NL8201703A - Nieuwe 4 ,-joodderivaten van antracyclineglycosiden. - Google Patents
Nieuwe 4 ,-joodderivaten van antracyclineglycosiden. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8201703A NL8201703A NL8201703A NL8201703A NL8201703A NL 8201703 A NL8201703 A NL 8201703A NL 8201703 A NL8201703 A NL 8201703A NL 8201703 A NL8201703 A NL 8201703A NL 8201703 A NL8201703 A NL 8201703A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- new
- deoxy
- glycosides
- antracycline
- tumor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
• j?· $
"I
TO 3280
Hi ewe b * - j oodderivaten van antracyclineglycosiden.
De uitvinding betreft nieuwe glyeoside-antracycline-antibiotica met de algemene formule 1 van bet. formuleblad, waarin R een waterstofatoom of een hydroxylgroep voorstelt.
Beide niewe glycosiden, t.w. I4.r-desoxy-^ ’ -jooddaunorubicine 5 en b’ -desoxy-4'- jooddoxorubicine bleken een voortreffelijke antitumor-activiteit te bezitten.
Het uitgangsmateriaal voor bun bereiding is V-desoxy-V-jood-H-trifluoracetyldaunorubicine, een tussenprodukt dat reeds is beschreven in de Europese octrooiaanvrage H. 81.107·6l8.1 van 2b september 10 1981.
Een milde basische hydrolyse van dit tussenprodukt met een waterige oplossing van 0,1 H natronloog levert het niewe U’-desoxy-k'— jooddaunorubicine^dat door een. volgreactie met broom via zijn lU-broom-derivaat in het M-desoxy-V-jooddoxorubicine-analogon wordt omgezet.
15 De onderhavige niewe antracyclineglycosiden hebben een goede antitumoractiviteit. In het bijzonder het V-desoxy-V-jooddoxorubici-ne (R = OH) ontplooit een opmerkelijke activiteit bij experimentele tumoren in muizen.
Be uitvinding heeft dus tevens betrekking op farmaceutica met 20 daarin een therapeutisch actieve hoeveelheid van een antracyclineglyco- side met de formule 1, gemengd met een farmaceutisch geschikt verdun-ningsmiddel of drager, alsmede op werkwijzen voor het behandelen van zoogdiertumoren door een toediening van therapeutisch actieve hoeveelheden van deze verbindingen.
25 De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden na- .
der toegelicht.
Voorbeeld I
b'-desoxy-4 * -jooddaunorubicine
Een oplossing van 2,0 g V-j00d-U-trifluoracety 1-daunorubicine O *3
30 in 10 cnr aceton werd met 80 cm van een waterige oplossing van 0,1 H
8201703 - 2 - natronloog behandeld. Na 3 uren bij 0°C werd de oplossing met 0,1 N waterig zoutzuur op pH ^ ,5 gebracht en met chloroform geëxtraheerd teneinde de aglyconen te verwijderen.
De waterige oplossing werd vervolgens op pH 8,6 gebracht en met 5 chloroform geëxtraheerd.
De gecombineerde extracten werden met watervrij natriumsulfaat gedroogd, tot een. klein volume geconcentreerd en met 0,1 N methanolisch zoutzuur op pH U,5 gebracht, waarna men de titelverbinding in de vorm van zijn hydrochloride liet uitkristalliseren. Opbrengst 1,5 g; Smp.
10 157°C (ontl.); FD-M3: 6.37 (M+).
DLC op kiezelgelplaten (Merck) onder toepassing van
CHC13 : MeOH : HgO : AcOH (80 : 20 : 7 : 3 volumina) Rf « 0,72. Voorbeeld II
U ?-desoxy-l|' - j ooddoxorubicine 15 Een oplossing van V-desoxy-^’-jooddaunorubicine in een mengsel van methanol en dioxan werd overeenkomstig Amerikaans octrooischrift 3.803-12^ met broom in het 1^-broomderivaat omgezet, dat vervolgens door een behandeling met een waterige oplossing van natriumformiaat in V-desoxy-V-jooddoxorubicine overging, dat als hydrochloride werd 20 geïsoleerd. Smp. 230°C (ontl..); FD-MS: 653 (M+); DLC op kiezelgelpla-. ten (Merck) °&cler toepassing van CHC13 : MeOH : HgO : AcOH (80 :20 : 7 : 3 volumina) Rf = 0,5. Biologische activiteiten van de onderhavige verbindingen D.e onderhavige verbindingen werden vergeleken met daunorubicine 25 (DNR) en doxorubicine DX) tegen HeLa-cellen in vitro. De cijfers, weergegeven in tabel A, tonen aan dat 138 (het onderhavige daunorubicine) minder cytotoxisch was dan DNR, terwijl 163 (het onderhavige doxorubicine) cytotoxischer is dan DX. De antitumoractiviteit werd in vivo nagegaan bij muizen besmet met P388 ascites-leukemie. De resultaten zijn 30 weergegeven in-tabel B.
Beide nieuwe derivaten zijn actief tegen P388 leukemie. Van bijzonder belang is het resultaat verkregen bij een behandeling van turnor-muizen met de verbinding 163: bij het optimum, een niet giftige dosis van 15 mg/kg 163 werd meer dan 50$ van de muizen (6 van de 10) genezen 35 en bij een dosis van 10 mg/kg nog altijd 3 muizen van de 10, terwijl 8201703
Itfim· 1 ' · · . .
' ' \ ' \ *
V
- 3 - een opmerkelijk sterke verhoging van de overlevingstijd werd bereikt vergeleken met controledieren (205%)« De antitumoractiviteit van 163 is dus duidelijk beter dan die van DX dat bij een optimale niet giftige dosis van 10 mg/kg slechts nu en dan een tumorhoudende muis geneest. 5 De verbinding 138 werd eveneens onderzocht op zijn activiteit tegen Gross-leukemie (behandeling op dag 1 na enting met tumor). De cijfers weergegeven in tabel C tonen aan, dat bij een optimale niet giftige dosis van 11,8 mg/kg dit 138 een antitumoractiviteit vertoont die beter is dan die van DNR, en ongeveer gelijk aan die van DX.
10 Tabel A
a
Effect op HeLa-cellen clómngseffect Verbinding Dosis % ID^q _ (ng/cm3) __ (ng/cm-3)
daunorubicine 12,5 T T
15 6,25 53 3,1 110 ^38 100 0 15
Of·1 -desoxy-if· ’ - j ooddauno- rubicinej 25 5 20 6·2 109
Doxorubicine 25 0 8 •12,5 16 6,2 70· 163 25 0 5,5 £ If· ' -desoxy-lf· ’ - j 00 ddoxorubi cine) 6,2 l6 1,5 91
0,39 10U
a Behandeling gedurende 2k uren 8201703 -1+- . — <.
\
Tabel Β
Effect tegen P 388 ascites leukemie a
Verbinding Dosis"'3 T/Cc LTS Dood door (mg/kg) % vergiftiging 5 Daunorubicine 2,9 l60, lèk 0/10,0/10 0/10,0/10 . 1+,1+ · 160, 185 0/10,0/10 1/10,0/10 .
6.6 175, 135 0/10,0/10 7/10,7/10 138 1+,1+ ll+o 0/10 0/10 10 6,6 155 1/10 0/10 10 185, 75 0/10,0/10 0/10,6/10 15 70 0/10 8/10 22.5 80 0/10 10/10 .15 Doxorubicine 210 0/10 0/10 6.6 260 0/10 0/10 10 265 1/10 0/10 163 6,6 2^0 ' 0/10 0/10 20 10 305 3/10 0/10 15 > 620 6/10 0/10 22.5 390 3/10 1/10 a De experimenten werden uitgevoerd bij BDF1 of CDF1 muizen, die ge-ent waren met 10^ leükemiecellen i.p.
25 ^
Behandeling i.p. op dag 1 na enting met de tumor c Gemiddelde overlevingstijd van de behandelde muizen gedeeld door de gemiddelde overlevingstijd van de controledieren x 100.
Langdurig overlevenden (meer dan 60 dagen) 30 e '
Beoordeeld op basis van een autopsie.
8201703 l ' _Λ_________________......_____................../ ' - 5 -
Tabel C
, a
Effect tegen Gross-leukemie
Verbinding Dosis3 T/C %C LTS^ Doode door ver- (mg/kg) giftiging 5 Dannorubicine 15 191 0/8 0/8 22,5 158 0/8 U/8
Doxorubicine 7,7 150 0/10 0/10 10 175 0/10 0/10 10 13 200 0/10 0/10 16,9 233 0/10 0/10 22 266 0/10 1/10 138 11,8 208 0/10 0/10 15 15,^ 208 0/10 2/10 U'-jooddaunorubicine 20 175, 117 0/8,0/10 k/8,6/10 30 100 0/8 8/8 U0 92 0/8 8/8 ^ a C3H muizen werden i.p. geïnjecteerd met 2 x 10^ leukemiecellen.
0 i.p. behandeling op dag 1 na enting met de tumor c,<ise zie tabel B.
8201703
Claims (2)
- 2. V-desoxy-Λ *-daunorubi cine. *3. ^'-desoxy-4’-jooddoxorubicine. 5 k. Farmaceutisch preparaat met daarin een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een antracyclineglycoside volgens conclusie 1, in combinatie met een inerte drager daarvoor.
- 5. Werkwijze voor het remmen van de groei van een tumor, b.v. in de vorm van F 388-leukemie of Gross-leukemie, met het kenmerk, dat men 10 aan een patiënt behept met deze tumor een therapeutisch effectieve hoeveelheid van een antracyclineglycoside volgens conclusie 1 toedient. t 8201703
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB08211258A GB2118540B (en) | 1982-04-19 | 1982-04-19 | Anthracycline glycosides |
GB8211258 | 1982-04-19 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL8201703A true NL8201703A (nl) | 1983-11-16 |
NL187443B NL187443B (nl) | 1991-05-01 |
NL187443C NL187443C (nl) | 1991-10-01 |
Family
ID=10529772
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NLAANVRAGE8201703,A NL187443C (nl) | 1982-04-19 | 1982-04-23 | Antracyclineglycoside en farmaceutisch preparaat. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4438105A (nl) |
JP (1) | JPS58183698A (nl) |
AT (1) | AT372390B (nl) |
AU (1) | AU545483B2 (nl) |
BE (1) | BE892943A (nl) |
CH (1) | CH649559A5 (nl) |
CZ (1) | CZ415191A3 (nl) |
DE (1) | DE3214559C2 (nl) |
FR (1) | FR2525225A1 (nl) |
GB (1) | GB2118540B (nl) |
HK (1) | HK74787A (nl) |
MY (1) | MY103665A (nl) |
NL (1) | NL187443C (nl) |
SE (1) | SE453596B (nl) |
SG (1) | SG34687G (nl) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8321676D0 (en) * | 1983-08-11 | 1983-09-14 | Erba Farmitalia | 4'-haloanthrocycline glycosides |
GB8414619D0 (en) * | 1984-06-08 | 1984-07-11 | Erba Farmitalia | Anthracyclines |
GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
DE3500017A1 (de) * | 1985-01-02 | 1986-07-10 | Farmitalia Carlo Erba S.p.A., Mailand/Milano | 4'-haloanthracyclinester |
GB2169286A (en) * | 1985-01-05 | 1986-07-09 | Erba Farmitalia | 4'-Deoxy-4'-halodoxorubicin-14-esters |
US5124317A (en) * | 1985-08-02 | 1992-06-23 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside |
GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
IE58981B1 (en) * | 1985-10-15 | 1993-12-15 | Vestar Inc | Anthracycline antineoplastic agents encapsulated in phospholipid micellular particles |
GB8701381D0 (en) * | 1987-01-22 | 1987-02-25 | Erba Farmitalia | Antitumor agent |
GB2218087B (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-30 | Erba Carlo Spa | 4-demethoxy-4'-deoxy-4'iodo anthracycline glycosides |
AU601857B2 (en) * | 1988-06-30 | 1990-09-20 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | A new antitumor agent obtained by microbial stereoselective reduction of 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin |
GB2238540B (en) * | 1989-11-29 | 1993-09-29 | Erba Carlo Spa | 13-deoxy-4'-deoxy-4'-iodoanthracyclines |
GB9019934D0 (en) * | 1990-09-12 | 1990-10-24 | Erba Carlo Spa | 2-hydroxy-and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines |
GB9216962D0 (en) * | 1992-08-11 | 1992-09-23 | Erba Carlo Spa | Therapeutically active naphthalenesulfonic-pyrrolecarboxamido derivatives |
IL110289A (en) * | 1993-08-06 | 1998-01-04 | Policlinico San Matteo Istitut | Pharmaceutical preparations containing 4-iodo-4-deoxydoxorubicin for the treatment of amyloidosis |
US6355784B1 (en) | 1998-06-12 | 2002-03-12 | Waldemar Priebe | Methods and compositions for the manufacture of halogenated anthracyclines with increased antitumor activity, other anthracyclines, halogenated sugars, and glycosyl donors |
US6437105B1 (en) * | 1998-11-02 | 2002-08-20 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for the manufacture of highly potent anthracycline-based antitumor agents |
US20040038904A1 (en) * | 2002-05-21 | 2004-02-26 | Angela Ogden | Method of treating multiple sclerosis |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0048967A1 (de) * | 1980-09-29 | 1982-04-07 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von 4'-Deoxydaunorubicin und 4'-Deoxydoxorubicin, sowie 4'-Epi-4'-trifluormethyl-sulfonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicin |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3803124A (en) | 1968-04-12 | 1974-04-09 | Farmaceutici It Soc | Process for the preparation of adriamycin and adriamycinone and adriamycin derivatives |
US4303785A (en) | 1978-08-05 | 1981-12-01 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Antitumor anthracycline antibiotics |
-
1982
- 1982-04-14 US US06/368,415 patent/US4438105A/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-04-19 GB GB08211258A patent/GB2118540B/en not_active Expired
- 1982-04-19 AT AT0150782A patent/AT372390B/de not_active IP Right Cessation
- 1982-04-19 SE SE8202439A patent/SE453596B/sv not_active IP Right Cessation
- 1982-04-20 CH CH2374/82A patent/CH649559A5/it not_active IP Right Cessation
- 1982-04-20 JP JP57064731A patent/JPS58183698A/ja active Granted
- 1982-04-20 FR FR8206752A patent/FR2525225A1/fr active Granted
- 1982-04-20 DE DE3214559A patent/DE3214559C2/de not_active Expired
- 1982-04-23 BE BE0/207903A patent/BE892943A/fr not_active IP Right Cessation
- 1982-04-23 AU AU82978/82A patent/AU545483B2/en not_active Expired
- 1982-04-23 NL NLAANVRAGE8201703,A patent/NL187443C/nl not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-04-14 SG SG346/87A patent/SG34687G/en unknown
- 1987-10-15 HK HK747/87A patent/HK74787A/xx not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-12-22 MY MYPI88001504A patent/MY103665A/en unknown
-
1991
- 1991-12-30 CZ CS914151A patent/CZ415191A3/cs unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0048967A1 (de) * | 1980-09-29 | 1982-04-07 | FARMITALIA CARLO ERBA S.p.A. | Verfahren zur Herstellung von 4'-Deoxydaunorubicin und 4'-Deoxydoxorubicin, sowie 4'-Epi-4'-trifluormethyl-sulfonyloxy-N-trifluoracetyldaunorubicin |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BE892943A (fr) | 1982-08-16 |
ATA150782A (de) | 1983-02-15 |
NL187443B (nl) | 1991-05-01 |
DE3214559C2 (de) | 1986-05-15 |
AU8297882A (en) | 1983-10-27 |
AU545483B2 (en) | 1985-07-18 |
CH649559A5 (it) | 1985-05-31 |
GB2118540A (en) | 1983-11-02 |
JPS58183698A (ja) | 1983-10-26 |
SE8202439L (sv) | 1983-10-20 |
GB2118540B (en) | 1985-08-14 |
NL187443C (nl) | 1991-10-01 |
FR2525225B1 (nl) | 1985-02-15 |
US4438105A (en) | 1984-03-20 |
HK74787A (en) | 1987-10-23 |
MY103665A (en) | 1993-08-28 |
SE453596B (sv) | 1988-02-15 |
FR2525225A1 (fr) | 1983-10-21 |
SG34687G (en) | 1987-07-17 |
CZ415191A3 (en) | 1993-05-12 |
AT372390B (de) | 1983-09-26 |
DE3214559A1 (de) | 1983-10-20 |
JPS6260395B2 (nl) | 1987-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL8201703A (nl) | Nieuwe 4 ,-joodderivaten van antracyclineglycosiden. | |
BG60535B2 (bg) | Нови морфолинови производни на даунорубицина и на доксорубицина | |
CA1060003A (en) | N-trifluoroacetyladriamycin-14-alkanoates and therapeutic compositions containing same | |
CA1136618A (en) | Antitumor anthracycline derivatives | |
US3758455A (en) | Reof mycophenolic acid glucuronide and the process for the preparation the | |
IE47252B1 (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
US4229355A (en) | 9-Deoxy-9,10-epoxide-daunomycinone | |
JPS61227589A (ja) | 新規アントラサイクリングリコシド類,それらの製造方法及びそれらを含む抗腫瘍剤 | |
US4169142A (en) | Disaccharide analogs of antitumor anthracyclines, process for their preparation and use thereof | |
DK169076B1 (da) | Anthracyclinglycosider, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende glycosiderne | |
NL8702436A (nl) | Anthracycline glycosiden met antitumorwerking, bereiding daarvan, tussenprodukten daarvoor, en preparaten alsmede gebruik daarvan. | |
US4131649A (en) | Daunorubicin derivatives, their preparation and their use | |
US5045534A (en) | 4-demethoxy-4'-amino-4'-deoxy-anthracycline derivatives | |
US4477444A (en) | Antracycline glycosides, pharmaceutical compositions and method of use | |
CA2088979A1 (en) | 2-hydroxy- and 2-acyloxy-4-morpholinyl anthracyclines | |
DE3905431A1 (de) | Neue 4-demethyl-4-0-(p-fluorobenzolsulfonyl)anthracyclinglycoside | |
FI70414C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya 4'-jodderivater av antracyklinglykosider | |
CA1188684A (en) | 4'-iododerivatives of anthracycline glycosides | |
KR0142228B1 (ko) | 신규 안트라사이클린 글리코시드유도체 및 그 제조방법 | |
GB2034707A (en) | Anthracycline glycosides | |
KR940004069B1 (ko) | 2,6-디데옥시-2-플루오로-l-타로피라노오스 또는 이의 유도체와 그 제조법 | |
CZ451299A3 (cs) | 13-Dihydro-3'aziridino anthracykliny | |
IE52913B1 (en) | Anthracycline glycosides | |
HU186860B (en) | Process for preparing new anthracyline glycoside new 4'-iodo-derivatives | |
SK415191A3 (sk) | Antracyklínglykozidy, spôsob ich prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
BB | A search report has been drawn up | ||
BC | A request for examination has been filed | ||
CNR | Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection) |
Free format text: ERBAMONT INDUSTRIALE S.R.L. |
|
DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: ERBA S.R.L. FARMITALIA CARLO - |
|
SNR | Assignments of patents or rights arising from examined patent applications |
Owner name: PHARMACIA S.P.A. |
|
TNT | Modifications of names of proprietors of patents or applicants of examined patent applications |
Owner name: PHARMACIA & UPJOHN S.P.A. |
|
V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Free format text: 20020423 |