JPH03123794A - 新規なポドフィロトキシン配糖体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 新規な抗！！瘍活性を有するポドフィロトキシン配糖体
に関する。

〔従来の技術〕

ポドフィロトキシン類およびポドフィロトキシン配糖体
類は、制癌活性を示すことが知られている。その中で、
ＶＰ−１６−２１３（エトポシド）〔■〕およびＶＭ−
２６（テニボニド）〔■〕は白血病、悪性リンパ腫、＃
癌（扁平上皮癌、小細胞未分化癌）、翠丸腫瘍、肝臓癌
等に有効で有り、すでに日本、ヨーロッパにおいて広く
臨床利用されている。

しかし、この例に見られるように、ボドフィロＣＩ＋〕
（ＩＩＩＩ トキシン−タイプよりエピポドフィロトキシン−タイプ
の配糖体類が多く知られている。その理由、合成しにく
いからとされている。従って、天然にないポドフィロト
キシン−タイプの配糖体類が得られれば、それらの新し
い生理活性作用が期待されている。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明は、本発明者らが発明した置換グリコジルホスホ
ロイミドチオエートを用いる従来の方法に比べより緩和
な条件で、高選択的に１．２−シス−グリコジル化合物
をつくることができる方法を応用して、新規なポドフィ
ロトキシン配糖体を合成出来ることを見出し完成させた
ものである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明は、−数式〔■〕　〔式中、Ｒは２．３、ポドフ
ィロトキシン　　エピポドフィロトキシンタイプ　　　
　　　　　　タイプ として、ポドフィロトキシン−タイプの配糖体は４−ト
リー〇−ベンジルーα−Ｄ−キシロピラノシル基、２．
３．４−トリー〇−ベンジルーβ−Ｄ−キシロピラノシ
ル基、α−Ｄ−キシロピラノシル基、β−Ｄ−キシロピ
ラノシル基、２−アジド−３，４，６−トリーＯ−ベン
ジルー２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル基、２
−アジド３．４．６−トリー〇−ベンジルー２−デオキ
シ−β−Ｄ−グルコピラノシル基、２−アミノ−２−デ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル基、２−アミノ−２
−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基、２−アミノ
−４，６−０−エチリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グ
ルコピラノシル基及び２−アミノ−４，６−０−エチリ
デン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル基を表
す〕で表される新規なポドフィロトキシン配糖体に関す
るものである。

本発明の新規なポドフィロトキシン配糖体を得る反応は
次の式で表される。即ち、ホスホロイミドチオエート〔
■〕　〔式中、ＲはＬ−３−（２，３，４−トリー〇−
ベンジルーＤ−キシロピラノシル）基およびｌ−３−（
２−アミノ−３，４，６−トリー〇−ベンジルー２−デ
オキシ−Ｄ−グルコピラノシル）基を表す〕とボドフイ
ロトキシＣＩＶＩ　　　　ボドフィロ　　　　　〔Ｉ〕
トキシン ンを２．６−ルチジニウムトシシート（ＬＰＴＳ）等の
反応促進剤の存在下に適当な有機溶媒中で反応させると
一般式〔ＩＪ　〔式中、Ｒは２．３．４−　）　ＩＪ　
−０−ベンジル−α−Ｄ−キシロピラノシル基、２．３
．４−トリー〇−ベンジルーβ−Ｄ−キシロピラノシル
基、２−アジド−３，４，６−トリー０−ベンジル−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコビラノシル基、２−アジド
−３，４，６−トリー０−ベンジル−２−デオキシ−β
−Ｄ−グルコビラノシル基を表す〕で表される本発明の
化合物を得ることが出来る。又、所望により還元的脱ベ
ンジル化、また、さらに続いてエチリデン化することに
よって本発明化合物を得ることが出来る。

本発明の化合物としては、例えば次の様な物があげられ
る。（１）１−０−　（２，３，４−トリ０−ベンジル
−α−Ｄ−キシロピラノシル）ポドフィロトキシン、（
２）１−０−　（２，３，４トリー〇−ベンジル−β−
Ｄ−キシロピラノシル）ポドフィロトキシン、（３）１
−０−　（α−Ｄ−キシロピラノシル）ポドフィロトキ
シン、（４）１−０−　（β−Ｄ−キシロピラノシル）
ポドフィロトキシン、（５）１−０−　（２−アジド３
．４．６−トリー○−ベンジルー２−デオキシ−α−Ｄ
−グルコピラノシル）ポドフィロトキシン、　（６）１
−０−　　（２−アジド−３，４，６−トリー〇−ベン
ジルー２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）ポド
フィロトキシン、（７）　　１−Ｏ−（２−アミノ−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロト
キシン、（８）１０−（２−アミノ−２−デオキシ−β
−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキシン、（９）
　　１Ｏ−（２−アミノ−４，６−０−エチリデン−２
−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロト
キシン及び（１０）１−０−　（２−アミノ−４，６−
０−エチリデン−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノ
シル）ポドフィロトキシン。

本発明の化合物の抗腫瘍活性は細胞増殖阻害活性を用い
て測定した０次に、細胞増殖阻害活性の測定法について
述べる。

方　　法 ＨｅＬａ　Ｓ２　ｍ胞を７．５ｘｌＯ”ｃｅｌｌｓ／ｍ
ｌにｒＩｉ整し、９６ｗｅ１１平底ｐｌａｔｅに０．２
ｍｌずつ播く、３７℃、５χＣＯ。

インキエベーター内で２４時間培養した後、薬剤を添加
し７２時間培養する。培養後、アスピレータ−を用いて
各ｗｅｌｌの培養液を抜き取り、ＭｅＯＨで固定した後
、０．０５χの５ｅｔｈｙｌｅｎｅｂｌｕｅ／１０ｍＭ
　Ｔｒｉｓ−ＨＣＩ（ｐｈ８．５）溶液を０．２ｍｌ／
ｗｅｌｌずつ加え、３０分間室温にて染色する。各−ｅ
ｌｌの染色液をアスピレータ−を用いて抜き取り、純水
で３回洗浄する。３χＨＣＩを０．２ｍｌ／ｗｅｌｌの
割合で添加後、シールで密封して約２４時間室温放置し
細胞から色素を抽出する。各抽出液の６６０ｎｏ＋での
吸光度（Ａ、６゜）をグイナテックマイクトプレートリ
ーダーで測定し、下式より各震度の増殖阻害％を算出し
、対数確率紙にプロットし、５０％阻害の濃度を求める
。

八、ｂｏ（薬剤処理細胞） 増殖阻害％−１００− １００ Ａ６６゜（薬剤無処理細胞） 本発明の化合物の内、代表的化合物の細胞増殖５０％阻
害の濃度（ＩＣ，。）を表１に示す。本発明の化合物は
強い細胞増殖阻害活性を示し、！瘍剤としての有用性が
期待される。

表　１．細胞増殖阻害活性（ＩＣ５ｏ値：μｇ／ｍｌ）
■）化合物３及び４の３：２の混合物 次に、実施例によって具体的に本発明を説明する。

実施例　１）１−０−　（２，３，４−トリー〇−ベン
ジル−α−１およびβ−Ｄ−キシロピラノシル）ポドフ
ィロトキシンの合成〔化合物Ｎｏ　（１）および（２）
〕 脱気、乾燥した反応管にポドフィロトキシン（３００信
ｇ、　０．７２■−ｏり、すりつぶしたモレキュラーシ
ーブ４Ａ　（２００醜ｇ）、２．５−７レチジニウムト
シラート（１９０Ｉ１ｇ、　０．７２ｍ＋５ｏｌ）を入
れ、アルゴン雰囲気、０℃にて無水トルエン（３ｍｌ）
に溶かした１−８−（２，３，４−トリー〇−ベンジル
ーＤ−キシロピラノシル）−Ｎ−フェニル−Ｎ’　、Ｎ
’ビス（ジメチル）ホスホロイミドイミデート（４３３
＋１ｇ％０．７２−−ｏｌ）をシリンジを用いてゆっく
り加えた。すばやくガラス管を封じ６０時間室温で攪拌
した。反応液を濾過し、エーテル１０ａ＋１で薄めて、
飽和重炭酸ソーダ水（５ｍｌｘ２）　、飽和食塩水（５
＋ｗｌｘ２）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を暦表し残査をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎヘ
キサン−酢酸エステル２：１）にて精製し、目的物のα
、β混合物（３４２Ｂ、収率６０χ）を黄色油状物とし
て得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＡｃｏＥｔ：ｎ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）
　Ｒｒ値　０．３３Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　ＣＤＣ１
ｚ：６．４８（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５）６．３８．６．３９
　（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’。

Ｈ−２”） ５．９６（２１（、ｓ、Ｈ−７） ３．７５，３．８０（９Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０）２．７０〜
２．９０（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２゜■−３） 実施例　２）１−０−　（α−およびβ−Ｄ−キシロピ
ラノシル）ポドフィロトキシン〔化合物Ｎ０（３）およ
び（４）〕の合成 実施例　１）で得られた化合物（１）および（２）の混
合物（３０ｔ）＋ｇ　、　０．３７ｍｍｏｌ）を無水エ
タノール３謹ｌに溶解し、パラジウムハイドロオキサイ
ドカーボン（バールマンズ触媒、２０χＰｄ　（０■）
Ｚ／Ｃ）８０ａ＋ｇ加えて、風船加圧下で水素化分解を
行った。

室温で６時間攪拌し、反応終了後、触媒を濾別し溶媒を
減圧下に暦表して、目的物の化合物３及び４の混合物を
１６５ｆｆｉｇを得た。収率８２χ。

α一体〔化合物Ｎｏ（３）） Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　Ｄ、−ＤＭＳＯ；７．５２（
ＬＨ，ｓ、Ｈ−８）６．４６（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５） ６．３３（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９４（
２Ｈ，ｓ、Ｈ−７） ４．９３（ＩＨ，ｄ、、ｒ＝４．０．＋＋−１’）４．
７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ、９．Ｏ，Ｈ−１）３．７０（９Ｈ
，ｓ、ＣＨｘＯ） ２．７１〜２．８０（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２゜Ｈ−３） β一体〔化合物Ｎｏ（４）） ■−ＮＭＲδ（ｐｐ＋ｓ）　　Ｄｈ−ＤＭＳＯ；　７．
３０（ＩＨ，ｓ、Ｈ−８）６．４６（ＬＨ，ｓ、Ｈ−５
） ６．３３（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２′）５．９４（
２Ｈ，ｓ、Ｈ−７） ４．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０．Ｈ−１）４．２３（
１）１．ｄ、Ｊ＝８．０．Ｈ−１”３．７０（９Ｈ，ｓ
、ＣＨ：＋０） ２．７１〜２．８０（２Ｈ，ｖａ、Ｈ−２゜■−３） 実施例　３＞ｌ−０−（２−アジド−３，４，６−トリ
ー〇−ベンジルー２−デオキシ−α−およびβ−Ｄ−グ
ルコピラノシル）ポドフィロトキシンの合成〔化合物Ｎ
ｏ（５）および（６）〕脱気、乾燥した反応管にポドフ
ィロトキシン（５００ｍｌｇｂ　１．２０ｍｍ＋ｏｌ）
　、すりつぶした％Ｌ／キュラーシープ４Ａ　（３００
ｍｇ）を入れ、２．６−ルチジニウムトシシート（３０
０ａ＋ｇ、　１．２ｍｍｏｌ）をいれ、アルゴン雰囲気
、０℃にて無水トルエン（７ｍｌ）に溶かしたｌ５−（
２−アジド−３，４，６−トリー〇−ベンジルー２−デ
オキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）−Ｎ−フェニル−
Ｎ“、Ｎｏ−ビス（ジメチル）ホスホロイミドイミデー
ト（８５０Ｂ　、　１．２０＋ｍ＋＊ｏ１）をシリンジ
を用いてゆっくり加えた。すばやくガラス管を封じ６０
時間室温で攪拌した。反応液ヲ濾過し、エーテル１０信
１で薄めて、飽和重炭酸ソーダ水（１０ｓｌｘ２）、飽
和食塩水（１０ｓｌｘ２）で洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を暦表し残査をシリカゲルクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エステル５：２）にて精製
し、目的物の化合物５及び化合物６の混合物を褐色油状
物として得た。

（６１０■ｇ、収率５８χ） 化合物Ｎ０（５）（α一体）及び（６）（β一体）混合
物のＴＬＣＲｆ値とＮＭＲ Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＡｃｏＥｔ：ｎ−ｈｅｘａｎｅ＝１：１）
　　Ｒｆ値　０．３６Ｈ−ＮＭＩ？δ（ｐｐｍ）　ＣＤ
Ｃｈ；６．５０（ＬＨ，ｓ、Ｈ−５）６．３９（２Ｈ，
ｓ、ｔｌ−１’、Ｈ−２’）６．００（２Ｈ，ｓ、■−
７） ３．７８（３Ｈ，ｓ、Ｈ−９） ３．７５（６Ｈ，ｓ、Ｈ−９） ２．８１（ＩＨ，ｍ、Ｈ−２） 実施例　４）１−０−（２−アミノ−２−デオキシ−α
−１およびβ−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロトキ
シンの合成〔化合物Ｎｏ（７）および（８）〕 実施例３）で得られた化合物５及び６の混合物４００ｍ
ｇ（０，４６ｍ５＋ｏｌｅ）を無水エタノール６ｏ＋Ｉ
に溶解しパラジウムハイドロオキサイドカーボン（パー
ルマンズ触媒、２０χＰｄ　（ＯＨ）　ｚ／ｃ）　１０
０ｍｇ加えて、風船加圧下で水素化分解を行った。室温
で１８時間攪拌し、反応終了後、触媒を濾別し溶媒を減
圧下に暦表して、残香をシリカゲルクロマトグラフィー
（ＣＨ□Ｃ１ｚ　　ＭｅＯＨ＝１５：１）にてネ■製し
、目的化合物（７）１３０　ｍｇ（収率４９χ）、化合
物（８）　３１ｍｇ（収率１２χ）を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ２Ｃ１，−ＭｅＯＨ＝　７：Ｉ）　Ｒ
ｆ値化合物（７）　　０．３５ 化合物（８）　　０．３７ 実施例　５）ｌ−０−（２−アミノ−４，６−〇−エチ
リデンー２−デオキシーα−Ｄ−グルコピラノシル）ポ
ドフィロトキシンの合成〔化合物Ｎｏ（９）］ 実施例３）で得られた化合物７　（８０Ｂ、０．１４ｍ
−ｏｌ）を無水アトニトリル１．５ｍｌに溶解し、１．
１−ジェトキシエタン（０，６ｍ１）、無水トルエンス
ルフォン酸（１０ｍｇ）を加えて４０分室温で攪拌した
。　ＴＬＣで化合物７の消失を確認してから、トリエチ
ルアミン（０，１ｍ１）加えて溶媒を暦表した。残香を
シリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ）ＩｚＣｌｚ　　Ｍ
ｅＯＨ＝３０＝１）で精製し目的化合物９を、７０ｓ＋
ｇ得た。収率８２χＴ　Ｌ　Ｃ（ＣＨｚＣｌｚ　−Ｍｅ
ＯＨ＝１０＝１）　Ｒｆ値　０．５２Ｈ−ＮＭＲδ（ｐ
ｐｍ）　ＣＤＣｌ：ｌ；７．２３（ＩＨ，！、Ｈ−８）
６．５３（ＩＨ，ｓ、Ｈ−５） ６．４０（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９８．
５．９９（２Ｈ，ｓ、Ｈ−７）５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４．０．Ｈ−１″）４．７２（１）１．ｄ、Ｊ＝９．
０．Ｈ−１）３．７８．３．８３（９Ｈ，ｓ、ＣＨＪ）
２．８１−２．９５（２Ｈ，ｓ、Ｈ−２゜■−３） １．３５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．ＣＨｆｆＣ）実施例　６
）１−０−　（２−アミノ−４，６−０−エチリデン−
２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラノシル）ポドフィロ
トキシンの合成〔化合物ＮＯ（１０）　） 実施例４）で得られた化合物８を用いて、実施例５と同
様にして化合物１０を得た。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（ＣＨ２Ｃｌ２−　ＭｅＯＨ＝１０：１）　
Ｒｆ値　０．．５４Ｈ−ＮＭＲδ（ｐｐｍ）　ＣＤＣｌ
、ニア、２２（ＩＨ，ｓ、Ｈ−８）６．５０（ＩＨ，ｓ
、］（−５） ６．３８（２Ｈ，ｓ、Ｈ−１’、Ｈ−２’）５．９８，
５．９９（２Ｈ，ｓ、Ｈ−７）４．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝９．０．Ｈ−１）４．２８（１）１．ｄ、Ｊ＝８．０
．Ｈ−１”）３．７６．３．７９（９Ｈ，Ｓ、ＣＨ３０
）２．８１−２．９５（２Ｈ，ｍ、Ｈ−２゜Ｈ−３）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔Ｉ〕 〔式中、Ｒは２、３、４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ
   −キシロピラノシル基、２、３、４−トリ−Ｏ−ベンジ
   ル−β−Ｄ−キシロピラノシル基、α−Ｄ−キシロピラ
   ノシル基、β−Ｄ−キシロピラノシル基、２−アジド−
   ３、４、６−トリ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−
   Ｄ−グルコピラノシル基、２−アジド−３、４、６−ト
   リ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−β−Ｄ−グルコピラ
   ノシル基、２−アミノ−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコ
   ピラノシル基、２−アミノ−２−デオキシ−β−Ｄ−グ
   ルコピラノシル基、２−アミノ−４、６−Ｏ−エチリデ
   ン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル基及び２
   −アミノ−４、６−Ｏエチリデン−２−デオキシ−β−
   Ｄ−グルコピラノシル基を表す〕で表される新規なポド
   フィロトキシン配糖体。