KR0142228B1 - 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 - Google Patents
신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법Info
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Abstract
내용 없음
Description
본 발명은 신규안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법에 관한 것이다.
현재 임상적으로 널리 사용되는 다우노마이신(Daunomycin, Daunorubicin), 아드리아마이신(Adriamycin, Doxorubichin)등의 안트라사이클린(Anthracycline) 화합물은 항함제의 중요한 한 분야를 차지하고 있다.
그러나 이들 안트라사이클린 항생물질은 심한 골수독성(Myelosuppression), 원형탈모증(Alopesia), 오심(Nausea)등과 함께 용량 의존적으로 발생하는 치명적인 심장독성(Cardiotoxicity)의 부작용을 갖고 있기 때문에 그 사용에 제한을 받고 있다. 안트라사이클린 화합물은 쉽게 산가수분해 되어 글리코사이드결합(Glycosidebond)이 분해되고, 분해생성물인 아그리콘(Aglycone)은 항암작용을 갖지 않으면서 이 분해물이 독성발현에 관여한다는 의혹이 제기되고 있다.
따라서 안트라사이클린 화합물에 있어서는 산가수분해에 대하여 글리코시드결합을 안정화시키는 것이 활성을 높이고 독성을 저하시킨 항암제를 개발하는 유용한 방법의 하나로 제시되었다.
한편 이와 더불어 아그리콘(Aglycone)에 결합된 아미노당(Aminosugar)의 각 위치의 변환, 특히 4번 위치에 치환기의 변환 및 입체배치의 변화에 의해 심독성(Cardiotoxicity)의 저하 및 약물 대사에 영향이 있다는 논문도 발표되었다.[Carbohydrate Res. 136:391-396, 1985/J.Antibiotics, 39:731-733, 1986/ Eur. J. Cancer Clin. Oncal., 19:418, 1983/Cancer Treat Rev., 10:1-22, 1983/Invest. New Drugs, 2:287-295, 1984등 참조]
본 발명의 목적은 종래의 안트라사이클린계 항암제인 다우노마이신, 아드라마이신등 보다 개선된 항종양(Anticancer) 작용을 갖는 구조식(I) 의 신규 안트라 사이클린 글리코사이드 유도체 및 그 제조방법을 제공하는 데 있다.
상기 식에서 R1은 수소(I-A) 혹은 수산기 (I-B)이고, R2는 구조식(II)의 α-L- 피라노실 잔기이다.
본 발명에 따른 화합물과 관련있는 다우노루비신과 독소루비신은 모두 공지 물질로서 종양 항생물질로 사용되며, 문헌상에 모두 상세하게 기재되어 있다.
본 발명에 따른 안트라사이클린 글리코시드는 중성의 글리코시드 잔기인 일반식(II)의 6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노실을 함유하며 하기와 같이 명명된다.
*7-0-(6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노실) 아드리아마이시논
(R1= OH) (이하 화합물 I-B)
본 발명의 신규화합물을 제조하는 방법은 공지물인 메틸 2,3-이소프로필리덴-α-L-람노피라노시드[참조:Carbohyd. Res., 49, 305-314(1976)] 를 산화시켜 4위치의 수산기를 케톤(ketone)(2)으로 바꾼 후 환원시키면 출발물질의 에피머인 메틸 6-데옥시-2,3-이소프로필리덴-α-L-탈로피라노시드(3)를 얻을 수 있다. 화합물(3)을 요오드화메틸 시약을 사용하여 메틸화하여 화합물(4)를 얻은 후 70% 초산 수용액을 가하여 가온하면 이소프로필리덴기가 탈보호된 메틸6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노시드(5)를 얻을 수 있다.
화합물(5)를 산촉매에서 무수초산과 반응시키면 글리코시드화 반응의 중요 중간체인 1,2,3-트리-0-아세틸 탈로피라노시드화합물(6)을 얻을 수 있고, 이 물질을 브롬산 혹은 염화수소와 반응시키면 축합반응 중간체로 이용되는 구조식(III)의 화합물을 얻을 수 있다.
상기식에서 X는 브롬(III-A) 또는 염소(III-B)원자를 나타낸다.
구조식(III)의 화합물과 다우노마이시논을 축합하여 얻어진 화합물(7)은 칼럼크로마토그래피에 의해 정제한다. 정제된 화합물(7)을 염기로 처리하여 아세틸기를 탈보호하면 목적의 7-0-(6-데옥시-α-L-탈로피라노실)다우노마이시논을 얻을 수 있다.
이 화합물로 부터 공지의 방법을 이용하여 7-0(6-데옥시-α-L-탈로피라노실)아드리아마이시논(I-B)를 얻을 수 있다.
구조(I-B)화합물의 제조방법을 도식하면 다음 반응식과 같다.
반응식에서 R은 앞에서 정의한 바와같다.
본 발명에 따른 신규의 안트라사이클린 글리코사이드는 종양치료활성을 나타내며, 특히 7-0(6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노실)아드리아마이시논(I-B)는 마우스의 종양 실험에서 종양치료활성이 현저하다.
본 발명의 또다른 목적은 치료 유효량의 구조식(I-B)의 안트라사이클린 글리코시드 및 약제학적으로 허용이 되는 희석제 또는 담체의 혼합물로 이루어지는 약제학적 조성물 및 치료 유효량의 구조식(I-B)의 안트라사이클린 글리코시드를 환자에게 투여하여 포유동물의 종양을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 상세한 내용은 다음의 실시예에서 설명될 것이나 이로 인하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
메틸 6-데옥시-2,3-이소프로필리덴-α-L-릭소-피라노스-4-울로스의 제조:
메틸 6-데옥시-2,3-이소프로필리덴-α-L-람노피라노스 2.18g을 무수디클로메탄 25ml에 용해한 후 피리디늄 클로로 클로메이트 4.5g 및 건조된 몰레큘러쉬브(molecular sieve 3A°)10g 을 가한후 실온에서 철야교반시켰다. 반응종료 후 에테르 50ml에 반응액을 서서히 가하여 얻어지는 현탁상태의 혼합액을 실리카겔 크로마토그래피(용매:에테르)를 시행한 후 농축하여 무색시럽으로서 목적물을 1.93g 얻었다.
[실시예 2]
메틸 6-데옥시-2,3-이소프로필리덴-α-L-탈로피라노시드의 제조:
NaBH40.3g 을 무수메타놀에 용해시켜 0-5℃ 까지 냉각시킨 후 무수메타놀 15ml 에 용해시킨 화합물(2) 1.9g 을 서서히 적하한 후 0℃에서 30분 실온에서 3시간 반응시켰다. 여과하여 얻어지는 여액을 농축한 후 얻어지는 조생성물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (용매:헥산-아세톤/3:1) 무색시럽으로서 화합물(3)을 1.5g 얻었다.
[실시예 3]
메틸 6-데옥시-2,3-이소프로필리덴-4-0-메틸-α-L-탈로피라노시드의 제조:
화합물(3) 340㎎ 을 무수디메틸포름아마이드 7ml에 용해한 후 0-5℃로 냉각시킨 후 디메틸포름아마이드 5ml에 나트륨하이드라이드 100mg을 현탁시킨 용액을 서서히 적하시켰다. 반응액에 요오드 메틸 0.7ml를 반응액에 적하 한 후 실온에서 4시간 교반하였다.
반응액에 소량의 메타놀을 가한 다음 클로로포름 30ml로 희석한 후 물로 세척(20ml×2), 망초로 건조하였다. 건조된 유기층을 여과한 후 감압농축하여 얻어진 갈색의 조생성물을 증류하여 목적의 화합물(4)을 무색 오일로서 280mg 얻었다.
[실시예 4]
메틸 6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노시드의 제조:
화합물(4) 2.8g을 무수메타놀 10ml에 용해한 후 0-5℃로 냉각시킨 후 5%-염화수소 메타놀용액 3ml를 가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 종료후 감압농축하여 얻어지는 조생성물을 메타놀-에테르용매로 재결정하여 흰색결정으로 목적물(5)을 1.8g 얻었다.
[실시예 5]
6-데옥시-1,2,3-트리-0-아세틸-L-탈로피라노시드의 제조:
화합물(5) 2.4g을 니트로메탄 20ml에 용해시킨 후 0-5℃로 냉각시켰다.
반응액에 무수초산 8.6ml 및 황산 0.15ml을 가한 후 0-5℃에서 30분간 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료후 물을 2-3ml반응액에 가한 후 30분간 교반시킨 후 디클로로메탄 100ml로 희석한 후 포화 식염용액으로 1회(50ml)물로 1회(50ml)세척후 무수황산 마그네슘 분말로 건조시킨 후 여과하였다. 여액을 감압농축하여 얻어지는 조생성물을 칼럼크로마토그래피를 시행하여(용매:헥산-아세톤/5:1) 정제하여 흰색결정으로 화합물(6)을 3.4g 얻었다.
[실시예 6]
브로모 2,3-디-0-아세틸-6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노시드의 제조:
화합물(6) 250mg을 클로로포름 1.2ml, 초산 1.2ml에 용해시킨 후 0-5℃로 냉각후 32% 브로산의 초산용액을 1.5ml 가한 후 실온에서 4시간 교반시켰다. 반응종료후 반응액에 클로로포름 10ml를 가한후 물로 세척(5ml×2), 포화중탄산나트륨으로 세척(5ml×2)한 후 다시 물로 세척(5mll)하였다.
유기층을 분리하여 무수황산마그네슘 분말을 가해 건조시킨 후 여과후 감압농축하여 옅은 갈색시럽의 조생물로 화합물(III-A)를 180mg 얻었다.
[실시예 7]
7-0-(6-데옥시-2,3-디-0-아세틸-4-0-메틸-α-L-탈로피라노실)다우노마이시논의 제조:
다우노마이시논 280mg 무수디클로로메탄 30ml 에 용해시킨 후 산화수은 450mg, 산화수은 150mg 몰레큘러 쉬브(molecular sieve 3A°) 분말 700mg을 가한 후 실온에서 30분간 교반시켰다. 반응액에 디클로메탄 10ml에 용해시킨 브로모당(III-A) 250mg을 서서히 적하한후 실온에서 10시간 교반하였다.
반응종료후 세라이트를 통하여 여과한 후 여액을 요오드칼리 수용액 (30ml)으로 세척한 후, 물러(30ml) 세척하였다.
유기층을 분리하여 무수황산마그네슘 분말로 건조시킨 후, 여과, 감압농축하여 얻어지는 적색의 조생성물을 칼럼크로마토그래피를 시행하여(클로로포름: 아세톤/10:1)분리정제하여 적색고체로서 생성물(7)을 354mg 얻었다.
[실시예 8]
7-0-(6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노실) 다우노마이시논의 제조:
화합물(7) 480mg, 무수메타놀8ml 용액을 0-5℃ 로 냉각시킨 후 28% MeONa를 2ml가한 후 실온에서 2시간 교반한 후 반응액에 드라이아이스를 가해 반응액을 중화한 후 그대로 감압농축하였다. 잔사를 디클로로메탄 50ml로 추출한 후 물(40ml)로 세척한 후 망초로 건조시킨 후 유기층을 여과하여 감압농축하여 얻어지는 적색고체의 잔사를 칼럼크로마토그래피(클로로포름: 메타놀/10:1)를 시행하여 분리 정제하여 적색고체로서 목적물(8)을 410mg 얻었다.
원소분석(C28H30C12, %)
[실시예 9]
7-0(6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노실)아드리아마이시논의 제조:
화합물(8) 120mg, 메타놀2ml, 무수디옥산 3ml 및 트리메톡시올소포르메이트 0.4ml의 혼합물을 실온에서 약10분간 교반시킨 후 0-5℃ 로 냉각한 후 클로로포름 0.5ml에 브롬 150mg을 희석시킨 용액을 가한 후 0-5℃에서 1시간, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 헥산/에테르 혼합용매(3/1, 20ml)을 가한 후 석출된 결정을 여과한 후 상기 용매로 수차 세척하였다. 잔사를 건조시킨 후 아세톤 5ml 에 용해시킨 후 실온에서 3.5시간 교반한 후 감압농축하여 부피를 1/2로 한 후 헥산/에테르(3/1, 10ml)를 가하여 석출된 침전물을 여과한 후 건조하였다.
건조시킨 잔사를 아세톤 4ml에 용해시킨 후 포름산 나트륨염의 수용액(포름산나트륨염 70mg을 물 1ml에 용해시킨)을 가한 후 실온에서 9시간 반응시켰다. 반응액을 클로로포름으로 추출한 후 물로 세척한 후 유기층을 분리하여 감압농축하여 얻어지는 적색잔사를 그래도 70%-초산수용액5ml을 가한 후 70℃에서 30분간 반응시킨 후 감압농축하였다. 얻어지는 조생성물을 칼럼크로마토그래피(클로로포름:메타놀/10:1)를 시행하여 분리 정제한 후 재결정(메타놀/에테르)하여 적색고체로서 생성물(9)을 63mg 얻었다.
원소분석(C28H30O13, %)
[생물학적 활성]
본 발명에 따른 신규 안트라사이클린 글리코사이드 화합물 I-B는 이식한 L1210 생쥐 백혈병에 대해 항종양활성을 지녔다. 그 결과를 표1에 나타내었다. 실험에 사용한 동물은 자성 CDF1생쥐(Balb/c와 DBA/2의 F1)로서 실험당사 7주령이었다.
L1210백혈병 세포를 이식한 CDF1생쥐를 복강으로 부터 L1210백혈병 세포를 취하여 생리식염수 ml당 106개가 되게 현탁하여, 생쥐 1마리당 105개의 세포를 복강주사하여 암을 유발시키고 L1210백혈병 세포주사1,5,9일 후 총3회 약물을 복강내 투여하였다.
독소루비신, 염산염은 생리식염수에 용해하여 사용하였으며, 화합물 I-B는 수중 10% 트윈 80에 현탁하여 사용하였다.
대조군에는 멸균생리식염수를 투여하였다. L1210 백혈병 세포 이식 후 60일 까지의 생존여부를 관찰하여, 생리식염수를 투여한 대조군의 평균생존 기간에 비하여 약물을 투여한 군에서의 연장된 평균 생존 기간을 T/C 퍼센트로 표시하였다. (표1)
또한 화합물I-B는 시험관내 세포독성 실험에서 마우스L1210백혈병 세포에 대하여 강력하게 세포의 성장을 억제하였다.
50% 발육저지농도(IC50)를 구하기 위하여, ml당 5×10 개의 L1210세포(최종농도)를 10% 소테자혈청(Fetal bovine serum)1% L-글루타민, 1% 항생제 용액을 첨가시킨 RPMI1640 배지에 접종하였다.
화합물 I-B와 독소루비신 염산염을 0.01μg/ml(최종농도) 부터 5μg/ml(최종농도)의 농도가 되게 배지중에 첨가하고 37℃, 10%의 이산화탄소 분압의 이산화탄소 세포배양기(CO2incubactor)에서 24시간 동안 배양하였다.
대조군에서 약물대신 인산완충 생리식염수를 첨가하였다.
배양후 세포수를 세어 대조 배양액중의 종양세포 성장에 대하여 50% 성장을 억제시키는 약물의 농도를 IC50으로 계산하였다. (표2)
* 약물은 종양세포 이식 후1,5,9일 총 3회 복강내 투여.
*독소루비신염산염 생리식염수에 용해시킴.
*독소 I-B 는 수중 10% 트윈 80에 현탁시킴.
*IC50 : 50% 발육저지농도
Claims (4)
- 제1항에 있어서, 제조된 화합물이 7-0-(6-데옥시-4-0-메틸-α-L-탈로피라노실)아드리아마이시논인 화합물.
- 구조식(III)의 화합물은 1,2,3-트리-0-아세틸-6-데옥시-α-L-탈로피라노시드에 브롬산 혹은 염화수소와 반응시켜 제조하고 이를 다우노마이신과 축합, 탈보호, 전환시켜 구조식(I)의 신규 안트라사이클린 화합물을 제조하는 방법.
Priority Applications (1)
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KR1019890017506A KR0142228B1 (ko) | 1989-11-30 | 1989-11-30 | 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 |
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KR1019890017506A KR0142228B1 (ko) | 1989-11-30 | 1989-11-30 | 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 |
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KR910009722A KR910009722A (ko) | 1991-06-28 |
KR0142228B1 true KR0142228B1 (ko) | 1998-06-15 |
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KR1019890017506A KR0142228B1 (ko) | 1989-11-30 | 1989-11-30 | 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 |
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