PT93317B - Processo para a preparacao de antraciclinonas - Google Patents

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Inventor
Walter Cabri
Ilaria Candiani
Silvia De Bernardinis
Franco Francalanci
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Erba Farmitalia
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Description

DESCRICÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° 93.317
REQUERENTE: FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L., italiana, com sede em Via Cario Imbonati 24, 20159, Milão, Itália,
EPÍGRAFE: Processo para a preparação de antraciclinonas
INVENTORES: Walter liaria Silvia Franco
Cabri,
Candiani, de Bernardinis, Francalanci,
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Grã-Bretanha, 02 de Março de 1989, sob o Ns 8904794.8
INPI WCO Γ.2 RF 1C732
FARMITALIA CARLO ERBA S.R.L.
Processo para a preparação de antracic1inonas
A presente invenção relata um processo para a preparação de antracic1inonas de fórmula geral (I):
na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral COOR^ na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada comportando 1 a 10 átomos de carbono e eventua1 mente, como substituintes um ou mais grupos inertes ligados aos át£ mos de carbono da cadeia, tais como grupos arilo, alcoxi, éster e amido.
Deste modo a presente invenção proporciona um processo para a preparação de antracic1inonas de fórmula geral (I) que consiste em:
(i) (a) fazer-se reagir uma 4-desmeti1-4-su1foni1-7-desoxi- 13-dioxo1ani1 daunomicinona de fórmula geral V:
fo) 0 OH χοχ 1 1
1 o 0 OH
R -SÓ2
na qual
R* representa um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono
comportando, eventualmente, como substituinte, um ou mais átomos de halogêneo ou grupos arilo comportando, eventualmente, como substituinte, um átomo de halogêneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou nitro, no seio de um meio redutor com uma quantidade catalítica de um composto de fórmula geral
ML L' (VIII ) na qual
M representa um átomo de um metal de transição,
L e l’ , iguais ou diferentes, representam, cada um, um anião ou uma molécula neutra, e nem representam zero ou um número inteiro de 1 a 4,
para se obter um composto de fórmual geral na qual
B representa um átomo de hidrogénio;
(b) de se carbonilar uma 4-desmeti1-4-su1foni1-7-desoxi- 13-d i oxo 1 an i 1-daunomi c i nona de fórmula geral V, citada a_n tes, com monóxido de carbono na presença de um nucleóf_i_ lo de fórmula geral R^OH na qual R tem os significados definidos antes, de uma base orgânica ou inorgânica e, como catalisador, de um composto de fórmula geral VIII, citada antes, para se obter um composto de fórmula geral VII, também citada antes, na qual Rrepresenta um grupo de fórmula geral COOR^;
(ii) de se introduzir um grupo ^γ-hidroxi em posição 7 e de se eliminar o grupo protector do radical 13-oxo, mediar^ te hidrólise ácida, no composto resultante de fórmula geral VII.
Nas definições, um grupo alquilo tal como alquj_ lo C,|_iq é tipicamente um grupo alquilo ^,por exemplo um grupo metilo. Um grupo arilo é de preferência um grupo fenilo. Um grupo alcoxi é habitualmente um grupo alcoxi um grupo éster é,por exemplo um grupo (alcoxi carbonilo. Um grupo amido é geralmente um grupo carbonilo. Halogéneo abrange flúor, cloro e bromo. Habitualmente m + n representam pelo menos 1, por exemplo 1,2,3 ou 4.
processo para a preparação dos compostos de fórmula ge ral (I) está representado pelo esquema (1) reaccional seguinte. 0 material inicial representado ali, a 4-desmeti1-7-desoxi daunomicinona (II), pode preparar-se por síntese química total como descrito na patente de invenção norte-americana US-A-4046878:
(II)
-5/
(II) UV)
(I) (VII)
Mais convenientemente pode obter-se (II) a partir da desmetilação de C4-0CHg da daunomicinona de ocorrência natural (III) seguido por hidrogeno1ise do grupo 7 o(-hidroxi1 o.
(III) composto (II) é protegido em seguida por um grupo C13 ceto mediante reacção com eti 1 enog1ico 1 para se obter um composto (IV)
agente de sulfonação pode ser um fonido de fórmula geral (VI):
composto sul r' so2x (VI)
Ί
-7na qual X pode representar um átomo de halogéneo um grupo de fórmula geral OSOR’ , um grupo imidazolídico um grupo de fórmula geral NH(CgH^) (R* S02) ou outro grupo capaz de reagir com um fenol para fornecer um sulfonato, representando R1 um grupo alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, um grupo halogenado ou pol1-halogenado ou um grupo arilo comportando eventua1 mente como substituinte um ou mais átomos de halogéneo, grupos alquilo, alcoxi ou nitro. Os grupos preferidos para o símbolo R1 podem ser: trifluorometilo,
4-f 1 uoro-feni1 o e 4-tolilo.
De acordo com o processo da presente invenção o composto de fórmula geral (V) é transformado num composto de fórmula VII
(VII) mediante tratamento num dissolvente apropriado com um composto de fórmula geral (V 111) (referido anteriormente como catalisador):
ML L (VIII) n m na qual M representa um metal de transição, L e l' iguais ou dif£ rentes representam um anião cloro ou um grupo CH^COO” ou uma molé cuia neutra, como uma molécula de dissolvente, uma mono ou difos-
.•w fina, um fosfito ou uma diamina; nem podem variar entre 0 e 4.
Os átomos de-.metal de transição preferidos representados por M po dem ser o paládio ou o níquel, os grupos preferidos representados por L e/ou L1 podem ser fosfinas triarílica tal como trifenil fos_ fina e tritolil fosfina ou difosfina de clatão como a 1 ,3-difeni_£ fosfino propano e 1,1* bis-(difeni1fosfino)-ferroceno.
Em particular, obtem-se 4-desmetoxi-7-desoxi-13-dioxolanil daunomicinona de fórmula geral ((VII) R=H) por tratamento de um composto (V) sob uma atmosfera inerte, com um catal_i_ sador, quer pré-formado quer formado in situ a partir de precuq sores apropriados, na presença de um sistema de redução capaz de actuar como um dador de hidreto formal. Um sistema de redução apropriado, sob condições da presente invenção é o formato de tr_i_ alquilamónio formado in situ por adição de ácido fórmico e trialquilamina. a reacção realiza-se habitualmente à temperatura de 60°C.
Alternativamente, os compostos de fórmula geral ((VII), R = COOR.j ) obtêm-se por tratamento de (V) sob uma atmosfera de monóxido de carbono com um catalisador quer pré-formado quer formado in situ a partir de precursores apropriados na presença de um nucleófilo de fórmula geral R^OH, na qual R^ tem o significado definido antes e uma base. Bases apropriadas são as trialquH aminas, carbonatos ou hidróxidos de metais alcalinos ou alcalinoterrosos .
A temperatura da reacção é habitua 1 mente comprj? endida entre 0° e 150°C. 0 catalisador (VIII) é geralmente utilizado numa relação molar no que se refere ao compostos de fórmula (V) de 1:1 até 1:10 000, de preferência entre 1:20 e 1:1000. A pressão de monóxido de carbono pode variar entre 1 e 100 atmosferas, de preferência entre 1 e 10 atmosferas.
Em seguida é introduzido o grupo 7 o/-hidroxi 1 o nos compostos defórmula geral (VII) e eliminado o grupo cetal p_a ra se obterem compostos de fórmula geral I. A introdução do grupo 7 íX'-h i drox i 1 o pode realizar-se de acordo com o método descrito por C.M. Wong et al , Can. J.Chem. 51 , 446 ( 1973): brominação dos compostos de fórmula geral (VII) na posição C7 e hidrólise do com posto 7-bromo e dos grupos 13-cetal para se obterem os compostos de fórmula geral (I).
Habitualmente o grupo o(-hidroxi é introduzido na posição 7 do composto de fórmula geral (VII), o grupo de protecção 13-dioxo1ami1ò é eliminado por hidrólise ácida à temperatura de 0°C com ácido trif1uoroacético e o produto impuro obtido é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica utilizando-se como sistema eluente clorofórmio e acetona. Quando R representa um átomo de hidrogénio o sistema eluente pode ser clorofórmio e acetona a (9:1 v/v). Quando R representa COORp o sistema pode ser c1orofórmio-acetona a (95:5 v/v).
-10Embora a utilização de um catalisador metálico de transição para hidrogenolise e carbonilação dos sulfonatos de arilo seja conhecida desde alguns anos na química das antracicH nas, é nova. 0 processo de presente invenção, iniciando-se a pa£ tir de um sulfonato comum de fórmula geral (V) permite vários i£ termediários válidos para a síntese de compostos de fórmula geral (I) que de outra maneira seria acessível apenas através de uma síntese individual total. Contudo, quando o material inicial (II) se obtém a partir de uma daunomicinona (V) de ocorrência natural a presente invenção permite alvejar moléculas de fórmula geral (I) para serem sintetizadas com bom rendimento e sem fases de resolução óptica. Os compostos de fórmula geral (I) são compostos intermédios na preparação de glicosidos de antracic1inas com actividade antitumoral.
A presente invenção será descrita melhor por meio dos exemplos que seguem que são fornecidos meramente com o fim de ilustração e não se podem entender como limite da presente invenção.
EXEMPLO 1
4-desmeti1-7-desoxi- 13-dioxo1ani1 daunomicinona (IV)
A uma suspensão de 13 g (35,3 mmoles) de 4-desmeti1-7-desoxi daunomicinona em 400 ml de benzeno adicionaram-se
ml de eti1enog1ico1 e 0,3 g do ácido p-toluenosulfónico. Submeteu-se a mistura reaccional a refluxo com eliminação azeotrópi co de água durante cerca de 6 horas e em seguida arrefeceu-se pa ra a temperatura ambiente. Recolheu-se o produto sólido por filtração que se lavou com água e etanol para se obter, após secagem, um composto (IV) na quantidade de 13,1 g. 0 produto exibiu na aná^ lise por HPLC 98,6 % de pureza.
Análise: HPLC
Coluna: MERCK RP 18/7 ^im (250 X 4,2 mm)
Fase móvel:
A - Heptanosulfonato de sódio 0,01M/ácido fosfórico 6
Acetonitrilo 4
B - Metanol 7
Acetonitrilo 3
Gradiente: 20% de B até 70% de B em 25 m i nutos
Débito : 1,5 ml/minuto
Detector: UV a 254 nm.
1H-NMR 300 MHz ( èm CDC13): & = 1,46 (3H,s), 1 ,50-2,20 (3H,m) ,2, 71-
-3,22 (4H,m) 4,08 (4H,s) 7,28 (1H,dd, J=8,2 1,2 Hz), 7,67 (1H, t,
J = 8,2 Hz) , 7,86 (1H,dd, J=8,2 1,2 Hz) , 12,32 (1H,s), 12,84 (1H, s) ,
13,67 (1H,s)
M.S. : m/z = 412 (M+, pico de base).
CoS 7^θ (c = 0,1 em dioxano) = -76°.
U.V. (em EtOH: Λ =528,514,492,293,255, 236, 204 nm; \ max =255nm. I.R. (Nujol pastilha): 3420,1590,1518 cm 1
CCF em placa de Kieselgel F 254 (Merck) com clorofórmio/acetona (9/1 em volume): Rf = 0,62
EXEMPLO 2
4-desmetil-4-trifluorometanosulfonil-7-desoxi-13-dioxo 1 an i ldaunomicinona ( V : R* = CF., )
A uma solução de (110 ml) de piridina com 1 ,1g (2,7 mmoles) de (IV), 2,3 ml (13,2 mmoles) de d i i soprop i 1 et i 1 amj_ na e 0,33 g (2,7 mmoles) de 4-dimeti1aminopiridina, à temperatura de 0°C, adicionaram-se 1,4 ml (8,3 mmoles) de anidrido de trifluo rometanosulfonilo e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida arrefeceu-se a mistura reaccio nal para 0°C e adicionaram-se 500 ml de cloreto de metileno e 300 ml de ácido clorídrico a 10%. lavou-se a fase orgância com água, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente sob pressão reduzida para se obter um sólido que sob refluxo durante 15 minutos em (35 ml) de metanol e filtrado forneceu 0,95 g, (reja dimento 65% a partir de IV) de (V; R* = CFg) , (HPLC:94% nas condj_ ções descritas no exemplo 1).
-13/
<3 1H-NMR 200 MHz (em CDC13): S 1,46 (3H,s), 1,50-2,20 (3H, m), 2,68 -3,27 (4H,m), 4,08 (4H,s), 7,60 (1H,d, J=8,1 Hz), 7,88 (1H, t,
J = 8,0 Hz), 8,48 (1H, dd, J = 1 ,2; 8,0 Hz), 13,45 (2H,s).
M.S : m/z = 544 (M+, pico de base).
U.V. (em EtOH):Ã = 531, 496,255, 206 nm; A max = 255 nm.
I.R. (Nujol, pastilha): =3525,1615,1585 cm1 z- , 720 D ( c = 0,1 em dioxano) = -62,5°
CCF em placa de Kielsegel F 254 (Merck) com clorofórmio/acetona (9/1 em volume): Rf=0,58
EXEMPLO 3
4-desmetil-4-(4> fluorobenzenosulfonil)-7-desoxi-13-dioxo1 ani1 daunomicinona(v:R*=4-F(ΟθH))
A uma solução (110 ml) de piridina com 1,1 g (2,7 mmoles) de (IV), 2,3 ml (13,2 mmoles) de diisopropi1 eti 1 anu na e 0,33 g (2,7 mmoles) de 4-dimeti1aminopiridina, à temperatura de 0°C adicionaram-se 0,58 g (3,0 mmoles) de cloreto de 4-f1uorobenzenosu1foni 1 o e agitou-se a mistura reaccional durante 1 hora à temperatura ambiente. Arrefeceu-se a mistura reaccional para 0°C e adicionaram-se 500 ml de cloreto de metileno e 300 ml de ácido clorídrico a 10%. Lavou-se a fase orgânica com água, se. cou-se com sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente sob pres.
são reduzida. Submeteu-se a cromatografia com gel de sílica o resíduo, (tolueno/acetona a 8:2 em volume como eluente), obtendo-se
1,0 g (rendimento 70% a partir de IV) de (V,Rl=4-F (C,H.)), (HPLC:
O 4 (rendimento 98,3%)).
1H-NMR 300 MHz ( èm CDCl/:^ 1,46 (3H,s) , 1,50 - 1,87 (2H,m), 2,05 1H,dd, J=2,4; 6,1 Hz), 2,70-3,18 (4H,m), 4,08 (4H,s), 7,10-7,25 (2H,m),7, 63 (1H, d,J=8,0 Hz), 7,78 (1H,t, J = 8,0 Hz), 7,96-8,01 (2H,m), 8,37 (1H, dd, J =1,3; 7,8 Hz), 13,39 (1H,s), 13,45 (1H,s)
M.S. : m/z = 570 (M+, pico de base).
r , 720 L Λ θ c= 0,1 em dioxano) = -34,3°,
U.V. (em EtOH): λ = 528,493,254,206 nm; \ max = 254 nm.
I.R. (Nujol,pastilha): V = 3500, 1610, 1580 cm1
CCF em placa de Kieselgel F 254 (Merck) com c1orofórmio/acetona (9/1 em volume); Rf = 0,61
EXEMPLO 4
4-desmetil-4-(41 toluenosulfoniI-7-desoxi-13-dioxolanil daunomicinona (V; R1 =4-CH? (ΟθΗ/)
Realizou-se a síntese como descrito no exemplo 3 excepto que o cloreto de 4-toluenosulfonilo foi utilizado como agente de sulfonação. A reacção em bruto cromatografou-se em gel de sílica, (tolueno/acetona a 8:2 em volume como eluente) obtendo
-15-se 1,0 g (rendimento 67% a partir de IV) de (V.R* = 4-CHg(CHgH^) (HPLC: rendimento 97,5%).
1H-NMR 300 MHz (em CDClg): 1,46 (3H, s), 1,50-1,85 (2H,m),
2,05 (1H, dd,J=2,4;6,1 Hz), 2,40 (3H,s), 2,70 - 3,14 (4H,m),4,08 (4H, s),7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, t, J = 7,9 Hz) 7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 1 ,2; 7,8 Hz) 13,40 (1H, s), 13,42 ( 1 Η , s ) .
M.S. : m/z - 566 ( M+pico de base).
[oí( c = 0,1 em dioxano) = - 68,1°.
U.V. (in EtOH): λ = 528,493,254,228,205 nm;_.A max =254 nm.
I.R. (Nujol pastilha) : \) =3430,1610,1575 cm
CCF em placa Kieselgel F 254 (Merck) com clorofórmio/acetona (9/1 em vo1 ume ) : Rf = 0,57
EXEMPLO 5
4-desmetoxi daunomicinona ( I, R = H )
A uma solução de 2g de (V; R1 =CFg), (3,6 mmoles) em 50 ml de dimetilformamida sob atmosfera inerte, foram adj_ cionados sucessivamente 2 ml de trietilamina, 0,6 ml de ácido fó£ mico, 110 mg de 1,1* -bis (difeni1fosfino)ferroceno (0,178 mmole) e 40 mg de acetato de paládio (0,178 mmole). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos à temperatura de 60°C, em seguida arrefeceu-se para 0°C, acidificou-se com ácido clorídrico a 10% e extraíu-se com cloreto de metileno. Evaporou-se a fase orgânica à secura e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica (tolueno/ace tona a 8:2 em volume como eluente), obtendo-se 1,24 g (rendimento
V.
86,9%) de 4-desmetoxi-7-desoxi-13-dioxolanilo daunomicinona (VII;
R = H), (HPLC; 98,4%).
1H-NMR 200 MHz (:emCDCl3):S =1,45 (3H,s), 1,6-2,15 (3H,m), 2,70-3,16 (4h,m), 4,08 (4H,s), 7,76-7,-85 (2H,m), 8,3-8,36 (2hzm),13,52 (1h,s), 1 3,54(1H , s)
M.S. : m/z = 396 (M+ pico de base).
( c = 0,1 em dioxano) = -52,5°
D
U.V. (em EtOH); \ = 516, 482, 288, 252, 204 nm; \ max=252
I.R. (Nujol pastilha): = 3415, 1612,1580 cm1
CCF em placa de Kieselgel F 254 (Merck) com clorofórmio/acetona (9/1 em volume): Rf = 0,59
Dissolveu-se 1g (2,5 mmoles) do composto descrj_ to anteriormente (VII; R=H), em 160 ml de tetracloreto de carbono e aqueceu-se à temperatura de refluxo, adicionando-se 2,2f-azo-isobutironitrilo (0,55g) e 160 ml de água. Agitou-se a mistura reaccional fortemente e adicionaram-se gota a gota durante 30 min£ tod 4,8 ml de um asolução de 0,6 M de bromo em tetracloreto de carbono. Após 1 hora arrefeceu-se a mistura, lavou-se a fase orgá. nica com água e extraíu-se com hidróxido de sódio 1N. Corrigiu-se o pH da solução aquosa alcalina para 8,2 com ácido clorídrico 2N e extraíu-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se a solução com sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em 30 ml de ácido trif1uoroacético e 3 ml de água à temperatura de 0°C e agitou-se durante 1 hora. Em seguida
-Ζ17diluiu-se a mistura reaccional com 50 ml de água e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e água e secou-se com sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente sob o vácuo e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica, (clorofórmio/acetona a 9:1 em v£ lume como eluente) obtendo-se 0,52 g (rendimento 56,5% a partir de VII,R=H) de (I,R=H), (HPLC:99,1%) 1H-NMR 300 MHz (em CDC13) : 5 =2,19 (1H, dd, J = 4,8,14;5 Hz), 2,37 (1H, ddd, J=2,0, 2,0, 14,5 Hz), 2,43 (3H,s), 2,95 (1H, d, J=18,6 Hz), 3,20 (1H, dd, J=2,0, 18,6 Hz), 3,83 (1H, d, J=4,8 Hz), 4,55 (1H,s), 5,32 (1H, ddd, J=2,0, 4,8, 4,8 Hz), 7,84-7,86 (2H,m), 8,33-8,36 (2H, m), 13,30 (1H,s), 13,60 (1H,s).
U.V. (in EtOH): λ = 208,252,257,285,480,500, 514 nm;A max = 252 nm
I.R. (KBr pastilha): V = 3450, 1715, 1652, 1585 cm'1.
C & (C = 0,1 em dioxano) = + 159°
D +
M.S. : m/z = 368 (M , pico de base)
CCF em placa de Kieselgel F254 (Merck) com c1orofórmio/acetona _ (8:2) em volume .) : Rf = 0,70
EXEMPLO 6
4-desmetoxi daunomicinona (I,R=H)
Realizou-se a reacção de acordo com o método de£ crito no exemplo 5 excepto no facto de se utilizarem (50 ml) de dioxano como dissolvente e 74 mg (0,178 mmole) de 1 ,3-difenilfos18fino propano como ligando para o paládicuApós 1 hora à temperatura de 60°C continuou-se a transformação da mistura reaccional como de_s crito no exemplo 5 obtendo-se 1,17 g (rendimento 82%) de 4-desme toxi-7-desoxi- 1 3-dioxo1ani1 daunomicinona (VII; R = H), (HPLC:99 ,1 %). 0 composto (VII; R=H) foi em seguida convertida em 4-desmetoxi daunomicinona (I;R=H ) como descrito no exemplo 5.
EXEMPLO 7
4-desmetoxi daunomicinona (I ;R = H)
Realizou-se a reacção de acordo com o método descrito no exemplo 5 excepto na utilização de 108 mg (0,356 mmole) de tri-p-tolilfosfina como ligando para o paládio. Após 1 hora à temperatura de 60°C a mistura reaccional foi transformada de acor do com o método descrito no exemplo 5, obtendo-se 1,21 g (rendimento 84,8%) de 4-desmetoxi-7-desoxi-13-dioxo1ani1 daunomicinona (VII;R=H), (HPCL98,9%). Converteu-se em seguida o composto (VII; ;R=H) em 4-desmetoxi daunomicinona (I;R=H) como descrito no exemplo 5.
EXEMPLO
4-desmetoxi daunomicinona (I ;R = H)
Realizou-se a reacção de acordo com o método descrito no exemplo 5 excepto na utilização de 4-desmeti 1 -4-(4'fluorobenzenosulfonil)-7-desoxi-13-dioxolamil daunomicinona como substrato (V; R= 4-F (C^H^)), (2,07g 3,6 mmoles). Agitou-se a mistura reaccional durante 7 horas à temperatura de 90°C e em se guida tratou-se como descrito no exemplo 5 obtendo-se 1,05 g (ren dimento 73,6%) de 4-desmetoxi-7-desoxi-13-dioxolani1 daunomicinona (VII;R=H), (HPLC:98,7%). Em seguida converteu-se o composto (VII;R=H) em 4-desmetoxi daunomicinona (1;R=H) como descrito no exemplo 5.
EXEMPLO 9
4-desmetoxi daunomicinona (I;R=H)
Realizou-se a reacção de acordo com o método descrito no exemplo 5 excepto na utilização de 2,04 g(3,6 mmoles) de 4-desmeti1-4-(41toluenosulfonil)-7-desoxi-13-dioxolanil daunomicinona (V;Rl =4-CH3 (ΟθΗ )), como substrato, (50 ml) de dioxano com dissolvente e 74 mg (0,178 mmoles) de 1 ,3-difeni lfosf inopropa_ no como ligando para o paládio. Agitou-se a mistura reaccional du
V rante 7 horas à temperatura de 90°C e tratou-se como descrito no exemplo 5 obtendo-se 1,0 g (rendimento 70%) de 4-desmetoxi-7-desox i - 1 3-d i oxol an i 1 daunomi c i nona (VII; R = H ) , (HPLC : 99%). Em segu_i_ da converteu-se o composto (VII ;R=H) para 4-desmetoxi daunomicinona (I;R=H) como descrito no exemplo 5.
EXEMPLO 10
4-desmetoxi-4-metoxicarboni1 daunomicinona (I;R=COOCH<)
A uma solução de 2g (3,6 mmoles) de (V;R* = CFg) em 50 ml de dioxano sob uma atmosfera de monóxido de carbono, foi adicionada sucessivamente 1 ml de trietilamina, 3 ml de metanol, 74 mg (0,178 mmole) de 1 ,3-difenil fosfinopropano e 40 mg (0,178 mole) de acetato de paládio. Agitou-se a mistura reaccional à tem peratura de 60°C até paragem da absorção de monóxido de carbono e em seguida arrefeceu-se para 0°C, acidificou-se com ácido clorídrico a 10% e extraíu-se com cloreto de metileno. Evaporou-se a fase orgânica â secura obtendo-se 1,44 g (rendimento 88,1%) de 4-desmetoxi-4-metoxicarbonil-7-desoxi-13-dioxolanil daunomicinona impura (VII;R = C00CH3), (HPLC:95,1 %).
1H-NMR 300 MHz (em CDClg): è = 1,46 (3H,s), 1,58-1,90 (2H,m), 2,00-2,08 (1H,m), 2,75-3,12 (4H,m), 4,02 (3H,s), 4,06 (4H,s),
7,68 (1H,dd, J = 7,5,1,3 Hz), 7,82 (1H,t,J = 7,6 Hz), 8,41 (1H,dd,J = =7,8,1,3 Hz), 13,07 (1H,s), 13,40 (1H,s).
1U.V. (em EtOH): X =523,489,256,206 nm; X max =206 nm.
I.R. (Nujol, pastilha): V= 3490,1 725, 1615,1 570 cm1.
/«'/g0 (c = 0,1 em dioxano) = -51°.
M.S.: m/z 454 (M+, pico de base).
CCF em placa de Kieselgel F 254 (Merck) com clorofórmio/acetona (9/1 em volume): Rf = 0,54.
composto descrito anteriormente (V11;R = C00CH3)
1,4 g (3,08 mmoles) foi dissolvido em 200 ml de tetracloreto de carbono, aquecido à temperatura de refluxo, adicionado com 0,68 g de 2,2-azo-isobutironitrilo e 200 ml de água. A mistura reaccional agitada vigorosamente,· foi adicionada gota a gota durante 30 minutos 5,9 ml de uma solução de bromo a 0,6M em tetracloreto de carbono. Após 1 hora arrefeceu-se a mistura, lavou-se a fase orgânica com água e extraíu-se com hidróxido de sódio 1N. 0 pH da solução aquosa alcalina ajustou-se para 8,2 com ácido clorídrico 2N e extraíu-se a mistura com cloreto de metileno. Secou-se a solução com sulfato de sódio e evaporou-se o dissolvente sob o vácuo.Dissolveu-se o resíduo em 37 ml de ácido trifluoroacético e 4 ml de água à temperatura de 0°C e agitou-se durante 1 hora, em seguida diluiu-se a mistura reaccional com 60 ml de água e extraíu-se com cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio e água e secou-se sob sulfato de sódio. Eliminou-se o dissolvente sob vácuo e cromatografou-se o resíduo em gel de sílica (clorofórmio/acetona 95:5 em volume como eluente), obtendo-se 0,71 g (rendimento 54,1% a partir de
-22/ .
f
VII, R = COOCH3) de (I; R = C00CH3), (HPLC:98,7% ).
1H-NMR 300 MHz (em CDC13): 5 = 2,04 (1H,dd,J=14,5; 4,7 Hz), 2,32 (1H,dJ=14,5 Hz), 2,45 (3H,s), 2,87 (1H,d,J=19 Hz), 3,08 (1H,dd,
J = 19;1,8 Hz), 4,02 (3H,s), 4,21 (1H,bs) , 4,76 (1H,s), 5,21 (1H, bs), 7,71 (1H,dd,J=7,7;1,2 Hz), 7,87 (1H,t,J=7,7 Hz), 8,38 (1H, dd,J=7,7; 1,2 Hz), 12,88 (1H,s), 12,98 (1H,s).
U.V. (em EtOH): \ =522,489,461,285,253,206 nm λ max = 253 nm.
I.R. (Nujol pastilha): YJ = 3440,1735,1713,1622,1576 cm-1.
O f\
Cc( ] ( c= 0,1 em dioxano) = + 145°
D +
M.S. m/z = 426 (Μ , pico de base)
CCF em placa de Kieselgel F 254 (Merck) com clorofórmio/acetona (9:1 em volume) Rf = 0,40
EXEMPLO 11 ácido 4-desmetoxidaunomicinona—4- carboxί1ico (I;R=C00H)
Realizou-se a reacção de acordo com o método descrito no exemplo 10 excepto na utilização de 9,8 g (72 mmoles) de álcool 4-metox i benz ί 1 i co em substituição de metanol. Após a a_b sorção de monóxido de carbono cessar, a mistura reaccional foi tratada como descrito no exemplo 10 para se obter 1,65 g (rendimento 81,8%) de 4-desmetoxi-4-(4' -metoxibenzi1)-carboni1-7-desox i - 13-d i oxo 1 an i 1 daunomi c i nona impuro de (VII; R=C00CH2 (C^H^) ,0CH^ (HPLC: 96,3%).
1H-NMR 300 MHz (em CDCl3):á = 1,45 (3H,s), 1,60-2,10 (3H,m),2,75-3,22 (4H,m), 3,95 (3H,s), 4,08 (4H,s), 5,23 (2H,s), 6,86 (2H,d,
J = 8,7 Hz), 7,39 (2H,d,J=8,7 Hz), 7,69 (1 Η,dd,J=7,5,1,3 Hz), 7,81 (1H,t,J=7,6 Hz), 8,38 (1 Η,dd,J = 7,8,1,3 Hz), 13,03 (1H,s), 13,42 (1H,s)
U.V. (em EtOH): = 522,488,257,206 nm; λ max =206 nm.
I.R. (Nujol pastilha): = 3400,1730,1610,1570 cm-1
Cd 720 (c = 0,1 em dioxano) = -58°
D +
M.S. m/z = 560 (Μ , pico de base)
CCF em placa de Kieselgel F254 (Merck) com cIorofórmio/acetona (9/1 em vo1 ume): 0,55 composto descrito anteriormente (VII; R=C00CH2 (0584)-0083) foi em seguida convertido para 0 ácido 4-desmetoxidaunomicinona-4-carboxí1ico (I; R=COOH) de acordo com 0 método descrito no exemplo 10.
1H-NMR 300 MHz (em DMSO d6): & =1,90-2,08 (1H,m), 2,20-2,28 (1H,
m), 2,38 (3H,s), 2,96 (1H,d,J=18,7 Hz), 3,08 (1H,d,J=18,7 Hz),
5,10 (1H,bs), 5,38 (1H,d,J=6,6 Hz), 6,17 (1H,bs), 7,94 (1H,d,J= =7,3 Hz), 8,07 (1H,t,J=7,6 Hz), 8,39 (1H,d,J=7,5 Hz), 13,15 (1H, s ) , 1 3,25 ( 1 Η , s),13,40 (1 Η,bs).
U.V. (em EtOH); \ =486,287,251,205 nm; > max = 251 nm.
I.R. (Nujol pastilha): V =3340,1695,1610,1565 cm1 [ o( _7q° (c = 0,1 em dioxano) = + 146°
M.S. m/z = 412 (M+, pico de base).

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1.- .Processo para a preparação de antraciclinonas de fórmula geral na qual
    R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral COOR^ na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com 1 a 10 átomos de carbono comportando, eventualmente, em um ou mais átomos de carbono da cadeia um grupo inerte como substituinte, caracterizado pelo facto:
    (i) (a) de se fazer reagir uma 4-desmetil-4-sulfonil-7-desoxi- na qual
    R' representa um grupo alquilo com 1 a 10 ãtomos de carbono comportando, eventualmente, como substituinte, um ou mais ãtomos de halogéneo ou grupos arilo comportando, eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo, alcoxi ou nitro, no seio de um meio redutor com uma quantidade catalítica de um composto de fórmula geral
    ML L' (VIII) n m na qual
    M representa um ãtomo de um metal de transição,
    L e L’, iguais ou diferentes, representam, cada um, um anião ou uma molécula neutra, e nem representam zero ou um número inteiro de
    1 a 4 , para se obter um composto de fórmula geral (VII) na qual
    B representa um átomo de hidrogénio;
    ou (b) de se carbonilar uma 4-desmetil-4-sulfonil-7-desoxi-13-dioxolanil-daunomicinona de fórmula geral geral V, citada antes, com monóxido de carbono na presença de um nucleõfilo de fórmula geral
    R1OH na qual
    R^ tem os significados definidos antes, de uma base orgânica ou inorgânica e, como catalisador, de um composto de fórmula geral VIII, citada antes, para se obter um composto de fórmula geral VII, também citada antes, na qual R representa um grupo de fórmula geral COOR^;
    e (ii) de se introduzir um grupo ^-hidroxi em posição 7 e de se eliminar o grupo protector do radical 13-oxo, mediante hidrólise ácida, no composto resultante de fórmula geral VII, 'citada antes.
  2. 2.-27-
    2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir, na fase (i) (a) a daunomicinona de fórmula geral V, citada antes, dissolvida no seio de um dissolvente apropriado e sob atmosfera inerte, ã temperatura de 60°C, com um sistema redutor que consta de um formato de trialquilamõnio formado in situ mediante adição de ácido fõrmico e de uma trialquilamina.
  3. 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se realizar a carbonilação, na fase (i) (b), com monóxido de carbono a uma pressão compreendida entre 1 e 100 atmosferas.
  4. 4. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se utilizar uma pressão compreendida entre 1 e 10 atmosferas.
  5. 5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações
    1, 3 e 4, caracterizado pelo facto de se utilizar, na fase (i) (b), como base, uma trialquilamina ou um hidróxido ou carbonato de um metal alcalino ou alcalino-terroso.
  6. 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar como catalisador um composto de fórmula geral
    -28MLnL'n (VIII) na qual
    M representa paládio ou níquel,
    L e L' representam, cada um, independentemente, um anião Cl ou CH^COO , uma molécula de um dissolvente ou uma mono- ou difosfina, um fosfito ou tuna diamina, e m e n representam, cada um, um número inteiro de
    1 a 4.
  7. 7. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se utilizar um catalisador de fórmula geral VIII, citada antes, e um composto inicial de fórmula geral V, também citada antes, em uma proporção molar compreendida entre 1:1 e 1:10.000.
  8. 8. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar uma proporção molar compreendida entre
    1:20 e 1:1000.
  9. 9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se introduzir um grupo
    -hidroxi na posição 7 de um composto de fórmula geral VII, citada antes, de se eliminar o grupo protector do radical
  10. 13-dioxolanilo por hidrólise ácida, ã temperatura de O°C, com ãcido trifluoroacético, e de se purificar o produto bruto re-29- *
    sultante por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como agente de eluição uma mistura de clorofórmio-acetona.
    Lisboa, 1 de Março de 1990 Q Ag2 lie cio hep c i i ic! usina I
    RESUMO
    PROCESSO PARA A
    PREPARAÇÃO DE
    ANTRACICLINONAS
    Descreve-se um processo para a preparaçao de antraciclinonas de fórmula geral que consiste:
    (i) (a) em fazer reagir uma 4-desmetil-4-sulfonil-7-desoxi-13- num meio redutor com uma quantidade catalítica de um composto de fórmula geral (VIII)
    -31para se obter um composto de fórmula geral (VII) ou (b) em carbonilar uma 4-desmetil-4-sulfonil-7-desoxi-13-dioxolanil-daunomicinona de fórmula geral V, citada antes, com monóxido de carbono na presença de um nucleõfilo de fórmula geral
    RgOH de uma base orgânica ou inorgânica e, como catalisador, de um composto de fórmula geral VIII, para se obter um composto de fórmula geral VII, e
    (ii) em introduzir um grupo -hidroxi na posição 7 e em eliminar o grupo protector do radical 13-oxo, mediante hidrólise ãcida, do composto resultante de fórmula geral VII.
    Estes compostos utilizam-se como compostos intermédios na preparação de glicosidos antracicllnicos antitumorais.
    Lisboa, 1 de Março de 1990
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