NL8201703A

NL8201703A - Nieuwe 4 ,-joodderivaten van antracyclineglycosiden.

Info

Publication number: NL8201703A
Application number: NL8201703A
Authority: NL
Original assignee: Erba Farmitalia
Priority date: 1982-04-19
Filing date: 1982-04-23
Publication date: 1983-11-16
Also published as: BE892943A; ATA150782A; NL187443B; DE3214559C2; AU8297882A; AU545483B2; CH649559A5; GB2118540A; JPS58183698A; SE8202439L; GB2118540B; NL187443C; FR2525225B1; US4438105A; HK74787A; MY103665A; SE453596B; FR2525225A1; SG34687G; CZ415191A3

Description

• j?· $

"I

TO 3280

Hi ewe b * - j oodderivaten van antracyclineglycosiden.

De uitvinding betreft nieuwe glyeoside-antracycline-antibiotica met de algemene formule 1 van bet. formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt.

Beide niewe glycosiden, t.w. I4.r-desoxy-^ ’ -jooddaunorubicine 5 en b’ -desoxy-4'- jooddoxorubicine bleken een voortreffelijke antitumor-activiteit te bezitten.

Het uitgangsmateriaal voor bun bereiding is V-desoxy-V-jood-H-trifluoracetyldaunorubicine, een tussenprodukt dat reeds is beschreven in de Europese octrooiaanvrage H. 81.107·6l8.1 van 2b september 10 1981.

Een milde basische hydrolyse van dit tussenprodukt met een waterige oplossing van 0,1 H natronloog levert het niewe U’-desoxy-k'— jooddaunorubicine^dat door een. volgreactie met broom via zijn lU-broom-derivaat in het M-desoxy-V-jooddoxorubicine-analogon wordt omgezet.

15 De onderhavige niewe antracyclineglycosiden hebben een goede antitumoractiviteit. In het bijzonder het V-desoxy-V-jooddoxorubici-ne (R = OH) ontplooit een opmerkelijke activiteit bij experimentele tumoren in muizen.

Be uitvinding heeft dus tevens betrekking op farmaceutica met 20 daarin een therapeutisch actieve hoeveelheid van een antracyclineglyco- side met de formule 1, gemengd met een farmaceutisch geschikt verdun-ningsmiddel of drager, alsmede op werkwijzen voor het behandelen van zoogdiertumoren door een toediening van therapeutisch actieve hoeveelheden van deze verbindingen.

25 De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden na- .

der toegelicht.

Voorbeeld I

b'-desoxy-4 * -jooddaunorubicine

Een oplossing van 2,0 g V-j00d-U-trifluoracety 1-daunorubicine O *3

30 in 10 cnr aceton werd met 80 cm van een waterige oplossing van 0,1 H

8201703 - 2 - natronloog behandeld. Na 3 uren bij 0°C werd de oplossing met 0,1 N waterig zoutzuur op pH ^ ,5 gebracht en met chloroform geëxtraheerd teneinde de aglyconen te verwijderen.

De waterige oplossing werd vervolgens op pH 8,6 gebracht en met 5 chloroform geëxtraheerd.

De gecombineerde extracten werden met watervrij natriumsulfaat gedroogd, tot een. klein volume geconcentreerd en met 0,1 N methanolisch zoutzuur op pH U,5 gebracht, waarna men de titelverbinding in de vorm van zijn hydrochloride liet uitkristalliseren. Opbrengst 1,5 g; Smp.

10 157°C (ontl.); FD-M3: 6.37 (M+).

DLC op kiezelgelplaten (Merck) onder toepassing van

CHC13 : MeOH : HgO : AcOH (80 : 20 : 7 : 3 volumina) Rf « 0,72. Voorbeeld II

U ?-desoxy-l|' - j ooddoxorubicine 15 Een oplossing van V-desoxy-^’-jooddaunorubicine in een mengsel van methanol en dioxan werd overeenkomstig Amerikaans octrooischrift 3.803-12^ met broom in het 1^-broomderivaat omgezet, dat vervolgens door een behandeling met een waterige oplossing van natriumformiaat in V-desoxy-V-jooddoxorubicine overging, dat als hydrochloride werd 20 geïsoleerd. Smp. 230°C (ontl..); FD-MS: 653 (M+); DLC op kiezelgelpla-. ten (Merck) °&cler toepassing van CHC13 : MeOH : HgO : AcOH (80 :20 : 7 : 3 volumina) Rf = 0,5. Biologische activiteiten van de onderhavige verbindingen D.e onderhavige verbindingen werden vergeleken met daunorubicine 25 (DNR) en doxorubicine DX) tegen HeLa-cellen in vitro. De cijfers, weergegeven in tabel A, tonen aan dat 138 (het onderhavige daunorubicine) minder cytotoxisch was dan DNR, terwijl 163 (het onderhavige doxorubicine) cytotoxischer is dan DX. De antitumoractiviteit werd in vivo nagegaan bij muizen besmet met P388 ascites-leukemie. De resultaten zijn 30 weergegeven in-tabel B.

Beide nieuwe derivaten zijn actief tegen P388 leukemie. Van bijzonder belang is het resultaat verkregen bij een behandeling van turnor-muizen met de verbinding 163: bij het optimum, een niet giftige dosis van 15 mg/kg 163 werd meer dan 50$ van de muizen (6 van de 10) genezen 35 en bij een dosis van 10 mg/kg nog altijd 3 muizen van de 10, terwijl 8201703

Itfim· 1 ' · · . .

' ' \ ' \ *

V

- 3 - een opmerkelijk sterke verhoging van de overlevingstijd werd bereikt vergeleken met controledieren (205%)« De antitumoractiviteit van 163 is dus duidelijk beter dan die van DX dat bij een optimale niet giftige dosis van 10 mg/kg slechts nu en dan een tumorhoudende muis geneest. 5 De verbinding 138 werd eveneens onderzocht op zijn activiteit tegen Gross-leukemie (behandeling op dag 1 na enting met tumor). De cijfers weergegeven in tabel C tonen aan, dat bij een optimale niet giftige dosis van 11,8 mg/kg dit 138 een antitumoractiviteit vertoont die beter is dan die van DNR, en ongeveer gelijk aan die van DX.

10 Tabel A

a

Effect op HeLa-cellen clómngseffect Verbinding Dosis % ID^q _ (ng/cm3) __ (ng/cm-3)

daunorubicine 12,5 T T

15 6,25 53 3,1 110 ^38 100 0 15

Of·1 -desoxy-if· ’ - j ooddauno- rubicinej 25 5 20 6·2 109

Doxorubicine 25 0 8 •12,5 16 6,2 70· 163 25 0 5,5 £ If· ' -desoxy-lf· ’ - j 00 ddoxorubi cine) 6,2 l6 1,5 91

0,39 10U

a Behandeling gedurende 2k uren 8201703 -1+- . — <.

\

Tabel Β

Effect tegen P 388 ascites leukemie a

Verbinding Dosis"'3 T/Cc LTS Dood door (mg/kg) % vergiftiging 5 Daunorubicine 2,9 l60, lèk 0/10,0/10 0/10,0/10 . 1+,1+ · 160, 185 0/10,0/10 1/10,0/10 .

6.6 175, 135 0/10,0/10 7/10,7/10 138 1+,1+ ll+o 0/10 0/10 10 6,6 155 1/10 0/10 10 185, 75 0/10,0/10 0/10,6/10 15 70 0/10 8/10 22.5 80 0/10 10/10 .15 Doxorubicine 210 0/10 0/10 6.6 260 0/10 0/10 10 265 1/10 0/10 163 6,6 2^0 ' 0/10 0/10 20 10 305 3/10 0/10 15 > 620 6/10 0/10 22.5 390 3/10 1/10 a De experimenten werden uitgevoerd bij BDF1 of CDF1 muizen, die ge-ent waren met 10^ leükemiecellen i.p.

25 ^

Behandeling i.p. op dag 1 na enting met de tumor c Gemiddelde overlevingstijd van de behandelde muizen gedeeld door de gemiddelde overlevingstijd van de controledieren x 100.

Langdurig overlevenden (meer dan 60 dagen) 30 e '

Beoordeeld op basis van een autopsie.

8201703 l ' _Λ_________________......_____................../ ' - 5 -

Tabel C

, a

Effect tegen Gross-leukemie

Verbinding Dosis3 T/C %C LTS^ Doode door ver- (mg/kg) giftiging 5 Dannorubicine 15 191 0/8 0/8 22,5 158 0/8 U/8

Doxorubicine 7,7 150 0/10 0/10 10 175 0/10 0/10 10 13 200 0/10 0/10 16,9 233 0/10 0/10 22 266 0/10 1/10 138 11,8 208 0/10 0/10 15 15,^ 208 0/10 2/10 U'-jooddaunorubicine 20 175, 117 0/8,0/10 k/8,6/10 30 100 0/8 8/8 U0 92 0/8 8/8 ^ a C3H muizen werden i.p. geïnjecteerd met 2 x 10^ leukemiecellen.

0 i.p. behandeling op dag 1 na enting met de tumor c,<ise zie tabel B.

8201703

Claims

2. V-desoxy-Λ *-daunorubi cine. *3. ^'-desoxy-4’-jooddoxorubicine. 5 k. Farmaceutisch preparaat met daarin een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een antracyclineglycoside volgens conclusie 1, in combinatie met een inerte drager daarvoor.
5. Werkwijze voor het remmen van de groei van een tumor, b.v. in de vorm van F 388-leukemie of Gross-leukemie, met het kenmerk, dat men 10 aan een patiënt behept met deze tumor een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een antracyclineglycoside volgens conclusie 1 toedient. t 8201703