SK278225B6 - Process for preparing anthracyclinones. - Google Patents
Process for preparing anthracyclinones. Download PDFInfo
- Publication number
- SK278225B6 SK278225B6 SK958-90A SK95890A SK278225B6 SK 278225 B6 SK278225 B6 SK 278225B6 SK 95890 A SK95890 A SK 95890A SK 278225 B6 SK278225 B6 SK 278225B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- group
- demethyl
- compound
- dioxolanyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C50/00—Quinones
- C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C46/00—Preparation of quinones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Podstata spôsobu prípravy týchto zlúčenín spočíva v tom, že v prvom stupni sa chráni 13-ketoskupina 4-de- 20 metyl-3-deoxydaunomycinónu vzorca II
(II) spracovaním s ctylénglykolom za varu pod spätným chladičom v benzénovom roztoku a za prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej, v druhom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-13-dioxolanyl-7-deoxydaunomycinón vzorca IV
(iv) 40 so sulfonačným činidlom všeobecného vzorca VI
R'-SO2-X (VI) v ktorom X znamená atóm halogénu alebo skupinu vzorca -O-SOj-R' a R' znamená trifluórmetylovú, p-fluórfenylovú alebo p-tolylovú skupinu, približne pri teplote miestnosti v pyridíne, za prítomnosti N,N-diizopropyletylaminu, v treťom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-13-dioxolanyl-7-deoxydaunomycinón všeobecného vzorca V
(v) v ktorom R' má význam uvedený vyššie, v dioxánovom roztoku pri teplote okolo 60 °C s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca
R’OH, v ktorom R1 má význam uvedený vyššie, a s oxidom uhoľnatým za prítomnosti trietylamínu a katalytického množstva paládiového komplexu s chelatizačným ligandom, ako difenylfosfínpropánom, a vo štvrtom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-4-karboxyalkyl-7-deoxy-13-dioxolanyldaunomycinón všeobecného vzorca VII
(VII) v ktorom R má význam uvedený vyššie, v roztoku chloridu uhličitého pri vare pod spätným chladičom, s roztokom brómu v chloride uhličitom a za prítomnosti 2,2'-azoizobutyronitrilu, na zavedenie a-hydroxyskupiny do polohy 7 zlúčeniny všeobecného vzorca VII, 13-dioxolanylová chrániaca skupina sa odstráni, napríklad spracovaním s vodnou kyselinou trifluóroctovou v priebehu asi 1 hodiny pri teplote približne 0 °C a po chromatografii na stĺpci silikagélu pri použití elučného systému, tvoreného zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 95 : 5, sa získa čistá požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I.
Pri výhodnom uskutočnení spôsobu podľa tohto vynálezu je tlak oxidu uhoľnatého, ktorý je použitý na uskutočnenie karbonilácie, v rozsahu od 0,1 do 1 MPa, pričom podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia je tento tlak v rozsahu od 0,1 do 1 MPa.
V treťom stupni sa podľa tohto vynálezu používa ako bázická látka trietylamín. Zhodné výsledky reakcie sa však dajú docieliť tiež s inými trialkylamínmi, rovnako ako s uhličitanmi alebo hydroxidmi alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.
V rovnakom stupni sa podľa tohto vynálezu používa katalytické množstvo komplexnej zlúčeniny. Táto komplexná zlúčenina sa dá zo všeobecného hľadiska charakterizovať ako katalyzátor všeobecného vzorca VIII
ML„Lm (VIII) v ktorom M znamená paládium, ale mohol by tiež znamenať nikel; L a Ľ znamenajú difenylfosfinopropán ale každý nezávisle môže predstavovať halogén, ako chlór, CH3COO-, molekulu rozpúšťadla, monofosfln alebo difosfín, fosforitan alebo diamín, a n a m sú čísla v rozsahu od 1 do 4.
Zvyčajne je súčet m + n najmenej 1, napríklad tento súčet 1, 2, 3 alebo 4.
Katalyzátor všeobecného vzorca VIII sa pri výhodnom uskutočnení tohto vynálezu používa v množstve, ktoré zodpovedá molámemu pomeru vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca V od 1 : 1 do 1: 10 000, pričom podľa ešte výhodnejšieho uskutočnenia je tento pomer v rozsahu od 1 : 20 do 1 : 1 000.
Pri výhodnom uskutočnení vynálezu substituenty L a/alebo Ľ môžu všeobecne predstavovať triarylfosfínové skupiny, ako je napríklad trifenylľosfín a tritolyl fosfin, alebo chelatačné difosflny, ako je napríklad 1,3-difenylfosfínpropán a l,ľ-bis(difenylfosfln)ferrocén.
Postup prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu bude ilustrovaný pomocou ďalej zara2 denej reakčnej schémy 1. V tejto schéme uvedená východisková zlúčenina, to znamená 4-demetyl-7-deoxydaunomycinón vzorca II, sa pripraví chemickou syntézou, ktorá je opísaná v US patente č. 4 046 878.
Pri výhodnom uskutočnení tohto vynálezu sa východisková zlúčenina II získava z v prírode sa vyskytujúceho daunomycinónu vzorca III
| O w | Oll o | 0 -A ''ΌΗ | (III) |
| OCHa 0 | 011 ( | Ďl-l |
tým, že sa podrobí demetylácii metoxyskupiny v polohe 4.
Pri zvlášť výhodnom uskutočnení sa zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom je substituentom R skupina COORb získa spracovaním zlúčeniny všeobecného vzorca V pod atmosférou oxidu uhoľnatého za prítomnosti vhodného katalyzátora, ktorý sa pripraví alebo vopred, alebo sa vytvorí in situ v reakčnom prostredí za vhodných prekurzorov, a za prítomnosti nukleofilného činidla všeobecného vzorca
R‘OH v ktorom má R1 už hore uvedený význam, a bázickej látky. Medzi vhodné bázické látky patria trialkylamíny a uhličitany, alebo hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.
Teplota, pri ktorej prebieha vyššie uvedená reakcia, sa zvyčajne pohybuje v rozsahu od 0 do 150 °C. Katalyzátor všeobecného vzorca VIII sa zvyčajne používa v množstve, ktoré zodpovedá molámemu pomeru vzhľadom na zlúčeninu všeobecného vzorca V, v rozsahu od 1 : 1 do 1 : 10 000, pričom vo výhodnom uskutočnení je tento pomer v rozsahu od 1 : 20 do 1 : : 1 000. Tlak oxidu uhoľnatého sa zvyčajne pohybuje v rozsahu od 0,1 do 10 MPa, pričom vo výhodnom uskutočnení podľa vynálezu sa tento tlak pohybuje v rozsahu od 0,1 do 1 MPa.
V ďalšom priebehu postupu podľa vynálezu sa do zlúčeniny všeobecného vzorca VII zavedie 7 a-hydroxylová skupina a odstráni sa ketalová skupina, pričom vznikne konečná požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I. Toto zavedenie 7 α-hydroxylovej skupiny je možné uskutočniť bežnými postupmi z doterajšieho stavu techniky, viď napr. postup C. M. Wonga a kol., Can. J. Chem. 51, 446 (1973), ktorý’ sa uskutočňuje bromáciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII na C7 polohe s následnou hydrolýzou 7-bróm skupiny a 13-ketalovej skupiny, za vzniku požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Podľa zvyčajného uskutočnenia sa α-hydroxy skupina zavedie na 7. polohu zlúčeniny všeobecného vzorca VII, potom sa 13-dioxolanylová chrániaca skupina odstráni kyslou hydrolýzou pri teplote 0 °C účinkom trifluóroctovej kyseliny, pričom sa získa surový produkt, ktorý sa vyčistí chromatografickým postupom v kolóne, naplnenej silikagélom, pričom ako elučné činidlo sa použije systém chloroform/acetón. Podľa uvedeného vynálezu je výhodné použiť ako elučný systém, systém chloroform/acetón v objemovom pomere 95 : 5.
I keď použitie katalyzátorov na báze prechodných kovov tak pre hydrogenolýzu, ako aj pre karbonyláciu arylsulfonátov je z doterajších stavov techniky už po veľa rokov známe, je použitie tohto systému pre antracyklínovú chémiu úplne nové. Pri uskutočňovaní postupu podľa uvedeného vynálezu, ak sa vychádza z bežnej sulfonátovej zlúčeniny všeobecného vzorca V, je možné syntetickým spôsobom pripraviť niekoľko veľmi cenných medziproduktov všeobecného vzorca I, pričom tieto zlúčeniny by inak bolo možné pripraviť iba individuálnou celkovou syntézou. Okrem toho je nutné uviesť, že v prípade, že sa východisková látka všeobecného vzorca II pripraví z prírodné sa vyskytujúceho daunomycinónu všeobecného vzorca V, potom je možné podľa uvedeného vynálezu synteticky pripraviť požadovanú zlúčeninu všeobecného vzorca I vo vysokom výťažku a bez použitia postupu optického štiepenia. Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné použiť ako medziprodukty na prípravu antracyklínových glykozidov, ktoré predstavujú protinádorové látky.
Postup podľa uvedeného vynálezu bude ďalej podrobnejšie opísaný pomocou praktických príkladov uskutočnenia, ktoré sú tu uvedené iba z ilustratívnych dôvodov a nijako neobmedzujú rozsah tohto vynálezu.
SK 278225 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Postup prípravy 4-demetyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca IV.
Podľa tohto uskutočnenia bolo k suspenzii, tvorenej 13 g 4-demetyl-7-demetyl-7-deoxy daunomycinónu (čo zodpovedá 35,3 mólu) v 400 ml benzénu pridaných 30 ml etylénglykolu a 0,3 g paratoluénsulfónovej kyseliny. Táto reakčná zmes sa potom zahrieva pod spätným chladičom pri teplote varu použitého rozpúšťadla za azeotropického odstraňovania vody počas 6 hodín, pričom potom bolo uskutočnené ochladenie na teplotu miestnosti. Pevná látka bola oddelená filtráciou a premytá vodou a etanolom, pričom po usušení bolo získaných 13,1 g zlúčeniny všeobecného vzorca IV. Tento produkt vykazoval po uskutočnení kvapalinovej chromatografickej analýzy pri vysokom tlaku čistotu 98,6 %.
Kvapalinová chromatografická analýza, uskutočňovaná pri vysokom tlaku:
náplň kolóny: Merck RP 18/7 pm (250 x 4,2 mm), mobilná fáza:
A - 0,01 M heptánsulfonát sodný/0,02 M kyselina fosforečná6 acetonitril4
B - metanol7 acetonitril3 gradient: z 20 % B na 70 % B za 25 minút, prietoková rýchlosť: 1,5 ml/minútu, detekcia: UV pri 254 nm.
Nukleárna magnetická rezonancia: 'H - NMR 300 MHz (v CDC13): δ = 1,46 (3H, s),
1,50-2,20 (3H, m),
2,71-3,22 (4H, m),
4,08 (4H, s),
7,28(1 H, dd, J = 8,2; 1,2 Hz),
7,67(1 H, t, J = 8,2 Hz),
7,86 (1H, dd, J = 8,2; 1,2 Hz),
12,31 (1H, s),
13,67 (1H, s).
Hmotnostné spektrum:
M.S.: m/z = 412 (M+, základný pík), index lomu:
[a]2% (c = 0,1 dioxánu) = -76 0
U.V. (v EtOH):
λ = 528, 514, 492, 293, 255, 236, 204 nm kmax = 255 nm
I.R. (nujolová suspenzia):
v = 3420,1590,1518 cm“’
Chromatografická analýza v tenkej vrstve:
na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chloroform/acetón v pomere 9 : 1 obi./obi.: Rr=0,62.
Príklad 2
Postup prípravy 4-demetyl-4-trifluórmetánsulfonyl-7-deoxy-13-dioxolanyldaunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom R' = FC3.
K roztoku 1,1 g zlúčeniny všeobecného vzorca IV (2,7 mmólu) v pyridíne, bolo pridaných 2,3 ml diizopropyletylamínu (13,2 mmólu) a 0,33 g 4-dimetylaminopyridínu (2,7 mmólu), pričom táto zmes bola ochladená na teplotu 0 °C a potom bolo pridaných 1,4 ml anhydridu trifluórmetánsulfonylovej kyseliny (čo zodpovedá 5 8,3 mmólu), a takto pripravená reakčná zmes bola miešaná počas 1 hodiny pri teplote miestnosti. Potom bola táto reakčná zmes ochladená na teplotu 0 °C a ďalej bolo pridaných 500 ml metylénchloridu a 300 ml 10 %-neho roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Získaná or10 ganická fáza bola potom premytá vodou, sušená pomocou síranu sodného a potom bolo použité rozpúšťadlo odparené za zníženého tlaku, čim bola získaná pevná látka a táto pevná látka bola vložená do metanolu (v množstve 35 ml) a s týmto rozpúšťadlom bola zahrie15 vaná pod spätným chladičom pri teplote varu rozpúšťadla počas 15 minút a potom bola získaná látka sfiltrovaná, pričom bolo získané 0,95 g zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorej je substituentom R' skupina CF3 (čo zodpovedá výťažku 65 % zo zlúčeniny vše20 obecného vzorca IV).
Chromatografická kvapalinová analýza, uskutočňovaná pri vysokom tlaku: 94 %, (podmienky rovnaké ako v príklade 1)
Nukleárna magnetická rezonancia:
'H - NMR 200 MHz (v CDC13):
δ = 1,46 (3H, s),
1,50-2,20 (3H, m),
2,68 - 3,27 (4H, m),
4,08 (4H, s),
7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz),
7,88 (1H, t, J = 8,0 Hz), 8,48(1 H, dd, J=l,2; 8,0 Hz),
13,45 (2H, s).
Hmotnostné spektrum:
M.S.: m/z = 544 (M+, základný pík),
U.V. (v EtOH):
λ= 531, 496, 255, 236, 206, nm kn,ax = 255 nm
I.R. (nujolová suspenzia):
v = 3525, 1615, 1585 cm1 index lomu:
[«]2°d (c = 0,1 dioxánu) = - 62,5 °
Chromatografická analýza v tenkej vrstve:
TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chloroform/acetón v pomere 9:1: Rf=0,58.
Príklad 3
Postup prípravy 4-demetyl-4-(4'-fluórbenzénsulfonyl-7-deoxy-13-dioxolanyldaunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom substituent R' znamená skupinu 4-F(C6H4).
K roztoku pyridínu (110 ml) obsahujúcemu 1,1 g zlúčeniny všeobecného vzorca IV (2,7 mmólu) bolo pridaných 2,3 ml diizopropyletylamínu (13,2 mmólu) a 0,33 g 4-dimetylamínopyridinu (čo zodpovedá 2,7 mmólu), ktorý bol ochladený na teplotu 0 °C, bolo pri65 daných 0,58 g chloridu 4-fluórbenzénsulfonylu (čo zodpovedá 3,0 mmolom), a takto získaná reakčná zmes bola miešaná počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Táto reakčná zmes bola potom ochladená na teplotu
O °C a ďalej bolo pridaných 500 ml metylénchloridu a 300 ml 10 %-ného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vzniknutá organická fáza bola premytá vodou, sušená síranom sodným a použité rozpúšťadlo bolo odparené pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok bol spracovaný chromatograflckým spôsobom v kolóne naplnenej silikagélom (ako elučné činidlo bol použitý systém toluén/acetón v objemovom pomere 8 : 2), pričom bol získaný 1,0 g požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom je substituentom R' = 4-F(C6H4), čo zodpovedá výťažku 70,0 % zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV
Kvapalinová chromatografická analýza uskutočňovaná pri vysokom tlaku: 98,3 %.
Nukleárna magnetická rezonancia:
Ή - NMR 300 MHz (v CDC13): δ = 1,46 (3H, s),
1,50- 1,87 (2H, m),
2,05 (1H, dd, J = 2,4; 6,1 Hz),
2,70-3,18 (4H, m),
4,08 (4H, s),
7,10-7,25 (2H, m),
7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz),
7,78 (1H, t, J= 8,0 Hz),
7,96-8,01 (2H, m),
8,37 (2H, dd, J = 1,3; 7,8 Hz),
13,39 (1H, s)
13,45 (1H, s).
Hmotnostné spektrum:
M.S.: m/z = 544 (M+, základný pík), index lomu:
[a]20 D (c = 0,1 dioxánu) = - 34,4 °
U.V. (v EtOH):
λ = 528, 493, 254, 206 nm /max — 254 nm
l.R. (nujolová suspenzia):
v = 3500, 1610, 1580 cm’1
Chromatografická analýza v tenkej vrstve:
TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chloroform/acetón v pomere 9:1:
Rf=0,61.
Príklad 4
Postup prípravy 4-demetyl-4-(4'-toluénsulfonyl-7-deoxy-13-dioxoanyldaunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca V, v ktorom substituent R' znamená skupinu 4-CH3(C6H4).
Podľa tohto príkladu uskutočnenia bola syntéza uskutočňovaná rovnakým spôsobom ako v príklade 3 s tým rozdielom, že ako sulfonačne činidlo bol použitý 4-toluénsulfonylchlorid. Surový reakčný produkt bol chromatograficky spracovaný na silikagéli (ako elučné činidlo bol použitý systém toluén/acetón v objemovom pomere 8 : 2), pričom bolo získané 1,0 g zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom substituent R' = 4-CH3(C6H4), čo zodpovedá výťažku 67,0 % zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV.
Kvapalinová chromatografická analýza pri vysokom tlaku:
97,3 %;
Nukleárna magnetická rezonancia: ’H - NMR 300 MHz (v CDC13): δ = 1,46 (3H, s),
1,50- 1,85 (2H, m),
2,05 (1H, dd, J = 2,4; 6,1 Hz),
2.40 (3 H, s)
2,70-3,14 (4H, m),
4,08 (4H, s),
7,30 (2H, d, J = 8,4 Hz),
7,59 (1H, t, J= 7,9 Hz),
7,80 (2H, d, J = 8,4 Hz),
8,36(1 H, dd, J =1,2; 7,8 Hz),
13.40 (1H, s)
13,42 (1H, s).
Hmotnostné spektrum:
M.S.: m/z = 566 (M+, základný pík),
U.V. (v EtOH):
λ = 528, 493, 254, 205 nm /max ~ 254 nm
l.R. (nujolová suspenzia):
v = 3430,1610, 1575 cm’1 index lomu:
[a]20 D (c = 0,1 dioxánu) = - 68,1 0
Chromatografická analýza v tenkej vrstve:
TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chloroform/acetón v pomere 9:1: Rr=0,57.
Príklad 5
Postup prípravy 4-demetoxy-4-metoxykarbonyldaunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom substituent R = COOCH3.
K roztoku 2 g zlúčeniny všeobecného vzorca V, v ktorom R' = CF3 (3,6 mmolu) v 50 ml dioxánu pod atmosférou oxidu uhoľnatého bol postupne pridaný 1 ml trietylamínu, 3 ml metanolu, 74 mg 1,3-difenylfosfínpropánu (čo zodpovedá 0,178 mmolu) a 40 mg acetátu paladnatého (čo zodpovedá 0,178 mmolu). Reakčná zmes bola potom miešaná pri teplote 60 °C, kým sa nezastavila absorpcia oxidu uhoľnatého, pričom potom bola reakčná zmes ochladená na 0 °C, okyslená pomocou 10 %-ného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nakoniec bola extrahovaná metylénchloridom. Organická látka bola odparená do sucha, pričom bolo získaných 1,44 g surového 4-demetoxy-4metoxykarbonyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinónu, čo je zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom R = COOCH3 a výťažok zodpovedal 88,1 %.
Kvapalinová chromatografická analýza, uskutočnená pri vysokom tlaku: 95,1 %.
Nukleárna magnetická rezonancia: ‘H - NMR 300 MHz (v CDC13): δ = 1,46 (3H, s),
1,58- 1,90 (2H, m), 2,00 -2,08(1 H, m), 2,75-3,12 (4H, m), 4,02 (3H, s), 4,06 (4H, s),
7,68 (1H, dd, J = 7,5; 1,3 Hz),
7,82 (1H, t, J= 7,6 Hz),
8,41 (1H, d, J = 7,8; 1,3 Hz),
13,07 (1H, s)
13,40 (1H, s).
U.V. (v EtOH):
λ = 523, 489, 256, 206 nm 5
Ämax = 206 nm
I.R. (nujolová suspenzia):
v = 3490, 1725, 1615, 1570 cm’1 index lomu:
[ci] 2°d (C = 0,1 dioxánu) = -51°
Hmotnostné spektrum:
M.S.: m/z = 454 (M+, základný pík),
Chromatografická analýza v tenkej vrstve:
TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chloroform/acetón v pomere 9:1:
Rf=0,54. 20
Zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom R = = COOCH3, v množstve 1,4 g (3,08 mmolu), bola rozpustená v 200 ml chloridu uhličitého, potom bola zahrievaná pri teplote varu rozpúšťadla pod spätným chladičom a potom bol pridaný 2,2'-azoizobutyronitril v množstve 0,68 g a 200 ml vody. K tejto reakčnej zmesi bol za intenzívneho miešania pridaný počas intervalu 30 minút 5,9 ml 0,6-molámy roztok brómu v chloride uhličitom. Po 1 hodine bola táto zmes ochladená a organická fáza bola premytá vodou a extrahovaná IN roztokom hydroxidu sodného. Hodnota pH tohto vodného alkalického roztoku bola potom upravená na 8,2 pomocou 2N roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom bola táto zmes extrahovaná metylénchloridom. Tento roztok bol potom sušený pomocou síranu sodného a použité rozpúšťadlo bolo odparené pomocou vákua. Získaný zvyšok bol rozpustený v 37 ml kyseliny trifluóroctovej a v 4 ml vody pri teplote 0°C a táto zmes bola potom miešaná počas 1 hodiny, pričom takto získaná reakčná zmes bola potom zriedená 60 ml vody a extrahovaná metylénchloridom. Vzniknutá organická fáza bola potom premytá vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou a potom bolo uskutočnené sušenie pomocou síranu sodného. Použité rozpúšťadlo bolo potom odstránené s použitím vákua a získaný zvyšok bol spracovaný chromatografickým spôsobom na silikagéli, pričom ako elučné činidlo bol použitý systém chloroform/acetón v objemovom pomere 95/5, pri vzniku 0,71 g zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R = COOCH3 (výťažok zodpovedá 54,1 % zo zlúčeniny všeobecného vzorca VII, v ktorom R = COOCII3).
Kvapalinová chromatografická analýza, uskutočňovaná pri vysokom tlaku: 97,7 %.
Nukleárna magnetická rezonancia: 'H - NMR 300 MHz (v CDClj): δ = 2,04(1 H, dd, J = 14,5; 4,7 Hz),
2,32 (1H, d, J = 14,5 Hz),
2,45 (3H, s),
2,87 (1H, d, J = 19 Hz),
3,08 (1H, dd, J = 19; 1,8 Hz),
4,02 (3H, s),
4.21 (1H, bs),
4,76(1 H, s),
5.21 (1H, bs),
7,71 (1H, dd, J = 7,7 a 1,2 Hz),
7,87 (1H, t, J = 7,7 Hz),
8.38 (1H, dd, J = 7,7 a 1,2 Hz),
12,88 (1H, s)
12,98(1 H, s).
U.V. (v EtOH):
λ = 522, 489, 461, 285, 253, 206 nm
253 nm
I.R. (nujolová suspenzia):
v = 3440, 1735, 1713, 1622, 1576 cm'1 index lomu:
[oc]2O D (c = 0,1 dioxánu) = + 145 0
Hmotnostné spektrum:
M.S.: m/z = 426 (M+, základný pík),
Chromatografická analýza v tenkej vrstve:
TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chloroform/acetón v pomere 9:1: Rf=0,40.
Príklad 6
Postup prípravy 4-demetoxynaunomycinón-4-karboxylovej kyseliny, čo je zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R = COOH.
Reakcia podľa tohto príkladu bola uskutočnená rovnakým spôsobom ako v príklade 5 s tým rozdielom, že namiesto metanolu bol podľa tohto uskutočnenia použitý' metoxybenzylalkohol v množstve 9,8 g, čo zodpovedá 72 nmolu. Potom, čo skončila absorpcia 0xidu uhoľnatého, bola reakčná zmes spracovaná rovnakým spôsobom ako v príklade 10, pričom bolo získané 1,65 g surového 4-demetoxy-4-(4'-metoxybenzyl)karbonyl-7-deoxy-13-dioxolanyl daunomycinónu, je zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom R = COOCH2(C6H4)OCH3, čo zodpovedá výťažku 81,8 %. Kvapalinová chromatografická analýza, uskutočňovaná pri vysokom tlaku: 96,3 %.
Nukleárna magnetická rezonancia: ’H - NMR 300 MHz (v CDC13): δ = 1,45 (3H, s),
1,60-2,10 (3H, m),
2,75 -3,22 (4H, m),
3,95 (3H, s),
4,08 (4H, s),
5,23 (2H, s),
6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz),
7.39 (2H, d, J = 8,7 Hz)
7,69 (1H, dd, J = 7,5 a 1,3 Hz),
7,81 (1H, t, J = 7,6 Hz),
8,38 (1H, dd, J = 7,8 a 1,3 Hz),
13,03 (1H, s)
13,42 (1H, s).
U.V. (v EtOH):
λ = 522, 488, 257, 206 nm
/.max = 206 nm
I.R. (nujolová suspenzia):
v = 3400, 1730,1610,1570 cm'1 index lomu:
[a]20 D (c = 0,1 dioxánu) = - 58 0
Hmotnostné spektrum:
M.S.: m/z = 560 (M+, základný pík),
Chromatografická analýza v tenkej vrstve:
TLC na silikagélovej doštičke F 254 (Merck) s použitím systému chloroform/acetón v pomere 9:1:
Rf=0,55.
Zlúčenina všeobecného vzorca VII, v ktorom R = = COOCH,(C6H4)OCH3, ktorá bola uvedená vyššie, bola potom prevedená na 4-demetoxydaunomycinón-4-karboxylovú kyselinu, to znamená zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R - COOH, čo bolo uskutočnené rovnakým spôsobom ako v príklade 5.
Nukleárna magnetická rezonancia: ‘H - NMR 300 MHz (v DMSO d6): δ = 1,90 -2,08 (1H, m),
2,20-2,28(1 H, m),
2.38 (3H, s),
2,96(1 H, d, J =18,7 Hz),
3,08 (1H, d, J =18,7 Hz),
5,10 (1H, bs)
5.38 (1H, d, J = 6,6 Hz),
6,17 (1H, bs)
7,94 (1H, d, J= 7,3 Hz),
8,07 (1H, t, J = 7,6 Hz),
8.39 (1H, d, J = 7,5 Hz),
13,15 (1H, s),
13,25(1 H, bs),
13,40(1 H, bs).
U.V. (v EtOH):
λ = 486, 287, 251, 205 nm λΜΧ = 251 nm
I.R. (nujolová suspenzia):
v = 3340,1695, 1610, 1565 cm1 index lomu:
[a]20D (c = 0,1 dioxánu) = + 1460
Hmotnostné spektrum:
M.S.: m/z = 412 (M+, základný pík),
Claims (2)
1. Spôsob prípravy antracyklinónov všeobecného
v ktorom R znamená skupinu vzorca COOR!, kde R znamená atóm vodíka alebo metylovú skupinu, vyznačujúci sa tým, že sa v prvom stupni chráni 13-ketoskupina 4-demetyl-3-deoxydaunomycinónu vzorca II
spracovaním s etylénglykolom pri vare pod spätným chladičom v benzénovom roztoku za prítomnosti kyseliny p-toluénsulfónovej, v druhom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-13-dioxolanyl-7-deoxydaunomycinón vzorca IV
so sulfonačným činidlom všeobecného vzorca VI
R' - SO, - X (VI) v ktorom X znamená atóm halogénu alebo skupinu vzorca -O-SO2-R' a R' znamená trifluórmetylovú, p-fluórfenylovú alebo p-tolylovú skupinu, pri teplote miestnosti v pyridíne, za prítomnosti N,N-diizopropyletylamínu, v treťom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demety 1-13 -dioxolany 1-7-deoxydaunomyci-nón všeobecného vzorca V v ktorom R' má význam uvedený vyššie, v dioxánovom roztoku pri teplote okolo 60 °C s nukleofilným činidlom všeobecného vzorca r'oh, v ktorom R1 má význam uvedený vyššie, a s oxidom uhoľnatým za prítomnosti trietylaminu a katalytického množstva paládiového komplexu s chelatizačným ligandom, ako difenylfosflnpropánom, a vo štvrtom stupni sa nechá reagovať výsledný 4-demetyl-4-karboxyalkyl-7-deoxy-13-dioxolanyldaunomycinón všeobecného
chloridu uhličitého za varu pod spätným chladičom, s roztokom brómu v chloride uhličitom a za prítomnosti
2,2'-azoizobutyronitrilu, na zavedenie α-hydroxyskupiny do polohy 7 zlúčeniny všeobecného vzorca VII, 13-dioxolanylová chrániaca skupina sa odstráni spracovaním s vodnou kyselinou trifluóroctovou počas 1 hodiny pri teplote 0 °C a po chromatografii na stĺpci silikagélu 5 za použitia elučného systému, tvoreného zmesou chloroformu a acetónu v objemovom pomere 95 : 5, sa získa čistá požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca I.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898904794A GB8904794D0 (en) | 1989-03-02 | 1989-03-02 | Process for preparing anthracyclinones |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK278225B6 true SK278225B6 (en) | 1996-04-03 |
Family
ID=10652605
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK958-90A SK278225B6 (en) | 1989-03-02 | 1990-02-28 | Process for preparing anthracyclinones. |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5180758A (sk) |
| EP (1) | EP0385354B1 (sk) |
| JP (1) | JP2717023B2 (sk) |
| KR (1) | KR0171047B1 (sk) |
| CN (1) | CN1028518C (sk) |
| AT (1) | ATE88173T1 (sk) |
| AU (1) | AU636134B2 (sk) |
| CA (1) | CA2047748C (sk) |
| CZ (1) | CZ278804B6 (sk) |
| DE (1) | DE69001312T2 (sk) |
| DK (1) | DK0385354T3 (sk) |
| ES (1) | ES2055189T3 (sk) |
| FI (1) | FI92687C (sk) |
| GB (1) | GB8904794D0 (sk) |
| HU (1) | HU207705B (sk) |
| IE (1) | IE63571B1 (sk) |
| IL (1) | IL93559A (sk) |
| MY (1) | MY105260A (sk) |
| NO (1) | NO174546C (sk) |
| NZ (1) | NZ232681A (sk) |
| PT (1) | PT93317B (sk) |
| RU (1) | RU2077526C1 (sk) |
| SK (1) | SK278225B6 (sk) |
| WO (1) | WO1990009974A1 (sk) |
| YU (1) | YU47556B (sk) |
| ZA (1) | ZA901542B (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ319799A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Institute Of Drug Technology Australia Limited | Chemical methods |
| JP4688315B2 (ja) * | 2001-02-28 | 2011-05-25 | メルシャン株式会社 | ４−デメトキシダウノマイシノンの製造 |
| US7053191B2 (en) * | 2003-05-21 | 2006-05-30 | Solux Corporation | Method of preparing 4-R-substituted 4-demethoxydaunorubicin |
| EP1781589B1 (en) * | 2004-08-23 | 2010-04-14 | Sicor Inc. | Synthesis of idarubin aglycone |
| US8357785B2 (en) * | 2008-01-08 | 2013-01-22 | Solux Corporation | Method of aralkylation of 4′-hydroxyl group of anthracylins |
| US8846882B2 (en) | 2011-04-29 | 2014-09-30 | Synbias Pharma Ag | Method of producing 4-demethoxydaunorubicin |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ224252A (en) * | 1987-04-21 | 1991-09-25 | Erba Carlo Spa | An anthracycline glycoside and its preparation |
| GB8808475D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Erba Carlo Spa | Process for preparing 4-demethoxydauno-mycinone |
| GB8818167D0 (en) * | 1988-07-29 | 1988-09-01 | Erba Carlo Spa | Novel 4-substituted anthracyclinones & process for their preparation |
-
1989
- 1989-03-02 GB GB898904794A patent/GB8904794D0/en active Pending
-
1990
- 1990-02-08 ZA ZA901542A patent/ZA901542B/xx unknown
- 1990-02-26 AT AT90103707T patent/ATE88173T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 KR KR1019900002408A patent/KR0171047B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-02-26 DE DE9090103707T patent/DE69001312T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-26 DK DK90103707.7T patent/DK0385354T3/da active
- 1990-02-26 EP EP90103707A patent/EP0385354B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-26 ES ES90103707T patent/ES2055189T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-26 NZ NZ232681A patent/NZ232681A/en unknown
- 1990-02-27 IL IL9355990A patent/IL93559A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-27 IE IE70090A patent/IE63571B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 JP JP2504163A patent/JP2717023B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-28 US US07/743,373 patent/US5180758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-02-28 HU HU902357A patent/HU207705B/hu unknown
- 1990-02-28 CZ CS90958A patent/CZ278804B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 SK SK958-90A patent/SK278225B6/sk unknown
- 1990-02-28 WO PCT/EP1990/000334 patent/WO1990009974A1/en active IP Right Grant
- 1990-02-28 CA CA002047748A patent/CA2047748C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-02-28 RU SU905001785A patent/RU2077526C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-02-28 AU AU51848/90A patent/AU636134B2/en not_active Ceased
- 1990-03-01 YU YU39990A patent/YU47556B/sh unknown
- 1990-03-01 PT PT93317A patent/PT93317B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-03-01 CN CN90101080A patent/CN1028518C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-01 MY MYPI90000321A patent/MY105260A/en unknown
-
1991
- 1991-08-28 NO NO913382A patent/NO174546C/no unknown
- 1991-08-28 FI FI914053A patent/FI92687C/fi active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2161246C (en) | Fullerene derivatives, methods of preparing them and their use | |
| US5098999A (en) | Amino-protected dopa derivative and production thereof | |
| US4600537A (en) | Preparation of (±) 4-demethoxy-6 (and-11-)-deoxydaunomycinone | |
| EP0434960B1 (en) | Chiral 1,5-diiodo-2-methoxy or benzyloxy intermediates | |
| DK148059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinglycosidforbindelser | |
| JPS6345293A (ja) | シアロシルセラミド類及びその製造方法 | |
| SK278225B6 (en) | Process for preparing anthracyclinones. | |
| EP0098713A2 (en) | Benzoylpiperazine esters and a process for their production | |
| US4267116A (en) | Novel daunomycin derivatives, their aglycones and the use thereof | |
| EP0354995B1 (en) | 4-substituted anthracyclinones and anthracycline glycosides and their preparation | |
| SU1590045A3 (ru) | Способ получени гликозида | |
| CA1080703A (en) | Process for the preparation of new antitumor compounds | |
| US4563444A (en) | Anthracycline glycosides, use and compositions containing same | |
| Jarosz | Selective Reactions of the Free Hydroxyl Groups of 2, 3, 4, 3′, 4′-Penta-O-Benzylsucrose | |
| US5262546A (en) | Process for the preparation of 5,6-diacetoxyindole | |
| SI9010399A (sl) | Postopek za pripravo antraciklinonov | |
| JPH0222254A (ja) | ２，３―ジアミノプロピオン酸誘導体 | |
| IL104961A (en) | Preparation of Acids 4 - Demethoxydaunomycinone - 4 - Carboxyls and their esters | |
| RU2043360C1 (ru) | Антрациклин гликозиды или их фармацевтически приемлемые соли, обладающие противоопухолевыми свойствами, и способ их получения | |
| JP2850719B2 (ja) | ジフェノール酸第三級ブチルエステルの製造方法 | |
| JPH07126210A (ja) | （ｅ）−２−アリール−３−フルオロアクリル酸及びその製造法 | |
| JPH03123794A (ja) | 新規なポドフィロトキシン配糖体 | |
| WO2002088105A1 (fr) | Procede de production d'un compose d'oxirane |