물 20㎖에 녹인 다음, 반응혼합물을 세차게 교반시키면서 준비한 수산화나트륨 수용액을 30분동안 천천히 가한다. 유기층을 분리한 다음 이를 진공증류하여 2',4'-디(메톡시메톡시)아세트페논 10.9g(45.4mol)을 얻었다(b.p: 145∼160??/0.4mmHg). 이를 사용하여 제조예 3과 같은 방법으로 2',4'-디(메톡시메톡시)페닐아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.09(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.67(dd, 1H), 5.17(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.59(s, 2H), 3.47(s, 3H), 3.45(s, 3H)
제조예 6> 2,2-디메틸-6-포밀-5-히드록시디히드로벤조피란의 제조
클라크 등(Clarke, D., Crombie, L., Whiting, D. A)의 방법(J.Chem., Chem. Comm., 1973, 580p-582p)에 따라 제조된 2,2-디메틸-6-포밀-5-히드록시-2H-1-벤조피란 2.04g(10.0mmol)을 메탄올 15㎖에 녹이고 5% Pd/C 50mg을 가한다. 반응 용기에 수소풍선을 달고서 용기의 내부를 수소로 완전히 교환한 상태에서 10시간동안 세차게 교반시킨다. 반응용액을 여과한 다음 여과액을 농축시켜서 2,2-디메틸-6-포밀-5-히드록시디히드로벤조피란 2.06g(10.0mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 9.65(s, 1H), 7.27(d, 1H), 6.43(d, 1H), 2.69(t, 2H), 1.83(t, 3H), 1.36(s, 6H)
실시예 1> 2',4'-디벤질글라브리딘의 제조
제 1단계 :
1.0M LDA THF 용액 12ml를 -78℃의 드라이아이스 아세톤 중탕 하에서 냉각시킨다. 제조예 3에서 제조된 2,4-디벤질옥시페닐아세트산 메틸 에스테르 3.62g(10.0mmol)을 THF 5ml에 용해시킨 후 상기에서 준비한 1.0M LDA THF 용액에 10분동안 천천히 가하고 30분간 교반시킨다. 별도로 제조예 1에서 제조된 5-벤조일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2H-1-벤조피란 3.08g(10.0mmol)을 THF 5ml에 용해시킨 용액을 앞서 준비한 반응용액으로 10분에 걸쳐서 천천히 가하고 30분간 더 교반시킨 후, 이 용액에 소금물 100ml를 넣고 상온에서 30분간 세차게 교반시켜서 유기층을 분리한 다음 물층을 50ml의 에틸아세테이트로 한번 더 추출한다. 앞서 분리한 유기층과 합쳐서 무수망초로 처리하여 건조한 다음 감압증류하여 농축한다. 이 농축액을 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 2-(2,4-디벤질옥시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 4.85g(8.85mmol)을 얻 었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.81(s, 1H), 7.2~7.5(b, 10H), 6.94(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.63(s, 1H), 6.56(d, 1H), 6.50(d, 1H), 5.54(d, 1H), 5.00(s, 4H), 3.70(s, 3H), 1.39(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 171.56, 160,18, 157.30, 154.72, 150.27, 136.63, 135.64, 133.65, 131.77, 130.15, 128.73, 128.56, 128.43, 128.05, 127.75, 127.65, 127.57, 127.00, 117.61, 116.55, 114.97, 109.54, 109.08, 106.23, 105.78, 100.94, 76.15, 70.13, 52.26, 27.87.
Mass(ApCI): 549(M+1), 517
제 2단계:
상기 제 1단계에서 수득된 2-(2,4-디벤질옥시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 2.74g(5.0mmol)을 THF 20ml에 녹이고 LiBH4 1.0M 용액 15㎖를 가하고 5시간동안 환류시켰다. 반응용액을 얼음중탕으로 냉각시킨 후, 1N HCl 20ml를 천천히 가하고 에틸아세테이트 50ml를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수망초를 사용하여 건조한 다음, 감압증류하여 농축하고 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 2-(2,4-디벤질옥시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6일)프로판-1-올 1.22g(2.34mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.2~7.5(b, 10H), 7.15(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.67(m, 2H), 6.30(d, 1H), 5.55(d, 1H), 5.06(s, 2H), 5.04(s, 2H), 3.81(dd, 1H), 3.70(dd, 1H), 3.28(m, 1H), 3.08(dd, 1H), 2.67(dd, 1H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 3H)
13C-NMR(CDCl3): 158.65, 156.72, 152.35, 150.94, 136.81, 136.21, 130.73, 128.78, 128.71, 128.59, 128.23, 128.02, 127.56, 127.52, 127.20, 123.94, 117.99, 117.55, 110.24, 108.41, 105.59, 100.96, 75.47, 70.45, 70.15, 63.39, 41.89, 30.50, 27.87, 27.56.
Mass(ApCI): 523(M+1), 505
녹는점: 63∼65℃
제 3단계:
상기 제 2단계에서 제조된 2-(2,4-디벤질옥시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6일)프로판-1-올 1.22g(2.34mmol)을 THF 10ml에 녹인 용액으로 트리페닐포스핀(Ph3P) 0.919g (3.51mmol)을 가하고 상온에서 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 톨루엔 1.0M 용액 3.0㎖을 천천히 가하고 1시간동안 세차게 교반시킨다. 반응용액을 감압증류하여 농축한 다음 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 디벤질글라브리딘 0.97g(1.9mmol)을 얻었다.
이렇게 제조된 2',4'-디벤질글라브리딘은 감초뿌리에서 추출한 천연의 글라 브리딘을 벤질클로라이드와 반응시켜 합성한 2',4'-디벤질글라브리딘의 NMR 스펙트럼과 정확히 일치하였다.
1H-NMR(CDCl3): 7.2~7.5(b, 10H), 7.03(d, 1H), 6.81(d, 1H), 6.64(d, 1H), 6.62(s, 1H), 6.54(d, 1H), 6.36(d, 1H), 5.55(d, 1H), 5.06(s, 2H), 5.01(s, 2H), 4.36(dd, 1H), 4.02(dd, 1H), 3.67(m, 1H), 2.92(dd, 1H), 2.80(dd, 1H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.68, 157.22, 151.79, 149.79, 136.87, 136.78, 129.13, 128.78, 128.57, 127.98, 127.86, 127.68, 127.48, 127.09, 122.54, 116.94, 114.40, 109.81, 108.55, 105.62, 100.74, 75.51, 70.12, 70.05, 31.29, 30.67, 29.65, 27.75, 27.54.
Mass(ApCI): 505(M+1)
실시예 2> 2',4'-디메틸글라브리딘의 제조
제 1단계 :
제조예 4에서 제조된 2',4'-디메톡시페닐아세트산 메틸 에스테르 2.10g(10.0mmol)과 제조예 2에서 제조된 5-피발로일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2H-1-벤조피란 2.88g(10.0mmol)을 준비하여 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히도록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스 테르 3.61g(9.1mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.83(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.69(d, 1H), 6.57(d, 1H), 6.40(dd, 1H), 6.20(d, 1H), 5.52(d, 1H), 3.80(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.74(s, 3H), 1.38(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 169.23, 160,87, 158.24, 154.57, 150.65, 142.07, 135.67, 131.42, 129.91, 128.57, 127.79, 117.27, 116.49, 115.15, 109.48, 108.82, 104.85, 98.83, 75.96, 55.48, 55.15, 27.72.
Mass(ApCI): 397(M+1), 365
녹는점: 82∼84℃
제 2단계 :
상기 제 1단계에서 수득된 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히도록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 3.61g(9.1mmol)을 35㎖의 1,4-디옥산에 녹이고 LiBH4 1.0M THF 용액 10㎖를 가하고 상온에서 5시간동안 교반시켰다. 반응용액을 얼음중탕으로 냉각시킨 후, 1N HCl 20ml를 천천히 가하고 에틸아세테이트 50ml를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수망초를 사용하여 건조한 다음, 감압증류하여 농축하고 실리카제를 사용하여 크로마토그래피하여 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히도록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로파노익산 메틸 에스테르 2.26g(5.7mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.83(s, 1H),7.00(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.73(d, 1H), 6.47(s, 1H), 6.46(d, 1H), 6.30(d, 1H), 5.57(d, 1H), 4.11(dd, 1H), 3.80(s, 6H), 3.65(s, 3H), 3.16(dd, 1H), 3.28(dd, 1H), 1.42(s, 3H), 1.40(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 177.44, 160,14, 157.17, 152.50, 150.34, 130.71, 128.59, 128.30, 120.38, 118.13, 117.58, 110.65, 108.53, 104.50, 98.97, 75.50, 55.55, 55.34, 52.61, 47.06, 32.82, 27.85, 27.61.
Mass(ApCI): 399(M+1), 367, 339
녹는점: 64∼67℃
상기에서 수득된 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히도록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로파노익산 메틸 에스테르 2.26g(5.7mmol)을 THF 10㎖에 녹이고 얼음 중탕 하에서 냉각시킨 상태에서 LiAlH4 0.24g(6.0mmol)을 천천히 가한다. 반응 용액을 상온으로 가열하고 1시간 더 세차게 교반시킨다. 반응 용액으로 물 0.3㎖를 가하고 세차게 5분간 교반 시킨 후, 15% NaOH 수용액 0.3㎖를 가하고 다시 10분 더 세차게 교반시킨 다음 물 1.0㎖를 가한다. 반응 용액을 여과한 후 여과액을 감압 농축하여 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히도록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 1.44g(3.9mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.15(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.74(d, 1H), 6.52(d, 1H), 6.48(dd, 1H), 6.32(d, 1H), 5.57(d, 1H), 3.86(s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.78(m, 2H), 3.22(m, 1H), 3.01(dd, 1H), 2.67(dd, 1H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159,60, 157.61, 152.44, 150.93, 130.69, 128.76, 128.46, 123.31, 118.06, 117.55, 110.28, 108.42, 104.28, 99.07, 75.53, 63.32, 55.53, 55.39, 41.74, 30.90, 27.83, 27.63.
Mass(ApCI): 371(M+1), 353
녹는점: 103∼104℃
제 3단계 :
THF 20ml에 NaH(50%) 0.50g(10.0mmol)을 넣고 상기 제 2단계에서 수득된 2-(2,4-디메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히도록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 1.44g(3.9mmol)을 THF 5ml에 녹여서 천천히 가한다. 이 반응용액으로 p-톨루엔설포닐클로라이드(TsCl) 0.82g(4.3mmol)을 넣고 상온에서 1시간동안 세차게 교반시킨 다음, 이들 반응용액의 온도를 올려서 2시간 환류시킨다. 반응용액을 감압 증류하여 농축한 다음 이를 실리카젤을 사용하여 크로마토그래피하여 디메틸글라브리딘 0.953g(2.7mmol)을 얻었다.
이렇게 제조된 2',4'-디메틸글라브리딘은 감초뿌리에서 추출한 천연의 글라 브리딘을 디메틸썰페이트와 반응시켜 얻은 2',4'-디메틸글라브리딘의 NMR 스펙트럼과 정확히 일치하였다.
1H-NMR(CDCl3): 7.02(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.48(s, 1H), 6.45(d, 1H), 6.36(d, 1H), 5.55(d, 1H), 4.34(dd, 1H), 3.98(t, 1H), 3.80(s, 6H), 3.56(m, 1H), 2.96(dd, 1H), 2.82(dd, 1H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159,64, 158.27, 151.81, 149.77, 129.15, 128.82, 127.52, 121.85, 116.97, 114.51, 109.84, 108.55, 104.09, 98.67, 75.50, 70.19, 55.32, 55.30, 31.47, 30.58, 27.76, 27.48.
Mass(ApCI): 353(M+1)
녹는점: 97∼98℃
실시예 3> 2',4'-디(메톡시메틸)글라브리딘 및 글라브리딘의 제조
제 1단계:
제조예 5에서 제조된 2',4'-디(메톡시메톡시)페닐아세트산 메틸 에스테르 2.70g(10.0mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 2-(2',4'-디(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 3.46g(7.6mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.81(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.71(d, 1H), 6.61(dd, 1H), 6.53(d, 1H), 6.22(d, 1H), 5.53(d, 1H), 5.16(s, 2H), 5.08(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.49(s, 3H), 3.38(s, 3H), 1.39(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 169.03, 158,55, 155.97, 154.78, 150.49, 135.81, 131.53, 130.12, 128.80, 128.03, 119.21, 116.40, 114.91, 109.46 109.39, 109.07, 104.00, 94.89, 94.52, 76.10, 56.15, 56.01, 52.26, 27.82.
Mass(ApCI): 457(M+1), 425, 393
녹는점: 119∼122℃
제 2단계:
상기 제 1단계에서 수득된 2-(2',4'-디(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 3.46g(7.6mmol)을 실시예 1과 같은 방법으로 처리하여 2-(2',4'-디(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 1.41g(3.27mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.66(b, 1H), 7.16(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.79(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.68(dd, 1H), 6.32(d, 1H), 5.20(s, 2H), 5.15(s, 2H), 3.78(b, 2H), 3.47(s, 6H), 3.29(m, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.70(dd, 1H), 1.42(s,3H), 1.41(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159,95, 155.22, 152.43, 150.84, 130.61, 128.78, 128.44, 124.94, 117.92, 117.46, 110.26, 108.82, 104.46, 103.58, 94.67, 94.51, 75.50, 63.43, 56.36, 56.04, 41.29, 30.81, 27.80, 27.57.
Mass(ApCI): 431(M+1), 399, 381
제 3단계 :
상기 제 2단계에서 수득된 2-(2',4'-디(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 1.41g(3.27mmol)을 THF 10ml에 녹인 용액으로 트리페닐포스핀(Ph3P) 0.919g(3.51mmol)을 가하고 상온에서 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.0M 톨루엔 용액 3.5㎖을 천천히 가하고 1시간동안 세차게 교반시킨다. 반응용액을 감압증류하여 농축한 다음 이를 실리카겔을 사용하여 크로마토그래피하여 2',4'-디(메톡시메틸)글라브리딘 1.10g(2.68mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.03(d, 1H), 6.84(s, 1H), 6.83(d, 1H), 6.68(d, 1H), 6.65(dd, 1H), 6.36(d, 1H), 5.56(d, 1H), 5.20(s, 2H), 5.15(s, 2H), 4.36(dd, 1H), 4.00(t, 1H), 3.6(m, 1H), 3.48(s, 6H), 2.97(dd, 1H), 2.84(dd, 1H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 157,05, 155.83, 151.88, 149.71, 129.16, 128.94, 127.66, 123.54, 116.90, 114.39, 109.87, 108.86, 108.65, 103.46, 94.54, 94.46, 75.55, 70.19, 56.21, 56.06, 31.64, 30.76, 27.78, 27.49.
Mass(ApCI): 413(M+1), 381
녹는점: 74∼75℃
제 4단계 :
상기 제 3단계에서 수득된 2',4'-디(메톡시메틸)글라브리딘 0.412g(1.0mmol)을 이소프로판올 5㎖에 녹이고 진한 염산 0.1ml를 가하여 상온에서 5시간동안 교반시켰다. 반응용액을 감압증류하여 농축시킨 다음 이를 실리카젤에서 크로마토그래피하여 글라브리딘 0.265g(0.82mol)을 얻었다. 이는 감초에서 추출한 천연 글라브리딘의 NMR 스펙트럼과 정확히 일치하였다.
1H-NMR(CDCl3): 6.94(d, 1H), 6.82(d, 1H), 6.65(d, 1H), 6.38(dd, 1H), 6.37(d, 1H), 6.31(d, 1H), 5.56(d, 1H), 5.20(b, 1H), 4.37(dd, 1H), 4.02(t, 1H), 3.48(m, 1H), 2.84(dd, 1H), 1.43(s, 3H), 1.41(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 155,25, 154.44, 151.91, 149.75, 129.18, 128.95, 128.41, 120.01, 116.95, 114.32, 109.93, 108.73, 107.98, 103.11, 75.62, 70.00, 31.70, 30.61, 27.79, 27.55.
Mass(ApCI): 325(M+1)
실시예 4 > 2',4'-디벤질디히드로글라브리딘의 제조
제조예 6에서 제조된 2,2-디메틸-6-포밀-5-히드록시디히드로벤조피란을 사용하여 제조예의 1의 방법에 준하여 제조된 5-벤조일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2H-1-디히드로벤조피란 및 제조예 3에서 제조된 (2,4-디벤질옥시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 2',4'-디벤질디히드로글라브리딘을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): 7.30~7.45(m. 10H), 7.04(d, 1H), 6.83(d, 1H), 6.63(d, 1H), 6.56(dd, 1H), 6.38(d, 1H), 5.07(s, 2H), 5.02(s, 2H), 4.38(dd, 1H), 4.01(t, 1H), 3.63(m, 1H), 2.98(dd, 1H), 2.87(dd, 1H), 2.63(t, 2H), 1.77(t, 2H), 1.33(s, 3H), 1.32(s, 3H).
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 상기 화학식 2 화합물과 상기 화학식 3 화합물을 염기 존재 하에서 반응시켜 상기 화학식 4 화합물을 얻는 제1단계; 상기 화학식 4 화합물을 환원조건 하에서 반응시켜 상기 화학식 5a 또는 화학식 5b로 표시되는 상기 화학식 5 화합물을 얻는 제2단계; 상기 화학식 5 화합물을 에테르화 반응조건 하에서 반응시켜 상기 화학식 1a 또는 화학식 1b로 표시되는 상기 화학식 1 화합물을 제조하는 제3단계를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체를 제조하는 방법을 제공함으로써, 기존에 감초로부터 복잡한 추출과정을 거쳐야만 제조 가능하였던 이소플라반 또는 이소플라벤 유도체를 보다 효과적으로 수득할 수 있게 되어 항산화효과 및 자외선 차단 효과와 같은 다양한 생리활성효과가 있는 이소플라반 유도체와 이소플라벤 유도체를 공업적으로 생산 가능하도록 한 발명이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 2 화합물과 하기 화학식 3 화합물을 THF(테트라하이드로퓨란) 또는 디에틸에테르에 용해시키고 LDA(리튬 디이소프로필아마이드), NaNH2 및 KOtBu 중 선택된 어느 하나의 염기 존재 하에서 축합반응 시켜 하기 화학식 4 화합물을 얻는 제1단계;
    하기 화학식 4 화합물을 THF 또는 1,4-디옥산에 용해시키고 환원제로 환원반응 시켜 하기 화학식 5b 화합물을 얻는 제2단계;
    하기 화학식 5b 화합물을 THF에 용해시킨 후, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트와의 반응으로 또는 p-톨루엔설포닐클로라이드와의 반응으로 에테르화 시켜 하기 화학식 1b 화합물을 제조하는 제3단계;
    를 포함하는 하기 화학식 1b로 표시되는 이소플라반 유도체의 제조방법.
    <화학식 1b>
    Figure 112006007475711-pat00024
    <화학식 2>
    Figure 112006007475711-pat00025
    <화학식 3>
    Figure 112006007475711-pat00026
    <화학식 4>
    Figure 112006007475711-pat00034
    <화학식 5b>
    Figure 112006007475711-pat00030
    상기 화학식에서, R1과 R2가 동시에 -OCMe2CH2CH2-, 또는 -OCMe2CH=CH- 이고, R3, R4, R6, R8 및 R9 는 수소이며, R5 및 R7은 수소, 수산기, 탄소수 1~3의 알콕시기, 벤질옥시기 또는 메톡시메톡시기이거나 적어도 하나는 수산기, 탄소수 1~3의 알콕시기, 벤질옥시기 또는 메톡시메톡시기이며, R'는 수소 또는 탄소수 1~3의 알킬기이며, P는 벤조일기, 피발로일기, 메톡시카르보닐기 또는 트리메틸실릴기이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 O-히드록시기가 벤조일클로라이드(Benzoyl Chloride), 피발로일클로라이드(Pivaloyl Chloride), 메톡시카르보닐클로라이드(Methoxycarbonyl Chloride), 트리메틸실리클로라이드(Trimethylsilyl Chloride) 등으로부터 선택된 보호기로 보호된 것을 특징으로 하는 이소플라반 유도체의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 화학식 3 화합물과 상기 화학식 2 화합물의 반응은 0℃이하의 저온에서 무수 유기용매를 이용하여 수행됨을 특징으로 하는 이소플라반 유도체의 제조방법.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서, 환원제는 LiAlH4, NaAlH4, LiBH4, 또는 LiBEt3 중에서 선택되는 환원제를 사용하여 상기 화학식 4 화합물의 에스테르기와 올레핀 이중 결합을 함께 환원시키는 것임을 특징으로 하는 이소플라반 유도체의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 환원제는 NaBH4 또는 LiBH4를 사용하여 상기 화학식 4 화합물의 올레핀 이중 결합을 환원시켜 하기 화학식 6 화합물을 제조한 후, 다시 환원제로서 LiAlH4, NaAlH4, LiBH4 또는 LiBEt3를 사용하여 상기 화학식 6 화합물의 에스테르기를 환원시키는 것임을 특징으로 하는 이소플라반 유도체의 제조방법.
    <화학식 6>
    Figure 112006007475711-pat00035
    치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R'는 상기 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 하기 화학식 4의 화합물.
    <화학식 4>
    Figure 112006007475711-pat00036
    여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R'는 상기 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 하기 화학식 5b의 화합물.
    <화학식 5b>
    Figure 112006007475711-pat00037
    여기서 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 제1항에서 정의된 바와 같다.
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