JPH0592987A - ４′−デメチルエピポドフイロトキシングリコシド類 - Google Patents
４′−デメチルエピポドフイロトキシングリコシド類Info
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- JPH0592987A JPH0592987A JP3097100A JP9710091A JPH0592987A JP H0592987 A JPH0592987 A JP H0592987A JP 3097100 A JP3097100 A JP 3097100A JP 9710091 A JP9710091 A JP 9710091A JP H0592987 A JPH0592987 A JP H0592987A
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- ribopyranosyl
- xylopyranosyl
- demethyl
- epipodophyllotoxin
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
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- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
（式中、Ｒはβ−Ｄ−リボピラノシル、過アシルβ−Ｄ
−リボピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、過アシ
ルβ−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−キシロピラノシ
ル、過アシルα−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−アラ
ビノピラノシル、３，４−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4)アルキリデ
ン−Ｄ−リボピラノシル、２−Ｏ−アシル−3,４−Ｏ−
（Ｃ1〜Ｃ4)アルキリデン−Ｄ−リボピラノシル、及び
β−Ｄ−リボフラノシルからなる群から選ばれるペント
ースであり；Ｐは水素あるいは−ＰＯ3Ｈ2 又はその薬
学的に許容できる塩である）を有する４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシングリコシド。 【効果】 この化合物は抗腫瘍化合物として有用であ
る。
−リボピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、過アシ
ルβ−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−キシロピラノシ
ル、過アシルα−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−アラ
ビノピラノシル、３，４−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ4)アルキリデ
ン−Ｄ−リボピラノシル、２−Ｏ−アシル−3,４−Ｏ−
（Ｃ1〜Ｃ4)アルキリデン−Ｄ−リボピラノシル、及び
β−Ｄ−リボフラノシルからなる群から選ばれるペント
ースであり；Ｐは水素あるいは−ＰＯ3Ｈ2 又はその薬
学的に許容できる塩である）を有する４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシングリコシド。 【効果】 この化合物は抗腫瘍化合物として有用であ
る。
Description
【０００１】
【発明の背景】本発明は新規抗腫瘍化合物、それらの腫
瘍増殖の阻止における使用、及びそれらを含む薬学的組
成物に関する。より詳しくは、新規化合物は４′−デメ
チルエピポドフィロトキシングリコシドの誘導体であ
る。エトポシド及びテニポシドは４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシングルコシドの２つの誘導体である。種
々の癌の治療におけるエトポシド及びテニポシドの臨床
効力は十分に示され、エトポシドは現在米国において小
細胞肺癌及び精巣癌の治療に対して承認されている。エ
トポシド及びテニポシドの有利な治療及び薬学的プロフ
ィルは同種類の他の活性類似体の探索における多くの活
動を刺激した。
瘍増殖の阻止における使用、及びそれらを含む薬学的組
成物に関する。より詳しくは、新規化合物は４′−デメ
チルエピポドフィロトキシングリコシドの誘導体であ
る。エトポシド及びテニポシドは４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシングルコシドの２つの誘導体である。種
々の癌の治療におけるエトポシド及びテニポシドの臨床
効力は十分に示され、エトポシドは現在米国において小
細胞肺癌及び精巣癌の治療に対して承認されている。エ
トポシド及びテニポシドの有利な治療及び薬学的プロフ
ィルは同種類の他の活性類似体の探索における多くの活
動を刺激した。
【０００２】エトポシド及びテニポシドの報告された類
似体及び誘導体の多くはＤ−グルコース部分を含むが、
異なる糖をもつ誘導体もまた知られている。３つのＤ−
ガラクトピラノシド類がジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（J. Med.Chem.)、１９７１、１０：
９３６〜４０中に報告され、若干のＬ−グルコピラノシ
ド類がケミストリー・レターズ（ Chem. Letter)、１９
８７、７９９〜８０２中に記載されている。１９８９年
９月１日に提出した我々の同時係属出願ＵＳＳＮ４０1,
７１２号は４′−デメチルエピポドフィロトキシンアル
トロシド誘導体を開示している。
似体及び誘導体の多くはＤ−グルコース部分を含むが、
異なる糖をもつ誘導体もまた知られている。３つのＤ−
ガラクトピラノシド類がジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（J. Med.Chem.)、１９７１、１０：
９３６〜４０中に報告され、若干のＬ−グルコピラノシ
ド類がケミストリー・レターズ（ Chem. Letter)、１９
８７、７９９〜８０２中に記載されている。１９８９年
９月１日に提出した我々の同時係属出願ＵＳＳＮ４０1,
７１２号は４′−デメチルエピポドフィロトキシンアル
トロシド誘導体を開示している。
【０００３】この領域における本発明者の精力的な研究
努力によりこゝに開示し、特許請求する新規類似体を得
るに至った。これらの新誘導体はヘキソースではなくペ
ントースを導入されていることで既知４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシンクリコシド類とは区別される。該
新規化合物は動物実験モデル中で実験白血病に対して良
好な活性を示すものである。
努力によりこゝに開示し、特許請求する新規類似体を得
るに至った。これらの新誘導体はヘキソースではなくペ
ントースを導入されていることで既知４′−デメチルエ
ピポドフィロトキシンクリコシド類とは区別される。該
新規化合物は動物実験モデル中で実験白血病に対して良
好な活性を示すものである。
【０００４】
【発明の概要】本発明は式Ｉ：
【０００５】
【化２】 （式中、Ｒはβ−Ｄ−リボピラノシル、過アシルβ−Ｄ
−リボピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、過アシ
ルβ−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−キシロピラノシ
ル、過アシルα−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−アラ
ビノピラノシル、３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデ
ン−Ｄ−リボピラノシル、２−Ｏ−アシル−3,４−Ｏ−
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデン−Ｄ−リボピラノシル、及び
β−Ｄ−リボフラノシルからなる群から選ばれるペント
ースであり；Ｐは水素、あるいは−ＰＯ3 Ｈ2又はその
薬学的に許容できる塩である）の化合物を提供する。ま
た本発明により式Ｉの化合物及び薬学的に許容できる担
体を含む薬学的組成物が提供される。
−リボピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、過アシ
ルβ−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−キシロピラノシ
ル、過アシルα−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−アラ
ビノピラノシル、３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデ
ン−Ｄ−リボピラノシル、２−Ｏ−アシル−3,４−Ｏ−
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデン−Ｄ−リボピラノシル、及び
β−Ｄ−リボフラノシルからなる群から選ばれるペント
ースであり；Ｐは水素、あるいは−ＰＯ3 Ｈ2又はその
薬学的に許容できる塩である）の化合物を提供する。ま
た本発明により式Ｉの化合物及び薬学的に許容できる担
体を含む薬学的組成物が提供される。
【０００６】本発明の他の観点は宿主に式Ｉの化合物の
抗腫瘍有効量を投与することを含む哺乳動物宿主中の腫
瘍増殖を阻止する方法を提供する。明細書及び特許請求
の範囲中に用いた「アシル」という語は、特に注釈を加
えない限り１〜５個の炭素原子をもつアルカノイル、ベ
ンゾイル、炭素鎖が１〜５個の炭素原子をもつフェニル
アルカノイルを包含し；「薬学的に許容できる塩」には
アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及び
第三級アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジンなどとの塩基塩が含まれ；「アルキリデ
ン」には直鎖及び枝分れ炭素鎖が含まれる。
抗腫瘍有効量を投与することを含む哺乳動物宿主中の腫
瘍増殖を阻止する方法を提供する。明細書及び特許請求
の範囲中に用いた「アシル」という語は、特に注釈を加
えない限り１〜５個の炭素原子をもつアルカノイル、ベ
ンゾイル、炭素鎖が１〜５個の炭素原子をもつフェニル
アルカノイルを包含し；「薬学的に許容できる塩」には
アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及び
第三級アミン例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジンなどとの塩基塩が含まれ；「アルキリデ
ン」には直鎖及び枝分れ炭素鎖が含まれる。
【０００７】本発明の好ましい態様は糖部分Ｒがβ−Ｄ
−リボピラノシル、過アシルβ−Ｄ−リボピラノシル、
３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデン−Ｄ−リボピラ
ノシル及び２−Ｏ−アシル−３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)
アルキリデン−Ｄ−リボピラノシルから選ばれる式Ｉの
化合物を提供する。本発明の他の好ましい態様は糖部分
Ｒがβ−Ｄ−キシロピラノシル及びα−Ｄ−キシロピラ
ノシルから選ばれる式Ｉの化合物を提供する。
−リボピラノシル、過アシルβ−Ｄ−リボピラノシル、
３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデン−Ｄ−リボピラ
ノシル及び２−Ｏ−アシル−３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)
アルキリデン−Ｄ−リボピラノシルから選ばれる式Ｉの
化合物を提供する。本発明の他の好ましい態様は糖部分
Ｒがβ−Ｄ−キシロピラノシル及びα−Ｄ−キシロピラ
ノシルから選ばれる式Ｉの化合物を提供する。
【０００８】本発明の他の好ましい態様はＰが水素であ
る式Ｉの化合物を提供する。本発明のより好ましい態様
はＲがβ−Ｄ−リボピラノシル、過アセチルβ−Ｄ−リ
ボピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−キ
シロピラノシル、及び３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキ
リデン−Ｄ−リボピラノシルからなる群から選ばれる式
Ｉの化合物を提供する。
る式Ｉの化合物を提供する。本発明のより好ましい態様
はＲがβ−Ｄ−リボピラノシル、過アセチルβ−Ｄ−リ
ボピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−キ
シロピラノシル、及び３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキ
リデン−Ｄ−リボピラノシルからなる群から選ばれる式
Ｉの化合物を提供する。
【０００９】本発明の４′−デメチルエピポドフィロト
キシングリコシド類は４′−保護４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシンと適当に保護された糖との縮合により
製造される。４′−保護４′−デメチルエピポドフィロ
トキシン類と当該技術において知られ、例えば４′−カ
ルボベンジルオキシ−４′−デメチルエピポドフィロト
キシン及びその製造が米国特許第3,５２4,８４４号中に
記載されている（カルボベンジルオキシは以後ＣＢＺと
して示す）。フェノール保護基の選択は特に制限される
ものでなく、当該技術においてよく知られた常法による
アシル誘導体例えばエステル類又は炭酸エステル類、エ
ーテル類、アセタール類などの形成を含むことができ
る。
キシングリコシド類は４′−保護４′−デメチルエピポ
ドフィロトキシンと適当に保護された糖との縮合により
製造される。４′−保護４′−デメチルエピポドフィロ
トキシン類と当該技術において知られ、例えば４′−カ
ルボベンジルオキシ−４′−デメチルエピポドフィロト
キシン及びその製造が米国特許第3,５２4,８４４号中に
記載されている（カルボベンジルオキシは以後ＣＢＺと
して示す）。フェノール保護基の選択は特に制限される
ものでなく、当該技術においてよく知られた常法による
アシル誘導体例えばエステル類又は炭酸エステル類、エ
ーテル類、アセタール類などの形成を含むことができ
る。
【００１０】糖出発物質は市販されているものである
か、又はそれらを次の文献操作により容易に製造するこ
ともできる。例えば、２，３，４−Ｏ−トリアセチルキ
シロピラノースはヘルツィッヒほか(Herzig and Nudelm
an)、カルボハイドレート・リサーチ（CarbohydrateRe
s.）、１９８６、１５３：１６２〜７中に記載された方
法により製造することができ；過アセチルアラビノピラ
ノースはエベリンほか（Evelyn and Hall)、カルボハイ
ドレート・リサーチ（Carbohydrate Res.)、１９８２、
１００：５５〜６１中に記載された方法により製造し、
次いてヘルツィッヒ（Herzig) 法、前記、を用いて選択
的に脱アセチルすることができ；過アセチル−Ｄ−リボ
ースはツィンナー（H. Zinner)、ヘミッシェ・ベリヒテ
（Chem. Ber.) 、１９５０、８３；１５３〜６に記載さ
れた方法により製造することができる。再言するが、糖
ヒドロキシ基に対する保護基の選択は特に制限されず、
他のアシル基例えばホルミル、アセチル、プロピオニル
及びベンゾイルが包含されることができる。α−及びβ
−アノマーの混合物又は個々のアノマーを糖出発物質と
して用いることができる。
か、又はそれらを次の文献操作により容易に製造するこ
ともできる。例えば、２，３，４−Ｏ−トリアセチルキ
シロピラノースはヘルツィッヒほか(Herzig and Nudelm
an)、カルボハイドレート・リサーチ（CarbohydrateRe
s.）、１９８６、１５３：１６２〜７中に記載された方
法により製造することができ；過アセチルアラビノピラ
ノースはエベリンほか（Evelyn and Hall)、カルボハイ
ドレート・リサーチ（Carbohydrate Res.)、１９８２、
１００：５５〜６１中に記載された方法により製造し、
次いてヘルツィッヒ（Herzig) 法、前記、を用いて選択
的に脱アセチルすることができ；過アセチル−Ｄ−リボ
ースはツィンナー（H. Zinner)、ヘミッシェ・ベリヒテ
（Chem. Ber.) 、１９５０、８３；１５３〜６に記載さ
れた方法により製造することができる。再言するが、糖
ヒドロキシ基に対する保護基の選択は特に制限されず、
他のアシル基例えばホルミル、アセチル、プロピオニル
及びベンゾイルが包含されることができる。α−及びβ
−アノマーの混合物又は個々のアノマーを糖出発物質と
して用いることができる。
【００１１】糖とアグリコンとの縮合は反応不活性有機
溶媒例えば塩化メチレン又は塩化エチレン中で０℃以下
例えば約−１０〜−２５℃の温度で、触媒例えば三フッ
化ホウ素エチルエーテルの存在下に行なわれる。糖反応
物及び三フッ化ホウ素エチルエーテルはアグリコンに関
し少くとも等モル量で使用されるが；しかし好ましく
は、それらはアグリコンに関し約1.５〜約５当量の過剰
で使用される。反応時間は反応物の性質により数分〜約
２時間であることができる。三フッ化ホウ素エチルエー
テルの作用は第三級アミン例えばピリジン又はトリエチ
ルアミンを反応混合物に添加することにより停止させる
ことができる。
溶媒例えば塩化メチレン又は塩化エチレン中で０℃以下
例えば約−１０〜−２５℃の温度で、触媒例えば三フッ
化ホウ素エチルエーテルの存在下に行なわれる。糖反応
物及び三フッ化ホウ素エチルエーテルはアグリコンに関
し少くとも等モル量で使用されるが；しかし好ましく
は、それらはアグリコンに関し約1.５〜約５当量の過剰
で使用される。反応時間は反応物の性質により数分〜約
２時間であることができる。三フッ化ホウ素エチルエー
テルの作用は第三級アミン例えばピリジン又はトリエチ
ルアミンを反応混合物に添加することにより停止させる
ことができる。
【００１２】縮合生成物は、α−及びβ−グリコシドの
混合物である場合もあり、その場合に混合物を２つのア
ノマーに分離し、次いでそれぞれを脱保護するか、又は
アノマーの混合物を初めに脱保護し、次いで脱保護した
生成物を分離することもでき；その順序は特に制約され
るものではない。アノマーの分離は常法例えばカラムク
ロマトグラフィーにより効果的に行なうことができる。
糖ヒドロキシ保護基及びフェノール保護基はそれらを同
時に除去してもよいし、又は段階的に除去してもよい。
脱保護は普通の脱保護法を用いて行なうことができ、そ
の選択は用いた保護基の性質による。典型的な方法とし
ては水素化分解、酸又は塩基触媒加水分解、及び金属触
媒例えば亜鉛末又は酢酸亜鉛の存在下のアルコール分解
が含まれる。糖ヒドロキシ基がアシル基で保護される場
合、フェノール保護基の選択的除去により、Ｐが水素で
あり、Ｒが過アセチル化糖である式Ｉの化合物が得られ
る。ヒドロキシ保護アシル基の除去は、Ｐが水素であ
り、Ｒが脱アシル化されたペントースである式Ｉの化合
物が得られる。Ｐが水素であってＲが３，４−Ｏ−アル
キリデン−Ｄ−リボピラノースである式Ｉの化合物はリ
ボピラノシドと、１〜４個の炭素原子をもつアルデヒド
又はケトンあるいはそれらの低級アセタール又はケター
ルとの反応により得られる。反応は室温で反応不活性溶
媒例えば塩化メチレン又は塩化エチレンあるいはクロロ
ホルム中で、酸例えばスルホン酸例えばｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下に行なわれる。
混合物である場合もあり、その場合に混合物を２つのア
ノマーに分離し、次いでそれぞれを脱保護するか、又は
アノマーの混合物を初めに脱保護し、次いで脱保護した
生成物を分離することもでき；その順序は特に制約され
るものではない。アノマーの分離は常法例えばカラムク
ロマトグラフィーにより効果的に行なうことができる。
糖ヒドロキシ保護基及びフェノール保護基はそれらを同
時に除去してもよいし、又は段階的に除去してもよい。
脱保護は普通の脱保護法を用いて行なうことができ、そ
の選択は用いた保護基の性質による。典型的な方法とし
ては水素化分解、酸又は塩基触媒加水分解、及び金属触
媒例えば亜鉛末又は酢酸亜鉛の存在下のアルコール分解
が含まれる。糖ヒドロキシ基がアシル基で保護される場
合、フェノール保護基の選択的除去により、Ｐが水素で
あり、Ｒが過アセチル化糖である式Ｉの化合物が得られ
る。ヒドロキシ保護アシル基の除去は、Ｐが水素であ
り、Ｒが脱アシル化されたペントースである式Ｉの化合
物が得られる。Ｐが水素であってＲが３，４−Ｏ−アル
キリデン−Ｄ−リボピラノースである式Ｉの化合物はリ
ボピラノシドと、１〜４個の炭素原子をもつアルデヒド
又はケトンあるいはそれらの低級アセタール又はケター
ルとの反応により得られる。反応は室温で反応不活性溶
媒例えば塩化メチレン又は塩化エチレンあるいはクロロ
ホルム中で、酸例えばスルホン酸例えばｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下に行なわれる。
【００１３】得られたＰが水素である式Ｉの化合物はさ
らに誘導体化して相当する４′−ホスフェート（Ｐが−
ＰＯ3 Ｈ2 である式Ｉの化合物）を得ることができる。
これはヒドロキシ基をそのリン酸エステルに転化する既
知方法の使用により達成することができる。そのような
方法には、Ｐが水素である式Ｉの化合物をホスホリル化
剤例えばオキシ塩化リンと反応させて次に加水分解して
リン酸エステル生成物を得ること；又は前者をジフェニ
ルクロロホスフェートと反応させ、次に水素化してリン
酸エステルを生成させることが含まれる。薬学的に許容
できる塩は酸を塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物で処理する
ことにより得ることができる。
らに誘導体化して相当する４′−ホスフェート（Ｐが−
ＰＯ3 Ｈ2 である式Ｉの化合物）を得ることができる。
これはヒドロキシ基をそのリン酸エステルに転化する既
知方法の使用により達成することができる。そのような
方法には、Ｐが水素である式Ｉの化合物をホスホリル化
剤例えばオキシ塩化リンと反応させて次に加水分解して
リン酸エステル生成物を得ること；又は前者をジフェニ
ルクロロホスフェートと反応させ、次に水素化してリン
酸エステルを生成させることが含まれる。薬学的に許容
できる塩は酸を塩基例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカ
リ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物で処理する
ことにより得ることができる。
【００１４】
【生物学的活性】エトポシドの代表的なペントース誘導
体を試験管内毒性及びマウス中の生体内抗腫瘍活性につ
いて親化合物との比較試験を行った。 試験管内毒性 マウス黒色腫Ｂ１６−Ｆ１０細胞を、カナマイシン（６
０μg/ml）を含み、熱不活性化処理したウシ胎児血清
（１０％）及び非必須アミノ酸（0.６％）を補足したイ
ーグル（Eagle)のＭＥＭ培地〔ニッスイ（Nissui) 製〕
中で５％ＣＯ2 インキュベーター中に加湿雰囲気下に３
７℃で増殖させ維持した。試験管内細胞毒性実験に対
し、指数増殖したＢ１６−Ｆ１０細胞を採取し、計数
し、培地中に2.０×１０4 細胞／mlの濃度に懸濁した。
細胞懸濁液（１８０μl ）を９６ウェルミクロタイター
プレートのウェル中に植え、２４時間後に試験物質（２
０μl ）をウェルに加え、プレートを７２時間インキュ
ベートした。Ｂ１６−Ｆ１０細胞に対する細胞毒活性
は、生細胞をニュートラルレッド溶液で染色した後５４
０nmで比色測定した。
体を試験管内毒性及びマウス中の生体内抗腫瘍活性につ
いて親化合物との比較試験を行った。 試験管内毒性 マウス黒色腫Ｂ１６−Ｆ１０細胞を、カナマイシン（６
０μg/ml）を含み、熱不活性化処理したウシ胎児血清
（１０％）及び非必須アミノ酸（0.６％）を補足したイ
ーグル（Eagle)のＭＥＭ培地〔ニッスイ（Nissui) 製〕
中で５％ＣＯ2 インキュベーター中に加湿雰囲気下に３
７℃で増殖させ維持した。試験管内細胞毒性実験に対
し、指数増殖したＢ１６−Ｆ１０細胞を採取し、計数
し、培地中に2.０×１０4 細胞／mlの濃度に懸濁した。
細胞懸濁液（１８０μl ）を９６ウェルミクロタイター
プレートのウェル中に植え、２４時間後に試験物質（２
０μl ）をウェルに加え、プレートを７２時間インキュ
ベートした。Ｂ１６−Ｆ１０細胞に対する細胞毒活性
は、生細胞をニュートラルレッド溶液で染色した後５４
０nmで比色測定した。
【００１５】生体内抗腫瘍活性 本発明の代表的な化合物をマウスＰ３８８リンパ球性白
血病に対して評価した。雌ＣＤＦ1 マウスに白血病細胞
1.０×１０6 を腹腔内接種し（０日）、試験物質を１回
第１日にマウスに腹腔内投与した（ＱＩＤＸＩ）。試験
した動物は４５日間観察した。各群の中間生存時間（Ｍ
ＳＴ）を記録し、抗腫瘍活性を次式により計算したＴ／
Ｃ％値として示した： Ｔ／Ｃ％＝（処置ＭＳＴ／対照ＭＳＴ）×１００ １２５％以上のＴ／Ｃ％値を有する化合物は有意な抗腫
瘍活性を有すると考えた。生体内評価に対して単に最高
％Ｔ／Ｃ、並びに最高％Ｔ／Ｃを生じた用量が示されて
いる。
血病に対して評価した。雌ＣＤＦ1 マウスに白血病細胞
1.０×１０6 を腹腔内接種し（０日）、試験物質を１回
第１日にマウスに腹腔内投与した（ＱＩＤＸＩ）。試験
した動物は４５日間観察した。各群の中間生存時間（Ｍ
ＳＴ）を記録し、抗腫瘍活性を次式により計算したＴ／
Ｃ％値として示した： Ｔ／Ｃ％＝（処置ＭＳＴ／対照ＭＳＴ）×１００ １２５％以上のＴ／Ｃ％値を有する化合物は有意な抗腫
瘍活性を有すると考えた。生体内評価に対して単に最高
％Ｔ／Ｃ、並びに最高％Ｔ／Ｃを生じた用量が示されて
いる。
【００１６】試験管内及び生体内試験結果は表１中に示
される。 表1. 試験管内細胞毒性及び生体内抗腫瘍活性 ─────────────────────── Ｂ１６−Ｆ１０に対する Ｐ３８８に対する 細 胞 毒 性 抗 腫 瘍 活 性 化合物 ＩＣ50, μg/ml 用量（mg／kg) 最高％ Ｔ／Ｃ 化合物 Ｄ １8.０ ３０ １３０ 化合物 Ｅ 4.０ １２０ １７１ 化合物 Ｆ 1.０ ６０ １８１ 化合物 Ｇ 2.５ １２０ １５２ 化合物 Ｈ 0.５３ ３０ １５０ 化合物 Ｉ 2.３ １０ １４０ 化合物 Ｋ ２8.０ １０ １２５ エトポシド 0.２１ １２０ １８８ 試験結果は本発明の化合物が抗腫瘍化合物として有用で
あることを示している。従って本発明は式Ｉの抗腫瘍化
合物の有効腫瘍阻止量を、腫瘍をもつ宿主に投与するこ
とを含む哺乳動物腫瘍を阻止する方法を提供する。この
目的のために薬物は、通常の投与経路や、静脈内、筋肉
内、腫瘍内、動脈内、リンパ内及び経口により投与され
るがそれらに限定されるものではない。最も好ましい方
法は静脈内投与である。
される。 表1. 試験管内細胞毒性及び生体内抗腫瘍活性 ─────────────────────── Ｂ１６−Ｆ１０に対する Ｐ３８８に対する 細 胞 毒 性 抗 腫 瘍 活 性 化合物 ＩＣ50, μg/ml 用量（mg／kg) 最高％ Ｔ／Ｃ 化合物 Ｄ １8.０ ３０ １３０ 化合物 Ｅ 4.０ １２０ １７１ 化合物 Ｆ 1.０ ６０ １８１ 化合物 Ｇ 2.５ １２０ １５２ 化合物 Ｈ 0.５３ ３０ １５０ 化合物 Ｉ 2.３ １０ １４０ 化合物 Ｋ ２8.０ １０ １２５ エトポシド 0.２１ １２０ １８８ 試験結果は本発明の化合物が抗腫瘍化合物として有用で
あることを示している。従って本発明は式Ｉの抗腫瘍化
合物の有効腫瘍阻止量を、腫瘍をもつ宿主に投与するこ
とを含む哺乳動物腫瘍を阻止する方法を提供する。この
目的のために薬物は、通常の投与経路や、静脈内、筋肉
内、腫瘍内、動脈内、リンパ内及び経口により投与され
るがそれらに限定されるものではない。最も好ましい方
法は静脈内投与である。
【００１７】本発明の他の観点は式Ｉの化合物及び薬学
的に許容できる担体を含む薬学的組成物を提供する。該
抗腫瘍組成物は所望投与経路に適する薬学的形態に調製
することができる。そのような組成物の例には経口投与
用固体組成物例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉体及び
顆粒剤、経口投与用液体組成物例えば溶液、懸濁液、シ
ロップ剤又はエリキシル剤、並びに非経口投与用調製物
例えば無菌の溶液、懸濁液又は乳濁液が含まれる。それ
らはまた無菌の水、生理食塩水又は若干の他の無菌注射
可能媒質中に使用直前に溶解できる無菌の固体組成物の
形態に製造することができる。
的に許容できる担体を含む薬学的組成物を提供する。該
抗腫瘍組成物は所望投与経路に適する薬学的形態に調製
することができる。そのような組成物の例には経口投与
用固体組成物例えば錠剤、カプセル剤、丸剤、粉体及び
顆粒剤、経口投与用液体組成物例えば溶液、懸濁液、シ
ロップ剤又はエリキシル剤、並びに非経口投与用調製物
例えば無菌の溶液、懸濁液又は乳濁液が含まれる。それ
らはまた無菌の水、生理食塩水又は若干の他の無菌注射
可能媒質中に使用直前に溶解できる無菌の固体組成物の
形態に製造することができる。
【００１８】所与哺乳動物宿主に対する最適投薬量及び
用法は当業者により容易に確認されることができる。も
ちろん、使用される実際の用量は配合された個々の組成
物、使用される個々の化合物、適用の方法並びに処置さ
れる個々の位置、宿主及び疾患によって変動することが
認められよう。年令、体重、性、食事、投与の時間、投
与の経路、排出の速度、患者の状態、薬物の組合わせ、
反応感受性及び疾患の重さを含めて薬物の作用を変化さ
せる多くの因子が考慮されよう。
用法は当業者により容易に確認されることができる。も
ちろん、使用される実際の用量は配合された個々の組成
物、使用される個々の化合物、適用の方法並びに処置さ
れる個々の位置、宿主及び疾患によって変動することが
認められよう。年令、体重、性、食事、投与の時間、投
与の経路、排出の速度、患者の状態、薬物の組合わせ、
反応感受性及び疾患の重さを含めて薬物の作用を変化さ
せる多くの因子が考慮されよう。
【００１９】以下の実施例は単に発明の例示を意味し、
決して発明の範囲を限定すると解すべきではなく、発明
の範囲は正に特許請求の範囲により規定される。 実施例1. ４′−Ｏ−ＣＢＺ−４′−デメチル−４−Ｏ
−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピ
ラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ａ）及び
４′−Ｏ−ＣＢＺ−４′−デメチル−４−Ｏ−（２，
３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシ
ル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｂ）過アセチル−
Ｄ−リボース〔ツィンナー（Zinner., ヘミッシェ・ベ
リヒテ(Chem. Ber.)、１９５０、８３：１５３〜６中に
記載された操作に従って調製した〕（1.８ｇ、5.６６ミ
リモル）のメタノール（４０ml）中のかくはん溶液にア
ルミナ〔ウォルム（Woelm)−Ｎ−super Ｉ、１８ｇ〕を
加え、その懸濁液を８時間還流した。反応混合物を室温
まで冷却し、無機物質を濾去し、ジクロロメタンで洗浄
した。濾液を合わせて真空で濃縮すると２，３，５−ト
リ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノースと２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボピラノースとの混合物
（1.２４ｇ、７９％）が淡黄色油状物質として得られ、
それを精製しないで次のグリコシド化にかけた。
決して発明の範囲を限定すると解すべきではなく、発明
の範囲は正に特許請求の範囲により規定される。 実施例1. ４′−Ｏ−ＣＢＺ−４′−デメチル−４−Ｏ
−（２，３，５−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピ
ラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ａ）及び
４′−Ｏ−ＣＢＺ−４′−デメチル−４−Ｏ−（２，
３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシ
ル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｂ）過アセチル−
Ｄ−リボース〔ツィンナー（Zinner., ヘミッシェ・ベ
リヒテ(Chem. Ber.)、１９５０、８３：１５３〜６中に
記載された操作に従って調製した〕（1.８ｇ、5.６６ミ
リモル）のメタノール（４０ml）中のかくはん溶液にア
ルミナ〔ウォルム（Woelm)−Ｎ−super Ｉ、１８ｇ〕を
加え、その懸濁液を８時間還流した。反応混合物を室温
まで冷却し、無機物質を濾去し、ジクロロメタンで洗浄
した。濾液を合わせて真空で濃縮すると２，３，５−ト
リ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボフラノースと２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボピラノースとの混合物
（1.２４ｇ、７９％）が淡黄色油状物質として得られ、
それを精製しないで次のグリコシド化にかけた。
【００２０】メタノール溶媒和した４′−Ｏ−ＣＢＺ−
４′−デメチルエピポドフィロトキシン（４７０mg、0.
８３ミリモル、使用前に真空で１２０℃で乾燥した）及
び前記トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボース（３６０mg、
1.３ミリモル）のジクロロエタン（４０ml）中の冷却し
た（−１５〜−２０℃）溶液に、アルゴン下にＢＦ3 ・
Ｅt2Ｏ（３７０μl 、３ミリモル）を加え、混合物を−
１５〜−２０℃で１時間かくはんした。トリエチルアミ
ン（0.５ml）を加えた後混合物を水で洗浄し、無水Na2
ＳＯ4 上で乾燥した。有機溶媒を真空で蒸発させ、生じ
た粗残留物(966mg）をシリカゲルカラム（ＣＨ2Cl2／Me
ＯＨ＝１００／１）により分離すると化合物Ａ（１３８
mg、２１％）、化合物Ｂ（２６４mg、４０％）、及び化
合物Ａ及びＢの混合物（１４４mg、２２％）が得られ
た。 化合物Ａ UVλmax (MeOH)nm (ε) 292 (4,300).1 H NMR (CDCl3)δ 7.4 (5H, m,PhCH2OCO), 5.27 (1H,
m, 3″- H)* , 5.25(2H, s, PhCH2 OCO), 5.21 (1H, s
like,1″- H), 5.19(1H, d like, J = 7Hz,2″-H),4.36
(1H, m, 4″-H), 4.27(1H, m, 5″- H), 4.15 (1H, d
d, J = 5.5 &11.9 Hz, 5″- H), 2.11, 2.10, 2.07 (3H
x 3, s x 3, OAc x 3).* 用いたクオーテーションマーク（″）の前の数字は糖
部分上の位置を示す。
４′−デメチルエピポドフィロトキシン（４７０mg、0.
８３ミリモル、使用前に真空で１２０℃で乾燥した）及
び前記トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−リボース（３６０mg、
1.３ミリモル）のジクロロエタン（４０ml）中の冷却し
た（−１５〜−２０℃）溶液に、アルゴン下にＢＦ3 ・
Ｅt2Ｏ（３７０μl 、３ミリモル）を加え、混合物を−
１５〜−２０℃で１時間かくはんした。トリエチルアミ
ン（0.５ml）を加えた後混合物を水で洗浄し、無水Na2
ＳＯ4 上で乾燥した。有機溶媒を真空で蒸発させ、生じ
た粗残留物(966mg）をシリカゲルカラム（ＣＨ2Cl2／Me
ＯＨ＝１００／１）により分離すると化合物Ａ（１３８
mg、２１％）、化合物Ｂ（２６４mg、４０％）、及び化
合物Ａ及びＢの混合物（１４４mg、２２％）が得られ
た。 化合物Ａ UVλmax (MeOH)nm (ε) 292 (4,300).1 H NMR (CDCl3)δ 7.4 (5H, m,PhCH2OCO), 5.27 (1H,
m, 3″- H)* , 5.25(2H, s, PhCH2 OCO), 5.21 (1H, s
like,1″- H), 5.19(1H, d like, J = 7Hz,2″-H),4.36
(1H, m, 4″-H), 4.27(1H, m, 5″- H), 4.15 (1H, d
d, J = 5.5 &11.9 Hz, 5″- H), 2.11, 2.10, 2.07 (3H
x 3, s x 3, OAc x 3).* 用いたクオーテーションマーク（″）の前の数字は糖
部分上の位置を示す。
【００２１】 元素分析、計算値（C40H40O17) : C 60.60, H 5.09. 測 定 値 : C 60.55, H 5.09. 化合物Ｂ IRνmax (KBr) cm-1 3500 (br.), 1770, 1750, 1600. UVλmax (MeOH)nm (ε) 292 (3,900).1 H NMR (CDCl3)δ 7.4 (5H, m,PhCH2OCO), 5.39 (1H,
t, J = 3.3Hz, 3″-H), 5.25 (2H, s, PhCH2 OCO), 5.1
6 (1H, m, 4″- H), 5.00 (1H, d, J = 4.4 Hz,
1″- H), 4.97 (1H, m, 2″- H), 3.92 (1H, m, 5″-
H), 3.77 (1H, d, J = 5.9 Hz, 5″- H), 2.11, 2.09,
2.03 (3H x 3,s x 3, OAc x 3). 元素分析、計算値（C40H40O17) : C 60.60, H 5.09. 測 定 値 : C 60.38, H 5.11. 実施例2. ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−リボフ
ラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｄ） Ａ．４′−デメチル−４−Ｏ−（２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）エピポドフィロ
トキシン（化合物Ｃ）の製造 化合物Ａ（１３５mg、0.１７ミリモル）のエタノール−
アセトン（４：１、２５ml）中のかくはん溶液を１０％
パラジウム炭素（１３５mg）の存在下に１気圧で2.５時
間水素化した。次いで触媒を濾去し、濾液を濃縮すると
表題の化合物（１２９mg、約１００％）が油状物質とし
て得られ、それをエタノールから結晶化すると表題の化
合物５８mgが無色結晶として得られた、融点１２３〜１
２５℃、ＨＰＬＣによる概算純度８０％。 化合物Ｃ IRνmax (KBr) cm-1 3400 (br.), 1750, 1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 12,300), 285 (4,04
0).1 H NMR (CDCl3)δ 5.27 (1H, dd, J = 4.8, 7.3 Hz,
3″- H), 5.21 (1H, slike, 1″- H), 5.20 (1H, d li
ke, J = 4.8 Hz, 2″- H), 4.36 (1H, m,4″- H), 4.2
6 (2H, m, 5″- H). FAB - MS m/z 658 ( M+ ). Ｂ．４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｄ）の製造 化合物Ｃ（４０mg、0.０６ミリモル）のメタノール（１
０ml）中の溶液に酢酸亜鉛二水和物（４０mg）を加え、
混合物を一夜還流した。溶媒を蒸発させた後残留物をＣ
Ｈ2Cl2／i-PrＯＨ／AcＯＨ（８：１：0.１）で希釈し、
水で洗浄し、無水 Na2ＳＯ4 上で乾燥した。有機溶媒を
真空で濃縮すると粗残留物が得られ、それをシリカゲル
カラム（ＣＨ2Cl2／MeＯＨ＝１０／１）により精製する
と表題の化合物（１９mg、５９％）が無色油状物質とし
て得られた、融点２５３〜２５５℃、ＨＰＬＣによる概
算純度９５％。
t, J = 3.3Hz, 3″-H), 5.25 (2H, s, PhCH2 OCO), 5.1
6 (1H, m, 4″- H), 5.00 (1H, d, J = 4.4 Hz,
1″- H), 4.97 (1H, m, 2″- H), 3.92 (1H, m, 5″-
H), 3.77 (1H, d, J = 5.9 Hz, 5″- H), 2.11, 2.09,
2.03 (3H x 3,s x 3, OAc x 3). 元素分析、計算値（C40H40O17) : C 60.60, H 5.09. 測 定 値 : C 60.38, H 5.11. 実施例2. ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−リボフ
ラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｄ） Ａ．４′−デメチル−４−Ｏ−（２，３，５−トリ−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボフラノシル）エピポドフィロ
トキシン（化合物Ｃ）の製造 化合物Ａ（１３５mg、0.１７ミリモル）のエタノール−
アセトン（４：１、２５ml）中のかくはん溶液を１０％
パラジウム炭素（１３５mg）の存在下に１気圧で2.５時
間水素化した。次いで触媒を濾去し、濾液を濃縮すると
表題の化合物（１２９mg、約１００％）が油状物質とし
て得られ、それをエタノールから結晶化すると表題の化
合物５８mgが無色結晶として得られた、融点１２３〜１
２５℃、ＨＰＬＣによる概算純度８０％。 化合物Ｃ IRνmax (KBr) cm-1 3400 (br.), 1750, 1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 12,300), 285 (4,04
0).1 H NMR (CDCl3)δ 5.27 (1H, dd, J = 4.8, 7.3 Hz,
3″- H), 5.21 (1H, slike, 1″- H), 5.20 (1H, d li
ke, J = 4.8 Hz, 2″- H), 4.36 (1H, m,4″- H), 4.2
6 (2H, m, 5″- H). FAB - MS m/z 658 ( M+ ). Ｂ．４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−リボフラノシ
ル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｄ）の製造 化合物Ｃ（４０mg、0.０６ミリモル）のメタノール（１
０ml）中の溶液に酢酸亜鉛二水和物（４０mg）を加え、
混合物を一夜還流した。溶媒を蒸発させた後残留物をＣ
Ｈ2Cl2／i-PrＯＨ／AcＯＨ（８：１：0.１）で希釈し、
水で洗浄し、無水 Na2ＳＯ4 上で乾燥した。有機溶媒を
真空で濃縮すると粗残留物が得られ、それをシリカゲル
カラム（ＣＨ2Cl2／MeＯＨ＝１０／１）により精製する
と表題の化合物（１９mg、５９％）が無色油状物質とし
て得られた、融点２５３〜２５５℃、ＨＰＬＣによる概
算純度９５％。
【００２２】IRνmax (KBr) cm-1 3400 (br.), 1760,
1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 11,200), 284 (3,75
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 5.06 (1H, d, J = 4.4, Hz, D2O e
xch., 2″- OH),4.98 (1H, s like, 1″- H), 4.81
(1H, d, J = 6.6 Hz, D2O exch.,3″- OH),4.73 (1H,
t, J = 5.7 Hz, D2O exch., 5″- OH), 3.94 (1H, m,
3″- H),3.82 (1H, m, 4″- H), 3.71 (1H, t like, J
= 5 Hz), 3.59(1H, m, 5″- H),3.42 (1H, dt, J = 6.
0 & 11.9 Hz, 5″- H). FAB - MS m/z 532 ( M+ ), 555 (M + Na )+ . 実施例3. ４′−デメチル−４−Ｏ−（２，３，４−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）エピポドフィロ
トキシン（化合物Ｅ） 実施例２、Ａの操作に従って化合物Ｂ ３５０mg（0.４
４ミリモル）を水素化すると表題の化合物（３０６mg、
約１００％）が無色固体として得られ、それをエタノー
ルから結晶化すると無色結晶が得られた、融点１５０〜
１５３℃、ＨＰＬＣによる概算純度９５％。
1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 11,200), 284 (3,75
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 5.06 (1H, d, J = 4.4, Hz, D2O e
xch., 2″- OH),4.98 (1H, s like, 1″- H), 4.81
(1H, d, J = 6.6 Hz, D2O exch.,3″- OH),4.73 (1H,
t, J = 5.7 Hz, D2O exch., 5″- OH), 3.94 (1H, m,
3″- H),3.82 (1H, m, 4″- H), 3.71 (1H, t like, J
= 5 Hz), 3.59(1H, m, 5″- H),3.42 (1H, dt, J = 6.
0 & 11.9 Hz, 5″- H). FAB - MS m/z 532 ( M+ ), 555 (M + Na )+ . 実施例3. ４′−デメチル−４−Ｏ−（２，３，４−Ｏ
−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）エピポドフィロ
トキシン（化合物Ｅ） 実施例２、Ａの操作に従って化合物Ｂ ３５０mg（0.４
４ミリモル）を水素化すると表題の化合物（３０６mg、
約１００％）が無色固体として得られ、それをエタノー
ルから結晶化すると無色結晶が得られた、融点１５０〜
１５３℃、ＨＰＬＣによる概算純度９５％。
【００２３】IRνmax (KBr) cm-1 3400 (br.), 1760,
1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 12,600), 285 (4,10
0).1 H NMR (CDCl3)δ 5.40 (1H, m, 3″- H), 5.16 (1H,
m, 4″- H), 5.01(1H,d, J = 4.4 Hz, 1″- H), 4.97
(1H, t, J = 3.7 Hz, 2″- H), 3.92 (2H, m,5″- H). FAB - MS m/z 658 ( M+ ). 元素分析、計算値（C32H34O15) : C 58.36, H 5.20. 測 定 値 : C 58.02, H 5.19. 実施例4. ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−リボピ
ラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｆ） 実施例２、Ｂの操作に従って化合物Ｅ６０mg（0.０９ミ
リモル）を脱アセチルすると表題の化合物（３０mg、６
２％が無色固体として得られた、融点２４６〜２４８
℃、ＨＰＬＣによる概算純度９０％。
1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 12,600), 285 (4,10
0).1 H NMR (CDCl3)δ 5.40 (1H, m, 3″- H), 5.16 (1H,
m, 4″- H), 5.01(1H,d, J = 4.4 Hz, 1″- H), 4.97
(1H, t, J = 3.7 Hz, 2″- H), 3.92 (2H, m,5″- H). FAB - MS m/z 658 ( M+ ). 元素分析、計算値（C32H34O15) : C 58.36, H 5.20. 測 定 値 : C 58.02, H 5.19. 実施例4. ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−リボピ
ラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｆ） 実施例２、Ｂの操作に従って化合物Ｅ６０mg（0.０９ミ
リモル）を脱アセチルすると表題の化合物（３０mg、６
２％が無色固体として得られた、融点２４６〜２４８
℃、ＨＰＬＣによる概算純度９０％。
【００２４】IRνmax (KBr) cm-1 3460 (br.), 1760,
1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 11,200), 285 (3,75
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 4.95 (1H, d, J = 6.2 Hz, D2O ex
ch., 2″- OH), 4.77(1H, d, J = 6.6 Hz, D2O exch.,
4″- OH), 4.75 (1H, d, J = 4.8 Hz, D2Oexch., 3″
- OH), 4.71 (1H, d, J = 5.5 Hz, 1″- H), 3.74 (1
H, dd, J =2.3 & 4.6 Hz, 3″- H), 3.58 (2H, m, 4″
- 及び 5″-H), 3.27 (2H, m, 2″- 及び 5″-H). FAB - MS m/z 532 ( M+ ), 555(M + Na )+ . 元素分析、計算値（C26H28O12) : C 58.64, H 5.30. 測 定 値 : C 58.55, H 6.16. 実施例5. ４′−デメチル−４−Ｏ−（３，４−Ｏ−エ
チリデン−β−Ｄ−リボピラノシル）エピポドフィロト
キシン（化合物Ｇ） 化合物Ｆ（９０mg、0.１７ミリモル）のジクロロメタン
（４ml）中のかくはん懸濁液にアセトアルデヒド（２０
μl 、0.３５ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸
（７mg）を加え、室温で一夜かくはんした。混合物を水
で洗浄し、無水 Na2ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を真空で
濃縮し、生じた粗残留物（１０１mg）をシリカゲルカラ
ム（ＣＨ2Cl2／MeＯＨ＝２０／１）により精製すると、
表題の化合物３３mg（３５％）がメタノールから無色結
晶として得られた、融点２４６〜２４９℃、ＨＰＬＣに
よる概算純度８５％。
1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 11,200), 285 (3,75
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 4.95 (1H, d, J = 6.2 Hz, D2O ex
ch., 2″- OH), 4.77(1H, d, J = 6.6 Hz, D2O exch.,
4″- OH), 4.75 (1H, d, J = 4.8 Hz, D2Oexch., 3″
- OH), 4.71 (1H, d, J = 5.5 Hz, 1″- H), 3.74 (1
H, dd, J =2.3 & 4.6 Hz, 3″- H), 3.58 (2H, m, 4″
- 及び 5″-H), 3.27 (2H, m, 2″- 及び 5″-H). FAB - MS m/z 532 ( M+ ), 555(M + Na )+ . 元素分析、計算値（C26H28O12) : C 58.64, H 5.30. 測 定 値 : C 58.55, H 6.16. 実施例5. ４′−デメチル−４−Ｏ−（３，４−Ｏ−エ
チリデン−β−Ｄ−リボピラノシル）エピポドフィロト
キシン（化合物Ｇ） 化合物Ｆ（９０mg、0.１７ミリモル）のジクロロメタン
（４ml）中のかくはん懸濁液にアセトアルデヒド（２０
μl 、0.３５ミリモル）及びｐ−トルエンスルホン酸
（７mg）を加え、室温で一夜かくはんした。混合物を水
で洗浄し、無水 Na2ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を真空で
濃縮し、生じた粗残留物（１０１mg）をシリカゲルカラ
ム（ＣＨ2Cl2／MeＯＨ＝２０／１）により精製すると、
表題の化合物３３mg（３５％）がメタノールから無色結
晶として得られた、融点２４６〜２４９℃、ＨＰＬＣに
よる概算純度８５％。
【００２５】IRνmax (KBr) cm-1 1760, 1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 238 (sh, 12,000), 286 (3,77
0).1 H NMR (CDCl3)δ 5.14 (1H, q, J = 4.8 Hz, 6″-
H), 5.08 (1H, d,J =5.9 Hz, 1″- H), 4.41 (1H, dd,
J = 4.0 & 7.0 Hz, 3″- H), 4.22 (1H,dt,J = 3.3 &
7.0 Hz, 4″- H), 3.80 (1H, dd, J = 3.3 & 12.8 H
z, 5″-H),3.75(1H, dd, J = 3.3 & 12.8 Hz, 5″- H),
3.68(1H, dt, J = 4.0 & 5.9 Hz, 2″- H), 2.30 (1H,
d, J = 5.9 Hz, D2O exch., 2″- OH), 1.50 (3H, d,
J = 4.8 Hz, 7″- Me). FAB - MS m/z 558 ( M+ ). 元素分析、計算値（C28H30O12・1/2H2O) : C 59.26, H
5.51. 測 定 値 : C 59.34, H 5.35. 実施例6. ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−キシロ
ピラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｈ）及び
４′−デメチル−４−Ｏ−（α−Ｄ−キシロピラノシ
ル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｉ） Ａ．４′−Ｏ−ＣＢＺ−４′−デメチル−４−Ｏ−
（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピ
ラノシル）エピポドフィロトキシン及びその１″−α−
アノマ−の製造 ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチルキシロピラノース〔ハ
イツィッヒ（Heizig)、カルボハイドレート・リチーチ
（Carbohydrated Res.) 、１９８６、１５３：１６２〜
７の操作に従って製造した〕（４９０mg、1.７８ミリモ
ル）及び４′−デメチル−４′−ＣＢＺ−エピポドフィ
ロトキシン（５３４mg)、1.０ミリモル）の乾燥１，２−
ジクロロエタン（４０ml）中の冷（−１５〜−２０℃）
溶液にＢＦ 3 − Et2Ｏ（0.５０ml、4.０ミリモル）を加
え、混合物を同温度で３０分間かくはんした。ピリジン
（0.４ml）を加えた後混合物を５％ＨCl及び水で洗浄
し、無水 Na2ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を除去した後残
留物をシリカゲルカラム（１％MeＯＨ−ＣＨ2Cl2) でク
ロマトグラフを行なうと表題化合物のα−及びβ−アノ
マーの分離できない混合物６３１mg（８０％）が得られ
た。
0).1 H NMR (CDCl3)δ 5.14 (1H, q, J = 4.8 Hz, 6″-
H), 5.08 (1H, d,J =5.9 Hz, 1″- H), 4.41 (1H, dd,
J = 4.0 & 7.0 Hz, 3″- H), 4.22 (1H,dt,J = 3.3 &
7.0 Hz, 4″- H), 3.80 (1H, dd, J = 3.3 & 12.8 H
z, 5″-H),3.75(1H, dd, J = 3.3 & 12.8 Hz, 5″- H),
3.68(1H, dt, J = 4.0 & 5.9 Hz, 2″- H), 2.30 (1H,
d, J = 5.9 Hz, D2O exch., 2″- OH), 1.50 (3H, d,
J = 4.8 Hz, 7″- Me). FAB - MS m/z 558 ( M+ ). 元素分析、計算値（C28H30O12・1/2H2O) : C 59.26, H
5.51. 測 定 値 : C 59.34, H 5.35. 実施例6. ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−キシロ
ピラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｈ）及び
４′−デメチル−４−Ｏ−（α−Ｄ−キシロピラノシ
ル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｉ） Ａ．４′−Ｏ−ＣＢＺ−４′−デメチル−４−Ｏ−
（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−キシロピ
ラノシル）エピポドフィロトキシン及びその１″−α−
アノマ−の製造 ２，３，４−トリ−Ｏ−アセチルキシロピラノース〔ハ
イツィッヒ（Heizig)、カルボハイドレート・リチーチ
（Carbohydrated Res.) 、１９８６、１５３：１６２〜
７の操作に従って製造した〕（４９０mg、1.７８ミリモ
ル）及び４′−デメチル−４′−ＣＢＺ−エピポドフィ
ロトキシン（５３４mg)、1.０ミリモル）の乾燥１，２−
ジクロロエタン（４０ml）中の冷（−１５〜−２０℃）
溶液にＢＦ 3 − Et2Ｏ（0.５０ml、4.０ミリモル）を加
え、混合物を同温度で３０分間かくはんした。ピリジン
（0.４ml）を加えた後混合物を５％ＨCl及び水で洗浄
し、無水 Na2ＳＯ4 上で乾燥した。溶媒を除去した後残
留物をシリカゲルカラム（１％MeＯＨ−ＣＨ2Cl2) でク
ロマトグラフを行なうと表題化合物のα−及びβ−アノ
マーの分離できない混合物６３１mg（８０％）が得られ
た。
【００２６】IRνmax (KBr) cm-1 1730 - 1770 (br),
1600.1 H NMR (CDCl3)δ 2.03, 2.10,及び 2.13(3H x 3, 各
s, COCH3 x 3), 3.07(6H, s, OCH3 x 2),5.15及び 5.40
(2H,各 d, J = 12 Hz, CH2 C6H5), 5.98(2H,s, OCH2O),
6.28 (2H, s, 2′,6′-H), 6.54 (1H,s, 6-H), 6.79
(1H, s, 5-H), 7.36 (5H, s, CH2C6H5). Ｂ．４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−キシロピラノ
シル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｈ）及び４′−
デメチル４−Ｏ−（α−Ｄ−キシロピラノシル）エピポ
ドフィロトキシン（化合物Ｉ）の製造 MeＯＨ（３０ml）中のＡで製造されたα−及びβ−アノ
マーの混合物（６００mg、0.７５ミリモル）並びに酢酸
亜鉛二水和物（８８０mg、４ミリモル）の混合物をかく
はんして１０時間還流し、混合物を蒸発乾固した。残留
物をＣＨ2Cl2（３０ml）及び酢酸（0.５ml）で希釈し、
水及びNaＨＣＯ3 水溶液で洗浄し、無水Na2ＳＯ4 上で
乾燥した。溶媒を除去した後残留物をシリカゲルカラム
（１０％MeＯＨ−ＣＨ2Cl2)でクロマトグラフを行なう
とトリオール２６１mg（５２%)がα−及びβ−アノマー
の混合物として得られた。酢酸エチル（１０ml）中のこ
のトリオール（８６mg、0.１３ミリモル）を１０％パラ
ジウム炭素（２０mg）上で１気圧下に水素化した。触媒
を濾過により除去し、アセトンで洗浄した。濾液及び洗
液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラム（１０％Me
ＯＨ−ＣＨ2Cl2) でクロマトグラフを行なうと化合物Ｈ
２８mg（３９％）及び化合物Ｉ ２４mg（３４％）が得
られた。 化合物Ｈ MP 244°- 247 ℃． IRνmax (KBr) cm-1 3400, 1760, 1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 11,420), 285 (3,70
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 4.98 (1H, d, J = 4.8 Hz, 2″-
OH), 4.97 (1H,d, J= 5.2 Hz, 4″- OH), 4.95 (1H,
d, J = 4.8 Hz, 3″- OH), 4.38 (1H, d, J= 7.3 Hz,
1″- H ), 3.75 (1H, dd, J = 5.4 & 11.1 Hz, 5″-
Heq), 3.28(1H, m, 4″- H), 3.1 (2H, m, 3″,5″-
Hax), 2.98 (1H, m, 2″- H). FAB - MS m/z 532 8 ( M+ ). 化合物Ｉ MP 260°- 263 ℃． IRνmax (KBr) cm-1 3400, 1760, 1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 10,100), 285 (3,30
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 5.01 (1H, d, J = 7.7 Hz, 2″-
OH), 4.87 (1H,d, J= 4.8 Hz, 4″- OH), 4.82 (1H,
d, J = 4.2 Hz, 1″- H), 4.78 (1H, d, J= 4.0 Hz,
3″- OH), 3.43 (1H, m, 5″- H), 3.1-3.3(4H, m,
2″,3″,4″,5″- H). FAB - MS m/z 532 ( M+ ), 555(M+ Na)+ . 実施例7. ４′−デメチル−４−Ｏ−（α−Ｄ−アラビ
ノピラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｋ） Ａ．４′−Ｏ−カルボベンジルオキシ−４′−デメチル
−４−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ア
ラビノピラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物
Ｊ）の製造 過アセチル−Ｄ−アラビノース〔エベリン（Evelyn）、
カルボハイドレート・リサーチ（Carbohydrate Res.)、
１９８２、１００：５５〜６１）に従って製造した〕
（３ｇ、9.４ミリモル）及びアルミナ（５０mg）のメタ
ノール（200 ml）中の懸濁液を５時間還流した。無機物
質を濾過した後、濾液を真空で濃縮すると２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アラビノピラノース（1.４６
ｇ、５６%)が油状物質として得られた。
1600.1 H NMR (CDCl3)δ 2.03, 2.10,及び 2.13(3H x 3, 各
s, COCH3 x 3), 3.07(6H, s, OCH3 x 2),5.15及び 5.40
(2H,各 d, J = 12 Hz, CH2 C6H5), 5.98(2H,s, OCH2O),
6.28 (2H, s, 2′,6′-H), 6.54 (1H,s, 6-H), 6.79
(1H, s, 5-H), 7.36 (5H, s, CH2C6H5). Ｂ．４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−キシロピラノ
シル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｈ）及び４′−
デメチル４−Ｏ−（α−Ｄ−キシロピラノシル）エピポ
ドフィロトキシン（化合物Ｉ）の製造 MeＯＨ（３０ml）中のＡで製造されたα−及びβ−アノ
マーの混合物（６００mg、0.７５ミリモル）並びに酢酸
亜鉛二水和物（８８０mg、４ミリモル）の混合物をかく
はんして１０時間還流し、混合物を蒸発乾固した。残留
物をＣＨ2Cl2（３０ml）及び酢酸（0.５ml）で希釈し、
水及びNaＨＣＯ3 水溶液で洗浄し、無水Na2ＳＯ4 上で
乾燥した。溶媒を除去した後残留物をシリカゲルカラム
（１０％MeＯＨ−ＣＨ2Cl2)でクロマトグラフを行なう
とトリオール２６１mg（５２%)がα−及びβ−アノマー
の混合物として得られた。酢酸エチル（１０ml）中のこ
のトリオール（８６mg、0.１３ミリモル）を１０％パラ
ジウム炭素（２０mg）上で１気圧下に水素化した。触媒
を濾過により除去し、アセトンで洗浄した。濾液及び洗
液を蒸発乾固し、残留物をシリカゲルカラム（１０％Me
ＯＨ−ＣＨ2Cl2) でクロマトグラフを行なうと化合物Ｈ
２８mg（３９％）及び化合物Ｉ ２４mg（３４％）が得
られた。 化合物Ｈ MP 244°- 247 ℃． IRνmax (KBr) cm-1 3400, 1760, 1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 11,420), 285 (3,70
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 4.98 (1H, d, J = 4.8 Hz, 2″-
OH), 4.97 (1H,d, J= 5.2 Hz, 4″- OH), 4.95 (1H,
d, J = 4.8 Hz, 3″- OH), 4.38 (1H, d, J= 7.3 Hz,
1″- H ), 3.75 (1H, dd, J = 5.4 & 11.1 Hz, 5″-
Heq), 3.28(1H, m, 4″- H), 3.1 (2H, m, 3″,5″-
Hax), 2.98 (1H, m, 2″- H). FAB - MS m/z 532 8 ( M+ ). 化合物Ｉ MP 260°- 263 ℃． IRνmax (KBr) cm-1 3400, 1760, 1610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 240 (sh, 10,100), 285 (3,30
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 5.01 (1H, d, J = 7.7 Hz, 2″-
OH), 4.87 (1H,d, J= 4.8 Hz, 4″- OH), 4.82 (1H,
d, J = 4.2 Hz, 1″- H), 4.78 (1H, d, J= 4.0 Hz,
3″- OH), 3.43 (1H, m, 5″- H), 3.1-3.3(4H, m,
2″,3″,4″,5″- H). FAB - MS m/z 532 ( M+ ), 555(M+ Na)+ . 実施例7. ４′−デメチル−４−Ｏ−（α−Ｄ−アラビ
ノピラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｋ） Ａ．４′−Ｏ−カルボベンジルオキシ−４′−デメチル
−４−Ｏ−（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ア
ラビノピラノシル）エピポドフィロトキシン（化合物
Ｊ）の製造 過アセチル−Ｄ−アラビノース〔エベリン（Evelyn）、
カルボハイドレート・リサーチ（Carbohydrate Res.)、
１９８２、１００：５５〜６１）に従って製造した〕
（３ｇ、9.４ミリモル）及びアルミナ（５０mg）のメタ
ノール（200 ml）中の懸濁液を５時間還流した。無機物
質を濾過した後、濾液を真空で濃縮すると２，３，４−
トリ−Ｏ−アセチル−Ｄ−アラビノピラノース（1.４６
ｇ、５６%)が油状物質として得られた。
【００２７】1H NMR (60 MHz, CDCl3)δ 4.9 - 5.5 (3
H, m), 3.7 - 4.4 (3H, m) , 3.40(1H, s, D2O exch.,
1 -OH), 2.1 (9H, s, 3 x OAc). ４′−デメチル−４′−ＣＢＺ−エピポドフィロトキシ
ン（５６７mg、１ミリモル）及び上記トリアセチルアラ
ビノース（３６０mg、1.３ミリモル）のジクロロエタン
（４０ml）中の冷（−１４℃）溶液にＢＦ3 ・Ｅt2Ｏ
（３７０μl 、３ミリモル）を加え、反応混合物を−１
４℃で１時間かくはんした。反応をトリエチルアミン
（0.５ml）で停止させ、混合物を水で洗浄し、無水 Na2
ＳＯ4 上で乾燥した。有機溶媒を蒸発させると油状物質
（９７４mg）が得られ、それをシリカゲルカラム（ＣＨ
2Cl2／MeＯＨ＝５０／１）でクロマトグラフを行ない、
化合物Ｊ２５２mg（３１％）が無色粉末として得られ
た。
H, m), 3.7 - 4.4 (3H, m) , 3.40(1H, s, D2O exch.,
1 -OH), 2.1 (9H, s, 3 x OAc). ４′−デメチル−４′−ＣＢＺ−エピポドフィロトキシ
ン（５６７mg、１ミリモル）及び上記トリアセチルアラ
ビノース（３６０mg、1.３ミリモル）のジクロロエタン
（４０ml）中の冷（−１４℃）溶液にＢＦ3 ・Ｅt2Ｏ
（３７０μl 、３ミリモル）を加え、反応混合物を−１
４℃で１時間かくはんした。反応をトリエチルアミン
（0.５ml）で停止させ、混合物を水で洗浄し、無水 Na2
ＳＯ4 上で乾燥した。有機溶媒を蒸発させると油状物質
（９７４mg）が得られ、それをシリカゲルカラム（ＣＨ
2Cl2／MeＯＨ＝５０／１）でクロマトグラフを行ない、
化合物Ｊ２５２mg（３１％）が無色粉末として得られ
た。
【００２８】1H NMR (80 MHz, CDCl3)δ 7.2 - 7.5 (5
H, m, PhCH2OCO), 7.00 (1H, s, 5- H), 6.47 (1H, s,
8-H), 6.26 (2H, s, 2′,6′- H), 5.96 (2H, s, 0CH
2O),5.25 (2H, s, PhCH2 OCO), 5.12 (1H, d, J = 3 Hz,
4-H), 3.9 - 5.1 (9H, m),3.68 (6H, s, 3′,5′- OM
e), 3.3 (1H, m, 2 - H), 2.90 (1H, m, 3 - H),2.14,
2.06, 及び 2.00 (3H x 3,各 s, 3 x OAc). FAB - MS m/z 793 (M + 1)+ . Ｂ．４′−デメチル−４−Ｏ−（α−Ｄ−アラビノピラ
ノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｋ）の製造 化合物Ｊ（２５０mg、0.３ミリモル）及び酢酸亜鉛（５
０mg）のメタノール（２０ml）中の懸濁液をかくはんし
て２時間還流した。反応混合物を真空で濃縮すると脱ア
セチル生成物が粗固体として得られ、それを精製するこ
となく次の水素化分解にかけた。
H, m, PhCH2OCO), 7.00 (1H, s, 5- H), 6.47 (1H, s,
8-H), 6.26 (2H, s, 2′,6′- H), 5.96 (2H, s, 0CH
2O),5.25 (2H, s, PhCH2 OCO), 5.12 (1H, d, J = 3 Hz,
4-H), 3.9 - 5.1 (9H, m),3.68 (6H, s, 3′,5′- OM
e), 3.3 (1H, m, 2 - H), 2.90 (1H, m, 3 - H),2.14,
2.06, 及び 2.00 (3H x 3,各 s, 3 x OAc). FAB - MS m/z 793 (M + 1)+ . Ｂ．４′−デメチル−４−Ｏ−（α−Ｄ−アラビノピラ
ノシル）エピポドフィロトキシン（化合物Ｋ）の製造 化合物Ｊ（２５０mg、0.３ミリモル）及び酢酸亜鉛（５
０mg）のメタノール（２０ml）中の懸濁液をかくはんし
て２時間還流した。反応混合物を真空で濃縮すると脱ア
セチル生成物が粗固体として得られ、それを精製するこ
となく次の水素化分解にかけた。
【００２９】前記粗固体のエタノールアセトン（４：
１、１０ml）中のかくはん溶液を１０％Pd−Ｃ（２００
mg）の存在下に１気圧で一夜水素化した。次いで触媒を
濾去し、濾液を真空で濃縮すると粗固体（２４５mg）が
得られ、それをシリカゲルカラム（ＣＨ2Cl2／MeＯＨ＝
２０／１）でクロマトグラフを行なうと表題化合物８８
mg（５５％）が得られた、融点２５８〜２６０℃、ＨＰ
ＬＣによる概算純度９５％。
１、１０ml）中のかくはん溶液を１０％Pd−Ｃ（２００
mg）の存在下に１気圧で一夜水素化した。次いで触媒を
濾去し、濾液を真空で濃縮すると粗固体（２４５mg）が
得られ、それをシリカゲルカラム（ＣＨ2Cl2／MeＯＨ＝
２０／１）でクロマトグラフを行なうと表題化合物８８
mg（５５％）が得られた、融点２５８〜２６０℃、ＨＰ
ＬＣによる概算純度９５％。
【００３０】IRνmax (KBr) cm-1 3400 (br.), 1760, 1
610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 238 (sh, 13,200), 285 (4,30
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 5.19 (1H, d, J = 3.9 Hz, D2O ex
ch., 2″- OH), 4.72(1H, d, J = 5.1 Hz, D2O exch.,
3″- OH), 4.56 (1H, d, J = 3.8 Hz, D2Oexch., 4″-
OH), 4.12 (1H, d, J = 6.8 Hz, 1″- H), 3.82(1H, d
d, J =2.5& 12.0 Hz, 5″- H), 3.64 (1H, br.s, 4″-
H), 3.50 (1H, d like, J = 12.0Hz, 5″- H), 3.33
(2H, m, 2″,3″- H). FAB - MS m/z 532 ( M+ ).
610. UVλmax (MeOH)nm (ε) 238 (sh, 13,200), 285 (4,30
0).1 H NMR (DMSO-d6)δ 5.19 (1H, d, J = 3.9 Hz, D2O ex
ch., 2″- OH), 4.72(1H, d, J = 5.1 Hz, D2O exch.,
3″- OH), 4.56 (1H, d, J = 3.8 Hz, D2Oexch., 4″-
OH), 4.12 (1H, d, J = 6.8 Hz, 1″- H), 3.82(1H, d
d, J =2.5& 12.0 Hz, 5″- H), 3.64 (1H, br.s, 4″-
H), 3.50 (1H, d like, J = 12.0Hz, 5″- H), 3.33
(2H, m, 2″,3″- H). FAB - MS m/z 532 ( M+ ).
Claims (10)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒはβ−Ｄ−リボピラノシル、過アシルβ−Ｄ
−リボピラノシル、β−Ｄ−キシロピラノシル、過アシ
ルβ−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−キシロピラノシ
ル、過アシルα−Ｄ−キシロピラノシル、α−Ｄ−アラ
ビノピラノシル、３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデ
ン−Ｄ−リボピラノシル、２−Ｏ−アシル−3,４−Ｏ−
（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデン−Ｄ−リボピラノシル、及び
β−Ｄ−リボフラノシルからなる群から選ばれるペント
ースであり；Ｐは水素、あるいは−Ｏ3Ｈ2 又はその薬
学的に許容できる塩である）を有する化合物。 - 【請求項２】 Ｒがβ−Ｄ−リボピラノシル、過アシル
β−Ｄ−リボピラノシル、３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)ア
ルキリデン−Ｄ−リボピラノシル及び２−Ｏ−アシル−
３，４−Ｏ−（Ｃ1 〜Ｃ4)アルキリデン−Ｄ−リボピラ
ノシルからなる群から選ばれる、請求項１に記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ｒがβ−Ｄ−キシロピラノシル及びα−
Ｄ−キシロピラノシルから選ばれる、請求項１に記載の
化合物。 - 【請求項４】 ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−リ
ボフラノシル）エピポドフィロトキシンである、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項５】 ４′−デメチル−４−Ｏ−（２，３，４
−トリ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−リボピラノシル）エピ
ポドフィロトキシンである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項６】 ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−リ
ボピラノシル）エピポドフィロトキシンである、請求項
１に記載の化合物。 - 【請求項７】 ４′−デメチル−４−Ｏ−（３，４，−
Ｏ−エチリデン−β−Ｄ−リボピラノシル）エピポドフ
ィロトキシンである、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】 ４′−デメチル−４−Ｏ−（β−Ｄ−キ
シロピラノシル）エピポドフィロトキシンである、請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項９】 ４′−デメチル−４−Ｏ−（α−Ｄ−キ
シロピラノシル）エピポドフィロトキシンである、請求
項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】 ４′−デメチル−４−Ｏ−（α−Ｄ−
アラビノピラノシル）エピポドフィロトキシンである、
請求項１に記載の化合物。
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