JP2717023B2 - アントラサイクリノンの製造方法 - Google Patents
アントラサイクリノンの製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、Ｒは、水素原子またはCOOR1基（式中、R1は、
水素原子または、炭素原子１個〜10個を有する直鎖若し
くは分枝のアルキル基であり得、場合により鎖中の１個
以上の炭素がアリール基、アルコキシ基、エステル若し
くはアミド基などの不活性基で置換されている）を表
す］ のアントラサイクリノンの製造方法に関する。
水素原子または、炭素原子１個〜10個を有する直鎖若し
くは分枝のアルキル基であり得、場合により鎖中の１個
以上の炭素がアリール基、アルコキシ基、エステル若し
くはアミド基などの不活性基で置換されている）を表
す］ のアントラサイクリノンの製造方法に関する。
従って、本発明は、 （ｉ）（ａ）式（Ｖ）： ［式中、Ｒ′は、炭素原子１個〜10個のアルキル基（場
合により１個以上のハロゲ原子で置換されている）また
は、アリール基（場合によりハロゲン、アルキル、アル
コキシ若しくはニトロ基で置換されている）を表す］の
４−デメチル−４−スルホニル−７−デオキシ−13−ジ
オキソラニルダウノマイシノンと、式（VIII）： MLnL′ｍ （式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、Ｌ及びＬ′は、同
一でも異なっていてもよく、各々アニオンまたは中性分
子を表し、ｎ及びｍは、０〜４であり得る）の化合物の
触媒量とを、還元雰囲気下で反応させ、式（VII）： （式中、Ｒは水素を表す）の化合物を得る段階、または （ｂ）先に定義した式（Ｖ）の４−デメチル−４−スル
ホニル−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイ
シノンを、求核性のR1OH（式中、R1は、上記定義の通
り）、有機若しくは無機塩基及び触媒として先に定義さ
れた式（VIII）の化合物の存在下に一酸化炭素によりカ
ルボニル化し、上述の式（VII）（式中、Ｒは、COOR1基
を表す）の化合物を得る段階、及び （ii）得られた式（VII）の化合物の７−位にα−ヒド
ロキシ基を導入し、13−オキソ保護基を酸加水分解によ
って除去する段階 からなる式（Ｉ）のアントラサイクリノンの製造方法を
提供する。
合により１個以上のハロゲ原子で置換されている）また
は、アリール基（場合によりハロゲン、アルキル、アル
コキシ若しくはニトロ基で置換されている）を表す］の
４−デメチル−４−スルホニル−７−デオキシ−13−ジ
オキソラニルダウノマイシノンと、式（VIII）： MLnL′ｍ （式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、Ｌ及びＬ′は、同
一でも異なっていてもよく、各々アニオンまたは中性分
子を表し、ｎ及びｍは、０〜４であり得る）の化合物の
触媒量とを、還元雰囲気下で反応させ、式（VII）： （式中、Ｒは水素を表す）の化合物を得る段階、または （ｂ）先に定義した式（Ｖ）の４−デメチル−４−スル
ホニル−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイ
シノンを、求核性のR1OH（式中、R1は、上記定義の通
り）、有機若しくは無機塩基及び触媒として先に定義さ
れた式（VIII）の化合物の存在下に一酸化炭素によりカ
ルボニル化し、上述の式（VII）（式中、Ｒは、COOR1基
を表す）の化合物を得る段階、及び （ii）得られた式（VII）の化合物の７−位にα−ヒド
ロキシ基を導入し、13−オキソ保護基を酸加水分解によ
って除去する段階 からなる式（Ｉ）のアントラサイクリノンの製造方法を
提供する。
本発明の定義に於いては、C1〜C10のアルキル基など
のアルキル基は、一般にC1〜C4のアルキル（例えば、メ
チル）である。アリール基は、フェニル基であるのが好
ましい。アルコキシ基は、一般にC1〜C4のアルコキシ基
である。エステル基は、例えば、（C1〜C4のアルコキ
シ）カルボニルである。アミド基は、通常カルバモイル
基である。ハロゲンは、Ｆ、Cl及びBrが挙げられる。通
常ｍ＋ｎは、少なくとも１（例えば、１、２、３または
４）である。
のアルキル基は、一般にC1〜C4のアルキル（例えば、メ
チル）である。アリール基は、フェニル基であるのが好
ましい。アルコキシ基は、一般にC1〜C4のアルコキシ基
である。エステル基は、例えば、（C1〜C4のアルコキ
シ）カルボニルである。アミド基は、通常カルバモイル
基である。ハロゲンは、Ｆ、Cl及びBrが挙げられる。通
常ｍ＋ｎは、少なくとも１（例えば、１、２、３または
４）である。
一般式（Ｉ）の化合物の製造方法は、以下の反応スキ
ーム１に示されている。出発物質、即ち４−デメチル−
７−デオキシダウノマイシノン（II）： は、US−Ａ−4046878に記載の全化学合成によって製造
し得る。
ーム１に示されている。出発物質、即ち４−デメチル−
７−デオキシダウノマイシノン（II）： は、US−Ａ−4046878に記載の全化学合成によって製造
し得る。
より簡便には、式（II）の化合物は、天然のダウノマ
イシノン（III）： をC4−OCH4デメチル化し、次いで７α−ヒドロキシ基を
水添分解して得ることができる。
イシノン（III）： をC4−OCH4デメチル化し、次いで７α−ヒドロキシ基を
水添分解して得ることができる。
化合物（II）を、C13ケト基で、エチレングリコール
と反応させて保護し、式（IV）： を得、次いでＣ−OH位で選択的にスルホン化して式
（Ｖ）： を得る。
と反応させて保護し、式（IV）： を得、次いでＣ−OH位で選択的にスルホン化して式
（Ｖ）： を得る。
スルホン化剤は、式（VI）： Ｒ′SC2X （VI） ［式中、Ｘは、ハロゲン原子、OSOR′基、イミダゾリ
ド、NH（C6H5）（Ｒ′SO2）またはフェノールと反応し
てスルホネートとなり得る基であり得、Ｒ′は、炭素原
子１個〜10個を有するアルキル基、ハロ若しくはポリハ
ロアルキル基またはアリール基（場合によりハロゲン原
子（１個または複数）、アルキル、アルコキシ若しくは
ニトロ基で置換されている）である］のスルホニル化合
物である。Ｒ′が、トリフルオロメチル、４−フルオロ
フェニル及び４−トリル基であるのが好ましい。
ド、NH（C6H5）（Ｒ′SO2）またはフェノールと反応し
てスルホネートとなり得る基であり得、Ｒ′は、炭素原
子１個〜10個を有するアルキル基、ハロ若しくはポリハ
ロアルキル基またはアリール基（場合によりハロゲン原
子（１個または複数）、アルキル、アルコキシ若しくは
ニトロ基で置換されている）である］のスルホニル化合
物である。Ｒ′が、トリフルオロメチル、４−フルオロ
フェニル及び４−トリル基であるのが好ましい。
本発明の方法により、式（Ｖ）の化合物は、好適な溶
媒中、式（VIII）： MLnL′ｍ （VIII） （式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、Ｌ及びＬ′は、同
一でも異なっていてもよく、Cl-若しくはCH3COO-などの
アニオンまたは、溶媒分子、モノ若しくはジ−ホスフィ
ン、ホスファイト若しくはジアミンなどの中性分子であ
り得、ｎ及びｍは０〜４を表し得る）の化合物（以下、
触媒と記載する）で処理することによって式（VII）： の化合物となる。Ｍは、パラジウムまたはニッケルの遷
移金属であるのが好ましい。Ｌ及び／またはＬ′は、ト
リアリールホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフ
ィン及びトリトリルホスフィンなど）または錯化ジホス
フィン類［例えば、1,3−ジフェニルホスフィノプロパ
ン及び1,1′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロ
センなど］の基であるのが好ましい。
媒中、式（VIII）： MLnL′ｍ （VIII） （式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、Ｌ及びＬ′は、同
一でも異なっていてもよく、Cl-若しくはCH3COO-などの
アニオンまたは、溶媒分子、モノ若しくはジ−ホスフィ
ン、ホスファイト若しくはジアミンなどの中性分子であ
り得、ｎ及びｍは０〜４を表し得る）の化合物（以下、
触媒と記載する）で処理することによって式（VII）： の化合物となる。Ｍは、パラジウムまたはニッケルの遷
移金属であるのが好ましい。Ｌ及び／またはＬ′は、ト
リアリールホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフ
ィン及びトリトリルホスフィンなど）または錯化ジホス
フィン類［例えば、1,3−ジフェニルホスフィノプロパ
ン及び1,1′−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロ
センなど］の基であるのが好ましい。
特に、４−デメトキシ−７−デオキシ−13−ジオキソ
ラニルダウノマイシノン［式（VII）;R＝Ｈ］は、式
（Ｖ）を不活性雰囲気下、ホルマール水素化物供与体と
して作用し得る還元系の存在下、予め形成してある触媒
または好適な前駆体からin situで生成した触媒と処理
することによって得られる。本発明の条件下での好適な
還元系とは、蟻酸及びトリアルキルアミンの添加により
in situで形成したトリアルキルアンモニウムホルメー
トである。反応は通常60℃で実施する。
ラニルダウノマイシノン［式（VII）;R＝Ｈ］は、式
（Ｖ）を不活性雰囲気下、ホルマール水素化物供与体と
して作用し得る還元系の存在下、予め形成してある触媒
または好適な前駆体からin situで生成した触媒と処理
することによって得られる。本発明の条件下での好適な
還元系とは、蟻酸及びトリアルキルアミンの添加により
in situで形成したトリアルキルアンモニウムホルメー
トである。反応は通常60℃で実施する。
あるいは、式（VII）（Ｒ＝COOR1）の化合物は、一酸
化炭素雰囲気下、式（Ｖ）と、予め形成してある触媒ま
たは好適な前駆体からin situで生成した触媒と共に、
求核性のR1OH（式中、R1は、上記定義の通り）と塩基の
存在下に処理することによって得られる。適当な塩基は
トリアルキルアミン類及びアルカリ若しくはアルカル土
類金属の炭酸塩または水酸化物である。
化炭素雰囲気下、式（Ｖ）と、予め形成してある触媒ま
たは好適な前駆体からin situで生成した触媒と共に、
求核性のR1OH（式中、R1は、上記定義の通り）と塩基の
存在下に処理することによって得られる。適当な塩基は
トリアルキルアミン類及びアルカリ若しくはアルカル土
類金属の炭酸塩または水酸化物である。
反応温度は、通常０〜150℃である。式（VIII）の触
媒は、一般に式（Ｖ）に対しモル比1:1〜1:10000、好ま
しくは1:20〜1:1000で使用する。CO圧は、１〜100気
圧、好ましくは１〜10気圧である。
媒は、一般に式（Ｖ）に対しモル比1:1〜1:10000、好ま
しくは1:20〜1:1000で使用する。CO圧は、１〜100気
圧、好ましくは１〜10気圧である。
次いで、７α−ヒドロキシ基を式（VII）の化合物に
導入し、ケタール基を除去すると、式（Ｉ）の最終化合
物が得られる。７α−ヒドロキシ基の導入は、C.M.Wong
ら.,Can.J.Chem.51,446,（1973）に記載された方法に従
って実施し得、式（VII）の化合物をC7位で臭素化し、
次いで７−臭素と13−ケタール基を加水分解すると、式
（Ｉ）の化合物が得られる。
導入し、ケタール基を除去すると、式（Ｉ）の最終化合
物が得られる。７α−ヒドロキシ基の導入は、C.M.Wong
ら.,Can.J.Chem.51,446,（1973）に記載された方法に従
って実施し得、式（VII）の化合物をC7位で臭素化し、
次いで７−臭素と13−ケタール基を加水分解すると、式
（Ｉ）の化合物が得られる。
通常α−ヒドロキシ基を、式（VII）の化合物の７−
位に導入し、13−ジオキソラニル保護基を、０℃でトリ
フルオロ酢酸で酸加水分解により除去し、得られた粗生
成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで、クロロホル
ム−アセトンの溶離系を用いて精製する。Ｒが水素のと
き、溶離系はクロロホルム−アセトン（9:1v/v）であり
得る。ＲがCOOR1であるとき、系はクロロホルム−アセ
トン（95:5v/v）であってもよい。
位に導入し、13−ジオキソラニル保護基を、０℃でトリ
フルオロ酢酸で酸加水分解により除去し、得られた粗生
成物をシリカゲルのクロマトグラフィーで、クロロホル
ム−アセトンの溶離系を用いて精製する。Ｒが水素のと
き、溶離系はクロロホルム−アセトン（9:1v/v）であり
得る。ＲがCOOR1であるとき、系はクロロホルム−アセ
トン（95:5v/v）であってもよい。
アリールスルホネートの水添分解及びカルボニル化の
両方に遷移金属触媒を使用することは、古くから公知で
あったが、アントラサイクリン化学に於いては、初めて
である。式（Ｖ）の慣用のスルホネートから出発する本
発明により、一般式（Ｉ）の幾つかの貴重な中間体（こ
れらは本発明方法以外ならば個々の全合成によってしか
入手し得ない）が得られる。さらには、出発物質［式
（II）］を、天然のダウノマイシノン［式（Ｖ）］から
得る場合、本発明により一般式（Ｉ）の目的分子を光学
分割段階なしに高収率で合成し得る。式（Ｉ）の化合物
は、抗腫瘍性アントラサイクリングリコシドの製造に於
ける中間体である。
両方に遷移金属触媒を使用することは、古くから公知で
あったが、アントラサイクリン化学に於いては、初めて
である。式（Ｖ）の慣用のスルホネートから出発する本
発明により、一般式（Ｉ）の幾つかの貴重な中間体（こ
れらは本発明方法以外ならば個々の全合成によってしか
入手し得ない）が得られる。さらには、出発物質［式
（II）］を、天然のダウノマイシノン［式（Ｖ）］から
得る場合、本発明により一般式（Ｉ）の目的分子を光学
分割段階なしに高収率で合成し得る。式（Ｉ）の化合物
は、抗腫瘍性アントラサイクリングリコシドの製造に於
ける中間体である。
本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する
が、これは本発明の限定を意図するものではない。
が、これは本発明の限定を意図するものではない。
実施例１ ４−デメチル−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウ
ノマイシン 式（IV） ４−デメチル−７−デオキシダウノマイシノン13g（3
5.3mmol）のベンゼン400mL中懸濁液に、エチレングリコ
ール30mLとｐ−トルエンスルホン酸0.3gを添加した。反
応混合物を、約６時間還流して水を共沸除去し、次いで
室温に冷却した。固体を過して回収し、水とエタノー
ルで洗浄し乾燥すると、式（IV）の化合物13.1gが得ら
れた。生成物は、HPLC分析によると純度98.6％であっ
た。
ノマイシン 式（IV） ４−デメチル−７−デオキシダウノマイシノン13g（3
5.3mmol）のベンゼン400mL中懸濁液に、エチレングリコ
ール30mLとｐ−トルエンスルホン酸0.3gを添加した。反
応混合物を、約６時間還流して水を共沸除去し、次いで
室温に冷却した。固体を過して回収し、水とエタノー
ルで洗浄し乾燥すると、式（IV）の化合物13.1gが得ら
れた。生成物は、HPLC分析によると純度98.6％であっ
た。
HPLC分析： カラム:MERCK RP18/7μｍ（250×4.2mm）， 移動相： Ａ−0.01Mヘプタンスルホン酸ナトリウム/0.02Mリン酸 ６ アセトニトリル ４ Ｂ−メタノール ７ アセトニトリル ３ 勾配:B20％〜B70％（25分） 流速:1.5mL/分 検出器:UV（254nm）1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝1.46（3H,s）,1.50−2.
20（3H,m）,2.71−3.22（4H,m）,4.08（4H,s）,7.28（1
H,dd,J＝8.2,1.2Hz）,7.67（1H,t,J＝8.2Hz）,7.86（1
H,dd,J＝8.2,1.2Hz）,12.31（1H,s）,12.84（1H,s）,1
3.67（1H,s）． M.S.:m/z＝412（M+,ベースピーク）． ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−76゜． U.V.（エターノール）：λ＝528,514,492,293,255,236,
204nm;λmax＝255nm. I.R.（ヌジョールマル）:3420,1590,1518cm-1. TLC（Kielselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／
アセトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.62 実施例２ ４−デメチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−７
−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン［式
（Ｖ）;R′＝CF3］ ０℃に冷却した、式（IV）の化合物1.1g（2.7mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン2.3mL（13.2mmol）及
び４−ジメチルアミノピリジン0.33g（2.7mmol）のピリ
ジン（110mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物1.4mL（8.3mmol）を添加し、反応混合物を室温で
１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メチ
レン500mLと10％塩酸300mLを添加した。有機層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せると、固体が残った。これをメタノール（35mL）中で
15分間還流し、過すると式（Ｖ）の化合物（Ｒ′＝CF
3）0.95g［式（IV）から65％の収率］が得られた。
20（3H,m）,2.71−3.22（4H,m）,4.08（4H,s）,7.28（1
H,dd,J＝8.2,1.2Hz）,7.67（1H,t,J＝8.2Hz）,7.86（1
H,dd,J＝8.2,1.2Hz）,12.31（1H,s）,12.84（1H,s）,1
3.67（1H,s）． M.S.:m/z＝412（M+,ベースピーク）． ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−76゜． U.V.（エターノール）：λ＝528,514,492,293,255,236,
204nm;λmax＝255nm. I.R.（ヌジョールマル）:3420,1590,1518cm-1. TLC（Kielselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／
アセトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.62 実施例２ ４−デメチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−７
−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン［式
（Ｖ）;R′＝CF3］ ０℃に冷却した、式（IV）の化合物1.1g（2.7mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン2.3mL（13.2mmol）及
び４−ジメチルアミノピリジン0.33g（2.7mmol）のピリ
ジン（110mL）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸
無水物1.4mL（8.3mmol）を添加し、反応混合物を室温で
１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メチ
レン500mLと10％塩酸300mLを添加した。有機層を水で洗
浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に蒸発さ
せると、固体が残った。これをメタノール（35mL）中で
15分間還流し、過すると式（Ｖ）の化合物（Ｒ′＝CF
3）0.95g［式（IV）から65％の収率］が得られた。
（HPLC:94％，条件は実施例１に記載）；1 H−NMR 200MHz（CDCl3）：δ＝1.46（3H,s）,1.50−2.
20（3H,m）,2.68−3.27（4H,m）,4.08（4H,s）,7.60（1
H,d,J＝8.1Hz）,7.88（1H,t,J＝8.0Hz）,8.48（1H,dd,J
＝1.2,8.0Hz）,13.45（2H,s）． M.S.:m/z＝544（M+,ベースピーク）． U.V.（エターノール）：λ＝531,496,255,206nm;λmax
＝255nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3525,1615,1585cm-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−62.5゜ TLC（Kielselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／
アセトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.58 実施例３ ４−デメチル−４−（４′フルオロベンゼンスルホニ
ル）−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシ
ノン［式（Ｖ）;R′＝４−Ｆ（C6H4）］ ０℃に冷却した、式（IV）の化合物1.1g（2.7mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン2.3mL（13.2mmol）及
び４−ジメチルアミノピリジン0.33g（2.7mmol）のピリ
ジン（110mL）溶液に、４−フルオロベンゼンスルホニ
クロリド0.58g（3.0mmol）を添加し、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メ
チレン500mL及び10％塩酸300mLを添加した。有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に蒸
発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けると（溶離剤：トルエン／アセトン8:2容積比）、式
（Ｖ）の化合物［Ｒ′＝４−Ｆ（C6H4）］1.0g（式（I
V）から70.0％の収率］が得られた。（HPLC:98.3％）1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝1.46（3H,s）,1.50−1.
87（2H,m）,2.05（1H,dd,J＝2.4;6.1Hz）,2.70−3.18
（4H,m）,4.08（4H,s）,7.10−7.25（2H,m）,7.63（1H,
d,J＝8.0Hz）,7.78（1H,t,J＝8.0Hz）,7.96−8.01（2H,
m）,8.37（1H,dd,J＝1.3;7.8Hz）,13.39（1H,s）,13.45
（1H,s）． M.S.:m/z＝570（M+,ベースピーク）． ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−34.4゜． U.V.（メターノール）：λ＝528,493,254,206nm;λmax
＝254nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3500,1610,1580cm-1 TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.61 実施例４ ４−デメチル−４−（４′トルエンスルホニル）−７−
デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン［式
（Ｖ）;R′＝４−CH3（C6H4）］ ４−トルエンスルホニルクロリドをスルホン化剤とし
て使用した以外には、実施例３の記載通りに合成を実施
した。反応粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけると（溶離剤：トルエン／アセトン8:2容積
比）、式（Ｖ）の化合物［Ｒ′＝４−CH3（C6H4）］1.0
gが得られた［式（IV）から67.0％の収率］。
20（3H,m）,2.68−3.27（4H,m）,4.08（4H,s）,7.60（1
H,d,J＝8.1Hz）,7.88（1H,t,J＝8.0Hz）,8.48（1H,dd,J
＝1.2,8.0Hz）,13.45（2H,s）． M.S.:m/z＝544（M+,ベースピーク）． U.V.（エターノール）：λ＝531,496,255,206nm;λmax
＝255nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3525,1615,1585cm-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−62.5゜ TLC（Kielselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／
アセトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.58 実施例３ ４−デメチル−４−（４′フルオロベンゼンスルホニ
ル）−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシ
ノン［式（Ｖ）;R′＝４−Ｆ（C6H4）］ ０℃に冷却した、式（IV）の化合物1.1g（2.7mmo
l）、ジイソプロピルエチルアミン2.3mL（13.2mmol）及
び４−ジメチルアミノピリジン0.33g（2.7mmol）のピリ
ジン（110mL）溶液に、４−フルオロベンゼンスルホニ
クロリド0.58g（3.0mmol）を添加し、反応混合物を室温
で１時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化メ
チレン500mL及び10％塩酸300mLを添加した。有機層を水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に蒸
発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにか
けると（溶離剤：トルエン／アセトン8:2容積比）、式
（Ｖ）の化合物［Ｒ′＝４−Ｆ（C6H4）］1.0g（式（I
V）から70.0％の収率］が得られた。（HPLC:98.3％）1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝1.46（3H,s）,1.50−1.
87（2H,m）,2.05（1H,dd,J＝2.4;6.1Hz）,2.70−3.18
（4H,m）,4.08（4H,s）,7.10−7.25（2H,m）,7.63（1H,
d,J＝8.0Hz）,7.78（1H,t,J＝8.0Hz）,7.96−8.01（2H,
m）,8.37（1H,dd,J＝1.3;7.8Hz）,13.39（1H,s）,13.45
（1H,s）． M.S.:m/z＝570（M+,ベースピーク）． ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−34.4゜． U.V.（メターノール）：λ＝528,493,254,206nm;λmax
＝254nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3500,1610,1580cm-1 TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.61 実施例４ ４−デメチル−４−（４′トルエンスルホニル）−７−
デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン［式
（Ｖ）;R′＝４−CH3（C6H4）］ ４−トルエンスルホニルクロリドをスルホン化剤とし
て使用した以外には、実施例３の記載通りに合成を実施
した。反応粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィ
ーにかけると（溶離剤：トルエン／アセトン8:2容積
比）、式（Ｖ）の化合物［Ｒ′＝４−CH3（C6H4）］1.0
gが得られた［式（IV）から67.0％の収率］。
（HPLC:97.5％）1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝1.46（3H,s）,1.50−1.
85（2H,m）,2.05（1H,dd,J＝2.4;6.1Hz）,2.40（3H,
s）,2.70−3.14（4H,m）,4.08（4H,s）,7.30（2H,d,J＝
8.4Hz）,7.59（1H,d,J＝7.5Hz）,7.76（1H,t,J＝7.9H
z）,7.80（2H,d.J＝8.4Hz）,8.36（1H,dd,J＝1.2;7.8H
z）,13.40（1H,s）,13.42（1H,s）． M.S.:m/z＝566（M+,ベースピーク）． ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−68.1゜． U.V.（EtOH）：λ＝528,493,254,228,205nm;λmax＝254
nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3430,1610,1575cm-1 TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.57 実施例５ ４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）,R＝Ｈ］ 不活性雰囲気下、式（Ｖ）の化合物（Ｒ′＝CF3）2g
（3.6mmol）のジメチルホルムアミド50mL溶液に、トリ
エチルアミン2mL、蟻酸0.6mL、1,1′−ビス−（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン110mg（0.178mmol）、次い
で酢酸パラジウム40mg（0.178mg）を順に添加した。反
応混合物を60℃で30分撹拌し、０℃に冷却し、10％塩酸
で酸性にして、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸発
乾涸させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけると（溶離剤：トルエン／アセトン8:2容積比）、
４−デメトキシ−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダ
ウノマイシノン［式（VII）;R＝Ｈ］1.24g（86.9％）が
得られた。（HPLC:98.4％）．1 H−NMR 200MHz（CDCl3）：δ＝1.45（3H,s）,1.6−2.1
5（3H,m）,2.70−3.16（4h,m）,4.08（4H,s）,7.76−7.
85（2H,m）,8.3−8.36（2h,m）,13.52（1h,s）,13.54
（1H,s） M.S.:m/z＝396（M+,ベースピーク）． ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−52.5゜ U.V.（EtOH）：λ＝516,482,288,252,204nm;λmax＝252
nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3415,1612,1580cm-1 TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.59 上記の化合物［式（VII）,R＝Ｈ］（1g,2.5mmol）
を、四塩化炭素160mLに溶解させ、還流温度に加熱し、
2,2′−アゾ−イソブチロニトリル（0.55g）及び水160m
Lを添加した。激しく撹拌したこの反応混合物に、四塩
化炭素中0.6M臭素溶液4.8mLを30分かけて滴下添加し
た。１時間後、混合物を冷却し、有機層を水で洗浄し、
1N水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性水溶液のpH
を2N塩酸で8.2に調節し、混合物を塩化メチレンで抽出
した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に
蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸30mL及び水3mLに
０℃で溶解させ、１時間撹拌した。反応混合物を水50mL
で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで水を洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけると（溶離剤：クロロホ
ルム／アセトン9.1容積比）、式（Ｉ）の化合物（Ｒ＝
Ｈ）0.52g［式（VII）（Ｒ＝Ｈ）から56.5％の収率］が
得られた。（HPLC:99.1％）．1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝2.19（1H,dd,J＝4.8,1
4.5Hz）,2.37（1H,ddd,J＝2.0,2.0,14.5Hz）,2.43（3H,
s）,2.95（1H,d,J＝18.6Hz）,3.20（1H,dd,J＝2.0,18.6
Hz）,3.83（1H,d,J＝4.8Hz）,4.55（1H,s）,5.32（1H,d
dd,J＝2.0,4.8,4.8Hz）,7.84−7.86（2H,m）,8.33−8.3
6（2H,m）,13.30（1H,s）,13.60（1H,s）． U.V.（EtOH）：λ＝208,252,257,285,480,500,514nm; λmax＝252nm. I.R.（KBr錠剤）：ν＝3450,1715,1652,1585cm-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝＋159゜ M.S.:m/z＝（M+,ベースピーク）． TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（8:2容積比）を使用する）:Rf＝0.70 実施例６ ４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］ 溶媒としてジオキサン（50mL）、パラジウムの配位子
として1,3−ジフェニルホスフィノプロパン（74mg,0.17
8mmol）を使用した以外には、実施例５の記載通りに反
応を実施した。
85（2H,m）,2.05（1H,dd,J＝2.4;6.1Hz）,2.40（3H,
s）,2.70−3.14（4H,m）,4.08（4H,s）,7.30（2H,d,J＝
8.4Hz）,7.59（1H,d,J＝7.5Hz）,7.76（1H,t,J＝7.9H
z）,7.80（2H,d.J＝8.4Hz）,8.36（1H,dd,J＝1.2;7.8H
z）,13.40（1H,s）,13.42（1H,s）． M.S.:m/z＝566（M+,ベースピーク）． ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−68.1゜． U.V.（EtOH）：λ＝528,493,254,228,205nm;λmax＝254
nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3430,1610,1575cm-1 TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.57 実施例５ ４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）,R＝Ｈ］ 不活性雰囲気下、式（Ｖ）の化合物（Ｒ′＝CF3）2g
（3.6mmol）のジメチルホルムアミド50mL溶液に、トリ
エチルアミン2mL、蟻酸0.6mL、1,1′−ビス−（ジフェ
ニルホスフィノ）フェロセン110mg（0.178mmol）、次い
で酢酸パラジウム40mg（0.178mg）を順に添加した。反
応混合物を60℃で30分撹拌し、０℃に冷却し、10％塩酸
で酸性にして、塩化メチレンで抽出した。有機層を蒸発
乾涸させて、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに
かけると（溶離剤：トルエン／アセトン8:2容積比）、
４−デメトキシ−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダ
ウノマイシノン［式（VII）;R＝Ｈ］1.24g（86.9％）が
得られた。（HPLC:98.4％）．1 H−NMR 200MHz（CDCl3）：δ＝1.45（3H,s）,1.6−2.1
5（3H,m）,2.70−3.16（4h,m）,4.08（4H,s）,7.76−7.
85（2H,m）,8.3−8.36（2h,m）,13.52（1h,s）,13.54
（1H,s） M.S.:m/z＝396（M+,ベースピーク）． ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−52.5゜ U.V.（EtOH）：λ＝516,482,288,252,204nm;λmax＝252
nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3415,1612,1580cm-1 TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.59 上記の化合物［式（VII）,R＝Ｈ］（1g,2.5mmol）
を、四塩化炭素160mLに溶解させ、還流温度に加熱し、
2,2′−アゾ−イソブチロニトリル（0.55g）及び水160m
Lを添加した。激しく撹拌したこの反応混合物に、四塩
化炭素中0.6M臭素溶液4.8mLを30分かけて滴下添加し
た。１時間後、混合物を冷却し、有機層を水で洗浄し、
1N水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性水溶液のpH
を2N塩酸で8.2に調節し、混合物を塩化メチレンで抽出
した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下に
蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸30mL及び水3mLに
０℃で溶解させ、１時間撹拌した。反応混合物を水50mL
で希釈し、塩化メチレンで抽出した。有機層を炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで水を洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかけると（溶離剤：クロロホ
ルム／アセトン9.1容積比）、式（Ｉ）の化合物（Ｒ＝
Ｈ）0.52g［式（VII）（Ｒ＝Ｈ）から56.5％の収率］が
得られた。（HPLC:99.1％）．1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝2.19（1H,dd,J＝4.8,1
4.5Hz）,2.37（1H,ddd,J＝2.0,2.0,14.5Hz）,2.43（3H,
s）,2.95（1H,d,J＝18.6Hz）,3.20（1H,dd,J＝2.0,18.6
Hz）,3.83（1H,d,J＝4.8Hz）,4.55（1H,s）,5.32（1H,d
dd,J＝2.0,4.8,4.8Hz）,7.84−7.86（2H,m）,8.33−8.3
6（2H,m）,13.30（1H,s）,13.60（1H,s）． U.V.（EtOH）：λ＝208,252,257,285,480,500,514nm; λmax＝252nm. I.R.（KBr錠剤）：ν＝3450,1715,1652,1585cm-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝＋159゜ M.S.:m/z＝（M+,ベースピーク）． TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（8:2容積比）を使用する）:Rf＝0.70 実施例６ ４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］ 溶媒としてジオキサン（50mL）、パラジウムの配位子
として1,3−ジフェニルホスフィノプロパン（74mg,0.17
8mmol）を使用した以外には、実施例５の記載通りに反
応を実施した。
60℃で１時間後、反応混合物を実施例５の記載通りに
操作すると、４−デメトキシ−７−デオキシ−13−ジオ
キソラニルダウノマイノシン［式（VII）;R＝Ｈ］1.17
（82.0％）が得られた。
操作すると、４−デメトキシ−７−デオキシ−13−ジオ
キソラニルダウノマイノシン［式（VII）;R＝Ｈ］1.17
（82.0％）が得られた。
（HPLC99.1％） 化合物［式（VII）;R＝Ｈ］を、実施例５の記載通り
に４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］
に転換させた。
に４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］
に転換させた。
実施例７ ４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］ パラジウムの配位子としてトリ−ｐ−トリホスフィン
（108mg,0.356mmol）を使用した以外には、実施例５の
記載通りに反応を実施した。60℃で１時間後、反応混合
物を実施例５の記載通りに操作すると、４−デメトキシ
−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン
［式（VII）;R＝Ｈ］1.21g（84.8％）が得られた。（HP
LC98.9％）． 化合物［式（VII）;R＝Ｈ］を、実施例５の記載通り
に４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］
に転換させた。
（108mg,0.356mmol）を使用した以外には、実施例５の
記載通りに反応を実施した。60℃で１時間後、反応混合
物を実施例５の記載通りに操作すると、４−デメトキシ
−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン
［式（VII）;R＝Ｈ］1.21g（84.8％）が得られた。（HP
LC98.9％）． 化合物［式（VII）;R＝Ｈ］を、実施例５の記載通り
に４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］
に転換させた。
実施例８ ４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］ 基質として４−デメチル−４−（４′フルオロベンゼ
ンスルホニル）７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウ
ノマイシノン［式（Ｖ）;R′＝４−Ｆ（C6H4）］（2.07
g,3.6mmol）を使用した以外には、実施例５の記載通り
に反応を実施した。反応混合物を90℃で７時間撹拌後、
実施例５の記載通りに操作すると、４−デメトキシ−７
−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン［式
（VII）;R＝Ｈ］1.05g（73.6％）が得られた。（HPLC:9
8.7％）． 化合物［式（VII）;R＝Ｈ］を、実施例５の記載通り
に４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］
に転換させた。
ンスルホニル）７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウ
ノマイシノン［式（Ｖ）;R′＝４−Ｆ（C6H4）］（2.07
g,3.6mmol）を使用した以外には、実施例５の記載通り
に反応を実施した。反応混合物を90℃で７時間撹拌後、
実施例５の記載通りに操作すると、４−デメトキシ−７
−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン［式
（VII）;R＝Ｈ］1.05g（73.6％）が得られた。（HPLC:9
8.7％）． 化合物［式（VII）;R＝Ｈ］を、実施例５の記載通り
に４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］
に転換させた。
実施例９ ４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］ 基質として４−デメチル−４−（４′トルエンスルホ
ニル）−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイ
シノン［式（Ｖ）;R′＝４−CH3（C6H4）］（2.04g,3.6
mmol）、溶媒としてジオキサン（50mL）、パラジウムの
配位子として1,3−ジフェニルホスフィノプロパン（74m
g,0.178mmol）を使用した以外には、実施例５の記載通
りに反応を実施した。反応混合物を90℃で７時間撹拌
し、次いで実施例５の記載通りに操作すると、４−デメ
トキシ−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイ
シノン［式（VII）;R＝Ｈ］1.0g（70％）が得られた。
（HPLC:99.0％）． 化合物［式（VII）;R＝Ｈ］を、実施例５の記載通り
に４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］
に転換させた。
ニル）−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイ
シノン［式（Ｖ）;R′＝４−CH3（C6H4）］（2.04g,3.6
mmol）、溶媒としてジオキサン（50mL）、パラジウムの
配位子として1,3−ジフェニルホスフィノプロパン（74m
g,0.178mmol）を使用した以外には、実施例５の記載通
りに反応を実施した。反応混合物を90℃で７時間撹拌
し、次いで実施例５の記載通りに操作すると、４−デメ
トキシ−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイ
シノン［式（VII）;R＝Ｈ］1.0g（70％）が得られた。
（HPLC:99.0％）． 化合物［式（VII）;R＝Ｈ］を、実施例５の記載通り
に４−デメトキシダウノマイシノン［式（Ｉ）;R＝Ｈ］
に転換させた。
実施例10 ４−デメトキシ−４−メトキシカルボニルダウノマイシ
ノン［式（Ｉ）;R＝COOCH3］ 式（Ｖ）の化合物（Ｒ＝CF3）2g（3.6mmol）のジオキ
サン50mL溶液に、一酸化炭素雰囲気下、トリエチルアミ
ン1mL、メタノール3mL、1,3−ジフェニルホスフィノプ
ロパン74mg（0.178mmol）及び酢酸パラジウム40mg（0.1
78mmol）を順に添加した。反応混合物を、CO吸収が停止
するまで60℃で撹拌し、次いで０℃に冷却し、そして10
％塩酸で酸性として、塩化メチレンで抽出した。有機層
を蒸発乾涸させると、粗な４−デメトキシ−４−メトキ
シカルボニル−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウ
ノマイシノン［式（VII）;R＝COOCH3］1.44g（88.1％）
が得られた。（HPLC:95.1％）．1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝1.46（3H,s）,1.58−1.
91（2H,m）,2.00−2.08（1H,m）,2.75−3.12（4H,m）,
4.02（3H,s）,4.06（4H,s）,7.68（1H,dd,J＝7.5,1.3H
z）,7.28（1H,t,J＝7.6Hz）,8.41（1H,dd,J＝7.8,1.3H
z）,13.07（1H,s）,13.40（1H,s）． U.V.（EtOH）：λ＝523,489,256,206nm;λmax＝206nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3490,1725,1615,1570cm
-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−51゜． M.S.:m/z＝454（M+,ベースピーク）． TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.54 上述の式（VII）（Ｒ＝COOCH3）の化合物（1.4g;3.08
mmol）を、四塩化炭素200mLに溶解し、還流温度に加熱
し、2,2′−アゾ−イソブチロニトリル（0.68g）及び水
200mLを添加した。激しく撹拌しながら、この反応混合
物に四塩化炭素中0.6M臭素溶液5.9mLを30分間かけて滴
下添加した。１時間後、混合物を冷却し、有機層を水で
洗浄し、1N水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性水
溶液のpHを、2N塩酸で8.2に調整し、次いで、混合物を
塩化メチレンで抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水
し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸
37mL及び水4mLに０℃で溶解させ、１時間撹拌した。反
応混合物を水60mLで希釈し、塩化メチレンで抽出した。
有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると（溶離剤：
クロロホルム／アセトン95:5容積比）、式（Ｉ）（Ｒ＝
COOCH3）の化合物0.71g［式（VII）（Ｒ＝COOCH3）から
54.1％の収率］が得られた。（HPLC:98.7％）1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝2.04（1H,dd.J＝14.5;
4.7Hz）,2.32（1H,d,J＝14.5Hz）,2.45（3H,s）,2.87
（1H,d,J＝19Hz）,3.08（1H,dd,J＝19;1.8Hz）,4.02（3
H,s）,4.21（1H,bs）,4.76（1H,s）,5.21（1H,bs）,7.7
1（1H,dd,J＝7.7;1.2Hz）,7.87（1H,t,J＝7.7Hz）,8.38
（1H,dd.J＝7.7;1.2Hz）,12.88（1H,s）,12.98（1H,
s）． U.V.（EtOH）：λ＝522,489,461,285,253,206nm;λmax
＝253nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3440,1735,1713,1622,15
76cm-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝＋145゜ M.S.:m/z＝426（M+,ベースピーク） TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9:1容積比）を使用する）:Rf＝0.40 実施例11 ４−デメトキシダウノマイシノン−４−カルボン酸［式
（Ｉ）;R＝COOH］ メタノールのかわりに４−メトキシベンジルアルコー
ル（9.8g:72mmol）を使用した以外には、実施例10の記
載通りに反応を実施した。CO吸収停止後、反応混合物を
実施例10の記載通りに操作すると、粗な４−デメトキシ
−４−（４′−メトキシベンジル）カルボニル−７−デ
オキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン［式（VI
I）;R＝COOCH2（C6H4）OCH3］1.65g（81.8％）が得られ
た。（HPLC:96.3％）．1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝1.45（3H,s）,1.60−2.
10（3H,m）,2.75−3.22（4H,m）,3.95（3H,s）,4.08（4
H,s）,5.32（2H,s）,6.86（2H,d,J＝8.7Hz）,7.39（2H,
d,J＝8.7Hz）,7.69（1H,dd,J＝7.5,1.3Hz）,7.81（1H,
t,J＝7.6Hz）,8.38（1H,dd,J＝7.8,1.3Hz）,13.03（1H,
s）,13.42（1H,s）． U.V.（EtOH）：λ＝522,488,257,206nm;λmax＝206nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3400,1730,1610,1570cm
-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−58゜ M.S.m/z＝560（M+,ベースピーク） TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9:1容積比）を使用する）:0.55 上記式（VII）の化合物［Ｒ＝COOCH2（C6H4）OCH3］
を、実施例10の記載通りに４−デメトキシダウノマイシ
ノン−４−カルボン酸［式（Ｉ）;R＝COOH］に転換させ
た。1 H−NMR 300MHz（DMSO d6）：δ＝1.90−208（1H,m）,
2.20−2.28（1H,m）,2.38（3H,s）,2.96（1H,d,J＝18.7
Hz）,3.08（1H,d,J＝18.7Hz）,5.10（1H,bs）,5.38（1
H,d,J＝6.6Hz）,6.17（1H,bs）,7.94（1H,d,J＝7.3H
z）,8.07（1H,t,J＝7.6Hz）,8.39（1H,d,J＝7.5Hz）,1
3.15（1H,s）,13.25（1H,s）,13.40（1H,bs）． U.V.（EtOH）：λ＝486,287,251,205nm;λmax＝251nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3340,1695,1610,1565cm
-1 ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝＋146゜ M.S.m/z＝412（M+,ベースピーク）．
ノン［式（Ｉ）;R＝COOCH3］ 式（Ｖ）の化合物（Ｒ＝CF3）2g（3.6mmol）のジオキ
サン50mL溶液に、一酸化炭素雰囲気下、トリエチルアミ
ン1mL、メタノール3mL、1,3−ジフェニルホスフィノプ
ロパン74mg（0.178mmol）及び酢酸パラジウム40mg（0.1
78mmol）を順に添加した。反応混合物を、CO吸収が停止
するまで60℃で撹拌し、次いで０℃に冷却し、そして10
％塩酸で酸性として、塩化メチレンで抽出した。有機層
を蒸発乾涸させると、粗な４−デメトキシ−４−メトキ
シカルボニル−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウ
ノマイシノン［式（VII）;R＝COOCH3］1.44g（88.1％）
が得られた。（HPLC:95.1％）．1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝1.46（3H,s）,1.58−1.
91（2H,m）,2.00−2.08（1H,m）,2.75−3.12（4H,m）,
4.02（3H,s）,4.06（4H,s）,7.68（1H,dd,J＝7.5,1.3H
z）,7.28（1H,t,J＝7.6Hz）,8.41（1H,dd,J＝7.8,1.3H
z）,13.07（1H,s）,13.40（1H,s）． U.V.（EtOH）：λ＝523,489,256,206nm;λmax＝206nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3490,1725,1615,1570cm
-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−51゜． M.S.:m/z＝454（M+,ベースピーク）． TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9/1容積比）を使用する）:Rf＝0.54 上述の式（VII）（Ｒ＝COOCH3）の化合物（1.4g;3.08
mmol）を、四塩化炭素200mLに溶解し、還流温度に加熱
し、2,2′−アゾ−イソブチロニトリル（0.68g）及び水
200mLを添加した。激しく撹拌しながら、この反応混合
物に四塩化炭素中0.6M臭素溶液5.9mLを30分間かけて滴
下添加した。１時間後、混合物を冷却し、有機層を水で
洗浄し、1N水酸化ナトリウムで抽出した。アルカリ性水
溶液のpHを、2N塩酸で8.2に調整し、次いで、混合物を
塩化メチレンで抽出した。溶液を硫酸ナトリウムで脱水
し、溶媒を減圧下蒸発させた。残渣をトリフルオロ酢酸
37mL及び水4mLに０℃で溶解させ、１時間撹拌した。反
応混合物を水60mLで希釈し、塩化メチレンで抽出した。
有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を
シリカゲルのクロマトグラフィーにかけると（溶離剤：
クロロホルム／アセトン95:5容積比）、式（Ｉ）（Ｒ＝
COOCH3）の化合物0.71g［式（VII）（Ｒ＝COOCH3）から
54.1％の収率］が得られた。（HPLC:98.7％）1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝2.04（1H,dd.J＝14.5;
4.7Hz）,2.32（1H,d,J＝14.5Hz）,2.45（3H,s）,2.87
（1H,d,J＝19Hz）,3.08（1H,dd,J＝19;1.8Hz）,4.02（3
H,s）,4.21（1H,bs）,4.76（1H,s）,5.21（1H,bs）,7.7
1（1H,dd,J＝7.7;1.2Hz）,7.87（1H,t,J＝7.7Hz）,8.38
（1H,dd.J＝7.7;1.2Hz）,12.88（1H,s）,12.98（1H,
s）． U.V.（EtOH）：λ＝522,489,461,285,253,206nm;λmax
＝253nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3440,1735,1713,1622,15
76cm-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝＋145゜ M.S.:m/z＝426（M+,ベースピーク） TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9:1容積比）を使用する）:Rf＝0.40 実施例11 ４−デメトキシダウノマイシノン−４−カルボン酸［式
（Ｉ）;R＝COOH］ メタノールのかわりに４−メトキシベンジルアルコー
ル（9.8g:72mmol）を使用した以外には、実施例10の記
載通りに反応を実施した。CO吸収停止後、反応混合物を
実施例10の記載通りに操作すると、粗な４−デメトキシ
−４−（４′−メトキシベンジル）カルボニル−７−デ
オキシ−13−ジオキソラニルダウノマイシノン［式（VI
I）;R＝COOCH2（C6H4）OCH3］1.65g（81.8％）が得られ
た。（HPLC:96.3％）．1 H−NMR 300MHz（CDCl3）：δ＝1.45（3H,s）,1.60−2.
10（3H,m）,2.75−3.22（4H,m）,3.95（3H,s）,4.08（4
H,s）,5.32（2H,s）,6.86（2H,d,J＝8.7Hz）,7.39（2H,
d,J＝8.7Hz）,7.69（1H,dd,J＝7.5,1.3Hz）,7.81（1H,
t,J＝7.6Hz）,8.38（1H,dd,J＝7.8,1.3Hz）,13.03（1H,
s）,13.42（1H,s）． U.V.（EtOH）：λ＝522,488,257,206nm;λmax＝206nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3400,1730,1610,1570cm
-1. ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝−58゜ M.S.m/z＝560（M+,ベースピーク） TLC（Kieselgel plate F 254,Merck上クロロホルム／ア
セトン（9:1容積比）を使用する）:0.55 上記式（VII）の化合物［Ｒ＝COOCH2（C6H4）OCH3］
を、実施例10の記載通りに４−デメトキシダウノマイシ
ノン−４−カルボン酸［式（Ｉ）;R＝COOH］に転換させ
た。1 H−NMR 300MHz（DMSO d6）：δ＝1.90−208（1H,m）,
2.20−2.28（1H,m）,2.38（3H,s）,2.96（1H,d,J＝18.7
Hz）,3.08（1H,d,J＝18.7Hz）,5.10（1H,bs）,5.38（1
H,d,J＝6.6Hz）,6.17（1H,bs）,7.94（1H,d,J＝7.3H
z）,8.07（1H,t,J＝7.6Hz）,8.39（1H,d,J＝7.5Hz）,1
3.15（1H,s）,13.25（1H,s）,13.40（1H,bs）． U.V.（EtOH）：λ＝486,287,251,205nm;λmax＝251nm. I.R.（ヌジョールマル）：ν＝3340,1695,1610,1565cm
-1 ［α］20 D（ｃ＝0.1ジオキサン）＝＋146゜ M.S.m/z＝412（M+,ベースピーク）．
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デ・ベルナルデイニス，シルビア イタリー国、20100・ミラン（ミ）、ビ ア・エツフエ・アルマーテ、253 (72)発明者 フランカランチ，フランコ イタリー国、28100・ノバラ、ビア・ ジ・フエラーリス、７ (56)参考文献 特開 平４−500956（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−308243（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−313796（ＪＰ，Ａ)
Claims (9)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒは、水素原子またはCOOR1基（式中、R1は、
水素原子または炭素原子１個〜10個を有する直鎖若しく
は分枝のアルキル基であり、場合により鎖中の１個以上
の炭素が不活性基で置換されている）を表す］のアント
ラサイクリノンの製造方法であって、 （ｉ）（ａ）式（Ｖ）： ［式中、Ｒ′は、場合により１個以上のハロゲン原子で
置換した炭素原子１個〜10個のアルキル基または、場合
によりハロゲン、アルキル、アルコキシ若しくはニトロ
基で置換したアリール基を表す］の４−デメチル−４−
スルホニル−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノ
マイシノンと、式（VIII）： MLnL′ｍ （式中、Ｍは、遷移金属原子を表し、Ｌ及びＬ′は、同
一でも異なっていてもよく、各々アニオンまたは中性分
子を表し、ｎ及びｍは、０〜４を変動し得る）の化合物
の触媒量とを、還元雰囲気下で反応させ、式（VII）： （式中、Ｒは水素を表す）の化合物を得る段階、または （ｂ）先に定義した式（Ｖ）の４−デメチル−４−スル
ホニル−７−デオキシ−13−ジオキソラニルダウノマイ
シノンを、求核性のR1OH（式中、R1は、上記定義の通
り）、有機若しくは無機塩基及び触媒として先に定義し
た式（VIII）の化合物の存在下に一酸化炭素によりカル
ボニル化し、上述の式（VII）（式中、Ｒは、COOR1基を
表す）の化合物を得る段階、及び （ii）得られた式（VII）の化合物の７−位にα−ヒド
ロキシ基を導入し、13−オキソ保護基を酸加水分解によ
って除去する段階 からなる式（Ｉ）のアントラサイクリノンの製造方法。 - 【請求項２】段階（ｉ）（ａ）で、好適な溶媒に不活性
雰囲気下で、溶解させた式（Ｖ）のダウノマイシノン
を、蟻酸とトリアルキルアミンを添加することによって
in situで形成したトリアルキルアンモニウムホルメー
トを含んでなる還元系と60℃で反応させることを特徴と
する請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】段階（ｉ）（ｂ）で、カルボニル化に使用
する一酸化炭素の圧力が１〜100気圧であることを特徴
とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】圧力が１〜10気圧であることを特徴とする
請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】段階（ｉ）（ｂ）で、使用する塩基がトリ
アルキルアミンまたはアルカリ若しくはアルカリ土類金
属の炭酸塩若しくは水酸化物であることを特徴とする請
求項１に記載の方法。 - 【請求項６】式（VIII）の触媒が、 MLnL′ｎ （VIII） （式中、Ｍは、パラジウムまたはニッケルを表し、Ｌ及
びＬ′は、各々独立してCl-、CH3COO-、溶媒分子、モノ
若しくはジ−ホスフィン、ホスファイトまたはジアミン
を表し、ｍ及びｎは、１〜４を変動し得る）であること
を特徴とする請求項１に記載の方法。 - 【請求項７】式（VIII）の触媒を、式（Ｖ）の出発物質
に対し、1:1〜1:10000のモル比で使用することを特徴と
する請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】モル比が1:20〜1:1000であることを特徴と
する請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】α−ヒドロキシ基を式（VII）の化合物の
７−位に導入し、13−ジオキソラニル保護基を、０℃で
トリフルオロ酢酸で酸加水分解して除去し、次いで得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムで溶離系クロロホルム
−アセトンを用いるクロマトグラフィーによって精製す
ることを特徴とする請求項１に記載の方法。
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